A Importância do Diagnóstico da Fibrose Cística e seu Tratamento Dr. Paulo Kussek

A Importância do Diagnóstico da Fibrose Cística e seu Tratamento

Dr. Paulo Kussek

• Doença genética, autossômica recessiva.

Definição

•Alteração do transporte de sódio e cloro decorrente de defeito do CFTR.

• glândulas sudoríparas e salivares• aparelho respiratório• gastrintestinal• aparelho reprodutor• fígado e pâncreas.

•Fisiopatología

Fisiopatologia

CFTR

Menos de 1% CFTR → doença com manifestação clássica.

Menos de 4,5% →doença pulmonar progressiva.

Menos de 10% → ausencia de ductos deferentes.

Entre 10-49% → sem sintomas.

Classes de Mutações

Classe I – G542X

Classe II – DF 508

Classe III- G551D, G1349D

Classe IV – R117H, R347P

Classe V -3849 + 10 Kb C > T

Histórico

1953 – diagnóstico - sinais clínicos 1953 – diagnóstico - sinais clínicos sugestivos e autopsia →Pneumonía e sugestivos e autopsia →Pneumonía e desnutriçãodesnutrição

Quais são as mudanças em Fibrose Cística desde seu descobrimento Quais são as mudanças em Fibrose Cística desde seu descobrimento em 1938? em 1938?

1959 – 1959 – teste de suorteste de suor

Histórico

1953 – diagnóstico - sinais clínicos 1953 – diagnóstico - sinais clínicos sugestivos e autopsia →Pneumonía e sugestivos e autopsia →Pneumonía e desnutriçãodesnutrição

Quais são as mudanças em Fibrose Cística desde seu descobrimento Quais são as mudanças em Fibrose Cística desde seu descobrimento em 1938? em 1938?

1979 – Desenvolvimento de ITR ( Tripsina imunorreativa).1979 – Desenvolvimento de ITR ( Tripsina imunorreativa).

1959 – 1959 – teste de suorteste de suor

Histórico

1953 – diagnóstico - sinais clínicos 1953 – diagnóstico - sinais clínicos sugestivos e autopsia →Pneumonía e sugestivos e autopsia →Pneumonía e desnutriçãodesnutrição

Quais são as mudanças em Fibrose Cística desde seu descobrimento Quais são as mudanças em Fibrose Cística desde seu descobrimento em 1938? em 1938?

1989 - identificação de CFTR - diagnóstico genético 1989 - identificação de CFTR - diagnóstico genético = correlação genótipo-fenótipo= correlação genótipo-fenótipo

Teste de suor Fenótipo Genótipo

neg

ativ

o

po

siti

vo

SeveroDF 508G542XG551DR553X

CFTRanormal

LeveR117HR334WS945L

D1152H

Fibrose Cística Clássica

Bronquiectasias, insuficiência pancreática, infertilidade masculina, cirrose hepática

Ileo meconial, insufic. pancreática, Doença pulmonar leve

Bronquiectasias, suficiência pancreática, infertilidade

masculinaDoença pulmonar leve, polipose nasal, suficiência pancreática

Sinusite /agenesia de

ductos deferentes

assintomático

Variabilidade de apresentação clínica.

80-85% tem mutação detectável.

98% dos pacientes tem suor alterado.

Conhecimentos Atuais

• Teste de Suor maior que 60 mEq/l – sintomas clássicosTeste de Suor maior que 60 mEq/l – sintomas clássicos

• Teste de Suor limítrofe – 40 a 60 mEq/l Teste de Suor limítrofe – 40 a 60 mEq/l Entre 30 a 60 mEq/l - somente 4% dos testes, destes 23% de pacientes Entre 30 a 60 mEq/l - somente 4% dos testes, destes 23% de pacientes são carreadores de 2 mutações FC (M. sinaasappel- Journal of cystic são carreadores de 2 mutações FC (M. sinaasappel- Journal of cystic fibrosis vol 3 sup 1 jun (2004) fibrosis vol 3 sup 1 jun (2004) Casos atípicos com menor gravidade pulmonar e suficiência pancreática Casos atípicos com menor gravidade pulmonar e suficiência pancreática ►► agenesia de ductos deferente, pancreatite recorrente e portadores de agenesia de ductos deferente, pancreatite recorrente e portadores de bronquiectasias de causa indefinida.bronquiectasias de causa indefinida.

