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Antitrombóticos
Denis RangelMonitor de Farmacologia
Niterói, RJ – Janeiro de 2017
Prof. Luiz Antônio Ranzeiro Bragança
Introdução
Classes de Drogas a serem discutidas:
-Antiagregantes Plaquetários;-Anticoagulantes Parenterais;-Anticoagulantes orais;-Novos anticoagulantes orais.
Denis Rangel – Antitrombóticos
Introdução: Hemostasias primária e secundária
-Lesão vascular -> Exposição de proteínas da camadasubendotelial -> Formação de tromboxano A2, síntese desubstâncias vasoconstritoras e fator de von Willebrand ->Ativação plaquetária -> Secreção de grânulos plaquetárioscontendo ADP e 5HT -> Agregação plaquetária
Denis Rangel – Antitrombóticos
-Hemostasia Primária -> Envolve 3 eventos fundamentais:Ativação plaquetária, Liberação dos grânulos e Agregaçãoplaquetária
-Hemostasia Secundária -> Envolve os fatores de coagulaçãoe fibrinólise
Introdução: Hemostasias primária e secundária
Denis Rangel – Antitrombóticos
-Trombos Brancos x Trombos vermelhos;
-Os antiagregantes plaquetária têm grande eficácia naprevenção e tratamento de fenômenos tromboembólicosarteriais (ex.: SCA) -> Hemostasia primária
-Os anticoagulantes orais e parenterais têm grande eficáciana prevenção e tratamento de fenômenos tromboembólicosvenosos – Hemostasia secundária
Introdução: Hemostasias primária e secundária
Denis Rangel – Antitrombóticos
Antiplaquetários
Denis RangelMonitor de Farmacologia
Niterói, RJ – Janeiro de 2017
Prof. Luiz Antônio Ranzeiro Bragança
Introdução-Os antiplaquetários podem agir sobre 3 pontos daHemostasia primária:
1) Inibição da síntese de prostaglandinas através de COX-1(AAS)
Denis Rangel – Antitrombóticos
2) Inibição da Agregação plaquetária induzida pelo ADP(Clopidogrel e Ticlodipina);
3) Inibição da Agregação e adesão plaquetária pelosinibidores dos receptores da glicoproteína IIb/IIIa(Abiciximabe; Tirofibana e Eptifibatida)
Introdução
Denis Rangel – Antitrombóticos
Ácido Acetilsalicílico
ATENÇÃO: AAS é inibidor irreversível da COX-1;Em doses mais altas é um AINE
Denis Rangel – Antitrombóticos
Clopidogrel
Denis Rangel – Antitrombóticos
Clopidogrel
Denis Rangel – Antitrombóticos
Clopidogrel
Denis Rangel – Antitrombóticos
Clopidogrel
Denis Rangel – Antitrombóticos
Prasugrel
-Droga semelhante ao clopidogrel;
-Disponível em comprimidos de 5mg e 10mg;
-Utilizada na SCA com ataque de 60mg + manutenção e 10mg(<75 anos) e 5mg (>75 anos)
Denis Rangel – Antitrombóticos
Ticlopidina
Denis Rangel – Antitrombóticos
-Ampla metabolização hepática;-Excreção renal e pelas fezes;-1/2 vida de 7-10 dias (Como todos os agregantesplaquetários!)
ATENÇÃO COM OS EFEITOS ADVERSOS:-Náuseas, dispepsia e diarreia (20%);-Hemorragia (5%);-Leucopenia (1%);-Neutropenia, agranulocitose e PTT
Monitorize o hemograma do paciente, principalmente nos primeiros 3 meses!
Ticlopidina
Denis Rangel – Antitrombóticos
Clopidogrel e Ticlopidina
*Doses (discutir sobre AVEi e SCA)
Denis Rangel – Antitrombóticos
Custo
Denis Rangel – Antitrombóticos
Custo
Denis Rangel – Antitrombóticos
Custo
Denis Rangel – Antitrombóticos
-Usados, fundamentalmente, na SCA -> No IAMST nossubmetidos a trombólise ou angioplastia / Triplaantiagregação -> Com tirofiban ou epitifatide;-Os receptores da glicoproteína IIB/IIIA favorecem a adesão(ao endotélio subjacente) e agregação plaquetárias (pontesentre as plaquetas através de fibrina);-Todos são parenterais.
