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Beta Talassemia Intermédia
Adérson Araújo MD phD
Hematologista
Fundação Hemope
Recife – PE
Agenda
1. O que é beta talassemia intermédia
2. Espectro clínico e gravidade
3. Diagnóstico
4. Manifestações clínicas
5. Complicações do curso da doença
– Trombose
– Sobrecarga de ferro
6. Esplenectomia e transfusões
7. Cuidados
8. Conclusões
Definição
• Beta Talassemia Intermédia ou Intermediária, pertence
ao grupo de talassemias não-dependentes de
transfusões (TNDT)
• Indivíduos com talassemia que não precisam de
transfusões regulares para sobreviverem
• Podem necessitar de transfusões ocasionais
– falha de crescimento
– gravidez
– infecções…
Gravidade Variável
• Essas doenças formam um espectro no qual um dos
extremos é independente de transfusões
• Reconhecimento precoce é vital para não colocar a
criança sob transfusões crônicas
• Apresentação na tenra idade
• Dependência transfusional
• Completamente assintomático até a vida adulta
• Não-dependente de transfusões
Grave Leve
Taher A, et al. Br J Haematol. 2011;152:512-523.
Determinantes de Gravidade
• Fatores Moleculares 1,2
– Herança de uma mutação de cadeia β leve ou silenciosa
– Presença do polimorfismo para a enzima Xmn-1 na região promotora do gene G, associada ao aumento da Hb fetal
– Co-herança de -talassemia
– Aumento na produção de cadeias de -globina por triplicação ou quadruplicação de genes -globínicos associados a β-heterozigose; também pela interação de β e δβ- talassemia
• Fatores ambientais podem influenciar na gravidade dos sintomas 2
– Condições sociais
– Nutrição
– Acesso a cuidados médicos
1. Taher A, et al. Br J Haematol. 2011;152:512-523. 2. Taher A, et al. Blood Cell Mol Dis. 2006;37:12-20.
Espectro Clínico
• Title
– Subtitle
– Subtitle
• 1
• 2
Diagnóstico • Cerca de 10% dos pacientes com talassemia beta homozigota têm
a forma clínica de talassemia intermédia
– anemia hemolítica moderada, com Hb>7 g/dL sem transfusões
• O uso de transfusões distingue Talassemia Maior e Intermédia
– Quando a necessidade transfusional atinge 8 unidades/ano devem ser reclassificados como talassemia maior
• Típica apresentação clínica ocorre entre 2 e 4 anos de idade. Mais tardiamente que nos pacientes com talassemia maior
• Sintomas incluem, hiperbilirubinemia e hepatosplenomegalia.
• Melhor crescimento, desenvolvimento e maturação sexual melhor que os que têm talassemia maior
• Sobrevida e qualidade de vida melhor, até morrerem pelas complicações – da anemia crônica,
– da hipertensão pulmonar e
– da sobrecarga de ferro predominantemente hepática ou, mais raramente de cardiopatia induzida pela sobrecarga de ferro
• Hm: 4.46 (106mm3)
• Hb: 8,3 (g/dL)
• Ht: 28,2 (%)
• VCM: 63,2 (fL)
• HCM: 18,6 (pg)
• Reticulócitos: 6,0%
• DHL: 583 U/L
• BT: 2,43 mg/dl
• BI: 2,19 mg/dl
• Hb A2: 6,0%
• Hb Fetal: 3,6%
• Xmn I: -/-
• Genótipo : anti-3.7/
• Genótipo : A / 039 (CT)
Talassemia Intermédia (caso)
Conclusão: Interação 0/anti-3.7/
Mutações Rib. Preto1 SP2 Campinas3 RS4 PE5
Cd 39(CT) 0 47,0% 64,0% 54,3% 50,9% 7,7%
IVS-I-110(GA) +grave 15,0% 20,0% 18,3% 18,1% 3,0%
IVS-I-6(TC) +leve 27,0% 7,0% 18,3% 9,5% 53,6%
IVS-I-1(GA) 0 --- 6,0% 4,3% 12,9% 5,9%
IVS-I-5(GC) +grave --- --- --- --- 14,9%
Outras 11,0% 3,0% 4,8% 8,6% 14,9%
1- Costa et al., 1990; 2- Bertuzzo et al., 1993; 3- Fonseca et al., 1998; Reichert, 2006; 5- Bezerra et al., 2007.