• Teste de Suor menor de 40 mEq/l –normalTeste de Suor menor de 40 mEq/l –normal

R117H G551SA455E D1152H

IVS8(5T)L206W 2789+5G>A

– Achados clínicos atípicos– Teste de suor normal ou limítrofe. – Identificação de 1 ou nenhuma mutação.– Pacientes assintomáticos detectados na triagem neonatal. – Acometimento de adultos.

Redefinindo FC

Pacientes cujo diagnóstico não pode ser afirmado, nem excluído.Pacientes cujo diagnóstico não pode ser afirmado, nem excluído.

diagnóstico clínico + diagnóstico genético.diagnóstico clínico + diagnóstico genético.

O que é IRT?

A tripsina imuno-reativa (IRT) é uma enzima produzida no pâncreas e que, nos pacientes com fibrose cística, apresenta valores elevados o que, segundo alguns autores, refletiria um certo grau de insuficiência pancreática (1)

1 . Crossley JR, 1979

TESTE DO PEZINHO

Triagem Neonatal para FC no Paraná

FASES DE HABILITAÇÃO PNTN

Localizado na América do Sul - área de 8.511.965 km2

O 5o. maior país do mundo em extensão territorial.

População aproximada de 169,5 milhões de habitantes,

26 estados.  

Paraná

 9.563.458(2000) habitantes

ColheitaColheita

Envio à FEPE Envio à FEPE

Dosagem da ITR

Dosagem da ITR

ProtocoloProtocolo

Teste de suor (iontoforese)Teste de suor (iontoforese)>60 mEq/L (2) = FC>60 mEq/L (2) = FC

Teste de suor (condutividade)Teste de suor (condutividade) corte: 50 mmol/L( 1) corte: 50 mmol/L( 1)

2a. amostra IRT2a. amostra IRT(se acima de 70ng/mL)(se acima de 70ng/mL)

1a. amostra IRT1a. amostra IRT(se acima 70 ng/mL)(se acima 70 ng/mL)

(1) CFF 1990

(2) Gibson e Cooke 1959 Lactente 35 a 40 mEq/l

Resultados

Incidência

1:6000

1:12800

Incidência

1:6000

1:12800Dados: de set/01 a jul/07

PNTN/PR

SRTN/PR - FEPE

Total de crianças triadas:1.065.946

Total de crianças triadas:1.065.946

Crianças com IRT 1 alterada:13.208 (1,2%)

Crianças com IRT 1 alterada:13.208 (1,2%)

Crianças com IRT 2 alterada:1.395 (10,5%)

Crianças com IRT 2 alterada:1.395 (10,5%)

Crianças submetidas ao teste de suor:1.472 (11%)

Crianças submetidas ao teste de suor:1.472 (11%)

Crianças em acompanhamento:83 (5,6%)

Crianças em acompanhamento:83 (5,6%)

Diagnóstico Precoce

Benefícios Médicos e Psicológicos:– Previne morte de pacientes não diagnosticados - salva vidas.– Demonstra o acometimento em indivíduos não brancos.– Previne desnutrição.– Previne doença broncopulmonar e detecta precocemente

colonização por PA- inicia terapia antes da irreversibilidade.– Reduz custos do diagnóstico e transfere ao tratamento.– Aconselhamento gênico e planejamento familiar.– Melhora qualidade de vida.– Reduz ansiedade dos pais, sentimento de culpa.

TRIAGEM NEONATAL

Diagnóstico por sintomas Diagnóstico por sintomas = = média de idade média de idade entre 0,5 a 1 ano = 50% dos casos (USA)entre 0,5 a 1 ano = 50% dos casos (USA)

Diagnóstico por triagem Diagnóstico por triagem == 4 semanas. 4 semanas.

Formação de um Centro de Atendimento em Fibrose Cística

- Doença complexa com vários tratamentos.

- Acometimento multissistêmico

- Incurável e fatal

Unidade de Fibrose CísticaUnidade de Fibrose Cística

- Incidência entre 1 em 2500 a 1 em 4000 RN vivos segundo a constituição de cada país.

