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Universidade Federal de Alfenas – UNIFAL-MGFaculdade de Ciências Farmacêuticas
QUÍMICA FARMACÊUTICA II
HIPNOANALGÉSICOS(Analgésicos Opióides)
Prof. Diogo T. CarvalhoAlfenas - 2012
morfina
ÓPIO látex de cápsulas imaturas de Papaver somniferum
MorfinaCodeina
Papaverina
Opiáceos : analgésicos estruturalmente relacionados à morfina
Opióides: compostos sintéticos, semi-sintéticos, naturais ou endógenos que interagem com receptores opióides no SNC
Kerly, 2010
Philippus Aureolus Theophrastus Bombastus von Hohenheim
Paracelso (1490-1541)
láudano
preparado hidroalcoólico de ópio em pó
com propriedades analgésicas
Friedrich Wilhelm Sertürner (1783-1841)
1803 isolamento da morfina: atividade analgésica
alcalóide cristalino, branco e amargo
MORFEUdeus grego dos sonhos
1833 químicos da Macfarlane-Smith
(Edimburgo-Escócia)
isolamento e purificaçãode morfina em escala comercial
1853 seringa hipodérmica
uso injetável da morfina
Kerly, 2010
1925 proposição da estrutura química da morfina
Sir Robert Robinson(1886-1975)
Universidade de OxfordPrêmio Nobel em Química
em 1947 investigação de produtos naturais de
importância biológica, especialmente alcalóides
1881 identificação de grupos funcionais da morfina
1952 síntese total da morfina
morfina
1968 validação por cristalografia de raios-Xda estrutura proposta por Robinson
Kerly, 2010
1970s receptores na membrana das células nervosas que interagiam
com opióides
morfina e derivados opióides sintéticos não eram os ligantes
naturais dos receptores
1975 isolamento de compostos endógenos com atividade
opióide
encefalinas “kaphale” “da cabeça”
Tyr Gly Gly Phe
R
Leu-encefalina
Met-encefalina
R =
Kerly, 2010
Identificação de outros opióides endógenos -endorfina dinorfinas
endomorfinas (tetrapeptídios)
Met-encefalina Leu-encefalina -endorfina
dinorfina1-17 dinorfina1-8 dinorfina1-13
α-neoendorfina -neoendorfinanociceptina (1995)
-Met-Leu-Met-Thr-Ser-Glu-Lys-Ser10-Gln-Thr-Pro-Leu-Val-Thr-Leu-Phe-Lys-Asn20-Ala-Ile-Ile-Lys-Asn-Ala-Tyr-Lys-Lys-Gly-GluOH31
-Leu-Arg-Arg-Ile-Arg-Pro-Lys-Leu-Lys-Trp-Asp-Asn-Gln-Leu-Arg-Arg-Ile-Leu-Arg-Arg-Ile-Arg-Pro-Lys-Leu-Lys-Leu-Arg-Lys-Tyr-Pro-Lys-Leu-Arg-Lys-Tyr-Pro= Phe-Gly-Gly-Phe-Thr-Gly-Ala-Arg-Lys-Ser-Ala-Arg-Lys-Leu-Ala-Asn-Gln
R =
1 = OH-Tyr-Pro-Trp-Phe-NH2
2 = OH-Tyr-Pro-Phe-Phe-NH2
R
Tyr Gly Gly Phe
Kerly, 2010
Receptor e ligante natural Efeitos Agonistas
endomorfina 1 e 2, -endorfina
AnalgesiaEuforia
Redução motilidade TGIImunossupressão
Depressão respiratóriaEmese
TolerânciaDependência física
Dinorfinas e -endorfina
AnalgesiaSedação
MioseDiureseDisforia
Encefalinas e -endorfina
AnalgesiaEstimulação imunológica
Depressão respiratória
RECEPTORES OPÓIDESRECEPTORES OPÓIDES
Kerly, 2010
porção tiramínica
SEMELHANÇAS ESTRUTURAIS SEMELHANÇAS ESTRUTURAIS
morfina
meperidina
metadona
encefalinas
Kerly, 2010
ESTRUTURA DA MORFINA – OPIÓIDE EXÓGENOESTRUTURA DA MORFINA – OPIÓIDE EXÓGENO
morfina 3D
13
4
5
6
7
8
9
1011
12
13
14
15
16
A
D BE
C
caráter básico
morfina
forma de T
configuração absoluta5(R), 6(S), 9(R), 13(S), 14(R) isômero natural ( ) ou
levorrotatório
isômero (+ ) sintético e sem atividade analgésica
Kerly, 2010
2+
-ligação iônica
ligação H
interações devan der Waalse hidrofóbicasRECEPTOR
OPIÓIDEGRUPO PROTONÁVEL
ANEL AROMÁTICOtriângulofarmacofórico
forma T
GRUPO DOADOR OU ACEPTOR DE LIGAÇÃO DE HIDROGÊNIO
Receptor hipotético e
farmacóforo
( )-morfina
FARMACODINÂMICA
morfina protonada (forma ionizada da base):
interação com receptor
FARMACOCINÉTICA
( )-morfina
morfina neutra ou base livre(forma não-ionizada):Acesso ao SNC via BHE
Base fraca
Kerly, 2010
PRINCIPAIS VIAS DE METABOLISMO ENVOLVENDO A MORFINA
DESENVOLVIMENTO DE ANÁLOGOS DE MORFINA
O
HO
HO
N CH3HH
O
HO
C2H5O
N CH3HH
O
H3CO
HO
N CH3HH
O
HO
O
N CH3HH
O
O
O
O
N CH3HH
O
Omorfina(ClogP 1,2)
codeína(ClogP 1,3)
diamorfina (heroína)(ClogP 1,6)
6-etilmorfina
6-acetilmorfina
R
7
8
diidromorfina
redução de insaturação
ainda bioativo!
