Bases Moleculares da Obesidade e Diabetes...

Prof. Carlos Castilho de Barros

Bases Moleculares da Obesidade e Diabetes

Síndromes que Causam Obesidade

http://wp.ufpel.edu.br/obesidadediabetes/

Glândula Pineal

Hipotálamo

Hipófise Posterior

Hipófise Anterior

Tireóide

Paratireóide

Timo

Coração

Fígado

Estômago e Intestino delgado

Pâncreas

Córtex da Adrenal Medula da Adrenal

Rins

Pele

Gônodas

Localização Córtex da Adrenal

Glândula ou célula? Glândula

Classe química Esteróide

Hormônios Mineralocorticoides-Aldosterona Glicocorticoides-Cortisol Andrógenos

O córtex adrenal é subdividido em 3 zonas, cada uma com características anatômicas específicas.

A zona glomerulosa, mais externa, secreta um hormônio mineralocorticóide conhecido como aldosterona.

A zona fasciculada vem logo a seguir e produz o glicocorticóide cortisol

e, por fim, a zona reticular que produz os hormônios sexuais ou esteróides androgênicos.

É conhecido que em pessoas normais os níveis de cortisol é alto pela manhã e diminui com o passar das horas

Pessoas deprimidas - não diminui durante o decorrer do dia.

O agente que leva a depressão é variável - cortisol pode ter um papel preponderante na manutenção da depressão.

A quantidade de secreção de cortisol varia individualmente.

Muito cortisol – maior apetite, principalmente carboidratos, durante períodos de estresse.

Muriai, e cols, 2004

Função Adrenocortical – CORTISOL EM OBESOS

A concentração plasmática de cortisol, seu padrão circadiano, concentração urinária de cortisol livre estão normais em indivíduos obesos. Mas essa “normalidade” é obtida por aumento na secreção de cortisol uma vez que o degradação desse hormônio está aumentada nesses indivíduos (Migeon et al, 1963; Galvão-Tales et al, 1976).

Acredita-se que a maior degradação ocorre em função do aumento da interação com o receptor de cortisol.

Lordelo RA, 2007

Função Adrenocortical - CORTISOL EM OBESOS

Os adipócitos do tecido adiposo visceral apresentam densidade aumentada de receptores para glicocorticóides (Cigolini e Smith, 1979), devido a maior atividade local da enzima 11-beta-hidroxiesteróide desidrogenase do tipo 1(11bHSD-1), que catalisa a interconversão de cortisona para cortisol na célula-alvo.

Indivíduos com síndrome de Cushing, produção excessiva e continuada de glicocorticóides (hipercortisolismo) pelo córtex adrenal, apresentam várias similaridades clínicas com portadores de obesidade visceral.

Esses indivíduos tem a atividade da LPL de adipócitos aumentada. Estudos in vitro demonstram que adipócitos cronicamente expostos ao cortisol aumentam a atividade dessa enzima mas apenas na presença de insulina.

Síndrome de Cushing -  Distúrbios na suprarrenal. -  ↑ Adrenocorticotrófico (ACTH) -  ↑ catabolismo muscular

Função Adrenocortical - CORTISOL EM OBESOS

Indivíduos com obesidade visceral e Cushing apresentam redução nas fibras do tipo I e aumento nas fibras do tipo IIb.

Foi observada um correlação entre a proporção de fibras do tipo I e a sensibilidade à insulina e entre fibras do tipo II e a resistência à insulina (fibras do tipo I são mais sensíveis à insulina).

Note que em condições “normais” a insulina e o cortisol apresentam funções metabólicas opostas. No indivíduo obeso portador de obesidade visceral esses hormônios parecem atuar como sinergistas.

Esteróides Sexuais na Obesidade

Associações significativas têm sido verificadas na endocrinologia reprodutiva entre o excesso de gordura corporal e disfunções ovulatórias, hiperandrogenismo e carcinomas sensiveis a hormônios (Kirschner et al, 1982).

As diferenças na distribuição de gordura estão relacionadas à diferença em androgenicidade e às variações na ação da insulina nas obesidades andróide e ginóide.

Normalmente as concent rações de tes tos terona e androstenediona estão aumentadas em mulheres obesas.

Função Adrenocortical - andrógenos

A produção de andrógenos 17-cetoesteróides (etiocolananolona, androsterona, dehidroepiandosterona, dehidroepiandosterona [DHEA], DHEA-S) está aumentada em indivíduos obesos.

Kurtz et al (1987) demonstrou turnover aumentado de DHEA em mulheres com obesidade central. Isso sugere que esse andrógeno tenha 1 papel importante na distribuição de gordura.

♀ (pré-menopausa) apresentaram correlação positiva entre a [ ] DHEA e a gordura do tronco. Para a quantidade de gordura nas pernas a correlação foi negativa (Williams et al, 1993; Usiskin et al, 1990)

Função Adrenocortical - andrógenos

Em ♀ (pós-menopausa) saudáveis a [ ] DHEA está negativamente correlacionada com a glicemia e prediz a obesidade central 10-15 anos depois (Khaw et al, 1991).

O DHEA pode estar associado a um círculo vicioso na obesidade visceral. A maior [ ] desse hormônio promoveria o acúmulo de adipócitos na região central e isso causaria hiperglicemia/hiperinsulinemia. Essa mudança metabólica por sua vez aumenta a concentração de testosterona livre esta promoveria o aumento de gordura visceral.

