Apresentação de Antibióticos 2 (sulfas e quinolonas)

Curso de Curso de AntibióticosAntibióticos

São Paulo – SP, 08 de março de 2013São Paulo – SP, 08 de março de 2013

Hospital Darcy VargasHospital Darcy VargasResidência Médica em PediatriaResidência Médica em PediatriaApresentadora:Camilla Benigno Apresentadora:Camilla Benigno CostaCostaOrientadora: Helmar VerlangieriOrientadora: Helmar Verlangieri

Sulfonamidas e Sulfonamidas e QuinolonasQuinolonas

SulfonamidasSulfonamidas

A sulfacrisoidina foi o primeiro agente antimicrobiano utilizado clinicamente (1935)

São bacteriostáticos derivados da sulfanilamida, que têm estrutura similar à do ácido para-aminobenzóico.

Este grupo compreende: sulfanilamida, sulfisoxazol, sulfacetamida,

ácido para-aminobenzóico, sulfadiazina sulfametoxazol

Efeito bacteriostático e inibem o metabolismo do ácido fólico, por mecanismo competitivo.

O sulfametoxazol é comumente empregado em associação com o trimetoprim, uma diamino-pirimidina Cotrimoxazol.

O sulfametoxazol inibe um passo intermediário da reação e o trimetoprim a formação do metabólito ativo do ácido tetra-hidrofólico no final do processo.

Mutação produção aumentada de PABA ou síntese de diidropteróico sintetase que apresentam pouca afinidade pelo antimicrobiano.

Plasmídeos resistência proporcionada por enzimas com pouca afinidade ou determinar diminuição de permeabilidade da bactéria.

A resistência ao trimetoprim ( por cromossomo, plasmídeos ou por transposons):

1.alteração da permeabilidade celular,

2.perda da capacidade da bactéria de ligação à droga por modificação na enzima diidrofalato redutase.

Cotrimoxazol :oral e intravenosa Sulfadiazina: oral ou tópica.

Ambos são absorvidos no tubo digestivo.

Altos níveis séricos e alta ligação protéica. Distribuem-se amplamente nos tecidos, atingindo

níveis terapêuticos nos LCR, sinovial, pleural e peritoneal, com concentração de cerca de 80% da plasmática.

Atravessam a barreira placentária.

São metabolizadas pelo fígado e a excreção é renal

Cotrimoxaxol:1.Infecções do trato urinário, uretrites e prostatites agudas ou crônicas;2.Otite média, sinusite e exacerbação aguda de bronquite crônica como alternativa para pacientes alérgicos aos ß-lactâmicos;3.Tratamento e profilaxia da pneumonia por Pneumocystis jiroveci nos portadores de alguma imunodepressão (primeira escolha);4.Paracoccidioidomicose (eficácia é de 70 a 90% );5.Diarréia por Isospora belli, Ciclospora spp. e na doença invasiva por cepas sensíveis de Salmonella spp..

Sulfadiazina1.Toxoplasmose (+ pirimetamina);2.Alternativa na malária por Plasmodium

falciparum sensível ou resistente à cloroquina;

Sulfadiazina de prata prevenção de infecções em queimados.

As manifestações mais comuns:1.Sintomas digestivos2.Farmacodermias erupção

morbiliforme e prurido cutâneo.3.Outras: febre, cefaléia, tremores,

nefrotoxicidade, flebite, vasculite, hipercalemia, doença do soro e anafilaxia.

Maior risco de vida: Anormalidades hematológicas

leucopenia, trombocitopenia, agranulocitose, anemia hemolítica e supressão da medula óssea;

Reações cutâneas graves dermatite exfoliativa, síndrome de Steven-Johnson e a necrólise epidérmica tóxica;

Cristalúria com conseqüente insuficiência renal em pacientes hipoalbuminêmicos;

Hipercalemia (uso parenteral).

Atenção!Usar com precaução na gestação

devido ao potencial de teratogenicidade (risco C);

Contra-indicados no terceiro trimestre da gestação e durante a amamentação, pelo risco de indução de kernicterius.