*Abciximabe -> Anticorpo monoclonal dirigido contra oreceptor da glicoproteína IIB/IIIA
*Tirofiban e Epitifibatide -> Competem com o fibrinogêniopela ligação à glicoproteína IIB/IIIA
Inibidores da Glicoproteína IIB/IIIA
Denis Rangel – Antitrombóticos
Anticoagulantes parenterais
Denis RangelMonitor de Farmacologia
Niterói, RJ – Janeiro de 2017
Prof. Luiz Antônio Ranzeiro Bragança
Introdução: Hemostasia Secundária*Via extrínseca: Inicia-secom o tecido traumatizado-> Liberação do fatortissular-> Formação do ativadorde Protrombina;
*Via intrínseca: Inicia-secom a exposição docolágeno subendotelial-> Ativação do fator XII (deHageman-Formação do Ativador deProtrombina
Denis Rangel – Antitrombóticos
Introdução: Hemostasia Secundária
* Os fatores tissulares e ofator VII são exclusivos davia extrínseca;
* Os fatores VIII, IX, XI e XIIsão exclusivos da viaintrínseca;
*Os fatores IV (Ca++), V, X, I(fibrinogênio) e II(protrombina) são comunsàs duas vias;
*Antitrombina III e proteínas S eC são anticoagulantes naturais.
Denis Rangel – Antitrombóticos
Introdução: Quem são as Heparinas?
Denis Rangel – Antitrombóticos
Introdução: Quem são as Heparinas?
Denis Rangel – Antitrombóticos
Mecanismo de Ação
Tanto a HNF quanto a HBPM possuem o mesmo mecanismo de ação...ATENÇÃO!!! Atuam na via intrínseca.
Denis Rangel – Antitrombóticos
Farmacocinética da Heparina não fracionada (HNF)
A farmacocinética da HBPM é semelhante à da HNF... Mas, ATENÇÃO: HBPM se administra por via SC!
Denis Rangel – Antitrombóticos
Vantagens da HBPM em relação à HNF
Denis Rangel – Antitrombóticos
-A meia-vida maior da HBPM (intervalos de 12h);-A meia-vida da HNF é menor (intervalos de 6h);-A HNF é neutralizada com mais eficácia do que a HBPM como sulfato de protamina.
LOGO: Nos pacientes, hemodinamicamente, mais instáveis ecom maior risco de sangramento -> UTILIZAR HNF
Quando se utilizar HNF ao invés de HBPM?
A protamina forma complexos irreversíveis
com a heparina -> Inativando-a
Denis Rangel – Antitrombóticos
- Indicações de monitorização dos níveis de HBPM:
*Disfunção renal (o uso de HBPM está bem documentado nospacientes entre 40-120kg e com ClCr> 30mL/min; nospacientes com ClCr < 30 -> monitorar);
*Obesidade mórbida (Peso > 120kg);
*Baixo peso (Peso < 40kg);
*Gestantes
Quando monitorar os níveis de HBPM?
Denis Rangel – Antitrombóticos
- Monitorar a atividade anti-Xa
Como monitorar os níveis de HBPM?
As HBPM promovem maior inibição do fator Xa do que do fator IIa...
As HNF promovem inibição equiparável dos fatores Xa e IIa
ATENÇÃO!!!Para monitorar HNF -> VERIFIQUE O PTT
Para monitorar HBPM -> VERIFIQUE O ANTI - Xa ATIVIDADE
Denis Rangel – Antitrombóticos
- Atente para sangramentos nos idosos e DRC;- Heparinas são de origem animal -> Hipersensibilidade;- Forte associação com osteoporose -> Atenção para o uso
prolongado / Efeito mineralocorticoide;
- GRANDE ATENÇÃO PARA A TROMBOCITOPENIA!!!
SegurançaDenis Rangel – Antitrombóticos
TROMBOCITOPENIA INDUZIDA POR HEPARINA (HIT) ouSÍNDROME DO TROMBO BRANCO
-Mecanismo imunomediado -> Acs contra o complexoHeparina – Fator IV plaquetário (presente na superfícieexterna das plaquetas);
-Há intensa agregação e destruição plaquetárias;
-Ocorre lesão das células endoteliais e ativação da cascata decoagulação
CONSEQUÊNCIA: EVENTOS TROMBOEMBÓLICOS VENOSOS E ARTERIAIS!
