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CHECKPOINT
Disciplina de Genética e Evolução
Monitora: Suélen Merlo
CHECKPOINT
• Mecanismo de controle de qualidade
• ESTABILIDADE CROMOSSÔMICA
• Passo seqüencial depende: produto da etapa anterior
• Mecanismo Feedback: etapa seguinte não se inicia até que tudo esteja correto
CICLO CELULAR
CHECKPOINT
• DE DANO AO DNA: apto a bloquear o ciclo celular nas fases G1, S, G2 e mitose.
• DE REPLICAÇÃO DO DNA: monitora a progressão através da fase S.
• DE FUSO MITÓTICO: monitora a ligação dos cromossomos aos microtúbulos.
CHECKPOINT
• ESTRUTURA
– Sensor: monitora o processo;– Transdutor: sinaliza quando um processo
não se completa adequadamente;– Alvo: responde ao sinal, inibindo eventos
subseqüentes;
CHECKPOINT MITÓTICO
• Função
– Monitorar a ligação dos cromossomos aos microtúbulos durante a divisão celular, estando apto a impedir esse processo, a fim de garantir a segregação idêntica de material genético entre as células-filhas e preservar a integridade do genoma em nível cromossômico.
CHECKPOINT MITÓTICO
CHECKPOINT MITÓTICO
• Família MAD – mitotic arrest deficient– MAD 1, 2 e 3
• Família BUB – budding uninhibited by benzimidazole– BUB 1, 2 e 3
CHECKPOINT MITÓTICO
• MAD 2
– Pequena proteína composta por 205 aminoácidos;– Codificada por um gene de mesmo nome localizado
no cromossomo 4q27;– Encontrada associada aos cinetócoros não ligados
aos microtúbulos durante a metáfase, permitindo o bloqueio do início da anáfase.
– PREVINE A SEGREGAÇÃO CROMOSSÔMICA DESIGUAL
CHECKPOINT MITÓTICO
• BUB 1
– Proteína com atividade GTP-ase;– Codificada pelo gene de mesmo nome
localizado no cromossomo 2q12-14;– A BUB 1 interage diretamente com a MAD 2,
na SINALIZAÇÃO para o atraso da anáfase.
CHECKPOINT
CHECKPOINT MITÓTICO
• Para a célula progredir para a anáfase duas condições devem ser satisfeitas:– O conjunto completo de microtúbulos deve
estar ligado aos cinetócoros, garantindo a captura de todos os cromossomos pelo fuso;
– Deve haver a ligação adequada entre os cinetócoros das cromátides-irmãs, garantindo que o cromossomo esteja alinhado na placa metafisária.
CHECKPOINT MITÓTICO
• Se:
• CINETÓCORO NÃO LIGADO ADEQUADAMENTE AO MICROTÚBULO
CORRESPONDENTE OU TENSÃO INADEQUADA ↓
GERAÇÃO DE SINAL INIBITÓRIO
CHECKPOINT MITÓTICO
• CONTROLE MOLECULAR DA MITOSE
CHECKPOINT MITÓTICO
• Permissão para o início da anáfase:
– dada por checkpoints do DNA da fase G2 do ciclo celular → promovida por→ ATIVAÇÃO DO COMPLEXO MPF (“mitosis promoting factor”)
CHECKPOINT MITÓTICO
• COMPLEXO MPF
• Responsável por eventos característicos da mitose:– Quebra da membrana nuclear– Separação dos centrossomos– Formação do fuso mitótico– Condensação dos cromossomos– Fragmentação do Complexo de Golgi
CHECKPOINT MITÓTICO
securinas
separase coesina
une as cromátides-irmãs
PROTEÍNAS RESPONSÁVEIS
PELA MANUTENÇÃO DAS CROMÁTIDES-
IRMÃS UNIDAS
COESINA: une as cromátides-irmãs
SEPARASE: lisa subunidades de coesina