São as drogas de escolha para tratamento da toxoplasmose congênita:A ( ) pirimetamina + sulfadiazina + ácido fólico.B ( ) espiramicina + sulfadiazina + ácido folínico.C ( ) sulfadiazina + pirimetamina + ácido folínico.D ( ) estreptomicina + pirazinamida + ácido fólico.

UNIVERSIDADE FEDERAL DE SANTA CATARINA - PRIMEIRA UNIVERSIDADE FEDERAL DE SANTA CATARINA - PRIMEIRA ETAPA – PROVA OBJETIVA, CARGO: MÉDICO – PEDIATRIA – ETAPA – PROVA OBJETIVA, CARGO: MÉDICO – PEDIATRIA – NEONATOLOGIA (2003)NEONATOLOGIA (2003)

Todas as afirmacoes em relacao ao sulfametoxazol-trimetoprimlistadas abaixo sao verdadeiras, com exceção de:a. ( ) penetra no liquor.b. ( ) é ativo contra Haemophilus influenzae.c. ( ) é efetivo na prevenção das infecções recidivantes do trato urinario em mulheres.d. ( ) constitui tratamento de escolha para pneumonia por Pneumocystis jiroveci.e. ( ) pode ser usado nas infecções peptoestreptococicas.

Secretaria de Estado da Saúde de SC (SES/SC)Secretaria de Estado da Saúde de SC (SES/SC)Processo Seletivo para Medico Residente, Edital Processo Seletivo para Medico Residente, Edital 02/200802/2008

QuinolonasQuinolonas

As primeiras quinolonas foram utilizadas no início dos anos 60, com a introdução do ácido nalidíxico na prática clínica.

No início dos anos 80, com o acréscimo de um átomo de flúor na posição 6 do anel quinolônico, surgiram as fluorquinolonas (principal representante: ciprofloxacina) aumento do espectro para os bacilos gram-negativos e boa atividade contra alguns cocos gram-positivos, porém, pouca ou nenhuma ação sobre Streptococcus spp., Enterococus spp. e anaeróbios.

Este foi um dos principais motivos para o desenvolvimento das novas quinolonas: levofloxacina, gatifloxacina, moxifloxacina e gemifloxacina.

Recentemente, foram descritas alterações nos níveis de glicemia com o uso dessas quinolonas, mais associadas com a gatifloxacina, sobretudo em pacientes idosos e diabéticos, motivo pelo qual essa quinolona foi retirada de mercado.

Importante !As novas quinolonas têm espectro

de ação contra a maioria dos bacilos gram-negativos, superponível ao das fluorquinolonas. Entretanto, nenhuma é mais potente contra Pseudomonas aeruginosa que a ciprofloxacina.

G (-) >>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>> G (+) , anaeróbios e Pseudomonas

Inibem a atividade da DNA girase ou topoisomerase II, enzima essencial à sobrevivência bacteriana.

relaxamento da molécula de DNA

síntese descontrolada de RNA mensageiro e de proteínas

impede a replicação do DNA e a replicação bacteriana

Também inibem, in vitro, a topoisomerase IV, porém não é conhecido se este fato contribui para a ação antibacteriana.

Mutação cromossômica alteração nas enzimas-alvo (DNA girase e topoisomerase II) e na permeabilidade à droga pela membrana celular bacteriana (porinas).

É possível a existência de um mecanismo que aumente a retirada da droga do interior da célula (bomba de efluxo).

São bem absorvidas pelo trato gastrintestinal superior.

A biodisponibilidade é superior a 50% e o pico sérico é atingido em 1 a 3 horas após a administração.

Os alimentos não reduzem substancialmente a absorção, mas retardam o pico da concentração sérica.

A ligação protéica está normalmente entre 15 e 30%.

Atravessam a placenta e estão presentes no leite

materno

O volume de distribuição geralmente é alto.

próstata,

fezes, bile,

pulmão, neutrófi

los e macrófa

gos

saliva, ossos e LCR

As novas quinolonas (levofloxacina): 1.Altas concentrações séricas;2. Meia-vida de 7 a 8 horas, 3.Vias endovenosa e oral, uma única vez

ao dia. 4.Ligação protéica de 20 a 30%5.Eliminação predominantemente renal

(80 a 90%).

