Clara Mota Randal Pompeu PET Medicina UFC...

ESTUDO DE SÍNDROMES - ICTERÍCIA

Clara Mota Randal Pompeu

PET – Medicina UFC

Setembro 2011

ICTERÍCIA - DEFINIÇÃO

Ikterus – grego – amarelo

> 2,5 mg/dl – esclera ocular e freio sublingual

“Coloração amarelada da pele, mucosas e conjuntivas produzida pelo acúmulo de bilirrubina no plasma e consequente deposição nos tecidos subcutâneos.”

ICTERÍCIA

Pele e escleras amareladas

ICTERÍCIA - DEFINIÇÃO

Hiperbilirrubinemia sérica

Doença Hepática

Obstrução de vias biliares

Distúrbio hemolítico

Bilirrubina sérica total: 0,2 a 1,2 mg/100mL

Fração conjugada: inferior a 15% - de 0 a 0,2 mg/100mL

Fração não-conjugada: até 1 mg/100mL

METABOLISMO DA BILIRRUBINA

Bilirrubina – pigmento tetrapirrólico - produto da degradação do anel de porfirina do heme, por destruição dos eritrócitos senescentes pelo sistema reticuloendotelial (sistema fagocítico mononuclear – baço e medula).

250 a 300mg/dia

70 a 80%: eritrócitos senis

20 – 30%

hemólise intramedular (1%)

Turnover de hemoproteínas (citocromos e mioglobinas)

METABOLISMO DA BILIRRUBINA

Fígado tem capacidade de conjugar até 3x a taxa diária (250mg x 3).

Nos casos de hemólise, a bilirrubina não-conjugada excede, em geral, no máximo 5 mg/dL, exceto quando há lesão hepática ou obstrução biliar associada.

METABOLISMO - SRE

Porfirina – anel heme

Enz. Microssômica heme oxigenase

CO Biliverdina Ferro

Biliverdina redutase

Bilirrubina (nas céls. Reticuloendoteliais – insolúvel)

Ligação reversível não-covalente com Albumina

Transporte no plasma até o fígado

Entrada da BNC nos Hepatócitos

METABOLISMO – NOS HEPATÓCITOS

BNC + ligandina

BNC + ácido glicurônico UDPGT

Mono/diglicuronídeo bilirrubina

Membrana canalicular

Bile canalicular

METABOLISMO – NO ÍLEO E CÓLON

Bilirrubina conjugada

Urobilinogênios

Hidrogenação – beta-glucoronidase bacteriana

Aspecto pardo às fezes 10 a 20% - reabsorvido e reexcretado pelo fígado – circ. Êntero-hepática

< 3mg/100mL – glomérulos renais

METABOLISMO DA BILIRRUBINA

Em resumo:

1. Produção: 4mg/kg de peso – fora do fígado

2. Transporte: no plasma, associada a albumina; captação pelos hepatócitos e transporte intracelular pelas ligandinas

3. Conjugação com a enzima UDP-glucoroniltransferase

4. Excreção da BC: etapa limitante

1. MRP2

2. cMOAT

Sistemas ADP - dependentes

MEDIÇÃO DA BILIRRUBINA SÉRICA

Total: 0,2 a 0,9 mg/dL

0,3mg/dL (30%) : direta ou conjugada

70%: indireta ou não-conjugada

Não-conjugada (BI) Conjugada (BD)

Lipossolúvel e apolar Não é filtrada pelos rins Impregna o SNC – kernicterus Não interfere na cor da urina Não interfere na cor das fezes

Hidrossolúvel e polar Conjugada pela UDPGT Filtrada pelos rins Coloração da urina No intestino, sob ação de bactérias, produz urobilinogênio (incolor) e estercobilinogênio que dá cor às fezes

CAUSAS

Não-conjugadas

produção da bilirrubina (hemólise)

Problemas na liberação/captação/conjugação da bilirrubina pela célula hepática

Aumento Diminuição

Jejum Exercício Infecções

Drogas Álcool

Gestação Estrogênio

Luz ultravioleta Glicocorticóides

Drogas

CAUSAS

Conjugadas

Mistas

Anormalidade na captação e excreção – lesão e disfunção generalizadas

Aumento Diminuição

Drogas Gestação

Insuficiência renal

Glicocorticóides

ABORDAGEM

Hiperbilirrubinemia

Conjugada ou não-conjugada?