Mutações mais Frequentes da β
Talassemia em SP, RS e PE
Dados Média e DP Variação
Hm (106mm3) 3,91 ± 0,5 3,17 - 4,99
Hb (g/dl) 7,6 ± 0,6 6,8 – 9,0
VCM (fL) 67,0 ± 7,9 50,6 - 76,8
HCM (pg) 19,7 ± 2,1 15,6 - 22,7
Ret (%) 8,2 ± 3,6 2,5 - 15
HbA2 (%) 7,1 ± 0,9 5,6 - 8,7
HbF (%) 10,6 ± 5,3 2 - 20,8
BI (mg/dL) 2,9 ± 1,3 0,96 - 6,82
Homozigotos para a Mutação
IVS-I-6 (TC) em Pernambuco
n = 30
Três principais fatores são
responsáveis pelas sequelas clínicas
• Eritropoese ineficaz
• Anemia crônica
• Sobrecarga de ferro
Eritropoese Ineficaz
Níveis de GDF-15 Correlacionados com
Escore Clínico de Gravidade das β-TI
0
10.000
20.000
30.000
40.000
50.000
60.000
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18
Escore de Gravidade
GD
F-1
5 (
pg/
mL)
r = .830 P <.001
Leve Moderado Grave
With permission from Khaled Musallam et al. Blood Cells Mol Dis. 2011;47:232-234.
Três principais fatores são
responsáveis pelas sequelas clínicas
– Eritropoese ineficaz
– Anemia crônica
– Sobrecarga de ferro
Legenda:
GDF15, Fator de diferenciação de crescimento 15; FIH, Fator de transcrição hipóxia-induzido; LIC, concentração de ferro hepático; SRE, sistema reticuloendotelial.
Taher A, et al. Br J Haematol. 2011;152:512-523.
↑ Eritropoetina
↑ Absorção duodenal de ferro
↑ Ferroportina
↑ Liberação do ferro
reciclado de
macrophages
do SRE
↑ GDF15 ↑ FIHs
↓ Hepcidina
↑ LIC
↓ Ferritin
Sérica
Eritropoese Ineficaz
Anemia Crônica
Hipóxia
Mecanismo da Sobrecarga de Ferro em Pacientes Não-transfundidos
Sobrecarga de Ferro na
β-Talassemia Intermédia
• Ocorre mesmo em pacientes que não são transfundidos1,2
– Aporte de 2–5 g Fe/ano1; desenvolve aos 5 anos de idade2
• Muito menor que em pacientes com TM dependentes de transfusões2.
• Embora a taxa de aporte de ferro difira entre TM e TI, as consequências acontecem em ambos grupos e incluem fígado e órgãos endócrinos.
• Coração raramente tem sobrecarga de Fe na TI1,2
1. Cappellini MD, et al. “Thalassaemia Intermedia.” In: ESH Handbook on Disorders of Erythropoiesis, Erythrocytes
and Iron Metabolism. Beaumont C, et al, eds. ESH. 2009. 2. Taher A, et al. Br J Haematol. 2009;147:634-640.
Sobrecarga de ferro na β-TI
0
500
1000
1500
2000
2500
3000
0 10 20 30 40 50 60
Se
rum
Fe
rrit
in (
µg
/L)
Age (years)
Taher A, et al. Br J Haematol. 2010;150:486-489.