Pacientes de baixo risco x alto riscoMullen CA, et al realizaram estudo com

crianças neutropênicas febris, comparando o uso de Ceftazidima e Ciprofloxacina oral: taxa de sucesso equivalente, sem diferenças significativas quanto duração da febre ou duração de tratamento

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Ácido nalidíxico infecções baixas do trato urinário.

Fluorquinolonas:1.Pielonefrites complicadas;2.Prostatites;3.Contra bactérias do trato genital, como Chlamydea

trachomatis e Mycoplasma hominis ( uretrite).

No tratamento de doença inflamatória pélvica (gonococos, clamídeas, germes entéricos e anaeróbios) quinolona + um agente com ação anaerobicida.

Trato genito-Trato genito-urináriourinário

• Em 2003 o FDA aprovou o uso de ciprofloxacina em crianças com ITUs complicadas por E. coli baseando-se em um estudo clínico comparando ciprofloxacina oral ou venosa com a terapia padrão, no qual os índices de erradicação bacteriana e sucesso clínico foram semelhantes

• Publicações recentes : reservar as quinolonas para organismos resistentes

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Todos os patógenos bacterianos conhecidos como causadores de gastroenterites são suscetíveis às quinolonas, inclusive as salmoneloses, diarréia do viajante, shigelose.

Trato gastrintestinal

Ciprofloxacina X Ceftriaxona no tratamento de pacientes com hemocultura positiva para Salmonella typhi

falha terapêutica de 27% nos tratados com ceftriaxona e 0% nos tratados com ciprofloxacina. Os seis pacientes que não haviam respondido à ceftriaxona responderam à ciprofloxacina

RESISTÊNCIA EMERGENTE

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Para infecções de vias aéreas superiores como sinusites:

• ciprofloxacina • Novas quinolonas (levofloxacina,

moxifloxacina e gemifloxacina)Exacerbação aguda das bronquites

crônicas ( predominam os bacilos gram-negativos);

Pneumonia adquirida na comunidade;

Trato respiratório

• Leibovitz (2003) e Saez- Llorens (2005) uso de gatifloxacina para tratamento de

otite média aguda recorrente e não responsiva ao tratamento habitual: taxas de cura de 90% e 88% - não houve grupo controle em ambos.

• Os autores recomendaram o uso apenas para pacientes que não responderam ao tratamento habitual.

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Pneumonias atípicas (Legionella spp., Mycoplasma spp. e C. pneumoniae) resposta clínica semelhante aos macrolídeos;

Infecções pulmonares associadas à assistência à saúde;

Exacerbação de infecção respiratória, leve ou moderada, de pacientes com fibrose cística ( Pseudomonas aeruginosa).

• Pseudomonas aeruginosa • Alguns ensaios clínicos pediátricos

compararam o uso da ciprofloxacina (endovenosa seguida de terapia oral) com a ceftazidma e tobramicina endovenosas. Os resultados foram semelhantes e um estudo evidenciou maior redução de colonização nos pacientes tratados com ciprofloxacina, com significância estatística. 3

Estudos com autópsia de crianças portadoras de fibrose cística que receberam vários cursos de ciprofloxacina não conseguiram demonstrar alterações osteoarticulares vistas em experimentos com animais

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• quimioprofilaxia de meningite meningocócica

ciprofloxacina X rifampicina ou

ceftriaxona: equivalente erradicação da Neisseria em portadores nasofaringeos

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• 1994: tratamento de resgate na sepse neonatal refratária ao tratamento habitual para Klebsiella pneumoniae.

• Estudo observacional, prospectivo, concluiu: uso da ciprofloxacina no RN com sepse não está associado com alterações hematológicas, hepática ou renal.

