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" Trombocitopenia Imune Primária:
Avanços no Tratamento "
Dr. João Carlos de Campos
Guerra
Programa de Hematologia e TMO - HIAE
PluripotentStem Cell
Myeloid Stem Cell
CFU-GEMM
BFU-E BFU-Meg CFU-GM
CFU-G
B Stem Cell T Stem Cell
Pre B Cell Prothymocyte
CFU-Bas CFU-Mast
CFU-M CFU-Eo
CFU-E CFU-Meg Myeloblast Monoblast Myeloblast Myeloblast B Lymphoblast
Proerytoblast
Erythrocyte
Megakaryocyte NeutrophilicMyelocyte
Promonocyte EosinophilicMyelocyte
BasophilicMyelocyte
Platelets Neutrophil Monocyte Eosinophil Basophil B Cell T Cell
Macrophage Mast Cell Plasma Cell
T Lymphoblast
Enciclopédia Iberoamericana de Hematologia - Vol. III - Ed 1992 - pág. 69
Trombopoiese
Enciclopédia Iberoamericana de Hematologia - Vol. III - Ed 1992 - pág. 71
Trombopoiese
Outras Causas
Transfusão MaciçaHiperesplenismo
Destruição Produção
Deficiência da MO
Eritropoiese Ineficaz Não Imunológica
Imunológica
Aplasia
QT
RT
Infecção
Toxina
Drogas
Infiltração
Anemia Megaloblástica
CIVD
PTT
SHU
Vasculites
CEC
Drogas
(TIH)
Alo
Imune
Auto Imune
P Neonatal
PPT
PTI
LES
LP
HIV
HCV
TROMBOCITOPENIA
Fig. Causas da trombocitopenia: MO= medula óssea, QT= quimioterapia, RT= radioterapia, CIVD= coagulação intravascular dissemidada, PTT= púrpura trombocitopênica trombótica, SHU= síndrome hemolítico-urêmica, P Neonatal= púrpura neonatal, PTT= púrpura pós transfusional, PTI= púrpura trombocitopênica imunológica, LES= lúpus eritematoso sistêmico, LP= doenças linfoproliferativas, HIV= vírus da imunodefifiência adquirida, HCV= hepatite por vírus C, TIH= trombocitopenia induzida por heparina.
TrombocitopeniasHereditárias
Trombocitopenia ImuneDiagnóstico de exclusão
Hemograma normal exceto isolada plaquetopenia
Plaquetas gigantes no esfregaço, sem outras citopenias
Exame físico normal exceto sinais de sangramento
PTI secundária: Dç. Auto-imune Dç. Linfoproliferativa Infecção
Trombocitopenia Imune secundária
Auto-imune:
Lupus (LES)
Sindrome do anticorco anti-fosfolípides (SAFI)
Dç. Tireoidiana Imune (Graves)
Sindrome de Evans
Dçs. Linfoproliferativas:
LLC LÑH Macroglobulinemia de
Waldenstron
Infecções:
HIV HCV H.Pylori Dengue
A prevalência de hepatite C (HCV) em pacientes adultos com trombocitopenia imune crônica (PTI).
Hematology 2008 ASH Education Program Book
Os potenciais mecanismos de trombocitopenia induzida pelo Helicobacter pylori.
Cazzola et al
Hematology 2008 ASH Education Program Book
Proporção de Helicobacter pylori (HP), HP-positivos e negativos de pacientes adultos com PTI alcançar uma
resposta na contagem de plaquetas.
Hematology 2008 ASH Education Program Book
Does Helicobacter pylori Eradication therapy Result in a Platelet count Improvement in Adults with Immune Thrombocytopenic Purpura Regardless of H pylori Infection ? ASH Evidence-based review 2008
Distribuição das Patologias encontradas nos Pacientes com Plaquetopenia
Fonte: CHSP (Jan/1997 à Mar/2004)
Patologias Encontradas Qde %
D69.4 - Outra Trombocitopenia Primária 509 48,2
D69.3 - Púrpura Trombocitopenica Idiopática 548 51,8
Total 1.057 100,0
J.C.Guerra, R.H. Kanayama, R.Kuabara, I.Y.Takihi, M.R. Yoshida, R.J.Lázaro, , C.A, Mendes, S.T.Nosawa, N.S. Bacal, E. Ferreia, J. Pasternak, M.W. Faulhaber, L.M.Rosenfeld, C.C.C.Guerra - Hospital Albert Einstein / Centro de Hematologia de São Paulo, São Paulo, Brazil – Low platelet counts: diagnosis using flow cytometry and platelet antibody – Clinical Chemistry Vol. 49, 2003
Fonte: CHSP (Jan/1997 à Mar/2004)
Patologias Encontradas nos Pacientes Com PlaquetopeniaCHSP Jan/1997 à Mar/2004
48%
52%
D69.4 - Outra Trombocitopenia Primária D69.3 - Púrpura Trombocitopenica Idiopática
Fonte: Centro de Hematologia de São PauloTotal de Casos: 1.057
Fonte: CHSP (Jan/1997 à Mar/2004)
Distribuição das Causas das PatologiasCHSP Jan/1997 à Mar/2004
548
175
77 69 56 6539 15 13
0
100
200
300
400
500
600
PT
I
Faix
a d
eN
orm
alid
ade
A E
scl
are
cer
HC
V
Ou
tras
Erro
Lab
ora
tori
al
Hip
ere
sp
len
ism
o
Art
efa
to E
DT
A HIV
Causas
Qd
e C
aso
s
0,0
10,0
20,0
30,0
40,0
50,0
60,0%
Qde
%
Fonte: Centro de Hematologia de São Paulo
Total de Casos: 1.057
Guerra et al – Clinical Chemistry Vol. 49, 2003
Fonte: CHSP (Jan/1997 à Mar/2004)
Percentual de Causas das PatologiasCHSP Jan/97 à Mar/2004
HCV7%
Artefato EDTA1%
HIV1%
PTI52%
Hiperesplenismo4%
Outras5% Erro Laboratorial
6%
Faixa de Normalidade
17%
A Esclarecer7%
Fonte: Centro de Hematologia de São PauloTotal de Casos: 1.057
Guerra et al – Clinical Chemistry Vol. 49, 2003
Distribuição de Pacientes em Função da Idade e da PatologiaCHSP Jan/1997 à Mar/2004
0
20
40
60
80
100
120
140
0-10 11-20 21-30 31-40 41-50 51-60 61-70 >70
Faixa Etária (em anos)
Qd
e C
aso
s D69.3 - Púrpura Trombocitopênica Idiopática
D69.4 - Outra Trombocitopenia Primária
Fonte: Centro de Hematologia de São PauloTotal de Casos: 1.057
Guerra et al – Clinical Chemistry Vol. 49, 2003
Distribuição Percentual de Causas por SexoCHSP Jan/1997 à Mar/2004
16,8
6,5
2,8 2,81,3 2,5 2,1
0,5 0,8
0,0
5,0
10,0
15,0
20,0
25,0
30,0
35,0
40,0
Causas
Pe
rce
ntu
al
% Masc
% Fem
Fonte: Centro de Hematologia de São Paulo
Total de Casos: 1.057
Guerra et al – Clinical Chemistry Vol. 49, 2003
Detalhamento das Outras Causas
Fonte: CHSP (Jan/1997 à Mar/2004)
Causa Original QdeOutras - Anticoagulante circulante 3Outras - Anticoagulante Lupico 4Outras - Bernard-Soulier 4Outras - CA 1Outras - Causa mecânica 1Outras - Dç reumatica 8Outras - DHA 10Outras - Hepatopatia 6Outras - Medicamento(AINH) 1Outras - medicamentos (cloranfenicol) 1Outras - PTT 7Outras - Sd.Antifosfolípides 2Outras - Virose 8TOTAL 56
Detalhe da Causa "Outras"CHSP Jan/1997 à Mar/2004
5%7%7%2%
2%
14%
17%
11%
13%
4%
14%
2% 2%Outras - Anticoagulante circulante
Outras - Anticoagulante Lupico
Outras - Bernard-Soulier
Outras - CA
Outras - Causa mecânica
Outras - Dç reumatica
Outras - DHA
Outras - Hepatopatia
Outras - Medicamento(AINH)
Outras - medicamentos (clornfenicol)
Outras - PTT
Outras - Sd.Antifosfolípides
Outras - Virose
Fonte: Centro de Hematologia de São Paulo Total de Casos: 56
Guerra et al – Clinical Chemistry Vol. 49, 2003
Anticorpo anti-plaquetas
Método por imunofluorescência indireta
Método Direto por Citometria de Fluxo
Anticorpo anti-plaquetas
Método por imunofluorescência indiretaMétodo Direto por Citometria de Fluxo
Anticorpo anti-plaquetas
Método por imunofluorescência indiretaMétodo Direto por Citometria de Fluxo
Pesquisa de Anticorpo Anti-plaquetas (Método Direto)
Total de casos 115 pacientes com plaquetopenia.Amostra: 10 ml de sangue em EDTA.Equipamento: Citômetro de Fluxo – EPICS XL-MCL da Beckman Coulter.Material:
- Anti-Human IgG FITC conjugate SIGMA (F-1641);- CD41 ou CD61 PE Immunotech (PN – IM1416);- Tampão PBS-EDTA.
Método:As Plaquetas separadas do sangue total coletada em EDTA, são lavadas e marcadas com CD41PE e IgG FITC e analisadas no Citômetro de Fluxo.
João Carlos C. Guerra, MD, Ruth H Kanayama, PhD, Sonia S.Nozawa, PhD, Márcia R. Ioshida, PhD, Irina Y Takiri, PhD, Robson J. Lazaro, PhD, Nelson Hamerschlak, MD, Luiz Gastão M. Rosenfeld, MD, Celso Carlos C. Guerra MD and Nydia S. Bacal, MD. Low Platelet Counts: Diagnosis Using Flow Cytometry and Anti Platelet Antibody – Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2006 108: abstract 3966.
Controle Negativo
Plaquetas – 375.000/mm³
0.114
1.47
CSM/20 anos (Masc.)
Plaquetas – 65.000/mm³
CSM
2.58
5.95
AVS/31 anos (Fem.)
Plaquetas – 16.000/mm³
AVS
Distribuição por Resultado Obtido
Anticorpo anti-plaquetas
Distribuição Por Resultado ObtidoCHSP/HIAE Jan/1997 à Mar/2004
55%40%
5%
Negativo
Positivo
Duvidoso
Fonte: Centro de Hematologia de São Paulo
Hospital Israelita Albert Einstein Total: 115 casos
Guerra et al . Low Platelet Counts: Diagnosis Using Flow Cytometry and Anti Platelet Antibody – Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2006 108: abstract 3966.