Ferritina aumenta com a idade, indicando acúmulo de ferro com o passar do tempo a despeito de exposição transfusional
Avaliação da Sobrecarga de Ferro
•Ferritina Sérica
•SQUID
•Concentração de ferro hepático por biopsia
•Concentração de ferro hepático por imagem de
ressonância magnética
Abbreviations: MRI, magnetic resonance imaging; SQUID, superconducting quantum interference device.
1000
2000
3000
4000
5000
6000
7000
8000
9000
10000
0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50
LIC (mg Fe/g peso seco)
Nív
el d
e F
err
itin
a Sé
rica
(n
g/m
l)
TI TM
Linear (TI) Linear (TM)
Ferritina Subestima Sobrecarga de
Ferro na β-TI Avaliada pela RNM
Taher A, et al. Haematologica. 2008;93:1584-1586. Musallam KM, Taher AT. N Engl J Med. 2011;364:1476.
0
Observada correlação positiva significativa com níveis de ferritina sérica (R = 0.64; P <.001)
Valores de LIC pela RNM foram similares àqueles de pacientes com TM, mas os níveis de ferritina sérica foram significativamente menores
Avaliação do conteúdo de ferro hepático
(LIC) por Ressonância Magnética
Vantagens Desvantagens
• Acessa o conteúdo de ferro do
fígado inteiro
• Disponibilidade crescente
• Medição do ferro do fígado e
coração podem ser aferidos em
paralelo
• Relação validada com o LIC
• Permite seguimento longitudinal
• Medição indireta do LIC
• Requer especialista em RM com
metodologia de imagem e laudos
específicos
• Crianças menores de 7 anos de
idade geralmente requerem
anestesia geral
Taher A, et al. Semin Hematol. 2007;44(2 Suppl 3):S2-S6. 2. TIF. Guidelines for the clinical management of thalassaemia. 2nd ed. Nicosia,
Cyprus; 2008. 3. Brittenham GM, et al. Blood. 2003;101:15-19.
Indicações de Esplenectomia
• Demanda transfusional aumentada – Comentário: Se o paciente puder manter conteúdo de
ferro hepático normal (LIC) com terapia quelante a esplenectomia pode não ser necessária
• Hipersplenismo – Comentário: Leucopenia ou trombocitopenia podem
causar inecções bacterianas recorrentes ou sangramentos
• Esplenomegalia – Comentário: Acompanhada por dor no quadrante
superior ou empachamento
– Possível rutura esplênica
• Taher AT, et al. Br J Haematol 2011;152:512–23
6
5
10
9
Nunca Transfundido Apenas 1 Transfusão
Até 10 Transfusões Transfundidos Esporadicamente
Necessidade Transfusional Homozigotos IVS-I-6 (TC)
n = 30
Indicações para transfusão
• Hb <5.0 g/dl
• Queda dos níveis de Hb junto a aumento do baço >3 cm/ano (Em períodos de máximo desenvolvimento e crescimento)
• Pouco crescimento ou desenvolvimento – Estatura e velocidade de crescimento anormais para a idade
– Pouco desempenho escolar
– Falha no desenvolvimento sexual secundário e na idade óssea
• Tolerância diminuída aos exercícios
– Geralmente associada a Hb < 7.0 g/dl e à hipóxia crônica
• Graves mudanças ósseas ou deformidades
• Gravidez
• Infecção Taher AT, et al. Br J Haematol. 2011;152:512–2
Indicações para transfusão
• Outras complicações específicas
– Insuficiência cardíaca
– Hipertensão pulmonar
– Tromboembolismo
– Úlceras de perna
– Priapismo
– Fratura patológica
– Compressão de medula espinhal
Taher AT, et al. Br J Haematol. 2011;152:512–2
Complicações Clínicas no Adulto
• Complicações mais comuns
– Osteoporose
– Hematopoese extramedular
– Hipogonadismo e colelitíase
• Seguidas por:
– trombose, hipertensão pulmonar, função hepática anormal e úlceras de perna.