• Não houve associação com artropatia e dano do crescimento com crianças que receberam tratamento com ciprofloxacina durante o 1º ano de vida.JÁCOMO, S. A., PINHEIRO, J.Quinolonas em Pediatria: novos horizontes! ARTIGO DE

REVISÃO - MONOGRAFIA APRESENTADO COMO CONCLUSÃO DA RESIDÊNCIA MÉDICA EM PEDIATRIA DO HOSPITAL REGIONAL DA ASA SUL(HRAS)/HOSPITAL MATERNO INFANTIL DE BRASÍLIA (HMIB). Brasília – DF. Dezembro.2012 www.paulomargotto.com.br

Chaudhari : ciprofloxacina na sepse neonatalfoco na artropatia : USG para mensurar

possíveis danosnão foi evidenciado nenhum efeito adverso

envolvendo o crescimento da cartilagem ou outro envolvimento articular e nenhum outro efeito desagradável

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Complicadas: Escaras infectadas, úlceras crônicas e infecções em pacientes diabéticos (pé-diabético); (+ um agente com ação sobre anaeróbios)

Não complicadas as novas quinolonas.

Ciprofoxacina, ofloxacina e levofloxacina. M. tuberculosis, M. fortuitum, M. kansasii,

pouca atividade contra M. aviumEntretanto, são menos efetivas que os agentes

anti-tuberculostáticos de primeira linha.

Osteomielites

Partes moles

Ação contra micobactérias

INTERAÇÃO MEDICAMENTOSAANTI- ÁCIDOS – DIMINUEM ABSORÇÃOANTAGONISTAS H2 E INIBIDORES DE

BOMBA DE PRÓTONS NÃO INTERFEREMPOLIVITAMINICOS CONTENDO FERRO OU

ZINCO TAMBÉM DIMINUEM A ABSORÇÃOAINES – CONVULSÃO?

São drogas relativamente seguras e os efeitos colaterais mais comuns:

oTrato gastrintestinal (3 a 17%): anorexia, náuseas, vômitos e desconforto abdominal. Diarréia é pouco freqüente e a colite (rara);

oSNC (0.9 a 11% ): cefaléia, tontura, insônia e alterações do humor. Alucinações, delírios e convulsões (quinolona + teofilinas/AINES) são raras.

o intervalo QT prolongado, fototoxicidade, desregulação da glicemia e elevação das transaminases (raro);

o A trovafloxacina : insuficiência hepática .

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o Alergias e reações cutâneas (0.4 a 2.2% );

o Febre relacionada à droga, urticária, angioedema, reações anafiláticas e vasculite (incomuns);

o Nefrite intersticial (rara) eosinofilúria e cristalúria ;

o Artropatias e erosões de cartilagem ocorrem em jovens, sobretudo com o uso prolongado e em altas doses, limitando o uso destas drogas em crianças crianças com fibrose cística;

o leucopenia e eosinofilia (< 1% );o elevação dos níveis de transaminases (1 a 3%).

Segurança da Ciprofloxacina na pediatria: uma revisão sistemáticaMétodos:MEDLINE, EMBASE, CINAHL, CENTRAL e

artigos relevantes de bibliografias que envolveram o uso da ciprofloxacina na faixa etária ≤ 17 anos.

Adefurin A, Sammons H, Jacqz-Aigrain E, Choonara I. Ciprofloxacin safety in paediatrics: a systematic review. Academic Division of Child Health, University of Nottingham, Derbyshire Children's Hospital, Derby DE22 3DT, UK. Arch Dis Child. 2011 Sep;96(9):874-80. doi: 10.1136/adc.2010.208843. Epub 2011 Jul 23.

Resultados:105 artigos 16 184 pacientes.1065 efeitos adversos (risco 7%, IC 95%, 3.2%

para14.0%).A maioria era musculoesquelético, função

hepática alterada, náuseas, alterações nos leucócitos e vômitos.

6 interações medicamentosas (com aminofilina – 4 e com metotrexate – 2).

Apenas um relato de óbito: RN com anafilaxia.Adefurin A, Sammons H, Jacqz-Aigrain E, Choonara I. Ciprofloxacin safety in paediatrics: a systematic review. Academic Division of Child Health, University of Nottingham, Derbyshire Children's Hospital, Derby DE22 3DT, UK. Arch Dis Child. 2011 Sep;96(9):874-80. doi: 10.1136/adc.2010.208843. Epub 2011 Jul 23.