Anticorpo anti-plaquetas
Distribuição percentual por Diagnóstico e Resultado
Distribuição Por Diagnóstico e ResultadoCHSP/HIAE Jan/1997 à Mar/2004
05
1015202530354045
PTI
Faixa
de
norm
alida
de HCV
Hepat
opat
ia
Artefa
to E
DTA
Hipere
sple
nism
o
Hepat
ite B HIV
Diagnóstico
Qu
an
tid
ad
e
Negativo
Positivo
Duvidoso
Fonte: Centro de Hematologia de São Paulo
Hospital Israelita Albert Einstein Total: 115 casos
Guerra et al . Low Platelet Counts: Diagnosis Using Flow Cytometry and Anti Platelet Antibody – Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2006 108: abstract 3966.
A plaquetopenia é uma achado laboratorial freqüente.
A PTI é a causa mais comum de plaquetopenia, com maior
frequência no sexo Feminino , em crianças entre 1 a 10 anos
e adultos jovens entre 15 a 40 anos, conforme dados da
literatura.
Neste trabalho, a faixa de normalidade foi responsável por
15,7% dos casos (segunda maior causa); o que nos faz
questionar os valores de normalidade para contagem de
plaquetas utilizados na maioria dos laboratórios.
Conclusão
A análise microscópica do “esfregaço à fresco” (sem
anticoagulante) é importante na identificação de
pseudotrombocitopenia, macroplaquetas e alterações
morfológicas das linhagens hematopoiéticas.
O anticorpo anti-plaquetas é um exame útil, quando positivo,
para confirmar PTI e importante, quando negativo, para
descartar diagnósticos errôneos de plaquetopenias (faixa de
normalidade).
Conclusão
References: 1. Chang M, et al. Blood. 2003;102:887-895. 2. Cines DB, et al. Annu Rev Med. 2005;56:425-442. 3. von dem Borne, et al. Blood Rev. 2002;16:57-59. 4. McMillan R, et al. Blood. 2004;103:1364-1369.
As plaquetas são prematuramente destruídas sendo fagocitadas no
baço
Os receptores Fc dos macrófagos
ligam-se a anticorpos na superfície das
plaquetas
Autoanticorpos (imunoglobulinas
) revestem a superfície das
plaquetas
Produção inadequada das Plaquetas1-4
Destruição das Plaquetas1,2
Patogênese da PTI
O “turnover” das plaquetas pode estar diminuído,
mesmo com níveis de TPO
normais
Os megacariócitos
são destruído ou apresentam maturação
prejudicada
Autoanticorpos se ligam a
megacariócitos na medula
óssea.
MO – PTI X 10
MO – PTI X 10
Achados Clínicos e Evolução da PTI
References: 1. Stasi R, et al. Mayo Clin Proc. 2004;79:504-522. 2. Cines DB, et al. Annu Rev Med. 2005;56:425-442. 3. George JN, et al. Blood. 1996;88:3-40. 4. Kumar M, et al. Am J Hematol. 2005;78:181-187. 5. Cines DB, et al. Blood. 2005;106:2244-2251.
Adultos1-5
Crônica na maioria dos pacientesGeralmente aguda, transitória (crônica ~10 – 20%)
Não possue relação direta com outras patologias
Frequentemente após infecção viral ou imunização
Remissão espontânea <10% Remissão espontânea 80%–90% em 2–8 semanas
Refratário em 30 – 50%Refratário em 15 – 30%
Mortalidade 8 -16% (refratário);5% de hemorragia fatal (aguda)
Risco muito baixo de mortalidade ou sangramento severo
Crianças1-5
TROMBOCITOPENIA E RISCO HEMORRÁGICO1,2
References: 1. Elting LS, et al. J Clin Oncol. 2001;19:1137-1146. 2. Weaver CH. http://patient.cancerconsultants.com/supportive_treatment.aspx?id=995. 2005.
RISCO DE HEMORRAGIA
NÚ
ME
RO
DE
PL
AQ
UE
TAS
20–50,000/mm3
10–20,000/mm3
<10,000/mm3
50 10 15 25
5%
10%
21%
20
Sinais e sintomas de trombocitopenia
Purpura (manchas roxas)—equimoses nas pernas
1 cm 2 cm 3 cmEscala atual:Petequias
RNM - hemorragia em SNC pac. com trombocitopenia severa
Sangramento anormal de mucosa
Sangramento anormal e hemorragia
Sinais e sintomas de trombocitopenia
PTI – TRATAMENTO
QUAL PACIENTE DEVE SER TRATADO ?
Consenso: Observação em pacientes sem sangramento e cont. de plaq.> 30.000/mm3
Drogas de 1a linha: Corticosteróides Imunoglobulina Anti-D Ig
Tto. de 2a linha: Esplenectomia
Pacientes refratários: Rituximab
Outras opções terapêutica: Vincristina, ciclosporina, azatioprina, danazol
Novas terapias: Receptores agonistas de trombopoetina
PTI – TRATAMENTO ADULTO
• Corticoesteróides: Prednisona (1mg/kg/dia): 60 - 85% resposta, < 20% se mantem em 1 ano5-7. Dexametasona 40 mg VO – 4 dias, < 50% se mantem em 6 meses2.
• IgIV 400mg/kg/dia x 5 (1g/kg x 2): > 75% resposta (mas transitório, <10% se mantem) 5-7. Pacientes com pobre resposta a IgIV podem ter alguma doença mediada por célula T1.
• Anti-RhD (50 - 75mcg/kg): Provavelmente tem resposta similar ao IVIG, Hemólise imune, Custo reduzido versus IgIV5-7.
PTI – TRATAMENTO ADULTO
1.Olsson et al. Nat Med 2003. 2.Cheng et al. N Engl J Med 2003; 349: 831. 3.Godeau et al., Blood 2008; 112; 999. 4.Zaja F et al. Haematologica 2008; 93: 930. 5.Stasi R, et al. Mayo Clin Proc. 2004;79:504-522. 6.Cines DB, et al. Annu Rev Med. 2005;56:425-442. 7.Cines DB, et al. Blood. 2005;106:2244-2251.
• Esplenectomia Laparoscopica: Normalização inicial das plaquetas em 75 – 85% dos casos, porém 25 a 50% de recaída em 5 -10 anos5-7 .
• Rituximab: dose convencional 40% dos pacientes tiveram uma boa resposta em 1 ano, com apenas 30% exibindo uma resposta completa (plaquetas> 150 x 109 / L)3. Com dose reduzida (piloto 28 pacts), 100 mg por semana 4 x , 75% dos pacientes obtiveram uma resposta parcial ou completa , sendo que 35% apresentaram resposta completa4.
• Danazol, vincristina, azathioprina, ciclofosfamida, ciclosporina, MMF, etc5-7.
PTI – TRATAMENTO ADULTO
1.Olsson et al. Nat Med 2003. 2.Cheng et al. N Engl J Med 2003; 349: 831. 3.Godeau et al., Blood 2008; 112; 999. 4.Zaja F et al. Haematologica 2008; 93: 930. 5.Stasi R, et al. Mayo Clin Proc. 2004;79:504-522. 6.Cines DB, et al. Annu Rev Med. 2005;56:425-442. 7.Cines DB, et al. Blood. 2005;106:2244-2251.
International consensus report on the investigation and management of primary
immune thrombocytopeniaDrew Provan,1 Roberto Stasi,2 Adrian C. Newland,1 Victor S. Blanchette,3 Paula Bolton-Maggs,4 James B. Bussel,5
Beng H. Chong,6 Douglas B. Cines,7 Terry B. Gernsheimer,8 Bertrand Godeau,9 John Grainger,10 Ian Greer,11Beverley J. Hunt,12 Paul A. Imbach,13 Gordon Lyons,14 Robert McMillan,15 Francesco Rodeghiero,16 Miguel A. Sanz,17
Michael Tarantino,18 Shirley Watson,19 Joan Young,20 and David J. Kuter21
BLOOD, 14 JANUARY 2010 VOLUME 115, NUMBER 2
International consensus report on the investigation and management of primary
immune thrombocytopeniaDrew Provan,1 Roberto Stasi,2 Adrian C. Newland,1 Victor S. Blanchette,3 Paula Bolton-Maggs,4 James B. Bussel,5
Beng H. Chong,6 Douglas B. Cines,7 Terry B. Gernsheimer,8 Bertrand Godeau,9 John Grainger,10 Ian Greer,11Beverley J. Hunt,12 Paul A. Imbach,13 Gordon Lyons,14 Robert McMillan,15 Francesco Rodeghiero,16 Miguel A. Sanz,17
Michael Tarantino,18 Shirley Watson,19 Joan Young,20 and David J. Kuter21
BLOOD, 14 JANUARY 2010 VOLUME 115, NUMBER 2
International consensus report on the investigation and management of primaryimmune thrombocytopenia
Drew Provan,1 Roberto Stasi,2 Adrian C. Newland,1 Victor S. Blanchette,3 Paula Bolton-Maggs,4 James B. Bussel,5Beng H. Chong,6 Douglas B. Cines,7 Terry B. Gernsheimer,8 Bertrand Godeau,9 John Grainger,10 Ian Greer,11
Beverley J. Hunt,12 Paul A. Imbach,13 Gordon Lyons,14 Robert McMillan,15 Francesco Rodeghiero,16 Miguel A. Sanz,17Michael Tarantino,18 Shirley Watson,19 Joan Young,20 and David J. Kuter21
BLOOD, 14 JANUARY 2010 VOLUME 115, NUMBER 2
International consensus report on the investigation and management of primaryimmune thrombocytopenia
Drew Provan,1 Roberto Stasi,2 Adrian C. Newland,1 Victor S. Blanchette,3 Paula Bolton-Maggs,4 James B. Bussel,5Beng H. Chong,6 Douglas B. Cines,7 Terry B. Gernsheimer,8 Bertrand Godeau,9 John Grainger,10 Ian Greer,11
Beverley J. Hunt,12 Paul A. Imbach,13 Gordon Lyons,14 Robert McMillan,15 Francesco Rodeghiero,16 Miguel A. Sanz,17Michael Tarantino,18 Shirley Watson,19 Joan Young,20 and David J. Kuter21
BLOOD, 14 JANUARY 2010 VOLUME 115, NUMBER 2
International consensus report on the investigation and management of primaryimmune thrombocytopenia
Drew Provan,1 Roberto Stasi,2 Adrian C. Newland,1 Victor S. Blanchette,3 Paula Bolton-Maggs,4 James B. Bussel,5Beng H. Chong,6 Douglas B. Cines,7 Terry B. Gernsheimer,8 Bertrand Godeau,9 John Grainger,10 Ian Greer,11
Beverley J. Hunt,12 Paul A. Imbach,13 Gordon Lyons,14 Robert McMillan,15 Francesco Rodeghiero,16 Miguel A. Sanz,17Michael Tarantino,18 Shirley Watson,19 Joan Young,20 and David J. Kuter21
BLOOD, 14 JANUARY 2010 VOLUME 115, NUMBER 2
DISORDERS OF PLATELET NUMBER OR FUNCTION POSTER III ASH - 2009
Abstract 3522: Time to Splenectomy Failure in Patients with Recurrent or Refractory Chronic Immune Thrombocytopenic Purpura.Gregory Cheng et al.
