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ESTUDO DE SÍNDROMES - ICTERÍCIA
Clara Mota Randal Pompeu
PET – Medicina UFC
Setembro 2011
ICTERÍCIA - DEFINIÇÃO
Ikterus – grego – amarelo
> 2,5 mg/dl – esclera ocular e freio sublingual
“Coloração amarelada da pele, mucosas e conjuntivas produzida pelo acúmulo de bilirrubina no plasma e consequente deposição nos tecidos subcutâneos.”
ICTERÍCIA
Pele e escleras amareladas
ICTERÍCIA - DEFINIÇÃO
Hiperbilirrubinemia sérica
Doença Hepática
Obstrução de vias biliares
Distúrbio hemolítico
Bilirrubina sérica total: 0,2 a 1,2 mg/100mL
Fração conjugada: inferior a 15% - de 0 a 0,2 mg/100mL
Fração não-conjugada: até 1 mg/100mL
METABOLISMO DA BILIRRUBINA
Bilirrubina – pigmento tetrapirrólico - produto da degradação do anel de porfirina do heme, por destruição dos eritrócitos senescentes pelo sistema reticuloendotelial (sistema fagocítico mononuclear – baço e medula).
250 a 300mg/dia
70 a 80%: eritrócitos senis
20 – 30%
hemólise intramedular (1%)
Turnover de hemoproteínas (citocromos e mioglobinas)
METABOLISMO DA BILIRRUBINA
Fígado tem capacidade de conjugar até 3x a taxa diária (250mg x 3).
Nos casos de hemólise, a bilirrubina não-conjugada excede, em geral, no máximo 5 mg/dL, exceto quando há lesão hepática ou obstrução biliar associada.
METABOLISMO - SRE
Porfirina – anel heme
Enz. Microssômica heme oxigenase
CO Biliverdina Ferro
Biliverdina redutase
Bilirrubina (nas céls. Reticuloendoteliais – insolúvel)
Ligação reversível não-covalente com Albumina
Transporte no plasma até o fígado
Entrada da BNC nos Hepatócitos
METABOLISMO – NOS HEPATÓCITOS
BNC + ligandina
BNC + ácido glicurônico UDPGT
Mono/diglicuronídeo bilirrubina
Membrana canalicular
Bile canalicular
METABOLISMO – NO ÍLEO E CÓLON
Bilirrubina conjugada
Urobilinogênios
Hidrogenação – beta-glucoronidase bacteriana
Aspecto pardo às fezes 10 a 20% - reabsorvido e reexcretado pelo fígado – circ. Êntero-hepática
< 3mg/100mL – glomérulos renais
METABOLISMO DA BILIRRUBINA
Em resumo:
1. Produção: 4mg/kg de peso – fora do fígado
2. Transporte: no plasma, associada a albumina; captação pelos hepatócitos e transporte intracelular pelas ligandinas
3. Conjugação com a enzima UDP-glucoroniltransferase
4. Excreção da BC: etapa limitante
1. MRP2
2. cMOAT
Sistemas ADP - dependentes
MEDIÇÃO DA BILIRRUBINA SÉRICA
Total: 0,2 a 0,9 mg/dL
0,3mg/dL (30%) : direta ou conjugada
70%: indireta ou não-conjugada
Não-conjugada (BI) Conjugada (BD)
Lipossolúvel e apolar Não é filtrada pelos rins Impregna o SNC – kernicterus Não interfere na cor da urina Não interfere na cor das fezes
Hidrossolúvel e polar Conjugada pela UDPGT Filtrada pelos rins Coloração da urina No intestino, sob ação de bactérias, produz urobilinogênio (incolor) e estercobilinogênio que dá cor às fezes
CAUSAS
Não-conjugadas
produção da bilirrubina (hemólise)
Problemas na liberação/captação/conjugação da bilirrubina pela célula hepática
Aumento Diminuição
Jejum Exercício Infecções
Drogas Álcool
Gestação Estrogênio
Luz ultravioleta Glicocorticóides
Drogas
CAUSAS
Conjugadas
Mistas
Anormalidade na captação e excreção – lesão e disfunção generalizadas
Aumento Diminuição
Drogas Gestação
Insuficiência renal
Glicocorticóides
ABORDAGEM
Hiperbilirrubinemia
Conjugada ou não-conjugada?