Outros exames anormais?

Não- Conjugada Conjugada

Produção excessiva

Deficiência na captação e conjugação

Deficiência na excreção

Regurgitação a partir dos hepatócitos e ductos biliares

HISTÓRIA CLÍNICA

Primeiro episódio?

Episódios recorrentes?

Sd. De Gilbert; hepatopatia crônica agudizada, colestase intra-hepática recorrente benigna, colangite)

Início abrupto

Hepatites agudas, coledocolitíase, pancreatite.

Início insidioso

Hepatopatia crônica ou neoplasias

Icterícia de instalação súbita e curso flutuante

Coledocolitíase ou tumor de papila

HISTÓRIA CLÍNICA

Dor abdominal?

Distensão da cápsula hepática; espasmo do trato biliar ou da papila

Dor aguda antes da icterícia?

coledocolitíase

Dor em mesogástrio com irradiação para dorso + icterícia + perda de peso

Tumor de cabeça de pâncreas

Dor surda, leve, mais perceptível à palpação

Hepatites virais e medicamentosas agudas; congestão secundária a cardiopatia

HISTÓRIA CLÍNICA

Substâncias tóxicas

Alcoolismo

Cirurgias

Ttos prévios

História familiar

Transfusão, transplantes, drogas

Prática sexual (hep B)

Viagens a zonas endêmicas (hepA, E)

HISTÓRIA CLÍNICA

Sintomas Associados

Artralgias, mialgias – sugerem hepatite Exantema Anorexia

Perda ponderal Dor abdominal (quadrante superior direito + calafrios

= coledocolitíase / colangite ascendente) Febre

Prurido Alterações urina e fezes – colúria, acolia fecal

EXAME FÍSICO Estado nutricional

Sinais de hepatopatia crônica

Aranhas vasculares, eritema palmar, ginecomastia, atrofia testicular, flapping, hálito hepático, varizes esofágicas, perda de massa muscular, hematomas, equimoses, edema de MMII.

EXAME FÍSICO – HEPATOPATIA CRÔNICA

EXAME FÍSICO

Tamanho e consistência do fígado

Linfadenopatias?

Baço palpável?

Ascite? – cirrose, CA com disseminação peritoneal

Sinal de Murphy – colecistite, colangite ascendente

Turgência jugular – ICC direita – congestão hepática

Nódulo de Virchow e/ou Nódulo de Maria-José – CA abdominal

EXAME FÍSICO

Febre

Calafrios

Dor abdominal

Perda de peso

Prurido

Anemia

Xantomas e xantelasmas

Alterações do nível de consciência

EXAME FÍSICO

EXAMES LABORATORIAIS

Bilirrubina sérica total e fracionada

Aminotransferases

Hepatocelulares X colestáticos

Fosfatase alcalina

Tempo de protrombina, albumina

função hepática

EXAMES LABORATORIAIS - ABORDAGEM

BI

hemólise, sd. De Gilbert, sd. De Crigler – Najjar, medicamentos etc.

BD

Lesão hepatocelular

+ aminotransferases

- FA e gama-GT

Obstrução das vias biliares

- aminotransferases

+ FA e gama-GT

EXAMES DE IMAGEM

US: não-invasivo, baixo custo, boa acurácia

Obstrução biliar, coledocolitíase, alterações hepática

TC de abdome

Contraste venoso (nefrotoxicidade, reações alérgicas)

Icterícia obstrutiva, tumores

Colangiopancreatografia por Ressonância magnética

Colangiopancreatografia retrógrada endoscópica

Padrão-ouro

EXAMES DE IMAGEM

ELEVAÇÃO ISOLADA DA BILIRRUBINA SÉRICA -

NÃO-CONJUGADA Produção excessiva

Distúrbios hemolíticos

Eritropoiese ineficaz

Captação/conjugação

Efeito medicamentoso

Distúrbios genéticos

DISTÚRBIOS HEMOLÍTICOS

Hereditários

Esferocitose

Anemia falciforme

Talassemia

Def. enzimáticas ( piruvatoquinase, G6PD)

DISTÚRBIOS HEMOLÍTICOS

Em geral, níveis de bilirrubina sérica não excedem 5mg/dL

Exceção: distúrbios renais e hepatocelular associados e caso de hemólise aguda

Alta probabilidade de coledocolitíase

DISTÚRBIOS HEMOLÍTICOS

Adquiridos

Anemia hemolítica microangiopática- SHU

Hemoglobinúria Paroxística Noturna

Anemia ligada a acantocitose

Hemólise imune

Eritropoiese ineficaz: deficiência de cobalamina, folato e ferro.