Definição

- Um centro de FC deve ter uma equipe médica e facilidades de tratamento para prover cuidados a todas as complicações da doença.

- Mínimo 50 pacientes.

- Mínimo 2 médicos ( pelo menos 1 pneumologista) auxiliados por outros profissionais não médicos.

- Atendimento 24 horas

-Outros especialistas: Gastroenterologia, Cardiologia, Otorrinolaringologia, Neurologia, Nefrologia, Endocrinólogo, hepatologia, endocrinologia, cirurgião geral e pediátrico, radiologista, obstetra, ginecologista, Comissão de infecção hospitalar, reumatologista, oftalmologista, etc.

Composição

1. Equipe multidisciplinar

Equipe multidisciplinar

Diretor médico pneumologista

gastroenterologista nutricionista

fisioterapeuta

Serviço social

psicólogo

enfermeira

geneticista

ComposiçãoComposição

RotinaRotina

-Freqüência de consultas - 1 a 3 meses- ideal mensal.

- Nos pacientes com melhor saúde- cada 3- 6 meses.

RotinaRotina

Ambulatório1- exames anuaisBioquímica: todas as principais: hemograma, uréia, eletrólitos, provas de função hepática, albumina sérica, provas de coagulação, Níveis séricos de IgG, IgA, IgM e IgE Glicemia, glicemia e teste de tolerância a glicose

2. Isolamento de pacientes

• um dia para pacientes com bactérias e outro com pacientes sem bactérias

3. Controle da freqüência de ida ao centro

RotinaRotina

Serviços diagnósticos

Teste do Suor com experiência de 300 testes ao ano.

Função pulmonar

Serviços adicionais RX, Endoscopia digestiva e respiratoria

Lab. de microbiologia

ComposiçãoComposição

Centro de FQ

Facilidades

Internamento

UTI

Unidade cirúrgica

Ambulatório

Equipe multidisciplinar

Diretor medico pneumologista

gastroenterólogista Nutricio nista

fisioterapêuta

Serviço social

psicólogo

enfermeira

geneticista

Serviços diagnósticos

Teste do suor

Função pulmonar

Serviços adicionais

Lab. microbiología

ComposiçãoComposição

Medicamentos Disponíveis para tratamento da FC

Defeito Terapia

Defeito CFTR

Gene anormal

Movimento anormal de sodio, cloro e agua através da célula

Muco seco e espesso

Obstrução brônquica

infecção

inflamação

Liberación DNA dos leucocitos

espesamiento del muco

Destruição pulmonar progressiva

Falha respiratória

Reposição gênica

Reposição protéica

Correção de eletrólitos

Regulador de muco

Clearance de muco

antiinflamatórios

antimicrobianos

Transplante pulmonar

Pesquisa pre-clinico faseI faseII faseIII disponivel

pacientes

Concentração entre 8 e 12%.

Aumenta a profundidade da superficie líquida das vias aérea. (Tarran et al 2001; Donaldson &Bennett et al 2005;Kerem et al, 1999)

Aumenta a velocidade de batimento do cílio. (Luk et al,1983; Eggleston et al, 1987)

Aumenta viscosidade, transportabilidade do muco.(Scheffner et al, 1964; Wills et al, 1995)

Estimula a tosse. (Rodwell & Anderson, 1996; Rag et al, 1996; Suri et al, 2001)

Solução Salina Hipertônica

Hidratação Baixa Normal Alta

NaCl

NaCl

NaCl

NaCl

NaCl

Solução Salina Hipertônica

Salina Hipertônica é segura e efetiva na maioria dos pacientes acima de 6 anos de idade.

Precaucões:

Na primeira dose supervisionar com espirometria e saturação de oxigênio sanguíneo.

Premedicação com broncodilatador.

Pulmozyme - Descrição

Dornase alfa (rhDNase); Molécula extremamente complexa, elaborada a

partir de células do ovario de hamster chino.

Mecanismo de Ação

Secreção antes Pulmozyme

Secreção depoisPulmozyme

Na FC o maior problema é o muco espesso que obstrui as vias aéreas, por isto, iniciamos os medicamentos fluidificantes precocemente antes que ocorram danos irreversíveis.