CONCLUSION: This retrospective analysis demonstrates that success of splenectomy appears to diminish over time. In patients requiring further ITP treatment, most splenectomized patients who relapse do so within 5 years. The treatment of chronic ITP has advanced as more data on the safety and efficacy of new medications like the thrombopoietin receptor agonists have become available. As physicians and patients become more familiar with the risks and benefits of all treatments, options other than splenectomy may be preferred for certain patients.
Disorders of Platelet Number or Function: New Therapies for ITP
EHA - 2010
Abstract 0603: EFFICACY OF RITUXIMAB IN COMBINATION WITH DEXAMETHASONE VS DEXAMETHASONE IN NEWLY DIAGNOSED PATIENTS WITH PRIMARY IMMUNE THROMBOCYTOPENIA – AN INTERIM ANALYSIS OF A PROSPECTIVE RANDOMISED STUDYAuthorGudbrandsdottir, S, Copenhagen University Hospital Rigshospitalet, Copenhagen, Denmark(P)
Conclusion:
HAEMATOLOGICA – 2010; 95 (s2)
Disorders of Platelet Number or Function: New Therapies for ITP
EHA - 2010
Abstract 0604: RESULTS OF BONE MARROW EXAMINATIONS IN PATIENTS WITH CHRONIC IDIOPATHIC (IMMUNE) THROMBOCYTOPENIC PURPURA TREATED WITH ELTROMBOPAG FOR MORE THAN ONE YEAR. Bussel, James, Weill Medical College of Cornell University, New York, United States of America(P)
Conclusion: Patients treated with eltrombopag ≥1 year
– No evidence of clinically relevant increases in bone marrow abnormalities or clinical findings typically associated with myelofibrosis based on blood smears and bone marrow biopsy data
HAEMATOLOGICA – 2010; 95 (s2)
0796 - PROLONGED RESPONSE TO ELTROMBOPAG IN PATIENTS WITH CHRONIC IMMUNE THROMBOCYTOPENIAG. Cheng1*, H. Frederiksen2, K. Bakshi3, C. Bailey3, A. Brainsky3
1Prince of Wales Hospital, Shatin, China; 2Odense University Hospital,Odense, Denmark; 3GlaxoSmithKline, Collegeville, United States of
America
Aim: To evaluate prolonged platelet responses to eltrombopag in theEXTEND study.
Methods: Patients in EXTEND had received eltrombopag or placeboin one of the following studies: two 6-week phase 2 and phase3 studies (TRA100773A/B), a 6-month phase 3 study (RAISE), ora phase 3 study of intermittent treatment (REPEAT). Dosing inEXTEND is individualized according to platelet counts with a goal ofmaintaining platelets 50,000/mL and <200,000/mL while minimizingthe use of concomitant ITP medications. Patients remain in the studyuntil withdrawal or commercial availability of eltrombopag. An adhocanalysis was conducted to evaluate the proportion of patients inEXTEND who experienced a prolonged response, defined as a plateletcount 50,000/mL that was sustained for 12 weeks after the last doseof eltrombopag, without any rescue therapies.
EHA - 2011
Novos Agentes Trombopoiéticos - PTI
AMG531 (Romiplostim) - 10 µg/Kg/dose IV/SC uma vez por semana Aprovado pelo FDA para PTI, estudos para plaquetopenia em SMD e pós QT
ELTROMBOPAG – 50 mg VO diário Aprovado pelo FDA e ANVISA para PTI e estudos para plaquetopenia
em HCV e SMD
AKR-501 – 100 mg VO diário
SB-559448
O Papel da TPO na Trombopoiese
Modified with permission from Kaushansky K. Thrombopoietin. N Engl J Med. 1998;339:746-754.
O que é Trombopoetina ?
Uma potente citocina endógena1,2
O principal regulador fisiológico da produção de plaquetas1,2
Influencia a proliferação e diferenciação dos megacariócitos provenientes das células progenitoras da medula óssea2-4
Produzida pelo fígado, Rins e Medula Óssea
Seus níveis são regulados pelo receptor c-mpl3 Receptor Trombopoetina (TPO-R) Localizado na superfície da stem cells, células
progenitoras e megacariócitos
References: 1. Vadhan-Raj S, et al. J Clin Oncol. 2003; 21:3158-3167. 2. Kuter DJ, Begley CG. Blood. 2002;100:3457-3469. 3. Wolber E-M, Jelkmann W. News Physiol Sci. 2002;17:6-10. 4. Kaushansky K. N Engl J Med. 1998;339:746-754.
O nível de TPO está reduzida na PTI ?
Kuwana 2005
Próxima geração de agonistas do receptor da TPO
Componentes não-imunogênicos que estimulam a produção de plaquetas pela ligação no receptor da TPO em um dos dois sítios1:
Sítio de ligação da TPO1,2
– Sítio de ligação para TPO peptídeo mimético e para anticorpos agonistas da TPO
Domínio transmembrana do receptor da TPO2 – Sítio de ligação para TPO não peptídeos
mimético disponível em apresentação oral– Podem complementar ao invés de competir
com a TPO endógena1
1. KUTER, DJ. Blood, 109(11): 4607–16, 2007; 2. BUSSEL, JB. et al. N Engl J Med, 357(22): 2237–47, 2007.
JAK2 Kinase
STAT RAS/RAF
MEK
MAPK/ERK
PI3K
TPOBinding site
NUCLEUS
Cell Membrane
AKT
TPOR
Transmembrane domain
Resumo da experiência clínica com eltrombopag
Desenho Estudo Descrição Desfecho primárioNo. de pacientes
recebendo eltrombopag
Duplo-cego, randomizado
, placebo controlado
773A (Phase II) N=117
Estudo de escala de doses30, 50 e 75 mg por 6 semanas†‡
Aumenta a contagem de plaquetas 50 Gi/L 88
773B* (Phase III)
N=114
Tratamento a curto prazoDose inicial de 50 mg por 6 semanas†§
Aumenta a contagem de plaquetas 50 Gi/L 76
RAISE* (Phase III)
N=197
Tratamento a longo prazoDose inicial de 50 mg por 6 meses†§
Probabilidade de atingir a contagem de
plaquetas 50400 Gi/L 135
Abertos
REPEAT (Phase II)
N=66
Doses intermitentes Dose inicial de 50 mg por 3 x 6 ciclos §
Proporção de pacientes que alcançaram a
contagem de plaquetas 50 Gi/L e 2x o valor inicial no ciclo 2 ou 3
66
EXTEND (Phase III)
N=299 (Dec 08)
Tratamento a longo prazo/segurançaDose inicial de 50 mg por >6 meses§
Segurança e eficácia a longo prazo
207‖
(em andamento)
Observacional
LENS(Phase III)
Segurança ocular a longo prazoPacientes tratados nos estudos de fase
II/III
Longo prazo de segurança ocularno que
diz respeito a alterações na lente
Em andamento
*Estudos de submissão pivotal; † Todos os pacientes foram autorizados a receberem tratamento padrão; ‡Escala de dosa – eltrombopag 30, 50 e 75 mg; §eltrombopag 50 mg; ‖150 dos pacientes EXTEND foram previamente expoxtos ao eltrombopag (57 tiveram a primeiro exposição no EXTEND)
www.gsk-clinicalstudyregister.com
eltrombopag estimula a diferenciação do megacariócito
Células primárias da medula óssea
CD34+ à CD41+ células, 10 dias
28. ERICKSON-MILLER, CL. et al. Discovery and characterization of a selective, nonpeptidyl thrombopoietin receptor agonist. Exp Hematol, 33(1): 85–93, 2005.
eltrombopag (μM)
TPOmax= concentração máxima de trombopoetina
Função plaquetária
Estudos in vitro e in vivo mostraram que eltrombopag estimula o sinal plaquetário com pouco ou nenhum efeito na função geral plaquetária31
ERHARDT, JA. et al. Comparative analyses of the small molecule thrombopoietin receptor agonist eltrombopag and thrombopoietin on in vitro platelet function. Exp Hematol, 37(9): 1030-37, 2009.
Farmacodinâmica 24
Estudo clínico de fase I
Resposta plaquetária em homens sadios após a administração de eltrombopag oral (1 vez por dia) durante 10 dias
Cinética da resposta plaquetária em homens sadios após 10 dias de administração oral de eltrombopag 75 mg
• 24.JENKINS, JM. et al. Phase 1 clinical study of eltrombopag, an oral, nonpeptide thrombopoietin receptor agonist. Blood, 109: 4739–41, 2007.
Estudo TRA100773A
• Este estudo de variação de dose do eltrombopag mostrou que a dose diária de 50 ou 75 mg é um tratamento de curto-prazo efetivo para PTI crônica20
• 70% dos pacientes que receberam eltrombopag 50 mg e 81% dos pacientes que receberam eltrombopag 75 mg responderam à medicação20
• A dose inicial recomendada foi de 50 mg uma vez ao dia, que poderia ser aumentada para 75 mg diários20
20.BUSSEL, JB. et al. Eltrombopag for the treatment of chronic idiopathic thrombocytopenic purpura. N Engl J Med, 357(22): 2237–47, 2007.
Interações alimentares
• Administração concomitante de eltrombopag e alimentos com altas concentrações de cálcio ou antiácidos contendo alumínio e magnésio resulta em redução da biodisponibilidade sistêmica
34.WILLIAMS, DD. et al. Effects of food and antacids on the pharmacokinetics of eltrombopag in healthy adult subjects: two single-dose, open-label, randomized-sequence, crossover studies. Clin Ther, 31(4): 764–76, 2009.
Biodisponibilidade de eltrombopag em pacientes sadios (n=18) que receberam um alto teor de gordura e cálcio no almoço foi reduzida (AUC0–∞) em 59% e Cmax em 65% comparados com pacientes em jejum
Resumo: Características e propriedades do eltrombopag
eltrombopag
Indicação Adultos com PTI crônica com resposta insuficiente ao tratamento com corticóides, imunoglobulinas ou esplenectomia
Mecanismo de ação Agonista não peptídico do receptor de TPO, estimula a diferenciação e a proliferação de células da linhagem megacariocítica e resulta no aumento na contagem de plaquetas
Dose Dose inicial: 50 mg/diaDose máxima: 75 mg/dia
Freqüência 1 vez ao dia
Via de administração
Oral
Tempo para atingir a concentração máxima
2–6 h (plasma)
Meia-vida 26–35 h (plasma)
Eventos adversos mais freqüentes
Náusea, diarréia, dor de cabeça, fatiga
GARNOCK-JONES, KP. et al. Eltrombopag. Drugs, 69(5): 567–76, 2009.