Segurança e Efeitos Adversos
Denis Rangel – Antitrombóticos
-Monitore as plaquetas do paciente em uso de heparinas ->Plaquetopenia por volta do 5º dia é o grande sinal;
-Suspenda heparina se < 100.000 ou queda > 50% do valorbasal;
-Pode-se utilizar outros anticoagulantes ou Compressãopneumática dos MMII (se profilaxia de TVP);
-Após desenvolvimento de HIT, está contraindicado qualquertipo de heparina (HNF e HBPM);
Segurança e Efeitos Adversos
O QUE FAZER APÓS HIT?
Denis Rangel – Antitrombóticos
-Quando contraindicar o uso de heparinas?
-TIH;-Hipersensibilidade ao fármaco;-Sangramento ativo;-Hemofilia;-Trombocitopenia significativa (<100.000);-Situações com grande risco de sangramento (ex.: crisehipertensiva)
E se houver deficiência de antitrombina III? -> Resistência àsheparinas...
Segurança e Efeitos Adversos
Denis Rangel – Antitrombóticos
-Uso em Gestantes
Segurança estabelecida no 2º trimestre de gestação;
Avaliar Risco x Benefício nos 1º e 3º trimestres -> Não estábem estabelecido na literatura;
Não foi verificado efeito teratogênico;
É o grande anticoagulante a se usar na gestante.
Segurança e Efeitos Adversos
Denis Rangel – Antitrombóticos
-TVP/TEP*Enoxaparina: 1mg/kg 12/12h (Se ClCr < 30, fazer 1mg/kg24/24h)
*HNF: Bolus de 80UI/kg + manutenção de 18UI/kg/h (245mLde SG5% + 5mL de Heparina 5000UI/mL -> Manter PTT 1,5-2,5x o valor normal em segundos
-Profilaxia de TVP/TEP*Enoxaparina 40mg 24/24h se ClCr > 30 (Se ClCr < 30 -> Fazer20mg 24/24h
*HNF 5000 UI 8/8h
Usos clínicos e Doses
Denis Rangel – Antitrombóticos
-IAMSST
*< 75 ANOS -> 200mg de AAS + 300mg de Clopidogrel +Enoxaparina SC 1mg/kg 12/12 (Além da manutenção de100mg de AAS e 75mg de Clopidogrel 1x/dia)
*> 75 anos -> 200mg de AAS + 75mg de Clopidogrel +Enoxaparina 0,75mg/kg 12/12
-IAMST
*Mesmos esquemas que o IAMSST, exceto por bolus IV de30mg de Enoxaparina para os pacientes < 75 anos +manutenção de 1mg/kg
Usos clínicos e Doses
Denis Rangel – Antitrombóticos
Custo
Denis Rangel – Antitrombóticos
-Droga sintética derivada das heparinas;
-Interagem com a antitrombina III, inativando o fator Xa;
-Eficácia semelhante às heparinas no TEP;
-Funcionam como alternativa na presença de HIT;
-Seu uso é SC e também não é necessária monitorização dePTT (assim como na HBPM);
-Deve-se atentar para os DRC -> Excreção renal;
-Não há antídoto contra a droga.
Fondaparinux
Denis Rangel – Antitrombóticos
Anticoagulantes Orais : Warfarin
Denis RangelMonitor de Farmacologia
Niterói, RJ – Janeiro de 2017
Prof. Luiz Antônio Ranzeiro Bragança
Introdução: História
Denis Rangel – Antitrombóticos
Mecanismo de Ação
Denis Rangel – Antitrombóticos
Mecanismo de Ação
Denis Rangel – Antitrombóticos
Farmacocinética
-O início de ação do warfarin depende da ½ vida dos fatoresde coagulação que a droga inibe: 6, 24, 40 e 60h,respectivamente, para VII, IX, X e II;
-O início de ação ocorre em cerca de 24h, mas o pico deatividade em 72-96h;
-A ½ vida das proteínas S e C é curta... CUIDADO!!!
Sempre manter heparina com uso concomitante de warfarinpor pelo menos 5 dias. O uso isolado pode levar a fenômenostromboembólicos venosos...
Denis Rangel – Antitrombóticos
Farmacocinética
-Absorção intestinal -> uso exclusivo por VO;
-Ampla ligação às proteínas plasmáticas (95-99%);
-Metabolização hepática ampla (Cp450);
-Excreções renal e biliar dos metabólitos.
CUIDADO!!!
WARFARIN TÊM MUITAS INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS...E É UM FÁRMACO CUJO PRINCIPAL EFEITO ADVERSO É O
SANGRAMENTO!
