Ensaios clínicos na perspectiva da autoridade nacional reguladora Sérgio Nishioka GEPEC/ANVISA

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Curso de Atualização em Desenho, Análise e Meta-Análise de Ensaios Clínicos

Escola Nacional de Saúde PúblicaRio de Janeiro, 17 de março de 2006

Ensaios clínicos na perspectiva da

autoridade nacional reguladora

Sérgio NishiokaGEPEC/ANVISA

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ANVISA - Campo de atuação

• Medicamentos• Alimentos• Produtos para a

saúde• Saneantes• Toxicologia• Cosméticos• Derivados do

tabaco

• Serviços de saúde• Sangue• Laboratórios• Avaliação econômica

de produtos• Portos, aeroportos e

fronteiras• Relações

Internacionais

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ANVISAÁrea de Medicamentos

• Gerência Geral de Medicamentos (GGMED) - 1– *Gerência de Medicamentos Novos,

Pesquisa e Ensaios Clínicos (GEPEC)– *Gerência de Medicamentos Similares

(GEMES)– *Gerência de Medicamentos

Genéricos (GEMEG)

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ANVISAÁrea de Medicamentos

• Gerência Geral de Medicamentos (GGMED) – 2– *Gerência de Isentos, Específicos,

Fitoterápicos e Homeopáticos (GMEFH)– *Unidade de Produtos Biológicos e

Hemoterápicos (UPBIH)– Unidade de Produtos Controlados (UPROC)– Núcleo de Gestão da Qualidade da

Informação em Medicamentos (NUQIM)

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GEPECÁrea de Registro

Atribuições• Registro de medicamentos novos no

país• Alterações e inclusões pós-registro• Renovação de registro de

– Medicamentos novos

• Avaliação de eficácia e de segurança de produtos registrados em outras gerências

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GEPECÁrea de Registro

Alterações e inclusões pós-registro

• Nova forma farmacêutica no país• Nova via de administração no país• Nova indicação no país• Novas associações no país• Local de fabricação• Excipientes etc

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Análise farmacotécnicaParte documental

• Formulários de petição de registro• Comprovante de recolhimento da taxa de

fiscalização• Licença de Funcionamento da empresa• Certificado de Responsabilidade Técnica• Notificação da produção de lotes-piloto (para

produtos nacionais)• Certificado de Boas Práticas de Fabricação e

Controle (BPFC) emitido pela Anvisa

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Análise farmacotécnicaRelatório Técnico

(Deve conter todas as informações referentes aos estudos clínicos e a parte farmacotécnica)

• Bula (quanto à sua estrutura)• Estabilidade do produto• Informações técnicas do(s) princípio(s)

ativo(s)• Farmacodinâmica• Farmacocinética• Produção do medicamento• Controle de qualidade do produto

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Análise de eficácia e segurança

• Interna• Consultores ad hoc• Câmara Técnica de Medicamentos

(CATEME)

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Análise interna de eficácia e segurança

• Limitações– Falta de tradição– Perfil dos profissionais– Pessoal não qualificado para a função– Resistência a modificações

• “Consultores” internos• Apresentação do produto pela

empresa

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CATEME

• Mudança de papel

• Praticamente não recebe mais processos para análise

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Consultas ad hocProcesso de análise (1)

• Escolha do consultor (indivíduo vs sociedade)

• Roteiro de análise fornecido para o consultor (+ de 1, no caso de novos)

• Análise de eficácia• Análise de segurança

– Estudos pré-clínicos– Estudos clínicos– Dados de farmacovigilância

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Consultas ad hocProcesso de análise (2)

• Conclusão– Quanto à análise eficácia / segurança

• Parecer favorável• Exigência• Parecer desfavorável

– Quanto à necessidade de maior ou menor controle de receituário• Inclusão na Portaria n° 344/98

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Parecer final GEPECem relação ao parecer do

consultor• Possibilidades– De pleno acordo– Acordo parcial– Desacordo

• Ex: - indeferimento por ser me-too e/ou por estudos não publicados

- deferimento por ser aprovado no FDA

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Análise de eficácia e segurança

• Análise seqüencial vs. em paralelo• Padronização do conteúdo do

dossiê e da análise– Estudos pré-clínicos– Estudos clínicos– Dados de farmacovigilância

• Capacitação do pessoal

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Padronização de critérios, consistência e transparência

• Divulgação de textos pela Internet– Esclarecimento sobre a posição da

ANVISA quanto ao registro de medicamentos antineoplásicos novos

– Posicionamento da ANVISA quanto ao registro de medicamentos novos considerados como me-toos

– Como a ANVISA avalia o registro de medicamentos novos no Brasil

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Independência da ANVISA em relação a seus consultores

• Não auto-suficiência• Independência

– Discordância entre pareceres– Parecer tecnicamente insuficiente– Parecer de indeferimento sem

respaldo legal– Parecer de indeferimento pelo custo

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GEPECÁrea de Pesquisa Clínica

Atribuições – passado recente

• Aprovação de ensaios clínicos que exijam importação de produtos sob vigilância sanitária [na prática: medicamentos e produtos de saúde (correlatos)]

• Concessão de licenciamento de importação (LI)

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Pesquisa Clínica no BrasilLegislação - CNS

• 1988: Resolução 1/88, Ministério da Saúde: “não pegou”

• 1996-1997: Legislação sobre pesquisa clínica publicada pelo Conselho Nacional de Saúde (Comissão Nacional de Ética em Pesquisa – CONEP): foco em aspectos éticos