Estudo fase II de eltrombopag no tratamento de púrpura
trombocitopênica idiopática crônica (ITP): TRA100773A
20.BUSSEL, JB. et al. Eltrombopag for the treatment of chronic idiopathic thrombocytopenic purpura. N Engl J Med, 357(22): 2237–47, 2007.
Desenho do estudo
Pacientes com TPI <30,000/μL
Placebo
75 mg eltrombopag
N=29
N=28
Randomização
1:1:1:1
Screening
Período de tratamento: 6-semanas
Objetivo: Verificar se eltrombopag poderia
seguramente aumentar a contagem de plaquetas em
adultos com PTI
30 mg eltrombopagN=30
50 mg eltrombopagN=30
Estudo fase II, multicêntrico, randomizado, duplo-cego, placebo-controlado para examinar tratamento com eltrombopag oral uma vez ao dia
20.BUSSEL, JB. et al. Eltrombopag for the treatment of chronic idiopathic thrombocytopenic purpura. N Engl J Med, 357(22): 2237–47, 2007.
Desenho do estudo (cont.)
• A randomização foi estratificada de acordo com a medicação concomitante (sim ou não), esplenectomia (sim ou não) e contagem de plaquetas inicial (>15,000 por milímetro cúbico vs ≤15,000 por milímetro cúbico
• Para reduzir o risco de trombocitose, o tratamento foi descontinuado quando a contagem de plaquetas excedeu 200.000 por milímetro cúbico
20.BUSSEL, JB. et al. Eltrombopag for the treatment of chronic idiopathic thrombocytopenic purpura. N Engl J Med, 357(22): 2237–47, 2007.
Desfechos do estudo
• Desfecho primário – Contagem de plaquetas de ≥50,000/μL no 43º dia do estudo
• Desfechos secundários – Segurança e tolerabilidade
– Sinais de sangramento (escala de sangramento WHO)
– Níveis de trombopoietina
– Qualidade de vida
WHO=World Health Organisation
20.BUSSEL, JB. et al. Eltrombopag for the treatment of chronic idiopathic thrombocytopenic purpura. N Engl J Med, 357(22): 2237–47, 2007.
Características demográficas dos pacientes
Placebo (n=29)
eltrombopagTotal (n=114)
p valor30 mg (n=30) 50 mg (n=30) 75 mg (n=28)
Idade (anos) Média (faixa),
42 (18–85) 51 (23–79) 45 (23–81) 55 (18–85) 50 (18–85) 0.04*†
Sexo Mulheres, n (%)
16 (55) 16 (53) 21 (70) 20 (71) 73 (62) 0.33‡
Homens 13 (45) 14 (47) 9 (30) 8 (29) 44 (38)
Variáveis de estratificação
Esplenectomia
14 (48) 15 (50) 15 (50) 11 (39) 55 (47) 0.82‡
Terapia concomitante*
6 (21) 10 (33) 12 (40) 10 (36) 38 (32) 0.43‡
Contagem de plaquetas inicial ≤15,000/µL
14 (48) 15 (50) 12 (40) 15 (54) 56 (48) 0.82‡
Terapia prévia
≥1 28 (97) 29 (97) 30 (100) 26 (93) 113 (97)
0.52‡‖≥2 21 (72) 26 (87) 24 (80) 16 (57) 87 (74)
≥3 14 (48) 17 (57) 18 (60) 11 (39) 60 (51)
≥4 12 (41) 12 (40) 12 (40) 6 (21) 42 (36)
*Baseado no teste Kruskall–Wallis em todos os grupos de tratamento; †Significância em 5%‡Baseado no teste chi-square em todos os grupos de tratamento; §Raça foi auto-referida; ¶p valor foi baseado na compração entre brancos e negros;‖p valor foi baseado na proporção de pacientes que receberam pelo menos um tratamento prévio em todos os grupos do estudo
20.BUSSEL, JB. et al. Eltrombopag for the treatment of chronic idiopathic thrombocytopenic purpura. N Engl J Med, 357(22): 2237–47, 2007.
eltrombopag aumentou a contagem de plaquetas em >80% dos pacientes (p<0.001 versus placebo)
0
10
20
30
40
50
60
70
80
PBO 30 mg 50 mg 75 mgResp
on
ders
(%
) (≥
50
Gi/
L)
*1-sided p valor. OR=odds ratio
p=0.07OR=3.09
(0.69, 13.75)
p<0.001*OR=21.96
(4.72, 102.23)
p<0.001*OR=38.82
(7.62, 197.73)
11% 28%70% 81%
20.BUSSEL, JB. et al. Eltrombopag for the treatment of chronic idiopathic thrombocytopenic purpura. N Engl J Med, 357(22): 2237–47, 2007.
Eventos adversos ocorrendo em ≥5% dos pacientes independente da causa
Evento adverso, n (%) Placebo (n=29)eltrombopag
30 mg (n=30) 50 mg (n=30) 75 mg (n=28)
Qualquer evento adverso* 17 (59) 14 (47) 14 (47) 17 (61)
Dor de cabeça 6 (21) 4 (13) 3 (10) 6 (21)
Fadiga 5 (17) – 1 3 2 (7)
Epistaxe – 4 13 – –
Artralgia 3 (10) 1 (3) – –
Elevação da aminotransferase aspartato – 1 (3) – 2 (7)
Constipação 2 (7) 1 (3) – 2 (7)
Rash 1 (3) 1 (3) – 2 (7)
Anemia 2 (7) 1 (3) 1 (3) 1 (4)
Diarréia 2 (7) – – 1 (4)
Edema periférico 2 (7) – 1 (3) 1 (4)
Distúrbios do paladar 2 (7) – – 1 (4)
Distensão abdominal 2 (7) 1 (3) – –
Hemorróida 2 (7) – – –
Dor nas extremidades 1 (3) 2 (7) – –
*Número total de pacientes com pelo menos um evento
20.BUSSEL, JB. et al. Eltrombopag for the treatment of chronic idiopathic thrombocytopenic purpura. N Engl J Med, 357(22): 2237–47, 2007.
Eventos adversos graus 3 e 4 independente da causa
Evento adverso, n (%)* Placebo (n=29)eltrombopag
30 mg (n=30) 50 mg (n=30) 75 mg (n=28)
Qualquer evento adverso de grau 3 ou 4 4 (14) 2 (7) 4 (13) 3 (11)
Náusea 1 (3) – – –
Vômito 1 (3) – – –
Gastroenterite 1 (3) – – –
Hepatite tóxica 1 (3) – – –
Ruptura da veia varicosa 1 (3) – – –
Convulsão 1 (3) – – –
Dores – 1 (3) – –
Pneumoniti – 1 (3) – –
Hemorragia retal – – 1 (3) –
Herpes zoster – – 1 (3) –
Trombocitopenia – – 1 (3) –
Pneumonia – – 1 (3) –
Hepatite – – 1 (3) –
Insuficiência renal – – 1 (3) –
DPOC – – 1 (3)
Dedo em gatilho – – – 1 (3)
hemorragia – – – 1 (3)
Rash – – – 1 (3)
*Os pacientes podem ter tido mais de um evento
20.BUSSEL, JB. et al. Eltrombopag for the treatment of chronic idiopathic thrombocytopenic purpura. N Engl J Med, 357(22): 2237–47, 2007.
Eventos adversos sérios relacionados à medicação em estudo
Evento adverso, n (%) Placebo (n=29)
eltrombopag30 mg (n=30)
50 mg (n=30)
75 mg (n=28)
EASs não fatais 2 (7) – 2 (7) 1 (4)
Hepatite tóxica 1 (3) – – –
Convulsão 1 (3) – – –
Hepatite – – 1 (3) –
Insuficiência renal – – 1 (3) –
Urticária – – – 1 (4)
EASs fatais – – 2 (7) –
TEV – – 1 (3) –
Embolia Pulmonar – – 1 (3) –
20.BUSSEL, JB. et al. Eltrombopag for the treatment of chronic idiopathic thrombocytopenic purpura. N Engl J Med, 357(22): 2237–47, 2007.
Estudo fase III de eltrombopag no tratamento de púrpura
trombocitopênica idiopática crônica (PTI):TRA100773B
25. BUSSEL, J. et al. Effect of eltrombopag on platelet counts and bleeding during treatment of chronic idiopathic thrombocytopenic purpura: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet, 373: 641–8, 2009.
Pacientes PTI ≥1 tratamento
prévio,<30.000/μL
Tratamento padrão +
placebo
Tratamento padrão +
50 mg eltrombopag
N=38
N=76
Randomização
2:1
Seleção
período de tratamento: 6 semanas
Desenho do estudo
• Fase III, randomizado, duplo-cego, placebo-controlado
Objetivos:
• Avaliar a eficácia e a segurança do eltrombopag (50 mg)
• Explorar a eficácia da dose aumetada para 75 mg (se necessário)
25. BUSSEL, J. et al. Effect of eltrombopag on platelet counts and bleeding during treatment of chronic idiopathic thrombocytopenic purpura: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet, 373: 641–8, 2009.
Desenho do estudo
• Pacientes randomizados 2:1 para receber tratamento padrão mais eltrombopag 50 mg ou placebo, uma vez ao dia por 6 semanas
• Randomização estratificada por
– Status de esplenectomia– Uso de terapia concomitante– Contagem de plaquetas inicial ≤15,000/µL
• A dose de eltrombopag poderia ser aumentada de 50 para 75 mg após 3 semanas em pacientes cuja contagem de plaquetas fosse menor que 50.000/μL
• Tratamento foi interrompido nos pacientes que alcançaram a contagem de plaquetas acima de 200.000/μL
25. BUSSEL, J. et al. Effect of eltrombopag on platelet counts and bleeding during treatment of chronic idiopathic thrombocytopenic purpura: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet, 373: 641–8, 2009.
Desfechos do estudo
• Desfecho primário– Proporção de pacientes com contagem de plaquetas 50,000/µL após 6
semanas de tratamento
• Desfechos secundários – Contagem de plaquetas
– Probabilidade de responder durante a 2ª e 6ª semanas
– Proporção de pacientes com contagem de plaquetas 50,000/µL e pelo menos o dobro da contagem inicial
– Incidência de sintomas hemorrágicos
– Segurança e tolerabilidade
25. BUSSEL, J. et al. Effect of eltrombopag on platelet counts and bleeding during treatment of chronic idiopathic thrombocytopenic purpura: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet, 373: 641–8, 2009.
