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UNIVERSIDADE DE SÃO PAULO FACULDADE DE CIÊNCIAS FARMACÊUTICAS Curso de Graduação em Farmácia-Bioquímica
ESTUDO DA MEDICINA PERSONALIZADA COMO SUPORTE AO
TRATAMENTO DE CÂNCER DE COLO DE ÚTERO
Yasmin Chimoni Pinto
Trabalho de Conclusão do Curso de
Farmácia-Bioquímica da Faculdade de
Ciências Farmacêuticas da
Universidade de São Paulo.
Orientador:
Prof. Dr. Joilson de Oliveira Martins
São Paulo
2018
SUMÁRIO
LISTA DE ABREVIATURAS 1 RESUMO 3 1. INTRODUÇÃO 5
1.1. CÂNCER DE COLO DO ÚTERO 5 1.2. MEDICINA PERSONALIZADA 11
2. OBJETIVO
13
3. MATERIAIS E MÉTODOS 13 4. RESULTADOS E DISCUSSÃO 14 5. CONCLUSÃO 25 6. BIBLIOGRAFIA 26
1
LISTA DE ABREVIATURAS
ACSN
CCU
CGH
CID
DCNT
DFS
DNA
DST
EGFR
EMA
EUA
FDA
FIGO
HPV
ICGC
INCA
ISPOR
NGS
NIC
NIH
Atlas of Cancer Signalling Networks
Câncer de Colo de Útero
Comparative Genomic Hybridization
Classificação Internacional de Doenças
Doenças Crônicas Não Transmissíveis
Disease-Free Survival
Deoxyribonucleic acid (ácido desoxirribonucleico)
Doença Sexualmente Transmissível
Epidermal Growth Factor Receptor
European Medicines Agency
Estados Unidos da América
Food and Drug Administration
International Federation of Gynecology and Obstetrics
Human Papilloma Virus (Vírus Papiloma Humano) International Cancer Genome Consortium
Instituto Nacional de Câncer José Alencar Gomes da Silva
International Society for Pharmacoeconomics and Outcomes
Research
Next-Generation Sequencing
Neoplasia Intraepitelial Cervical
National Institutes of Health
2
OMS
OPAS
PCR
POPs
RAIDs
RCBP
SNP
TCGA
TI
VEGF
WHO
Organização Mundial da Saúde
Organização Pan-Americana da Saúde
Polymerase Chain Reaction
Procedimentos Operacionais Padrão
Rational molecular Assessment Innovative Drug selection
Registros de Câncer de Base Populacional
Single Nucleotide Polymorphism
The Cancer Genome Atlas
Tecnologia da informação
Vascular Endothelial Growth Factor
World Health Organization
3
RESUMO PINTO, Y. C. Estudo da medicina personalizada como suporte ao tratamento de câncer de colo de útero. 2018. Trabalho de Conclusão de Curso de Farmácia-Bioquímica – Faculdade de Ciências Farmacêuticas – Universidade de São Paulo, São Paulo, 2018. Palavras-chave: cervical cancer, biomarkers, personalized medicine, personalised medicine, precision medicine, targeted therapy. INTRODUÇÃO: Mundialmente, o câncer de colo de útero (CCU) é o quarto câncer mais comum nas mulheres, com mais de 600.000 novos casos estimados em 2020. A origem do CCU envolve o acúmulo de alterações genéticas e epigenéticas em vias reguladoras, causadas pela infecção persistente do HPV e sua inserção no genoma do hospedeiro. A identificação dessas alterações pode colaborar com o aprimoramento da terapia e, para que isso ocorra, é necessário fazer uso de recursos para uma análise sistemática, como os bancos de dados biológicos utilizados na medicina personalizada. OBJETIVO: Diante desse cenário, este trabalho tem como objetivo a verificação e análise crítica da relação existente entre a medicina personalizada com a eficácia de tratamento de câncer de colo de útero. MATERIAIS E MÉTODOS: O trabalho foi realizado através de revisão bibliográfica. Os materiais utilizados foram artigos originais, revisões, dados de base de dados epidemiológicos nacionais e de Institutos de pesquisas que relatam pesquisas realizadas e/ou trazem assuntos relacionados ao tema abordado. Foram utilizados materiais em português e inglês, acessados nas bases de dados Cochrane, Web of Science, PubMed, SciFinder e SciELO no período de Julho de 2017 a Abril de 2018, sendo selecionados, preferencialmente, os publicados na última década. O primeiro passo foi a busca pelos artigos, seguido pela seleção dos mesmos. Prosseguiu-se com uma leitura dinâmica e, com os materiais selecionados, realizou-se a leitura aprofundada. As informações obtidas foram analisadas, interpretadas e discutidas de acordo com sua relevância