*
* em relação à morfina
6
78
14
3
R = Hoximorfona2,5x morfina
R = CH3
oxicodona~ morfina
C
14-H por 14-OH
atividade analgésica
MUDANÇA DE GRUPOS FUNCIONAIS E ADIÇÃO DENOVO GRUPO EM C-14
SUBSTITUIÇÃO NO NITROGÊNIO
o tamanho do substituinte
regula a potência e atividade intrínsecafrente ao receptor
N-CH3 propriedades agonistas troca por N-CH2CH=CH2
antagonista em quasetodos os tipos de receptores
opióides
ANTAGONISTA
AGONISTA
Há limites na extensão/natureza da
cadeia n-alquílica?
•3 a 5 átomos de carbonos
•insaturação•pequenos anéis
AGONISTAS X ANTAGONISTASAGONISTAS X ANTAGONISTAS
região extra de interação?
região extra de interação?
Haveria sítios extras de ligação
no receptor ?
região extra de interação?
região extra de interação?
região de interaçãodita antagonistainteração forte
equatorial
região de interaçãodita agonista
interação fracaaxial
Interações de N-alilmorfinas
atividade mais voltada a antagonista
AGONISTAS X ANTAGONISTASAGONISTAS X ANTAGONISTAS
região de interaçãoantagonista
região de interaçãoagonista
axial
equatorial
Interações de N-feniletilmorfina com sítio hipotético
atividade mais voltada a agonista
região de interaçãoantagonista
interação forte
equatorial axial
região de interaçãoagonista
impedimento estérico
14 -hidroxila N substituinte em posição equatorial
Influência do grupo 14-hidroxila
ANTAGONISTA PURO!
NALOXONA
Morfinanos
•Resultantes da remoção do anel D da morfina
NH
HO
CH3 NH
HO
NH
HO
levorfanol5x mais potente
levalorfanantagonista
5x mais potenteque nalorfina
N-fenetilevorfanol15x mais potente
DERIVADOS SIMPLIFICADOS DA MORFINA
ON CH3
H
HO
HOA
B
C
D E
morfina
DERIVADOS SIMPLIFICADOS DA MORFINA
Benzomorfanos (benzazocinas)Resultantes da remoção dos anéis C e D da morfina
H3C N
HO
CH3 H3C N
HO
metazocinamesma potência
da morfina
fenazocina4x mais potente
HCH3 CH3
H
H3C N
HO
pentazocina
CH3H
ON CH3
H
HO
HOA
B
C
D E
morfina
DERIVADOS SIMPLIFICADOS DA MORFINA
4-FenilpiperidinasResultantes da remoção dos anéis B, C e D da morfina
NCH3
meperidina
O
O N
O
O
CH3
=
N
NPh
OMeO
S
N
NPh
OMeO
N
EtN NN
N
NPh
OMeO
O
O
MeO O
sufentanil alfenta remifentanilN
fentanil
N O
aanilaa
ON CH3
H
HO
HOA
B
C
D E
morfina
DERIVADOS SIMPLIFICADOS DA MORFINA
Difenilpropilaminas•Resultante da remoção dos anéis B, C, D e E da morfina
Ph N(CH3)2
metadona
O
O
=
HCH3 N(CH3)2
O
Ph Ph CH3H
ON CH3
H
HO
HOA
B
C
D E
morfina
levopropoxifeno
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