Fluxo dos participantes
114 pacientes randomizados
38 receberam placebo
76 receberam 50 mg eltrombopag
34 tiveram dose aumentada para 75
mg
8 não completaram o tratamento
• 1 contagem de plaquetas >200,000/μL
• 3 falta de eficácia• 2 eventos adversos*• 1 Ig-IV antes da
necessidade de cirurgia
• 1 protocolo violado 30 completaram o tratamento
38 incluídos na análise de
eficácia
6 respoderam ao placebo
52 completaram o tratamento
74 incluídos na análise de
eficácia
43 responderam à medicação
24 não completaram o
tratamento
• 18 contagem de
plaquetas
>200,000/μL
• 3 eventos adversos*
• 2 protocolos violado
• 1 excluído
25. BUSSEL, J. et al. Effect of eltrombopag on platelet counts and bleeding during treatment of chronic idiopathic thrombocytopenic purpura: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet, 373: 641–8, 2009.
Características demográficas e do paciente
Placebo (n=38) eltrombopag (n=76) Total (n=114)
Idade (anos)
Média (faixa) 51 (21–79) 47 (19–84) 48 (19–84)
Média (SD) 48 (16) 51 (17) 50 (17)
Sexo Mulheres 27 (71%) 43 (57%) 70 (61%)
Homens 11 (29%) 33 (43%) 44 (39%)
Variáveis de estratificaçãio
Esplenectomia 14 (37%) 31 (41%) 45 (39%)
Terapia concomitante*
17 (45%) 32 (42%) 49 (43%)
Contagem de plaquetas inicial ≤15,000/µL
17 (45%) 38 (50%) 55 (48%)
Terapia prévia
≥1 38 (100%) 76 (100%) 114 (100%)
≥2 26 (68%) 56 (74%) 82 (72%)
≥3 16 (42%) 42 (55%) 58 (51%)
≥4 9 (24%) 30 (39%) 39 (34%)
≥5 7 (18%) 16 (21%) 23 (20%)
Os dados são em porcentagem (%) exceto a indicção; *Dois pacientes reduziram a dose a medicação concomitante (prednisona e micofenolato, respectivamente) enquanto receberam eltrombopag; SD=desvio padrão; ITP=púrpura trombocitopênica idiopática
25. BUSSEL, J. et al. Effect of eltrombopag on platelet counts and bleeding during treatment of chronic idiopathic thrombocytopenic purpura: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet, 373: 641–8, 2009.
Proporção de respostas maiores com eltrombopag do que com placebo
0
20
40
60
80
100
Pac
ien
tes
qu
e re
sp
on
dera
m (
%)
Placebo
eltrombopag 50 mg
p<0.0001† OR=9.61
(95% IC: 3.31, 27.86)
*Contagem de plaquetas inicial <30,000/µL; †Indica significância de 5% (2-sided) nível de significância; Análise de regressão logística ajustada para a randomização das variáveis de estratificação; OR=odds ratio; IC=intervalo de confiança
59%16%
25. BUSSEL, J. et al. Effect of eltrombopag on platelet counts and bleeding during treatment of chronic idiopathic thrombocytopenic purpura: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet, 373: 641–8, 2009.
eltrombopag produz aumentos sustentáveis na contagem de plaquetas
Os dados são (A) mediana (intervalo interquartil) e (B) alterações médias (95%) intervalo de confiança; FU=acompanhamento
Contagem de plaquetas média (A) e alterações médias na contagem de plaquetas (B) durante a visita
25. BUSSEL, J. et al. Effect of eltrombopag on platelet counts and bleeding during treatment of chronic idiopathic thrombocytopenic purpura: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet, 373: 641–8, 2009.
Contagem de plaquetas inicial 30,000/µL; PTI=púrpura trombocitpênica idiopática
Resposta ao eltrombopag visto independente da contagem inicial de plaquetas, status de esplenectomia ou resposta prévia ao
tratamento
25. BUSSEL, J. et al. Effect of eltrombopag on platelet counts and bleeding during treatment of chronic idiopathic thrombocytopenic purpura: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet, 373: 641–8, 2009.
Avaliação do risco de hemorragia com eltrombopag
• O risco relativo de hemorragia no 43º dia foi 73% menor com eltrombopag comparado com placebo (p=0.029)
* Níveis de sangramento da Organização Mundial de Saúde 1–4; OR=odds ratio; IC=intervalo de confiança
25. BUSSEL, J. et al. Effect of eltrombopag on platelet counts and bleeding during treatment of chronic idiopathic thrombocytopenic purpura: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet, 373: 641–8, 2009.
Eventos adversos ocorrendo em >1% dos pacientes independente da causa
Evento adverso, n (%) Placebo (n=38) eltrombopag (n=76)
Qualquer evento adverso 14 (37) 45 (59)
Hemorragia* 5 (13) 7 (9)
Dor de cabeça 4 (11) 6 (8)
Nasofaringite 3 (8) 5 (7)
Náusea – 6 (8)
Diarréia 1 (3) 4 (5)
Aumento de proteínas totais 1 (3) 3 (4)
Vômito – 4 (5)
Artralgia 1 (3) 2 (3)
Fadiga – 3 (4)
Mialgia – 3 (4)
Distensão abdominal 1 (3) 1 (1)
Dor na parte superior do abdomen 1 (3) 1 (1)
*Todos os eventos de sangramento foram incluídos
25. BUSSEL, J. et al. Effect of eltrombopag on platelet counts and bleeding during treatment of chronic idiopathic thrombocytopenic purpura: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet, 373: 641–8, 2009.
Eventos adversos sérios relacionados à medicação em estudo
Evento adverso, n (%) Placebo (n=38) eltrombopag (n=76)
EASs não fatais 1 (3) –
Hemorragia gastrointestinal
1 (3) –
Hemorragia cerebral 1 (3) –
Hematúria 1 (3) –
EASs fatais – –
*Todos os eventos de sangramento foram incluídos
25. BUSSEL, J. et al. Effect of eltrombopag on platelet counts and bleeding during treatment of chronic idiopathic thrombocytopenic purpura: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet, 373: 641–8, 2009.
Eventos adversos de interesse especial independente da causa
Qualquer evento adverso, n (%) Placebon=38
eltrombopagn=76
Hemorragia* 5 (13) 7 (9)
Catarata 1 (3) 3 (4)
Eventos hepatobiliares† 1 (3) 6 (8)
Eventos tromboembólicos – –
Diminuição transitória na contagem de plaquetas 5 (13) 8 (11)
*Investigator-reported AEs; †Significantly (p<0.001) reduced in the eltrombopag treatment arm; ‡defined as increases in aspartate or aminotransferases, bilirubin or alkaline phosphatase; AE=adverse event
*Todos os relatos de hemorragia foram incluídos; †definido como aumento do aspartato ou aminotransferase alanina, bilirrubina ou fosfatase alcalina
25. BUSSEL, J. et al. Effect of eltrombopag on platelet counts and bleeding during treatment of chronic idiopathic thrombocytopenic purpura: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet, 373: 641–8, 2009.
RAndomized placebo-controlled ITP Study with eltrombopag
(RAISE, TRA102537)
37.CHENG, G. et al. Oral Eltrombopag for the Long-Term Treatment of Patients with Chronic Idiopathic Thrombocytopenic Purpura: Results of a Phase III, Double- Blind, Placebo-Controlled Study (RAISE). Blood, 112(11): abs. 400, 2008.
Tratamento padrão +
50 mg eltrombopag
Desenho do estudo
• Adultos com PTI crônica com contagem de plaquetas <30,000/µL e ≥1 com terapia(s) prévia(s) para PTI foram selecionados. Pacientes randomizados foram estratificados por:
• Status da esplenectomia• Terapia de manutenção concomitante• Contagem de plaquetas inicial ≤15,000/µL
Pacientes com PTI,
<30,000/μL Tratamento padrão+
placebo
N=135
N=62
Randomização
2:1
Seleção
Período de tratamento: 6 meses
Objetivo: avaliar a segurança e a eficácia do eltrombopag
37.CHENG, G. et al. Oral Eltrombopag for the Long-Term Treatment of Patients with Chronic Idiopathic Thrombocytopenic Purpura: Results of a Phase III, Double- Blind, Placebo-Controlled Study (RAISE). Blood, 112(11): abs. 400, 2008.
Dosagem
• Os pacientes iniciaram tratamento com eltrombopag 50 mg (ou placebo correspondente) uma vez ao dia
• A dose foi individualizada baseada na resposta plaquetária de cada paciente, de 25 mg a um máximo de 75 mg uma vez ao dia ou com menor frquencia
• Os pacientes poderiam reduzir a medicação concomitante e receber terapia de resgate como ditado pelo padrão local de tratamento
37.CHENG, G. et al. Oral Eltrombopag for the Long-Term Treatment of Patients with Chronic Idiopathic Thrombocytopenic Purpura: Results of a Phase III, Double- Blind, Placebo-Controlled Study (RAISE). Blood, 112(11): abs. 400, 2008.
Desfechos do estudo
• Desfecho primário– A probabilidade de responder com uma contagem de plaquetas entre
50,000 e 400,000/µL durante o período de 6 meses de tratamento em pacientes que recebem eltrombopag em relação ao placebo
• Desfechos secundários – Incidência e gravidade dos sintomas hemorrágicos – Proporção de pacientes com uma redução do uso de medicação
concomitante desde o início– Parâmetros de segurança e tolerabilidade incluindo eventos adversos
reportados e testes clínicos laboratoriais – A capacidade do eltrombopag de prevenir o uso de medicação de resgate– Impacto do eltrombopag na qualidade de vida
37.CHENG, G. et al. Oral Eltrombopag for the Long-Term Treatment of Patients with Chronic Idiopathic Thrombocytopenic Purpura: Results of a Phase III, Double- Blind, Placebo-Controlled Study (RAISE). Blood, 112(11): abs. 400, 2008.
Características iniciais e demográficas
Características Placebon=62
eltrombopagn=135
Idade média (faixa), anos 52.5 (18–77) 47.0 (18–85)
Sexo, n (%) Mulheres 43 (69) 93 (69)
Homens 19 (31) 42 (31)
Variáveis de estratificação , n (%)
Contagem de plaquetas 15,000/µL
30 (48) 67 (50)
Medicação concomitante 31 (50) 63 (47)
Esplenectomia 21 (34) 50 (37)
Terapias prévias, n (%)
≥1 62 (100) 135 (100)
≥2 50 (81) 105 (78)
≥3 32 (52) 75 (56)
≥4 20 (32) 51 (38)
≥5 11 (18) 35 (26)
PTI=púrpura trombocitopênica idiopática
37.CHENG, G. et al. Oral Eltrombopag for the Long-Term Treatment of Patients with Chronic Idiopathic Thrombocytopenic Purpura: Results of a Phase III, Double- Blind, Placebo-Controlled Study (RAISE). Blood, 112(11): abs. 400, 2008.