MEDICAMENTOSA

Rifampicina, probenicida, ribavirina

Diminuição da captação hepática

DISTÚRBIOS DE CONJUGAÇÃO

Síndrome de Crigler-Najjar I: neonatos, icterícia grave (>20mg/dL), compr. neurológico – kernicterus

Ausência da atividade da bilirrubina UDGT

Incapaz de conjugação, logo também de excreção de bilirrubina

Tto: transplante ortotópico do fígado (Refere-se ao procedimento em que o fígado doente é removido do paciente e um novo órgão saudável, proveniente de um doador cadáver, é colocado no mesmo lugar. )

DISTÚRBIOS DE CONJUGAÇÃO

Síndrome de Crigler-Najjar II: podem viver até a idade adulta com níveis séricos entre 6 a 25mg/dL. Mutação no gene da bilirrubina UDPGT, reduzindo a atividade da enzima

Fenobarbital é capaz de induzir a atividade da enzima, reduzindo a icterícia.

http://criglernajjar.altervista.org/

DISTÚRBIOS DE CONJUGAÇÃO

Síndrome de Gilbert: atividade comprometida da UDPGT, níveis < 6mg/dL.

Acomete 3 a 7% da população

2 a 7 homens: 1 mulher

estresse, jejum prolongado, exercícios físicos extenuantes, doença febril, desidratação, hemólise período menstrual.

ELEVAÇÃO ISOLADA DA BILIRRUBINA SÉRICA - CONJUGADA

Síndrome de Dubin-Johnson: icterícia assintomática, segunda década de vida. Mutação na proteína 2 de resistência a múltiplos fármacos, alteração na excreção da bilirrubina nos ductos biliares

Síndrome de Rotor: icterícia assintomática, segunda década de vida, problema com o armanezamento hepático das bilirrubinas.

DISTÚRBIOS HEPATOCELULARES

Hepatite viral (> 500U/l ; ALT > AST)

IgM anti-HepA, Ag HepB, teste de RNA viral p/ HepC, HepD, HepE, EBV, CMV

Toxicidades (> 500U/l ; ALT > AST)

Hepatite auto-imune ( AST:ALT – 2:1 ; <300U/l)

Hepatite alcoólica

Alcoolismo / cirrose terminal

Doença de Wilson

DISTÚRBIOS HEPATOCELULARES

Distúrbios hepatocelulares que podem causar icterícia

Hepatites virais A, B, C, D, E EBV CMV Herpes simples Álcool Toxicidade medicamentosa Previsível dependente da dose – paracetamol Idiossincrática – isoniazida Toxinas Ambientais Cloreto de vinil Cogumelos silvestres Doença de Wilson Hepatite Auto-imune

DISTÚRBIOS COLESTÁTICOS

Colestase: diminuição ou interrupção do fluxo de bile para o duodeno, podendo ser funcional ou mecânico-obstrutiva.

Dependendo do nível:

Intra-hepática

Extra-hepática (grandes ductos, colédoco, vesícula, papila e pâncreas)

DISTÚRBIOS COLESTÁTICOS

Bilirrubina DIRETA (conjugada) reflui para o hepatócito – cai na corrente sanguínea – é filtrada pelos rins – alteração na cor da urina (cor de coca-cola) - colúria

Hipocolia ou acolia fecal: bilirrubina direta não está chegando no intestino

Esteatorréia

Deficiência de vitaminas lipossolúveis – vit. K

DISTÚRBIOS COLESTÁTICOS - IMAGEM

Colestase intra ou extra-hepática?