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Pesquisa Clínica no BrasilLegislação - ANVISA

• 1998: A Portaria 911 (SVS) lista documentos e procedimentos necessários para a aprovação de projetos de pesquisa clínica no Brasil

• 1999: A ANVISA é criada como agência reguladora, substituindo a Secretaria de Vigilância Sanitária

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Pesquisa Clínica no BrasilLegislação - ANVISA

• 2004: A RDC 219 substitui a Portaria 911– Restringe-se à pesquisa clínica com

medicamentos e produtos para a saúde

– Aplica-se a estudos que não exijam LI– Introduz elementos de BCP– Reconhece a existência das ORPCs– Diminui a burocracia

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GEPECÁrea de Pesquisa Clínica

Atribuições – presente• Aprovação de todos os ensaios

clínicos com medicamentos ou produtos de saúde (correlatos)

• Concessão de licenciamento de importação (LI)

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Que tipos de estudo são submetidos?

• Ensaios Clínicos fase III,...– Pouquíssimos estudos de fase I

• ... multicêntricos,...• ... patrocinados pela indústria

farmacêutica multinacional...– Porém, estudos nacionais em número

crescente• ... com medicamentos

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Diferenças entre estudos nacionais e internacionais

Em termos gerais...• Internacionais

– Fases II e III, raros de fase I– Medicamentos inovadores– Sem grandes problemas metodológicos– Acompanhamento por outras agências

reguladoras (por ex., FDA)– Não necessariamente endereçando todas as

questões importantes para um produto a ser registrado no país

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Diferenças entre estudos nacionais e internacionais

Em termos gerais...• Nacionais

– Fases III e IV, porém alguns de fases I e II– Tipos de medicamento

• Inovações em medicamentos já existentes• Novas associações• Adequação à legislação sanitária

– Muitos problemas metodológicos– Desenvolvidos apenas no Brasil, sem

acompanhamento por outras agências

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Regulação de estudos clínicos no Brasil

Foco da ANVISA

• Propostas para regular estudos clínicos no Brasil - 2003– Revisão da Portaria 911 -> RDC 219– Eventos adversos– Regulação das CROs (ORPCs)– Credenciamento de Centros de

Pesquisa Clínica– Inspeção/Auditoria

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Que tipo de análise faz hoje a GEPEC?

• Documental• Procedência dos medicamentos e seus

componentes (EETs - “vaca louca”)• “Repetição da análise ética”

– Por que? – Para que?

• Metodológica• Importância das informações a serem

obtidas para fins de futuro registro

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Que mais a GEPEC deve fazer?

• Acompanhamento dos estudos- Seguimento longitudinal (o que se faz

vs. o que se diz que vai ser feito)• Como?

– Eventos adversos– Auditorias/inspeções [GEMEG já faz]

• Por que?– ...

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Por que?

• Visão de pesquisa clínica e registro como etapas diferentes de um único processo

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Desafios para a GEPEC

• Eficiência na análise– Qualidade– Rapidez (questão da repetição da análise ética)

• Publicação da RDC de eventos adversos– Processamento adequado e eficiente das

informações obtidas

• Redação de proposta de RDC sobre inspeções/auditorias– Interação com a CONEP

• Próximo passo: Revisão da RDC 219/04

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Visão da ANVISA sobre a Pesquisa Clínica no Brasil (1)• É de interesse que pesquisa clínica

de boa qualidade seja realizada no Brasil

•Pontos de vista•Agência reguladora: Oferece

dados pré-registro em brasileiros•Investigadores:

•Treinamento •Acesso a novas opções

terapêuticas

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Visão da ANVISA sobre a Pesquisa Clínica no Brasil (2)

•Pontos de vista•Profissionais de saúde:

•Emprego / Treinamento•Instituições

•Recursos•Pacientes

•Acesso a novos tratamentos•Atendimento diferenciado

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Visão da ANVISA sobre a Pesquisa Clínica no Brasil (3)

• A segurança dos sujeitos de pesquisa e outros aspectos éticos são importantes determinantes para a classificação de protocolos de ensaios clínicos como de boa qualidade

• Apoio e orientação devem ser dados a investigadores interessados em estudar medicamentos desenvolvidos no Brasil, mas os padrões de pesquisa clínica devem ser os mesmos

• Pesquisa clínica como primeiro passo para o registro

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Ensaios clínicos e meta-análises

• Na pesquisa clínica– Ensaios clínicos para avaliação de

• Eficácia (vs Efetividade, vs Segurança)

• No registro– Ensaios clínicos para avaliação de

• Eficácia (vs Efetividade, vs Segurança)

– Meta-análises• Quando o registro é mais tardio no Brasil

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Ensaios clínicosRegistro - Problemas (1)

• Produtos vs princípios ativos• Estudos em populações não

representativas• Desfechos intermediários• Tamanho da amostra• Indicações mais amplas do que o

documentado

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Ensaios clínicosRegistro – Problemas (2)

• Estudo de caso– Registro de antineoplásicos novos

• Custo como fator restritivo• Painéis de consultores• Aprovação condicionada preferencialmente à

apresentação de estudos fase III (com desfechos hard) (Esclarecimento sobre a posição da Anvisa quanto ao registro de medicamentos antineoplásicos novos) http://www.anvisa.gov.br/divulga/alertas/2004/170204.htm

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Meta-análisesRegistro - Problema

• Heterogeneidade de resultados de ensaios clínicos– Produtos vs princípios ativos– Populações diferentes– Indicações diferentes

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Muito obrigado!

sergio.nishioka@anvisa.gov.br