Defeito Terapia

Defeito CFTR

Gene anormal

Movimento anormal de sodio, cloro e agua através da célula

Muco seco e espesso

Obstrução brônquica

infecção

inflamação

Liberación DNA dos leucocitos

espesamiento del muco

Destruição pulmonar progressiva

Falha respiratória

Reposição gênica

Reposição protéica

Correção de eletrólitos

Regulador de muco

Clearance de muco

antiinflamatórios

antimicrobianos

Transplante pulmonar

Pesquisa pre-clinico faseI faseII faseIII disponivel

pacientes

Colonização Bacteriana

20

60

40

100

80

0

0 a 1 2 a 5 6 a 10 11 a 17 18 a 24 25 a 34 35 a 44 +44 ANOS

P. aeruginosa

S. aureus

MRSA

B cepaceaS maltophilia

H influenzae

Cystic Fibrosis Foundation 2004

P aeruginosa 57,3%

S. Maltophilia 11,6%

S aureus 51,7%

B cepacia 2,9%

H influenzae 16,2%

MRSA 14,6%

negativa intermitente crônicacolonização

Pseudomonas aeruginosa

possible Erradicação

Colonização – Infecção Pseudomonas aeruginosa

nascimento

1a Cultura +

Cultura +

intermitente

Cultura + cronica

variabilidade de cepas

Carga bacteriana

Adaptado de Rosenfeld et al Curr Opin Pulm med 2003;9:492-7

Anticorpos anti- PA

Cepas mucoides?

Colistin

Usado em pacientes com infecção recente. (Littlewood et al, Lancet 1984)

Tobramicina

Usado em pacientes com infecção crônica (Maclusky et al, Pediatric Pulmonology 1989)

Antibióticos Inalatórios para PA

Tratamientos

Nutricional y gastro

Avaliación y seguimiento

Aporte calórico

Alimentación

Suplementos

Alimentación enteral

Requerimentos enzimáticos

Aportes vitamínicos

Ciprofloxacina oral

30-40 mg/kg/ dia

3-4 semanas

Tobramicina inalat 300 mg12h

o

Inal. de colistin 1-3 milhões UI 12h+

IV + inalatório

Cultura (-) Cultura (+)

Terapia manutenção

Inalação de antibióticos por 6- 12 meses enquanto persiste cultura -

antibióticos inalatóriosColonização crônica?

Tratamentos sugeridos para infecção inicial para erradicação de PA

Primeira Opção

ou

Clinical Microbiology and Infection 2005; 11 (in press)

Primeira infecção com sinhais clínicos: Terapia endovenosa

Beta-lactâmicos mais aminoglicosídeos

Ceftazidina EV

50-70 mg/kg/6h

o

Cefepime EV

50 mg/ kg/ 8h

2-3 semanas

+

Tobramicina EV

5-10mg /kg/24 h

o

Amicacina EV

20-30 mg/kg/24h

2 semanas

Antinflamatorios

Mutação DF 508 poderia atuar como efeito pro- inflamatório

Neutrófilo quando se degenera, seu DNA livre do núcleo produz uma elevação da viscosidade do escarro.

Quais são?

Costicosteróides sistêmicos

Costicosteroides inalatórios

ibuprofeno

azitromicina

Outros como Imunoglobulinas e Montelukaste.

•Costicosteroides sistêmicos

•Costicosteroides inalatorios

•ibuprofeno

Demostra melhora clínica e espirométrica. Efeitos colaterais proíbem seu uso. Somente em casos de ABPA e Asma.

Dificuldade de penetração no muco brônquico, necessitando altas doses.

Atua inibindo a motilidade, aderencia e agregaçaõ dos neutrófilos no tecido pulmonar. Pouco usado, 10% dos centros de USA e 1% de UK.

Azitromicina

AZITROMICINA

Agente supressor das citocinas inflamatorias, altera a função do neutrófilo e altera o fenotipo de PA. Não atua diretamente na PA, e muito pouco em Streptococcus y Estafilococcus aureus ( 25% de resistência)

Dose de 500 mg as segunda, terça e quarta-feiras em crianças maiores de 40 Kg e 250 mg nos demais.