SÍNDROME DO OVÁRIO POLICÍSTICO      20% e 30% das mulheres #  10% estão associados a alguns sintomas#  mulheres entre 30 e 40 anos  

Sintomas * Alterações menstruais * Hirsutismo * Obesidade * Acne * Infertilidade.

Causas? 50% das mulheres com essa síndrome têm hiperinsulinismo e o restante apresenta problemas no hipotálamo, na hipófise, nas supra-renais e produz maior quantidade de hormônios masculinos

Tratamento Tratamento é sintomático. Mocinhas de 15 ou 16 anos, obesas, com pêlos e acne precisam emagrecer. Às vezes, só a perda de peso ajuda a reverter o quadro. Se não for obesa - pílulas anticoncepcionais - reduzindo a produção de sebo e o crescimento dos pêlos. Infertilidade - clomifeno, um indutor da ovulação ou estimular os ovários com gonadotrofinas. A t u a l m e n t e , é p o s s í v e l , a i n d a , f a z e r a cauterização laparoscópica.

Glândula Pineal

Hipotálamo

Hipófise Posterior

Hipófise Anterior Tireóide

Paratireóide

Timo

Coração

Fígado

Estômago e Intestino delgado

Pâncreas

Córtex da Adrenal

Medula da Adrenal

Rins

Pele

Gônodas

Localização Hipófise Anterior

Glândula ou célula? Glândula

Classe química Peptídeo

Hormônios Prolactina Hormônio do Crescimento (somatotropina) Corticotropina (ACTH) Triodotropina (TSH) Hormônio Folículo (FSH) Estimulante Hormônio Luteinizante (LH)

Glândula Pineal

Hipotálamo

Hipófise Posterior

Hipófise Anterior Tireóide

Paratireóide

Timo

Coração

Fígado

Estômago e Intestino delgado

Pâncreas

Córtex da Adrenal

Medula da Adrenal

Rins

Pele

Gônodas

Alvo Mamas Muitos tecidos Córtex da Adrenal Tireóide Gônodas Gônodas

Efeito principal Produção de leite Crescimento e Metabolismo Liberação de Cortisol Síntese de Hormônios Tireoidianos Gameta ou produção de esperma, produção de hormônios sexuais Produção de hormônios sexuais, gameta ou produção de esperma

GH e Obesidade

O GH é um importante regulador da massa corporal ao longo da vida: a gordura subcutânea é marcadamente aumentada em crianças deficientes em GH bem como em adultos deficientes nesse hormônio (Tanner e Whitehouse, 1967). Curiosamente, esses indivíduos apresentam deposição de gordura predominantemente no tronco.

Essas evidências sugerem que a deficiência relativa de GH ou a insensibilidade a este pode exercer um papel na perpetuação da obesidade.

GH e Obesidade

A explicação para a produção diminuída de GH na obesidade não está clara.

Tem sido sugerido que o quadro ocorre em função do IGF-1 e suas proteínas de ligação.

A síntese de IGF-1 é estimulada pela insulina e a hiperinsulinemia da obesidade pode aumentar diretamente a produção de IGF-1 e suprimir a produção de GH por meio de feedback negativo hipotalâmico (o aumento de IGF-1 seria mais em função da redução da IGFBP 1 e 2 que do aumento do hormônio).

Reposição de GH emagrece mas provoca uma gama de efeitos colaterais indesejáveis.

Os hormônios tiroidianos T3 e T4 T3 é mais potente e grande parte da T4 é convertida em T3 nos tecidos periféricos. Estimulam o metabolismo celular (são hormônios anabólicos) através de estimulação das mitocôndrias. Efeitos sistêmicos importantes são maior força de contração cardíaca, maior atenção e ansiedade e outros devido maior velocidade do metabolismo dos tecidos. A sua carência traduz-se em déficit mental e outros distúrbios.

Os problemas endócrinos, inclusive da tireóide, são responsáveis por menos de 5% dos casos de obesidade O hipotiroidismo é um distúrbio do funcionamento da glândula, onde esta não produz a quantidade de hormônio necessário para o metabolismo normal. Por isto, as manifestações estão correlacionadas à uma diminuição global do funcionamento dos diversos órgãos - cansaço fácil, inchaço nas mãos, face e extremidades, fraqueza, ganho de peso (este geralmente pequeno e sem o aumento do apetite), diminuição da memória, sonolência, dores nas juntas, formigamentos, intolerância ao frio, diminuição da sudorese, câimbras, etc. As manifestações clínicas não dependem da causa do hipotiroidismo e sim do grau de deficiência do hormônio da tireóide. O hipotiroidismo é geralmente progressivo, e deve ser tratado com reposição dos hormônios da tireóide, já que estes são essenciais à vida

Hormônios tiroideanos ➧  sensíveis a ingestão excessiva ou insuficiente e ingestão de carboidratos ➧  aumento abrupto no T4 – aumenta a taxa metabólica basal, mas o efeito

não corre até 1 semana e meia após a aplicação ➧  metabolismo periférico do T4 ajustado à ingestão e gasto calórico, a conversão à T3 só é afetada quando há um desequilíbrio de energia ➧ a diminuição do carboidrato da dieta resulta em menores concentrações no

T3, se o carboidrato é fornecido de modo satisfatório durante a restrição então, a concentração de T3 pode ser mantida

BALANÇO ENERGÉTICO E CONTROLE DE PESO (Glein e Glace, 2001)