Denis Rangel – Antitrombóticos
Farmacocinética
Denis Rangel – Antitrombóticos
Interações Medicamentosas
Denis Rangel – Antitrombóticos
Denis Rangel – Antitrombóticos
Segurança e Efeitos Adversos
-Atravessa a placenta e pode causar distúrbios hemorrágicosno feto -> warfarin é reconhecidamente teratogênico... Nãodeve ser utilizado na gestação;
Denis Rangel – Antitrombóticos
Segurança e Efeitos Adversos-Necrose cutânea induzida por warfarin:*Tende a ocorrer nos primeiros 5 dias de tratamento (antes daotimização);*Os mais susceptíveis são os heterozigotos para proteína S(paciente já com predisposição para eventos trombóticos).
MAS, ATENÇÃO!
O PRINCIPAL EFEITOADVERSO SÃO OSSANGRAMENTOS!!!
Fatores de risco para sangramentocom wafarin:
Denis Rangel – Antitrombóticos
Segurança e Efeitos Adversos -Contraindicações
Denis Rangel – Antitrombóticos
Usos clínicos, controle analítico e doses
Iniciamos warfarin quando necessitamos de anticoagulaçãoa longo prazo...
Denis Rangel – Antitrombóticos
Usos clínicos, controle analítico e doses
-A posologia de warfarin deve ser individualizada...
-Geralmente, iniciamos com doses de 2,5-5mg/dia;
-Pacientes obesos podem necessitar de doses maiores;
-Pacientes desnutridos de doses menores... Tendência dedeficiência de vitamina K;
-O ajuste deve ser feito com o INR -> AVALIA A VIAEXTRÍNSECA!!!
Denis Rangel – Antitrombóticos
-INR entre 2-3;
-O uso deve ser concomitante com heparinas por 4-5 dias;
-Após 2 medições de INR entre 2-3 -> pode-se suspender aheparina.
QUAL A FAIXA TERAPÊUTICA BUSCAMOS ALCANÇAR?
Usos clínicos, controle analítico e doses
Denis Rangel – Antitrombóticos
E SE O INR ESTIVER FORA DA FAIXA TERAPÊUTICA?
Usos clínicos, controle analítico e doses
Denis Rangel – Antitrombóticos
Coagulômetros portáteis
Denis Rangel – Antitrombóticos
Custo
Denis Rangel – Antitrombóticos
Novos anticoagulantes orais
Denis RangelMonitor de Farmacologia
Niterói, RJ – Janeiro de 2017
Prof. Luiz Antônio Ranzeiro Bragança
Introdução: Por que novos anticoagulantes orais?
-Warfarin é uma droga de difícil manejo (início de ação tardio;monitorização do INR);
-A HBPM é parenteral (via SC);
-Os novos anticoagulantes orais entraram no contexto dealternativas às drogas até então existentes...
-Drogas aprovadas pela ANVISA, no Brasil: Apixabana(Eliquis®); Dabigatrana (Pradaxa®) e Rivaroxabana (Xarelto®)
Denis Rangel – Antitrombóticos
Introdução: Por que novos anticoagulantes orais?
-São drogas de início de ação rápido;
-Sem necessidade de monitorização laboratorial;
-Sem interações alimentares;
-Antídotos para situações de sangramento não apresentamainda bem estabelecidas na literatura;
-O ajuste de dose em hepatopatas e/ou DRC é necessário comalgumas drogas.
Denis Rangel – Antitrombóticos
Introdução: Por que novos anticoagulantes orais?
-Há pouco tempo, eram drogas de uso restrito para prevençãode TVP/TEP em cirurgias ortopédicas;
-Seus usos clínicos se expandiram nos últimos anos... Hoje,uso mais amplo;
-Em lactantes, gestantes e < 18 anos, a literatura ainda nãodemonstrou segurança para se indicar o uso.
Denis Rangel – Antitrombóticos
Mecanismo de Ação
São drogas que promovem inibição direta aos fatores decoagulação;
Atente que as heparinas agem de forma indireta e o warfarinage inibindo múltiplos fatores...
XaRivaroxabana e Apixabana
inibem o Fator Xa;
Dabigatrana inibe o fator IIa
Denis Rangel – Antitrombóticos
Apixabana
Perceba que seu uso em pacientes com próteses valvares nãoé bem estabelecido...
Denis Rangel – Antitrombóticos
Apixabana
Não é necessário ajuste de dose nos pacientes com DRC leve amoderada...Com ClCr < 15 -> experiência não bem estabelecida naliteratura;
Apixabana não é recomendada em paciente com insuficiênciahepática grave, risco de sangramento ou com doençahepatobiliar ativa.