Outros exames anormais?
Não- Conjugada Conjugada
Produção excessiva
Deficiência na captação e conjugação
Deficiência na excreção
Regurgitação a partir dos hepatócitos e ductos biliares
HISTÓRIA CLÍNICA
Primeiro episódio?
Episódios recorrentes?
Sd. De Gilbert; hepatopatia crônica agudizada, colestase intra-hepática recorrente benigna, colangite)
Início abrupto
Hepatites agudas, coledocolitíase, pancreatite.
Início insidioso
Hepatopatia crônica ou neoplasias
Icterícia de instalação súbita e curso flutuante
Coledocolitíase ou tumor de papila
HISTÓRIA CLÍNICA
Dor abdominal?
Distensão da cápsula hepática; espasmo do trato biliar ou da papila
Dor aguda antes da icterícia?
coledocolitíase
Dor em mesogástrio com irradiação para dorso + icterícia + perda de peso
Tumor de cabeça de pâncreas
Dor surda, leve, mais perceptível à palpação
Hepatites virais e medicamentosas agudas; congestão secundária a cardiopatia
HISTÓRIA CLÍNICA
Substâncias tóxicas
Alcoolismo
Cirurgias
Ttos prévios
História familiar
Transfusão, transplantes, drogas
Prática sexual (hep B)
Viagens a zonas endêmicas (hepA, E)
HISTÓRIA CLÍNICA
Sintomas Associados
Artralgias, mialgias – sugerem hepatite Exantema Anorexia
Perda ponderal Dor abdominal (quadrante superior direito + calafrios
= coledocolitíase / colangite ascendente) Febre
Prurido Alterações urina e fezes – colúria, acolia fecal
EXAME FÍSICO Estado nutricional
Sinais de hepatopatia crônica
Aranhas vasculares, eritema palmar, ginecomastia, atrofia testicular, flapping, hálito hepático, varizes esofágicas, perda de massa muscular, hematomas, equimoses, edema de MMII.
EXAME FÍSICO – HEPATOPATIA CRÔNICA
EXAME FÍSICO
Tamanho e consistência do fígado
Linfadenopatias?
Baço palpável?
Ascite? – cirrose, CA com disseminação peritoneal
Sinal de Murphy – colecistite, colangite ascendente
Turgência jugular – ICC direita – congestão hepática
Nódulo de Virchow e/ou Nódulo de Maria-José – CA abdominal
EXAME FÍSICO
Febre
Calafrios
Dor abdominal
Perda de peso
Prurido
Anemia
Xantomas e xantelasmas
Alterações do nível de consciência
EXAME FÍSICO
EXAMES LABORATORIAIS
Bilirrubina sérica total e fracionada
Aminotransferases
Hepatocelulares X colestáticos
Fosfatase alcalina
Tempo de protrombina, albumina
função hepática
EXAMES LABORATORIAIS - ABORDAGEM
BI
hemólise, sd. De Gilbert, sd. De Crigler – Najjar, medicamentos etc.
BD
Lesão hepatocelular
+ aminotransferases
- FA e gama-GT
Obstrução das vias biliares
- aminotransferases
+ FA e gama-GT
EXAMES DE IMAGEM
US: não-invasivo, baixo custo, boa acurácia
Obstrução biliar, coledocolitíase, alterações hepática
TC de abdome
Contraste venoso (nefrotoxicidade, reações alérgicas)
Icterícia obstrutiva, tumores
Colangiopancreatografia por Ressonância magnética
Colangiopancreatografia retrógrada endoscópica
Padrão-ouro
EXAMES DE IMAGEM
ELEVAÇÃO ISOLADA DA BILIRRUBINA SÉRICA -
NÃO-CONJUGADA Produção excessiva
Distúrbios hemolíticos
Eritropoiese ineficaz
Captação/conjugação
Efeito medicamentoso
Distúrbios genéticos
DISTÚRBIOS HEMOLÍTICOS
Hereditários
Esferocitose
Anemia falciforme
Talassemia
Def. enzimáticas ( piruvatoquinase, G6PD)
DISTÚRBIOS HEMOLÍTICOS
Em geral, níveis de bilirrubina sérica não excedem 5mg/dL
Exceção: distúrbios renais e hepatocelular associados e caso de hemólise aguda
Alta probabilidade de coledocolitíase
DISTÚRBIOS HEMOLÍTICOS
Adquiridos
Anemia hemolítica microangiopática- SHU
Hemoglobinúria Paroxística Noturna
Anemia ligada a acantocitose
Hemólise imune
Eritropoiese ineficaz: deficiência de cobalamina, folato e ferro.