SECURINA: associada à separase, inativando-a
CHECKPOINT MITÓTICO
APC Conjuga ubiquitina às
securinas
separase coesina
lise das subunidades
Separação das cromátides-irmãs
Migração das cromátides-irmãs para pólos opostos da célula
Fim da mitose
Cdc20
Ligação
FINAL DA METÁFASE
Para progressão da anáfase
(anaphase promoting complex)
CHECKPOINT MITÓTICO
• MECANISMO MOLECULAR DO CHECKPOINT MITÓTICO
CHECKPOINT MITÓTICO
APC Conjuga ubiquitina às
securinas
separase coesina
lise das subunidades
Mantém as cromátides-irmãs unidas
Cdc20
Ligação
SINAL BIOQUÍMICO
MAD e BUB
NÃO HÁ LIGAÇÃO DOS MICROTÚBULOS AOS
CINETÓCOROS OU NÃO HÁ TENSÃO ADEQUADA NA
LIGAÇÃO
CHECKPOINT MITÓTICO
APC Conjuga ubiquitina às
securinas
separase coesina
lise das subunidades
Mantém as cromátides-irmãs unidas
Cdc20
SINAL BIOQUÍMICO
MAD e BUB
P NÃO HÁ LIGAÇÃO DOS MICROTÚBULOS AOS
CINETÓCOROS OU NÃO HÁ TENSÃO ADEQUADA NA
LIGAÇÃO
CHECKPOINT MITÓTICO
APC Conjuga ubiquitina às
securinas
separase coesina
lise das subunidades
Separação das cromátides-irmãsCdc20
Ligação
SINAL BIOQUÍMICO
MAD e BUB
LIGAÇÃO DO ÚLTIMO CINETÓCORO AOS MICROTÚBULOS
CHECKPOINT MITÓTICO
• ERROS NO PONTO DE CHECAGEM DO FUSO
– Mutações em genes que codificam elementos que participam desse processo (ex: MAD 2, BUB 1) → segregação cromossômica desigual → células com conjunto cromossômico alterado.
CHECKPOINT MITÓTICO
• MITOSE– ERROS NO PONTO DE CHECAGEM DO
FUSO– Instabilidade cromossômica → anomalias
cariotípicas:• Células:
– Duas cópias de um cromossomo– Nenhum cromossomo
ERROS NO PONTO DE CHECAGEM DO FUSO
• MITOSE
• Implicações clínicas:• Rearranjos cromossômicos e aneuploidias:
marcadores de células tumorais.• Perdas em mitoses pós-zigóticas: mosaicismos
cromossômicos para determinada trissomia (ex:Síndrome de Down).
ERROS NO PONTO DE CHECAGEM DO FUSO
• MEIOSE– ERROS NO PONTO
DE CHECAGEM DO FUSO
– Gametas cromossomicamente alterados
• gametas aneuplóides → crianças sindrômicas ou abortamentos espontâneos.
ERROS NO PONTO DE CHECAGEM DO FUSO
• Mutações • Comprometimento
diferente:
– MEIOSE I: aumento na taxa de segregação cromossômica desigual
– MEIOSE II: não aumenta significativamente.
ERROS NO PONTO DE CHECAGEM DO FUSO
• MEIOSE I: devido aos locais de recombinação, o par de homólogos é mantido unido pelos quiasmas ao longo de seus braços, em locais específicos.
ERROS NO PONTO DE CHECAGEM DO FUSO
• MEIOSE II: cromátides-irmãs conectadas diretamente umas as outras pelos seus centrômeros, o que pode evitar que ambos os cinetócoros se liguem a microtúbulos provenientes do mesmo pólo do fuso.
CATÁSTROFE MITÓTICA
• Checkpoints ineficientes
• Dano celular
• Processo de morte celular que ocorre durante a mitose (metáfase)
– MOTIVO: ativação de caspases pelo citocromo c > interferem na permeabilidade da mambrana mitocondrial > desestruturação da organela > falta de energia para a célula > retração do citoplasma celular >fragmentação nuclear e cromatinólise.
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