Denis Rangel – Antitrombóticos
Apixabana
Apresentação em comprimidos e 2,5 e 5mg;Uso: 2,5-5mg 12/12h
Não usar em < 18 anos, gestantes e lactantes.
Denis Rangel – Antitrombóticos
Dabigatrana
Perceba que seu uso em pacientes com próteses valvares nãoé bem estabelecido...
Denis Rangel – Antitrombóticos
Dabigatrana
Grande atenção com o ClCr do paciente!Atenção com os DRC...
Denis Rangel – Antitrombóticos
Dabigatrana
Denis Rangel – Antitrombóticos
Dabigatrana
Grande atenção com o ClCr do paciente!Atenção com os DRC...
Apresentação em comprimidos de 75, 110 e 150mg.
Denis Rangel – Antitrombóticos
Rivaroxabana
Perceba que seu uso em pacientes com próteses valvares nãoé bem estabelecido...
Denis Rangel – Antitrombóticos
Rivaroxabana
Atenção com os pacientes com DRC e hepatopatas... Mesmasobservações de Apixabana (ambos inibidores de Xa)
Denis Rangel – Antitrombóticos
Rivaroxabana
Denis Rangel – Antitrombóticos
Rivaroxabana
Disponível em comprimidos de 10mg
Denis Rangel – Antitrombóticos
Sangramento com antitrombóticos: Como proceder?
SANGRAMENTOS NA VIGÊNCIA DE ANTIPLAQUETÁRIOS: OQUE FAZER?
Denis Rangel – Antitrombóticos
Sangramento com antitrombóticos: Como proceder?
SANGRAMENTOS NA VIGÊNCIA DE ANTIPLAQUETÁRIOS: OQUE FAZER?
Denis Rangel – Antitrombóticos
Sangramento com antitrombóticos: Como proceder?
SANGRAMENTOS NA VIGÊNCIA DE ANTIPLAQUETÁRIOS: OQUE FAZER?
Denis Rangel – Antitrombóticos
Sangramento com antitrombóticos: Como proceder?
SANGRAMENTOS NA VIGÊNCIA DE HEPARINAS: O QUE FAZER?
-Para HNF: 1mg de protamina para cada 100UI de heparinaadministrada. A ½ vida da HNF é de 60-90 min (o intervalo deadministração é de 6/6h);
-Para HBPM: Plasma fresco congelado (20-30mL/kg) + 1mg deprotamina para cada 100 unidades anti-Xa (cada 1mg deenoxaparina tem 100 unidade anti-Xa); uma segunda dose de0,5mg de protamina para cada 100 unidades anti-Xa pode serfeita, caso o sangramento continue
Medicina Intensiva, USP, 2ª edição
Denis Rangel – Antitrombóticos
Sangramento com antitrombóticos: Como proceder?
SANGRAMENTOS NA VIGÊNCIA DE WARFARIN: O QUE FAZER?
http://www.emergenciasclinicashcfmusp.com.br/condutas-do-departamento-de-emergencia/conduta-no-sangramento-por-uso-de-anticoagulantes/
Denis Rangel – Antitrombóticos
Sangramento com antitrombóticos: Como proceder?
SANGRAMENTOS NA VIGÊNCIA DOS NOVOS ANTICOAGULANTES ORAIS: O QUE FAZER?
Idarucizumab for Dabigatran Reversal – Charles V. Pollack, Jr., M.D. et al. – New England Journal of Medicine – August 2015 –http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1502000
-Idarucizumab foi a primeira droga a ser aprovada pelo FDA(Praxbind) para reversão dos efeitos anticoagulantes dedabigatrana (Pradaxa) - 2015;-Idarucizumab é um anticorpo monoclonal, que se ligadiretamente a dabigatrana, impedindo seu efeito.
Denis Rangel – Antitrombóticos
Bibliografia
-1. Brunton, L.L. Goodman & Gilman: As Bases Farmacológicasda Terapêutica. 10ª ed. Rio de Janeiro: McGraw-Hill;
2. Katzung, B.G. Farmacologia Básica e Clínica. 10ª ed. Rio deJaneiro: Artmed/McGraw-Hill, 2010;
3. Rang, H.P., Dale, M.M., Ritter, J.M., Flower, R.J., Henderson,G. Farmacologia. 7ª ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2012.
Denis Rangel – Antitrombóticos
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