MEDICAMENTOSA
Rifampicina, probenicida, ribavirina
Diminuição da captação hepática
DISTÚRBIOS DE CONJUGAÇÃO
Síndrome de Crigler-Najjar I: neonatos, icterícia grave (>20mg/dL), compr. neurológico – kernicterus
Ausência da atividade da bilirrubina UDGT
Incapaz de conjugação, logo também de excreção de bilirrubina
Tto: transplante ortotópico do fígado (Refere-se ao procedimento em que o fígado doente é removido do paciente e um novo órgão saudável, proveniente de um doador cadáver, é colocado no mesmo lugar. )
DISTÚRBIOS DE CONJUGAÇÃO
Síndrome de Crigler-Najjar II: podem viver até a idade adulta com níveis séricos entre 6 a 25mg/dL. Mutação no gene da bilirrubina UDPGT, reduzindo a atividade da enzima
Fenobarbital é capaz de induzir a atividade da enzima, reduzindo a icterícia.
http://criglernajjar.altervista.org/
DISTÚRBIOS DE CONJUGAÇÃO
Síndrome de Gilbert: atividade comprometida da UDPGT, níveis < 6mg/dL.
Acomete 3 a 7% da população
2 a 7 homens: 1 mulher
estresse, jejum prolongado, exercícios físicos extenuantes, doença febril, desidratação, hemólise período menstrual.
ELEVAÇÃO ISOLADA DA BILIRRUBINA SÉRICA - CONJUGADA
Síndrome de Dubin-Johnson: icterícia assintomática, segunda década de vida. Mutação na proteína 2 de resistência a múltiplos fármacos, alteração na excreção da bilirrubina nos ductos biliares
Síndrome de Rotor: icterícia assintomática, segunda década de vida, problema com o armanezamento hepático das bilirrubinas.
DISTÚRBIOS HEPATOCELULARES
Hepatite viral (> 500U/l ; ALT > AST)
IgM anti-HepA, Ag HepB, teste de RNA viral p/ HepC, HepD, HepE, EBV, CMV
Toxicidades (> 500U/l ; ALT > AST)
Hepatite auto-imune ( AST:ALT – 2:1 ; <300U/l)
Hepatite alcoólica
Alcoolismo / cirrose terminal
Doença de Wilson
DISTÚRBIOS HEPATOCELULARES
Distúrbios hepatocelulares que podem causar icterícia
Hepatites virais A, B, C, D, E EBV CMV Herpes simples Álcool Toxicidade medicamentosa Previsível dependente da dose – paracetamol Idiossincrática – isoniazida Toxinas Ambientais Cloreto de vinil Cogumelos silvestres Doença de Wilson Hepatite Auto-imune
DISTÚRBIOS COLESTÁTICOS
Colestase: diminuição ou interrupção do fluxo de bile para o duodeno, podendo ser funcional ou mecânico-obstrutiva.
Dependendo do nível:
Intra-hepática
Extra-hepática (grandes ductos, colédoco, vesícula, papila e pâncreas)
DISTÚRBIOS COLESTÁTICOS
Bilirrubina DIRETA (conjugada) reflui para o hepatócito – cai na corrente sanguínea – é filtrada pelos rins – alteração na cor da urina (cor de coca-cola) - colúria
Hipocolia ou acolia fecal: bilirrubina direta não está chegando no intestino
Esteatorréia
Deficiência de vitaminas lipossolúveis – vit. K
DISTÚRBIOS COLESTÁTICOS - IMAGEM
Colestase intra ou extra-hepática?