258 eventos musculoesqueléticos ocorreram em 232 pacientes (risco de 1.6%, IC 95%, 0.9% para 2.6%).

Artropatia ocorreu em 50 % desses eventos.

A idade de ocorrência de artropatia variou de 7 meses até 17 anos (média de 10 anos).

Todos os casos de artropatia melhoram .Adefurin A, Sammons H, Jacqz-Aigrain E, Choonara I. Ciprofloxacin safety in paediatrics: a systematic review. Academic Division of Child Health, University of Nottingham, Derbyshire Children's Hospital, Derby DE22 3DT, UK. Arch Dis Child. 2011 Sep;96(9):874-80. doi: 10.1136/adc.2010.208843. Epub 2011 Jul 23.

1 estudo prospectivo estimou o risco de artropatia de 9.3 (IC 95% , 1.2 a 195).

Dados de segurança de ensaios clínicos controlados nesta revisão estimaram o risco de artropatia como 1,57 ( IC 95% 1,26-1,97).

Adefurin A, Sammons H, Jacqz-Aigrain E, Choonara I. Ciprofloxacin safety in paediatrics: a systematic review. Academic Division of Child Health, University of Nottingham, Derbyshire Children's Hospital, Derby DE22 3DT, UK. Arch Dis Child. 2011 Sep;96(9):874-80. doi: 10.1136/adc.2010.208843. Epub 2011 Jul 23.

CONCLUSÃO: Eventos Musculoesqueléticos podem

ocorrer devido à ciprofloxacina. No entanto, esses eventos musculoesqueléticos são reversíveis .

Recomenda-se que mais estudos prospectivos controlados devem ser realizados para avaliar a segurança da ciprofloxacina, com particular incidência sobre o risco de artropatia.

Adefurin A, Sammons H, Jacqz-Aigrain E, Choonara I. Ciprofloxacin safety in paediatrics: a systematic review. Academic Division of Child Health, University of Nottingham, Derbyshire Children's Hospital, Derby DE22 3DT, UK. Arch Dis Child. 2011 Sep;96(9):874-80. doi: 10.1136/adc.2010.208843. Epub 2011 Jul 23.

• anos 60: dor no pulso após curso de ácido nalidíxico

• experimentos com animais: alterações na cartilagem imatura de articulações que suportam peso em todas as espécies animais expostos.

• limitou-se a animais jovens, com exceção da perfloxacina que produziu lesão também nos cães adultos após exposição prolongada

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• Por que a idade é um fator tão singular no desenvolvimento da artropatia?

Assim sendo, é possível que o índice extremamente rápido de crescimento extrauterino e consequentemente as elevadas necessidades nutricionais dos animais expliquem sua sensibilidade aumentada às quinolonas, não podendo desta forma extender-se à pediatriaJÁCOMO, S. A., PINHEIRO, J.Quinolonas em Pediatria: novos horizontes! ARTIGO DE

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• Induzida por quelação dos íons de magnésio: mudança nos receptores de integrinas

• Um estudo com suplementação de magnésio e vitamina E em ratos jovens mostrou diminuição das lesões induzidas pelas quinolonas

• A injúria oxidativa : estudo expôs condrócitos de coelhos jovens à ofloxacina, observando aumento da produção de espécies reativas de oxigênioJÁCOMO, S. A., PINHEIRO, J.Quinolonas em Pediatria: novos horizontes! ARTIGO DE

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7.045 pacientes relatados em 31 estudosincidência de artropatia devido à

ciprofloxacina, norfloxacina, ácido nalidíxico e ofloxacina

os autores calcularam com confiança de 95% que o risco máximo de ocorrência de artropatia foi de 1 em 2.348 doentes ou 0,04%

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•maiores de 60 anos •tendão de Aquiles •uso concomitante de corticóides

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A toxicidade ao sistema osteoarticular demonstrada em animais jovens não pode ser extendida às crianças e adolescentes, o que foi amplamente evidenciado pelos estudos existentes, que por sua vez justificam eticamente a realização de estudos prospectivos.