• Hipotiroidismo, insuficência cardíaca, e diabete mélito, menos encontrados
Ali T. Taher et al – Blood 2010
Complicações x Idade
6,7
3,3 3,3 3,3
0
13,3
3,3
0 0
6,7
0
13,3
6,7
13,3
6,7
3,3
10,0
6,7
0
3,3
16,7 16,7 16,7 16,7
20,0
10,0
6,7
20,0
10,0
3,3
10,0
23,3 23,3
40,0
26,7 26,7
20,0
10,0
33,3
13,3 13,3
16,7
30,0
20,0
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Fre
qu
en
cy (
%)
< 10 years 11-20 years 21-32 years >32 years
*
* *
* *
*
≤10 anos
11–20 anos
21–32 anos
>32 anos
Complicações em 120 pacientes com β-TI
virgens de tratamento
Taher A, et al. Br J Haematol. 2010;150:486-489. * Tendência Estatisticamente Significante
≤10 anos
11–20 anos
21–32 anos
≤10 anos
11–20 anos
>32 anos
21–32 anos
≤10 anos
11–20 anos
Hipercoagulabilidade
• Aumentado risco de trombose resultando em
significativa morbidade e mortalidade
– Mecanismos envolvidos: ativação de plaquetas, alteração
de membrana dos eritrócitos, expressão de moléculas de
adesão endotelial e desregulação da hemostasia (geração
de trombina)
• Transfusões regulares diminuem o risco de trombose,
enquanto a esplenectomia aumenta o risco
significativamente
• Adultos esplenectomizados com TI têm alto risco de
dano cerebral e hipertensão pulmonar
Fatores Preditivos de Trombose
Estudo OPTIMAL CARE Hemoglobin 2011;35(5–6):503–10,
Como cuidar • Identificar e eliminar possíveis riscos para trombose
(trombofilias) ou hemocromatose (hereditária). Protelar
esplenectomia ao máximo
• Acompanhar curvas de crescimento e desenvolvimento
• Avaliar necessidade transfusional e sobrecarga de ferro
• Vacinar contra hepatite B além de pneumocos e
haemophilus nos esplenectomizados
• Avaliar e tratar a osteoporose
• Orientar e cuidar das úlceras de perna
• Orientar e cuidar da gestação
Como cuidar
• Consultas trimestrais ao hematologista
– Cardiologista anual (HAS, HP, ECG)
– Neurologista anual
• Ácido fólico 5 mg VO 3 x semana
• Monitorar e ajustar níveis de B12
• AAS 100 mg/dia para os esplenectomizados
• HU 10-20 mg/kg/dia para os que tolerarem e aceitarem
• Transfusões regulares quando Hb<6.0 persistentemente
Sobrecarga de Ferro • Monitorar com quantificação do LIC por
ressonância magnética (R2* ou T2*)
• Quelação semelhante à Talassemia Maior
quando regularmente transfundido
• Quelação com deferasirox 20 mg/kd/dia
após avaliação pelo LIC (>5 ou 7 mg/g ps)
• Ferritina sérica não confiável
• Profilaxia de infecções com controles de
vacinações (meningocos?)
Referências Bibliográficas
• Cappellini MD, et al. “Thalassaemia Intermedia.” In: ESH
Handbook on Disorders of Erythropoiesis, Erythrocytes and Iron Metabolism. Beaumont C, et al, eds. ESH. 2009
• Taher A, et al. Blood Cell Mol Dis. 2006;37:12-20
• Taher A, et al. Haematologica. 2008;93:1584-1586
• Taher A, et al. Br J Haematol. 2009;147:634-640.
• Taher A, et al. Br J Haematol. 2011;152:512-523.
• Musallam KM, Taher AT. N Engl J Med.2011;364:1476
• Optimal Care Study: Hemoglobin 2011;35(5–6):503–10,
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