US: caso haja dilatação biliar, sugere colestase extra-hepática
TC
Colangiopancreatografia por RM (CPRM): cabeça do pâncreas e coledocolitíase do colédoco distal
Colangiopancreatografia retrógrada endoscópica (CPRE): coledocolitíase
COLESTASE INTRA-HEPÁTICA
Testes sorológicos + biópsia hepática percutânea p/ diagnóstico
Colestase intra-hepática
Hepatite viral Hepatite alcoólica Toxicidade medicamentosa (p. ex: anabolizantes, contraceptivos, clorpromazina) Cirrose Biliar primária Colangite esclerosante primária Colestase da gravidez Síndrome Paraneoplásica Causas Familiares TB Amiloidose Linfoma
COLESTASE EXTRA-HEPÁTICA
Malignas Benignas
Colangiocarcinoma CA pâncreas CA de vesícula biliar CA ampular Compr. De linfonodos hilares
Coledocolitíase Após cirurgias Colangite esclerosante primária Pancreatite crônica Colangiopatia da AIDS Doença Parasitária - ascaridíase
AVALIAÇÃO CLÍNICA – O NEONATO
Fisiológica: hiperbilirrubinemia não-conjugada devido a retardamento da maturação do sistema enzimático de conjugação.
Incompatibilidade AB0-Rh: pode haver kernicterus – atravessa a barreira hematoencefálica.
Amamentação
Sd. De Lucey-Driscoll – icterícia neonatal familiar
Sd. De Crigler-Najjar I e II, Dubin-Johnson e Rotor
Hepatite neonatal - hep. B
AVALIAÇÃO CLÍNICA – O NEONATO
A partir de 20mg/dL - exsanguíneo-transfusões
“Luz fria” para conversão em fotobilirrubina
AVALIAÇÃO CLÍNICA - ADOLESCENTE
Hep. A e Hep. B, EBV e CMV - hiperbilirrubinemia mista
Cistos do colédoco – obstrução extra-hepática e icterícia
Doença de Wilson
Dosagens de ceruloplasmina
Cobre na urina
Biópsia hepática com estimativa do cobre tecidual
AVALIAÇÃO CLÍNICA – ADULTO SADIO
Contagem de reticulócitos e exame de eritrócitos – p/ excluir dist. Hematológicos
Doença de Gilbert – defeito nas ligandinas e captação de bilirrubina pela fígado (há duplicação da fração não-conjugada após 24h de jejum
Sd. De Dubin-Johnson
Sd. De Rotor
AVALIAÇÃO CLÍNICA – ADULTO DOENTE
Sd. De Hepatite - Lesão aguda da célula hepática
Fadiga, náuseas, vômitos, mialgia e icterícia (1/3 dos pcts com hepatite viral)
Transaminases séricas
Doença de Wilson
Def. de alfa-antitripsina
Hemocromatose
Amebíase – sd. De hepatite + febre + calafrios
Abscessos hepáticos – sepse intra-abdominal; imunossupressão
AVALIAÇÃO CLÍNICA – ADULTO DOENTE
Lesão crônica da célula hepática
Hepatite crônica
Ingestão excessiva de álcool
Mais de 70g (100ml) por dia
Procurar sinais de lesão hepática
Transaminase aspártica > alanínica
Cirrose biliar primária – icterícia + prurido
Necrose, fibrose, nódulos
regenerativos e cirrose
AVALIAÇÃO CLÍNICA – ADULTO DOENTE
Doença obstrutiva
Hiperbilirrubinemia mista + icterícia
Obst. Do canal biliar – prurido:
colodecolitíase e CA de cabeça de pâncreas
AVALIAÇÃO CLÍNICA – ADULTO DOENTE
Envolvimento tumoral do fígado
Benigno
Hepatocelular primário
Metastático
“O envolvimento maligno do fígado em geral não produz icterícia senão tardiamente na evolução do distúrbio, a menos que esteja
associado a um fenômeno hemolítico.”
RELEMBRANDO!
Álcool?
Drogas? Doenças associadas?
História epidemiológica e ambiental
Prática sexual
Transfusões sanguíneas
ANAMNESE!
BIBLIOGRAFIA
Harrison – Medicina Interna 17a. Edição
Diagnósticos Difíceis – Robert. B Taylor, M.D.
Gastroenterologia e Hepatologia – José Milton de Castro Lima
OBRIGADA!