Probabilidade de resposta* 8 vezes melhor com eltrombopag do que com placebo
Contagem de plaquetas subiu para 36.000/L após 1 semana no grupo eltrombopag
*Contagem de plaquetas 50,000 to 400,000/µL; IC=intervalo de confiança; BL=valor inicial
37.CHENG, G. et al. Oral Eltrombopag for the Long-Term Treatment of Patients with Chronic Idiopathic Thrombocytopenic Purpura: Results of a Phase III, Double- Blind, Placebo-Controlled Study (RAISE). Blood, 112(11): abs. 400, 2008.
81
18
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
Placebo (n=39) Eltrombopag (n=95)
Resp
onde
rs (%
)
Resposta plaquetária geral
Análise post-hoc de pacientes que completaram 6 meses de tratamento e atingiram resposta geral definida como elevação na contagem de plaquetas ≥50.000 e ≤400.000 μL por no mínimo 4
semanas consecutivas.
38.STASI, R. et al. Durable and overall platelet responses in patients with chronic idiopathic thrombocytopenic purpura during long-term treatment with oral eltrombopag by splenectomy status: the RAISE study. Haematologica , 94(Suppl 2): abs. 231, 2009.
60
100
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
Placebo (n=39) Eltrombopag (n=95)
Resp
onde
rs (%
)
Resposta plaquetária duradoura
Análise post-hoc de pacientes que atingiram resposta duradoura definida como elevação na contagem de plaquetas ≥50.000 e
≤400.000 μL por pelo menos 6 das últimas 8 semanas de um período de 6 meses de tratamento.
38.STASI, R. et al. Durable and overall platelet responses in patients with chronic idiopathic thrombocytopenic purpura during long-term treatment with oral eltrombopag by splenectomy status: the RAISE study. Haematologica , 94(Suppl 2): abs. 231, 2009.
Resposta geral e duradoura atingida independentemente do status da
esplenectomia
Resposta plaquetária geral e duradoura em pacientes que completaram 6 meses de tratamento
(análise post-hoc).
38.STASI, R. et al. Durable and overall platelet responses in patients with chronic idiopathic thrombocytopenic purpura during long-term treatment with oral eltrombopag by splenectomy status: the RAISE study. Haematologica , 94(Suppl 2): abs. 231, 2009.
Pacientes responderam ao eltrombopag independentemente do status da
esplenectomia.
BL=valor inicial
37.CHENG, G. et al. Oral Eltrombopag for the Long-Term Treatment of Patients with Chronic Idiopathic Thrombocytopenic Purpura: Results of a Phase III, Double- Blind, Placebo-Controlled Study (RAISE). Blood, 112(11): abs. 400, 2008.
eltrombopag reduziu sangramento em pacientes com PTI
• 76% de redução na probabilidade de sangramento (p<0.001)
WHO=World Health Organization
WHO graus de escala de sangramento 1–4
37.CHENG, G. et al. Oral Eltrombopag for the Long-Term Treatment of Patients with Chronic Idiopathic Thrombocytopenic Purpura: Results of a Phase III, Double- Blind, Placebo-Controlled Study (RAISE). Blood, 112(11): abs. 400, 2008.
eltrombopag reduziu o sangramento clinicamente significativo
• 65% redução na probabilidade de sangramento clinicamente significativo (p<0.001)
WHO=World Health Organization
WHO graus de escala de sangramento 2–4
37.CHENG, G. et al. Oral Eltrombopag for the Long-Term Treatment of Patients with Chronic Idiopathic Thrombocytopenic Purpura: Results of a Phase III, Double- Blind, Placebo-Controlled Study (RAISE). Blood, 112(11): abs. 400, 2008.
eltrombopag pode permitir a redução ou a descontinuação da terapia concomitamte em
pacientes com PTI *
32
59
0
20
40
60
80
Reduced/discontinued ≥1baseline ITP medication
Perc
enta
ge o
f pati
ents
Placebo Eltrombopag
P =
Razão de risco =3.10 (95% IC=1.24–7.75)
*A maioria das medicações concomitantes para PTI são os corticóides; IC=intervalo de confiança; PTI=púrpura trombocitopenica idiopática
37.CHENG, G. et al. Oral Eltrombopag for the Long-Term Treatment of Patients with Chronic Idiopathic Thrombocytopenic Purpura: Results of a Phase III, Double- Blind, Placebo-Controlled Study (RAISE). Blood, 112(11): abs. 400, 2008.
Avaliação do eltrombopag com relação a qualidade de vida do paciente
39. PROVAN, D. et al. Improvement in fatigue and health-related quality of life (HRQOL) with long-term eltrombopag therapy in chronic idiopathic thrombocytopenic purpura: results of phase 3, double-blind study(RAISE). Haematologica , 94(Suppl 2): abs. 233, 2009.
Resultado reportado de um paciente: instrumento e domínio
Efeito médio de eltrombopag vs placebo na mudança da pontuação da linha de base
(ITT população)
Mudança de score estimada 95% IC p valor
SF-36v2
Função física 2.8 -1.1, 6.7 0.154
Papel da função física 5.4 0.5, 10.3 0.030
Dor corporal 5.1 -0.5, 10.6 0.074
Saúde geral 2.4 -1.6, 6.5 0.243
Vitalidade 3.9 0.1, 7.7 0.045
Função social 4.1 -0.6, 8.9 0.089
Papel emocional 5.4 0.8, 10.1 0.023
Saúde mental 2.5 -0.9, 6.0 0.154
Resumo do componente físico 1.3 -0.2, 2.9 0.092
Resumo do componente mental 2.1 0.2, 4.0 0.030
FACIT-Fatiga 1.6 -0.2, 3.5 0.082
FACT-Th (6 itens selecionados) 1.5 0.5, 2.5 0.004
ITT= intent to treat (intenção detratar); IC=intervalo de confiança; SF-36=Short-Form 36; FACT-Functional Assessment of Cancer Therapy (Avaliação Funcional da Terapia do Câncer);FACIT=Functional Assessment of Chronic Illness Therapy (Avaliação Funcional da Terapia de Doenças Crônicas)
Resumo dos eventos adversos
Eventos adversos, n (%)Placebon=61
eltrombopagn=135
Qualquer EA independente da causa Dor de cabeça Diarréia Náusea Nasofaringite Infecção do trato respiratório superior Fadiga Dor nas extremidades Epitasis Tonturas Edema periférico
56 (92) 20 (33) 6 (10) 4 (7)8 (13)7 (11)8 (13)6 (10) 6 (10)6 (10)6 (10)
118 (87) 41 (30)17 (13)16 (12)14 (10)14 (10)13 (10)9 (7)7 (5)5 (4)2 (1)
Qualquer EA relacionado com a medicação em estudo
18 (30) 48 (36)
Qualquer EA sério 11 (18) 15 (11)
Mortes 1 (2) 0
EA= EVENTO ADVERSO
37.CHENG, G. et al. Oral Eltrombopag for the Long-Term Treatment of Patients with Chronic Idiopathic Thrombocytopenic Purpura: Results of a Phase III, Double- Blind, Placebo-Controlled Study (RAISE). Blood, 112(11): abs. 400, 2008.
Eventos adversos de interesse especial independente da causa
Evento adverso*, n (%) Placebon=61
eltrombopagn=135
EAs Totais 56 (92) 118 (87)
EAs hemorrágicos Hemorragia durante a terapia Hemorragia grave durante a terapia Hemorragia pós-terapiaHemorragia grave pós-terapia
19 (31)4 (7)6 (10)1 (2)
26 (19)1 (<1)†
6 (4)2 (1)
EAs tromboembólicos (em terapia) – 3 (2)
EAs hepatobiliares (em terapia)‡ 4 (7) 17 (13)
Catarata 6 (10) 10 (7)
Tumores malignos 1 (2) 1 (<1)
Formação de reticulina na medula óssea – –
Diminuição transitória na contagem de plaquetas 4 (7) 9 (7)
*Investigador relatou EAs; †Significativamente (p=0.033) reduzido no braço do tratamento com eltrombopag; ‡definido como aumento do aspartato ou aminotransferases, bilirrubina ou fosfatase alcalina; EA=evento adverso
37.CHENG, G. et al. Oral Eltrombopag for the Long-Term Treatment of Patients with Chronic Idiopathic Thrombocytopenic Purpura: Results of a Phase III, Double- Blind, Placebo-Controlled Study (RAISE). Blood, 112(11): abs. 400, 2008.
eltrombopag eXTENded Dosing (EXTEND, TRA105325)
40.BUSSEL, J. et al. Safety and efficacy of long-term treatment with oral eltrombopag for chronic idiopathic thrombocytopenic purpura. Blood, 112(11): abs. 3432, 2008.
Desenho do estudo
• Em andamento, aberto, Estudo de extensão fase III Objetivo: – Avaliar a segurança e eficácia de eltrombopag a longo-prazo em
pacientes com PTI crônica que completaram previamente os ensaios referentes ao eltrombopag.
A Números indicam as metas de contadem de plaquetas para cada estágio.
40.BUSSEL, J. et al. Safety and efficacy of long-term treatment with oral eltrombopag for chronic idiopathic thrombocytopenic purpura. Blood, 112(11): abs. 3432, 2008.
Dosagem
• Pacientes iniciaram com uma dosagem de eltrombopag 50 mg uma vez ao dia
• Após 22 dias, ajustes de dose de 25 a 75 mg uma vez ao dia ou menos foram permitidos para manter a contagem de plaquetas entre 50.000 e 400.000/μL
• Corticóides concomitante ou azatioprina numa dose estável por ≥1 mês e ciclosporina A, micofenolato de mofetil ou danazol numa dose estável por ≥3 meses foram permitidas
40.BUSSEL, J. et al. Safety and efficacy of long-term treatment with oral eltrombopag for chronic idiopathic thrombocytopenic purpura. Blood, 112(11): abs. 3432, 2008.
Desfechos do estudo
• Desfecho primário– Parâmetros de segurança e tolerabilidade, incluindo testes clínicos laboratoriais,
exames oculares e frequência de todos os eventos adversos
• Desfechos secundários incluídos:– Proporção de pacientes que alcançaram contagem de plaquetas ≥50.000/μL pelo
menos uma vez durante o tratamento– Durabilidade da contagem elevada de plaquetas durante o tratamento – Definido como contagem de plaquetas ≥50.000/μL e pelo menos o dobro do valor de
base por ≥6 das últimas 8 semanas nos primeiros 6 meses do estudo EXTEND– Resposta plaquetária geral
• Definido como resposta duradoura mais resposta transitória (contagem de plaquetas ≥50,000/μL e pelo menos o dobro do valor de base por ≥4 semanas consecutivas em qualquer momento durante os 6 primeiros meses do estudo EXTEND)
• Incidência e gravidade dos sintomas de sangramento mensurado pela escala de sangramento da Organização Mundial de Saúde
40.BUSSEL, J. et al. Safety and efficacy of long-term treatment with oral eltrombopag for chronic idiopathic thrombocytopenic purpura. Blood, 112(11): abs. 3432, 2008.