O uso inapropriado das fluorquinolonas, o que não é exclusivo da faixa pediátrica nem desta classe de antibióticos, está associado à resistência bacteriana crescente e é uma ameaça real. JÁCOMO, S. A., PINHEIRO, J.Quinolonas em Pediatria: novos horizontes! ARTIGO DE

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É preocupante que o embasamento em uma possível e não provável toxicidade articular prive crianças das vantagens terapêuticas que estes compostos podem oferecer a pacientes selecionados, sendo importante esforços neste sentido para desmistificar o uso das fluorquinolonas em pediatria e manter vigilância constante quanto ao uso para garantir a viabilidade desta relevante opção terapêutica.

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Atenção!A segurança das quinolonas durante a

gravidez ainda não foi estabelecida, embora nos casos observados não tenha sido relatado aumento de teratogenicidade

Como são eliminadas pelo leite materno, seu uso deve ser evitado em pacientes que estejam amamentando.

CONCURSO PÚBLICO – EDITAL Nº 005/2011 – Prefeitura CONCURSO PÚBLICO – EDITAL Nº 005/2011 – Prefeitura Municipal de CampinasMunicipal de Campinas

Em relação a pneumonias adquiridas na comunidade, assinale a alternativa correta.(A) Não é necessária a realização de radiologia de tórax para o diagnóstico de pneumonia.(B) Para pacientes com proposta de tratamento domiciliar, recomenda-se sulfametoxazol-trimetropima ou ampicilina como primeira escolha.(C) Para pacientes com comorbidades crônicas: cardiopatas, nefropatas, hepatopatas, diabéticos, portadores de neoplasia, imunossuprimidos, uso prévio de antibiótico nos últimos 3 meses, etilismo e presença de asplenia, recomenda-se macrolídeo como tratamento.(D) Para pacientes com necessidade de internação em unidade de terapia intensiva, recomenda-se a associação de cefalosporina de 3ª geração e novos macrolídeos ou quinolona respiratória.(E) A duração do tratamento deve atingir, no mínimo, 14 dias.

1. 1 . RMControle- medidas de prevenção e controle da resistência microbiana e programa de uso racional de antimicrobianos em serviços de saúde, Organização Pan-Americana da Saúde/Organização Mundial da Saúde, Agência Nacional de Vigilância Sanitária, RM Resistência Microbiana, Ministério da Saúde, UNIFESP – Escola Paulista de Medicina.

2. UNIVERSIDADE FEDERAL DE SANTA CATARINA - PRIMEIRA ETAPA – PROVA OBJETIVA, CARGO: MÉDICO – PEDIATRIA – NEONATOLOGIA (2003).

3. Secretaria de Estado da Saúde de SC (SES/SC), Processo Seletivo para Medico Residente, Edital 02/2008

4. CONCURSO PÚBLICO – EDITAL Nº 005/2011 – Prefeitura Municipal de Campinas

5. JÁCOMO, S. A., PINHEIRO, J.Quinolonas em Pediatria: novos horizontes! ARTIGO DE REVISÃO - MONOGRAFIA APRESENTADO COMO CONCLUSÃO DA RESIDÊNCIA MÉDICA EM PEDIATRIA DO HOSPITAL REGIONAL DA ASA SUL(HRAS)/HOSPITAL MATERNO INFANTIL DE BRASÍLIA (HMIB). Brasília – DF. Dezembro.2012 www.paulomargotto.com.br

6. Adefurin A, Sammons H, Jacqz-Aigrain E, Choonara I. Ciprofloxacin safety in paediatrics: a systematic review.

Academic Division of Child Health, University of Nottingham, Derbyshire Children's Hospital, Derby DE22 3DT, UK. Arch Dis Child. 2011 Sep;96(9):874-80. doi: 10.1136/adc.2010.208843. Epub 2011 Jul 23.

7. GOODMAN & GILMAN, As bases farmacológicas da terapêutica. Rio de Janeiro; McGraw-Hill, 2003. 878- 886

Obrigada !