US: caso haja dilatação biliar, sugere colestase extra-hepática

TC

Colangiopancreatografia por RM (CPRM): cabeça do pâncreas e coledocolitíase do colédoco distal

Colangiopancreatografia retrógrada endoscópica (CPRE): coledocolitíase

COLESTASE INTRA-HEPÁTICA

Testes sorológicos + biópsia hepática percutânea p/ diagnóstico

Colestase intra-hepática

Hepatite viral Hepatite alcoólica Toxicidade medicamentosa (p. ex: anabolizantes, contraceptivos, clorpromazina) Cirrose Biliar primária Colangite esclerosante primária Colestase da gravidez Síndrome Paraneoplásica Causas Familiares TB Amiloidose Linfoma

COLESTASE EXTRA-HEPÁTICA

Malignas Benignas

Colangiocarcinoma CA pâncreas CA de vesícula biliar CA ampular Compr. De linfonodos hilares

Coledocolitíase Após cirurgias Colangite esclerosante primária Pancreatite crônica Colangiopatia da AIDS Doença Parasitária - ascaridíase

AVALIAÇÃO CLÍNICA – O NEONATO

Fisiológica: hiperbilirrubinemia não-conjugada devido a retardamento da maturação do sistema enzimático de conjugação.

Incompatibilidade AB0-Rh: pode haver kernicterus – atravessa a barreira hematoencefálica.

Amamentação

Sd. De Lucey-Driscoll – icterícia neonatal familiar

Sd. De Crigler-Najjar I e II, Dubin-Johnson e Rotor

Hepatite neonatal - hep. B

AVALIAÇÃO CLÍNICA – O NEONATO

A partir de 20mg/dL - exsanguíneo-transfusões

“Luz fria” para conversão em fotobilirrubina

AVALIAÇÃO CLÍNICA - ADOLESCENTE

Hep. A e Hep. B, EBV e CMV - hiperbilirrubinemia mista

Cistos do colédoco – obstrução extra-hepática e icterícia

Doença de Wilson

Dosagens de ceruloplasmina

Cobre na urina

Biópsia hepática com estimativa do cobre tecidual

AVALIAÇÃO CLÍNICA – ADULTO SADIO

Contagem de reticulócitos e exame de eritrócitos – p/ excluir dist. Hematológicos

Doença de Gilbert – defeito nas ligandinas e captação de bilirrubina pela fígado (há duplicação da fração não-conjugada após 24h de jejum

Sd. De Dubin-Johnson

Sd. De Rotor

AVALIAÇÃO CLÍNICA – ADULTO DOENTE

Sd. De Hepatite - Lesão aguda da célula hepática

Fadiga, náuseas, vômitos, mialgia e icterícia (1/3 dos pcts com hepatite viral)

Transaminases séricas

Doença de Wilson

Def. de alfa-antitripsina

Hemocromatose

Amebíase – sd. De hepatite + febre + calafrios

Abscessos hepáticos – sepse intra-abdominal; imunossupressão

AVALIAÇÃO CLÍNICA – ADULTO DOENTE

Lesão crônica da célula hepática

Hepatite crônica

Ingestão excessiva de álcool

Mais de 70g (100ml) por dia

Procurar sinais de lesão hepática

Transaminase aspártica > alanínica

Cirrose biliar primária – icterícia + prurido

Necrose, fibrose, nódulos

regenerativos e cirrose

AVALIAÇÃO CLÍNICA – ADULTO DOENTE

Doença obstrutiva

Hiperbilirrubinemia mista + icterícia

Obst. Do canal biliar – prurido:

colodecolitíase e CA de cabeça de pâncreas

AVALIAÇÃO CLÍNICA – ADULTO DOENTE

Envolvimento tumoral do fígado

Benigno

Hepatocelular primário

Metastático

“O envolvimento maligno do fígado em geral não produz icterícia senão tardiamente na evolução do distúrbio, a menos que esteja

associado a um fenômeno hemolítico.”

RELEMBRANDO!

Álcool?

Drogas? Doenças associadas?

História epidemiológica e ambiental

Prática sexual

Transfusões sanguíneas

ANAMNESE!

BIBLIOGRAFIA

Harrison – Medicina Interna 17a. Edição

Diagnósticos Difíceis – Robert. B Taylor, M.D.

Gastroenterologia e Hepatologia – José Milton de Castro Lima

OBRIGADA!