Características iniciais e demográficas
Característicaseltrombopag
n=207
Idade média (intervalo), anos 50 (18–86)
Mulheres, n (%) 138 (67)
Contagem de plaquetas, n (%) <30,000/μL 30,000–50,000/μL >50,000/μL
145 (70)37 (18)25 (12)
Medicação concomitante, n (%)* 69 (33)
Esplenectomia, n (%) 82 (40)
≥3 terapias prévias para PTI, n (%) 119 (57)
*Incluiu prednisona, prednisolona, danazol, azatioprina, dexametasona, ácido micifenólico e oximetolona; PTI =púrpura trombocitopênica idiopática
40.BUSSEL, J. et al. Safety and efficacy of long-term treatment with oral eltrombopag for chronic idiopathic thrombocytopenic purpura. Blood, 112(11): abs. 3432, 2008. 41.FOGARTY, P. et al. Oral Eltrombopag Treatment Reduces the Need for Concomitant Medications in Patients with Chronic Idiopathic Thrombocytopenic Purpura. Blood, 112(11): abs. 3424, 2008.
Respostas ao eltrombopag são mantidas durante todo o tratamento
• Contagem média de plaquetas alcançou ≥72,000/μL na segunda semana
• Elevações contínuas para ≥50,000/μL e pelo menos 2x do valor inicial foram mantidas por pelo menos 10 semanas e 25 semanas em 35 e 24% dos pacientes, respectivamente.
aLinha pontilhada indica 50,000 plaquetas/μL; barras de erro representam os valores do 25th e 75th quartis; BL=valor inicial
40.BUSSEL, J. et al. Safety and efficacy of long-term treatment with oral eltrombopag for chronic idiopathic thrombocytopenic purpura. Blood, 112(11): abs. 3432, 2008.
Efeitos do eltrombopag se mostram independentes dos fatores de estratificação iniciais
Esplenectomizados (n=75)
Não-Esplenectomizados
(n=122)
Total (N=201)*
Elevação na contagem de plaquetas, n (%)
≥50,000/μL pelo menos 1 vez 64 (81) 95 (78) 159 (79)
>400,000/μL pelo menos 1 vez 20 (25) 12 (10) 32 (16)
Durabilidade da elevação na contagem de plaquetas durante os 6 primeiros meses do estudo
Pacientes recebendo a medicação em estudo por 6 meses, n
35 39 74
Pacientes sem mediçação de resgate (Linha de base–Mês 6)†, n
30 38 68
Resposta plaquetária duradoura, n (%)
17 (57) 21 (55) 38 (56)
Resposta plaquetária geral, n (%)
25 (83) 31 (82) 56 (82)
*Seis pacientes não tiveram uma pós consulta inicial e não foram avaliados quanto à eficácia; †Denominador para o cálculo da resposta plaquetária geral e duradoura.
40.BUSSEL, J. et al. Safety and efficacy of long-term treatment with oral eltrombopag for chronic idiopathic thrombocytopenic purpura. Blood, 112(11): abs. 3432, 2008.
Eventos hemorrágicos foram reduzidos com o tratamento com eltrombopag
BL= baseline (valor inicial)
40.BUSSEL, J. et al. Safety and efficacy of long-term treatment with oral eltrombopag for chronic idiopathic thrombocytopenic purpura. Blood, 112(11): abs. 3432, 2008.
Redução ou descontinuação de medicações concomitantes
Pacientes recebendo medicações de referência para PTI N=69
Tentativa de reduzir ou diminuir a medicação de referência para PTI, n (%)
33 (48)
Permanentemente interrompido ou teve uma redução sustentada*, n (%)
23 (70)
Durante 24 semanas*† , n (%) 15 (65)
Permanentemente interrompido 1 medicação de referência*, n (%)
20 (61)
Permanentemente interrompido todas as medicções de referência*, n (%)
18 (55)
*Exclui os pacientes que necessitaram de medicação de resgate posterior (aumento da dose da medicação de referência concomitante, nova medicação para PTI, transfusão de plaquetas, esplenectomia); † Denominador são os 23 pacientes que interromperam permanentemente ou tiveram uma redução sustentada dos medicamentos de referência para PTI; PTI = púrpura trombocitopênica idiopática
41.FOGARTY, P. et al. Oral Eltrombopag Treatment Reduces the Need for Concomitant Medications in Patients with Chronic Idiopathic Thrombocytopenic Purpura. Blood, 112(11): abs. 3424, 2008.
Eventos adversos em ≥ 5% dos pacientes independente da causa
Evento adverso, n (%) N=207
Qualquer EA 150 (72)
Dor de cabeça 32 (15)
Infecção do trato respiratório superior 27 (13)
Diarréia 20 (10)
Nasofaringite 18 (9)
Artralgia 17 (8)
Fatiga 14 (7)
Náusea 14 (7)
Epistaxe 13 (6)
Insônia 11 (5)
Anemia 10 (5)
Dor nas costas 10 (5)
Qualque EA relacionado à medicação em estudo
51 (25)
Qualquer EA sério 17 (8)EA= EVENTO ADVERSO
40.BUSSEL, J. et al. Safety and efficacy of long-term treatment with oral eltrombopag for chronic idiopathic thrombocytopenic purpura. Blood, 112(11): abs 3432, 2008.
Eventos adversos de interesse especial independente da causa
Eventos adversos, n (%) N=207
Hemorragia 30 (14)
Eventos hepatobiliares* 15 (7)
Tromboembólico 7 (3)
Fibras de reticulina 0
Catarata (incidência e/ou piora) 4 (2)
Tumores malignos 0
Qualquer grau de EAs de interesse especial durante o tratamento de mais de 30 dias
* Definido como aumento do aspartato ou aminotransferases, bilirrubina ou fosfatase alcalina; EA = Evento Adverso
40.BUSSEL, J. et al. Safety and efficacy of long-term treatment with oral eltrombopag for chronic idiopathic thrombocytopenic purpura. Blood, 112(11): abs 3432, 2008.
Repeat ExPosure to eltrombopag in Adults with idiopathic
Thrombocytopenic purpura (REPEAT, TRA108057)
42.BUSSEL, J. et al. Efficacy and safety of repeated intermittent treatment with eltrombopag in patients with chronic idiopathic thrombocytopenic purpura. Blood, 112(11): abs 3431, 2008.
Desenho do estudo
• Multicêntrico, aberto, Fase II, estudo de dose repetida
• Objetivo: avaliar a consistência de resposta e segurança de doses repetidas de eltrombopag ao longo de 6 semanas com intervalos de parada de 4 semanas em pacientes com PTI crônica.
PTI = Púrpura Trombocitopênica Idiopática
42.BUSSEL, J. et al. Efficacy and safety of repeated intermittent treatment with eltrombopag in patients with chronic idiopathic thrombocytopenic purpura. Blood, 112(11): abs 3431, 2008.
Dosagem
• A dose inicial de eltrombopag foi 50 mg
• A dose poderia ser aumentada para 75 mg após o 22º dia caso a contagem de plaquetas fosse <50,000/μL por 2 semanas consecutivas
• Os aumentos de dose foram mantidos através dos ciclos de tratamento subsequentes – A diminuição da dose não foi permitida
• O período fora da terapia era iniciado caso a contagem de plaquetas fosse >200,000/μL
• O próximo ciclo de tratamento foi iniciado quando a contagem de plaquetas era <20,000/μL antes do final de 4 semanas fora do período de tratamento
42.BUSSEL, J. et al. Efficacy and safety of repeated intermittent treatment with eltrombopag in patients with chronic idiopathic thrombocytopenic purpura. Blood, 112(11): abs 3431, 2008.
Desfechos do estudo
• Consistência (durabilidade) da resposta foi definida como a proporção de pacientes que responderam ao tratamento com eltrombopag nos Ciclos 2 ou 3 seguido da resposta no Ciclo 1– Resposta dentro do Ciclo foi definida como contagem de
plaquetas ≥50,000/μL e pelo menos o dobro da contagem de plaquetas inicial após ≥42 dias de administração de eltrombopag
• Segurança e tolerabilidade foram avaliados através de eventos adversos reportados e testes clínicos laboratoriais
42.BUSSEL, J. et al. Efficacy and safety of repeated intermittent treatment with eltrombopag in patients with chronic idiopathic thrombocytopenic purpura. Blood, 112(11): abs 3431, 2008.
Características clínicas iniciais e demográficas do paciente
Características eltrombopag (n=66)
Idade média (faixa), anos 51 (20–79)
Mulheres, n (%) 45 (68)
Contagem inicial de plaquetas, n (%)
<20,000/μL 4 (6)
20,000 to 30,000/μL 29 (44)
>30,000 to 50,000/μL 31 (47)
>50,000/μL 2 (3)
Uso da medicação concomitante = sim, n (%)
22 (33)
Esplenectomia = sim, n (%) 20 (30)
42.BUSSEL, J. et al. Efficacy and safety of repeated intermittent treatment with eltrombopag in patients with chronic idiopathic thrombocytopenic purpura. Blood, 112(11): abs 3431, 2008.
O uso intermitente e repetido de eltrombopag produziu respostas consistentes em
pacientes com PTI crônica
Contagem média de plaquetas por visita nos Ciclos 1, 2 e 3
On, on-therapy period (no período de tratamento); Off, off-therapy period (fora do período de tratamento); As barras de erro representam o percentual 25th e 75th percentual para cada grupo de tratamento
42.BUSSEL, J. et al. Efficacy and safety of repeated intermittent treatment with eltrombopag in patients with chronic idiopathic thrombocytopenic purpura. Blood, 112(11): abs 3431, 2008.
Pacientes apresentaram menos hemorragia após o tratamento com eltrombopag
aWHO bleeding scale grades 1–4; bWHO bleeding scale grades 2–4; WHO= World Health Organization
Incidência de hemorragia durante os ciclos 1, 2 e 3
42.BUSSEL, J. et al. Efficacy and safety of repeated intermittent treatment with eltrombopag in patients with chronic idiopathic thrombocytopenic purpura. Blood, 112(11): abs 3431, 2008.
Avaliação do risco de alterações hemostáticas durante os procedimentos médicos
• A análise foi conduzida para determinar se o tratamento com eltrombopag poderia permitir os pacientes com PTI a se submeterem a procedimentos sem hemorragia ou terapia para PTI adicional
• Sete pacientes foram submetidos ao desafio hemostático e todos foram controlados com sucesso sem terapia de resgate e hemorragia inesperada – 2 pacientes tiveram colonoscopia – 2 pacientes tiveram problema dentários – 1 paciente teve cirurgia endoscópica e cateterismo cardíaco – 1 paciente foi submetido à ressecação transuretral da próstata – 1 paciente teve polipectomia no cólon
51.TARANTINO, M. et al. Oral eltrombopag helps chronic idiopathic thrombocytopenic purpura (itp) patients to undergo procedures without bleeding or additional treatment to raise platelet counts. Haematologica , 93(1): abs. 0296 , 2008.