para o assunto, de forma imparcial e cruzada, para que o resultado final fosse coeso, coerente e significativo. RESULTADOS: Pode-se observar primeiramente que mesmo a definição de medicina personalizada não é claramente consensual na literatura, porém há um elemento comum envolvendo o uso de informações genéticas. Foi notado o uso do termo stratified medicine como um conceito mais adequado. Atualmente, há uma real necessidade de padronizar os procedimentos regulatórios que facilitam a implementação de estudos com bancos de dados biológicos, juntamente com um engajamento da comunidade cientifica para identificar uma potencial utilidade clínica para os mesmos. Em relação à sua aplicação no CCU, foram verificadas como estratégias terapêuticas atraentes a via do VEGF, do MEK/RAF, do EGFR e da PI3K. Além disso, pode-se perceber que os cânceres cervicais abrigam altas taxas de mutações oncogênicas potencialmente direcionadas, especialmente nas regiões gênicas de integração do HPV. O carcinoma cervical de células escamosas e o adenocarcinoma têm perfis moleculares distintos, o que ilustra a importância da revisão patológica e das técnicas para descrevê-los. De modo geral, três subgrupos de alterações de vias
4
foram revelados: proliferação/sobrevivência celular, resposta imune/morte celular e diferenciação celular, o que pode continuar guiando as futuras pesquisas em busca de intervenções da medicina personalizada. CONCLUSÃO: A medicina personalizada é uma ampla área de estudo e está em constante desenvolvimento. Porém, há uma necessidade de estruturação do termo e uma definição comum no discurso científico, bem como um aperfeiçoamento dos profissionais envolvidos no gerenciamento e análises de bio-bancos e de bio-amostras. Foi possível observar que não há uma intervenção terapêutica significativa intermediada pela medicina personalizada para o CCU: o tratamento da patologia apresenta uma falta de biomarcadores preditivos e prognósticos. Assim, há uma necessidade crescente de um desenvolvimento dos mesmos para que se acompanhe o curso da patologia e suas potenciais alterações genéticas.
5
1. INTRODUÇÃO
1.1. CÂNCER DE COLO DE ÚTERO
Mundialmente, o câncer de colo de útero (CCU) é o quarto câncer mais
comum nas mulheres, com mais de 600.000 novos casos estimados em 2020
(GLOBOCAN, 2012). Apesar dos programas de vacinação e de prevenção
disseminados pelo mundo, ele continua sendo uma das principais causas de
morte por câncer em mulheres, com mais de 270.000 mortes por ano, em que
mais de 85% delas ocorrem em regiões menos desenvolvidas (WHO, 2012; WHO,
2016). A razão para isso está relacionada à falta de acesso a serviços de
prevenção e tratamento adequados, devido à barreiras estruturais, culturais, de
gênero e, principalmente, à pobreza. (OPAS, 2016).
Segundo a American Cancer Society (2017), para casos de CCU
detectados precocemente nos EUA, a perspectiva é de uma taxa de sobrevivência
estimada de cinco anos em até 91%. Para mulheres com o estágio avançado da
patologia, a mesma taxa de sobrevivência é menor do que 20%. Em 55 países,
incluindo muitos da África subsaariana e da Ásia, como a Índia, o CCU é o maior
responsável pela morte de mulheres entre todas as formas de câncer (OPAS,
2016).
Segundo os Registros de Câncer de Base Populacional (RCBP) do Instituto
Nacional de Câncer José Alencar Gomes da Silva (INCA), em 2010, o câncer
cervical era o terceiro tipo mais comum entre as mulheres no Brasil. Para os
RCBP analisados, a taxa de mortalidade em 2014, ajustada por idade por 100 mil
mulheres foi 4,88. Estimou-se para 2016 o surgimento de 16.340 casos novos de
câncer de colo uterino no país, sendo as regiões Nordeste (5.630) e Sudeste
(4.940) as mais afetadas. Devido aos resultados indicados, o controle da doença
está previsto no Plano de Ações Estratégicas para o Enfrentamento das Doenças
Crônicas Não Transmissíveis (DCNT) no Brasil, 2011-2022, do Ministério da
Saúde.