Eventos adversos mais comuns independente da causa
Ciclo 1 Ciclo 2 Ciclo 3 Todos os ciclos
Evento adverso, n (%)On
(N=66)
Off(N=65
)
On(N=55
)
Off(N=55
)
On(N=51
)
Off(N=51
)
On(N=66
)
Off(N=65
)
Qualquer EA independente da causa Dor de cabeça Diarréia Fadiga Nasofaringite Artralgia Náusea Vômito Dor nas costas Insônia Dor nas extremidades Infecção do trato respiratório superior
29 (44)9 (14)5 (8)
–2 (3)3 (5)2 (3)1 (2)2 (3)1 (2)1 (2)2 (3)
25 (38)–
2 (3)1 (2)3 (5)
–1 (2)1 (2)1 (2)1 (2)2 (3)
–
23 (42)9 (16)1 (2)2 (4)2 (4)
–2 (4)2 (4)
01 (2)
–1 (2)
19 (35)3 (5)
–3 (5)1 (2)1 (2)1 (2)
–4 (7)1 (2)
––
25 (49)4 (8)1 (2)4 (8)3 (6)1 (2)
–1 (2)1 (2)1 (2)2 (4)1 (2)
23 (45)5 (10)2 (4)3 (6)2 (4)
––––––
3 (6)
45 (68) 14 (21) 7 (11) 6 (9)6 (9) 4 (6) 4 (6) 4 (6)3 (5)3 (5)3 (5)3 (5)
14 (63) 5 (8)4 (6) 6 (9)6 (9) 1 (2) 2 (3)1 (2)5 (8)1 (2)2 (3)3 (5)
EA = Evento Adverso
42.BUSSEL, J. et al. Efficacy and safety of repeated intermittent treatment with eltrombopag in patients with chronic idiopathic thrombocytopenic purpura. Blood, 112(11): abs 3431, 2008.
Eventos adversos
Evento adverso, n (%) N=66
Hemorragia 6 (9)
Diminuição transitória de plaquetas*
8 (12)
Tromboembólicos –
Eventos hepatobiliares† 3 (5)
Catarata (incidência e/ou piora) 1 (2)‡
* Contagem de plaquetas <10,000/μL e pelo menos 10,000/μL abaixo da linha de base de 4 semanas após descontinuação de eltrombopag; † definido como aumento no aspartato ou aminotransferases, bilirrubina ou fosfatase alcalina; ‡um paciente apresentou piora da catarata; EA=evento adverso
42.BUSSEL, J. et al. Efficacy and safety of repeated intermittent treatment with eltrombopag in patients with chronic idiopathic thrombocytopenic purpura. Blood, 112(11): abs 3431, 2008.
Administração de eltrombopag – Segundo aprovação ANVISA
• A dose inicial recomendada de eltrombopag é 50 mg uma vez ao dia– Se a contagem de plaquetas é menor que 50,000/L após 2 a 3
semanas, a dose pode ser aumentada para o máximo de 75 mg uma vez ao dia
– Pacientes com descendência asiática ou que possuam insuficiência hepática devem receber uma dose inicial de 25 mg/dia
• A dose deve ser ajustada para alcançar e manter a contagem de plaquetas ≥50,000/L
• eltrombopag deve ser administrado uma vez ao dia, por via oral, de estômago vazio– Pode ser 1 hora antes ou 2 horas após as refeições
33.GARNOCK-JONES, KP. et al. Eltrombopag. Drugs, 69(5): 567–76, 2009.
Interações alimentares e medicamentosas com eltrombopag
• eltrombopag apresenta atividade quelante frente a cátions polivantes (e.g. ferro, cálcio, magnésio, alumínio, selênio, zinco)33,34
– Para evitar redução significativa na absorção, eltrombopag deve ser administrado pelo menos 4 horas antes ou depois de quaisquer produtos contendo estes cátions, como antiácidos, laticínios ou suplementos minerais33,34
• eltrombopag deve ser utilizado com alimentos contendo pouco(<50 mg) ou preferencialmente nenhum cálcio34
• Quando eltrombopag é administrado juntamente com rosuvastatina, uma dose reduzida de rosuvastatina deve ser considerada e deve ser feito monitoramento33
33.GARNOCK-JONES, KP. et al. Eltrombopag. Drugs, 69(5): 567–76, 2009. 34.WILLIAMS, DD. et al. Effects of food and antacids on the pharmacokinetics of eltrombopag in healthy adult subjects: two single-dose, open-label, randomized-sequence, crossover studies. Clin Ther, 31(4): 764–76, 2009.
Evitando interações alimentares potenciais com eltrombopag
• Os seguintes alimentos devem ser evitados 4 horas antes e após a administração de eltrombopag:– Laticínios, como manteiga, queijo, iogurte e sorvetes– Leite, milkshakes ou bebida lácteas – Bebidas e alimentos enriquecidos com cálcio, como
por exemplo, alguns tipos de sucos, cereais e barras de cereais
– Antiácidos, medicamentos e suplementos que contenham cálcio, alumínio, ferro, magnésio, selênio ou zinco, incluindo alguns medicamentos OTC, minerais, multivitamínicos e shakes protéicos
27. Adaptado a partir de Revolade® (eltrombopag olamina). Bula do Produto.
Esquemas de dose matinal e vespertino
Esquema Matinal• Permite que pacientes
tenham almoço e refeição noturna normais
Esquema vespertino • Permite que pacientes
tenham café da manhã normal na manhã seguinte
27. Adaptado a partir de Revolade® (eltrombopag olamina). Bula do Produto.
Conveniência do tratamento oral
• Estudos em oncologia demonstram a preferência dos pacientes por terapia oral sobre terapia intravenosa43–45
• eltrombopag é administrado oralmente, uma vez ao dia33 respeitando a programação da dieta do paciente27
• eltrombopag está disponível em duas apresentações (25 e 50 mg), facilitando a dose para atender às necessidades individuais dos pacientes27
27.Revolade® (eltrombopag olamina). Bula do Produto. 33.GARNOCK-JONES, KP. et al. Eltrombopag. Drugs, 69(5): 567–76, 2009. 43.AISNER, J. Overview of the changing paradigm in cancer treatment: oral chemotherapy. Am J Health Syst Pharm, 64(9): S4–7, 2007. 44.TWELVES ,C. et al. A randomised cross-over trial comparing patient preference for oral capecitabine and 5-fluorouracil/leucovorin regimens In patients with advanced colorectal cancer. Ann Oncol, 17(2): 239–45, 2006. 45.FINDLAY, M. et al. Effective oral chemotherapy for breast cancer: pillars of strength. Ann Oncol, 19(2): 212–22, 2008.
Tratamento em populações especiais
• Modificação de dose em pacientes com disfunção hepática:– Exposição sistêmica ao eltrombopag é aumentada
em pacientes com insuficiência hepática branda ou moderada a severa, 41 e 80–93% de aumento em AUCinf, respectivamente
– Uma dose inicial de 25 mg/dia deve ser usada em pacientes com insuficiência hepática moderada a severa
• Monitoramento de pacientes com insuficiência renal– Segurança e eficácia de eltrombopag não foram
estabelecidas– Monitoramento da segurança e da resposta
plaquetária é recomendado em pacientes com insuficiência renal
27.Revolade® (eltrombopag olamina). Bula do Produto.
Segurança em populações especiais
• Formação de reticulina e risco de fibrose na medula óssea – Agonistas do receptor de
Trombopoietina (TPO), incluindo eltrombopag, podem aumentar o risco de desenvolvimento ou progressão das fibras de reticulina da medula óssea46
• Eventos Trombóticos/tromboembólicos:– Precaução deve ser tomada ao
administrar eltrombopag em pacientes com fatores de risco para tromboembolismo46
• Toxicidade hepática– Eltrombopag pode estar
associado à toxicidade hepática: 10% dos pacientes apresentam anormalidades de enzimas hepáticas (≤ Grau 2)33
– Apenas 1% dos pacientes interrompem o tratamento em função destas anormalidades33
• Cataratas– Reportada em 5 e 3% dos
pacientes com eltrombopag e placebo, respectivamente2
– Monitoramento é recomendado46
46.Revolade® (eltrombopag olamina). UK Prescribing Information. Disponível em: <http://www.medicines.org.uk/EMC/medicine/22949/SPC/Revolade/>. Acesso em: 26 jul. 2010. 47.GOLDENBERG, MM. Pharmaceutical approval update. Pharmacy and Therapeutics, 34(1): 26–50, 2009.
Segurança em populações especiais (2)
• Neoplasias hematológicas – Há um risco teórico de aumento de neoplasias
hematológicas e progressão da neoplasia em pacientes com neoplasia pré-existente ou síndrome mielodisplásica47
• Gravidez e lactação– Não há dados sobre uso de eltrombopag em
mulheres grávidas ou em lactação46
46.Revolade® (eltrombopag olamina). UK Prescribing Information. Disponível em: <http://www.medicines.org.uk/EMC/medicine/22949/SPC/Revolade/>. Acesso em: 26 jul. 2010. 47.GOLDENBERG, MM. Pharmaceutical approval update. Pharmacy and Therapeutics, 34(1): 26–50, 2009.
Curso Educacional Teórico - Prático de Hemostasia e Trombose International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH)
VI Simpósio Sobre Trombose e Hemostasia
Hospital Israelita Albert Einstein - HIAE ABRIL 19 - 21 de 2012, Sao Paulo, Brasil
Apóio: Educational Committee of the ISTH
Organização: Educational Committee of the ISTH, Comité Educacional del Grupo CLAHT, CLAHT - Brasil, GETH , Departamento de Patología Clínica – HIAE, Programa de Hematologia - HIAE e Comitê de Hemostasia – ABHH
Coordenadores : Dr. Joao Carlos de Campos Guerra - CLAHTDra.Joyce M. Annichino Bizzacchi - ABHHDr. Francisco Humberto Maffei - GEHTDr. Raul Altman (Argentina) – ISTH - America latina
ISTH Advisory Member:Frits Rosendaal (The Netherlands)
Comitê Científico: Convidados Estrangeiros: Dr. Raul Altman Dr. Fritz Rosendal Dr. Raul Altman Dr. Uri SeligsonDr. João Carlos de Campos Guerra Dra. Alicia BlancoDr. Marjorie Paris ColombiniDr. Nelson HamerchlakDra.Joyce M. Annichino BizzacchiDra. Vânia MorelliDr. Francisco Humberto MaffeiDr. Cyrillo Cavalheiro FilhoDr. Edison F. de PaivaDra. Andrea Kondo Apóio Institucional: ABHH, SBACV, SBPC
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DR. JOÃO CARLOS DE CAMPOS GUERRA
OBRIGADO
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