6
O câncer de colo de útero é caracterizado por uma fase pré-maligna que
pode ser identificada durante o rastreamento pelo exame citológico de células
esfoliadas (Papanicolaou) e confirmada pelo exame histológico (WOODMAN;
COLLINS; YOUNG, 2007), o qual é utilizado em muitos países para o diagnóstico
da patologia devido à longa duração do estágio das lesões precursoras. Essas
alterações representam anormalidades histológicas que variam conforme o grau
da displasia e são classificadas conforme o sistema de classificação da NIC
(neoplasia intraepitelial cervical). São elas: NIC1 (displasia leve), NIC2 (displasia
moderada) e a NIC3 (displasia grave / carcinoma in situ).
O NIC foi criado em 1968 e sua codificação segue o esquema da
Organização Mundial da Saúde (OMS). Além disso, as referências à NIC estão
inclusas na CID (Classificação Internacional de Doenças), norma internacional
para identificação de tendências e estatísticas da saúde e padrão de classificação
diagnóstica para fins clínicos e de pesquisa (WHO, 2011).
O câncer de colo de útero é dividido em dois tipos principais:
• Células escamosas: abrangem aproximadamente 90% dos casos e têm
origem na zona de transformação da ectocérvice (Figuras 1 e 2). Estão
associados à infecção principalmente pelos vírus HPV-16 e 18;
• Adenocarcinomas: abrangem aproximadamente os outros 10% dos casos e
têm origem na camada colunar glandular da endocérvice, ou seja, no canal
cervical (Figura 1 e 2). Estão associados à infecção principalmente pelo
vírus HPV-18 (OPAS, 2016).
7
Figura 1. Útero e colo do útero de uma mulher em idade reprodutiva
(OPAS, 2016).
Figura 2. Colo do útero normal (adaptado de BLUMENTHAL; MCINTOSH,
2005).
Pesquisas epidemiológicas e laboratoriais identificaram a infecção com
qualquer um dos 15 tipos de HPV (papilomavírus humano, em português) de alto
risco (oncogênicos) como causa necessária, mas não suficiente, do câncer
cervical. (DOORBAR, 2006; RODEN; WU, 2006; ZUR HAUSEN, 2002). Esse tipo
de câncer possui uma etiologia multifatorial, a qual inclui: infecção (especialmente
do HPV e outros agentes infecciosos oportunistas), estado imune, status
socioeconômico, tabagismo, nutrição, atividade sexual precoce, paridade e uso de
contraceptivos orais (HAVERKOS, 2005).
Segundo Muñoz et. al (2004), 70% dos casos de CCU notificados no mundo
são causados por apenas dois tipos de HPV: 16 e 18, sendo seguidos pelo 45, 31,
33 e 52. Já os tipos 6 e 11 são considerados de baixo risco (não-oncogênicos),
8
pois são a causa da maioria das verrugas genitais (condilomas), tanto nas
mulheres como nos homens. A maioria das infecções de qualquer tipo de HPV de
alto risco têm curta duração (cerca de dois anos). Essas infecções só persistem,
ou seja, tornam-se crônicas, em uma porcentagem pequena de mulheres e,
destas, uma pequena parcela evolui para lesões percursoras de alto grau e podem
evoluir para câncer invasivo. O câncer invasivo progride por quatro vias,
geralmente sequenciais: (1) dentro do colo do útero, (2) estruturas adjacentes, (3)
via linfática, e (4) metástases distantes através dos canais linfáticos e da corrente
sanguínea. As etapas citadas acima podem ser conferidas na Figura 3.
Figura 3. Estágios de desenvolvimento do câncer de colo do útero (DASARI;
WUDAYAGIRI; VALLURU, 2015).
Esse estadiamento do CCU (Tabela 1) é classificado conforme a FIGO
(International Federation of Gynecology and Obstetrics) em estágios I, II, III e IV e
suas subdivisões de acordo com o tamanho e a invasão das lesões. (PECORELLI;
ZIGLIANI; ODICINO, 2009). Essa classificação auxilia a seleção do melhor
tratamento, do grau de invasão e da presença ou ausência de metástase.
Tabela 1. Estadiamento da FIGO para o câncer do colo do útero
Estágio Características clínicas
I Tumor limitado ao colo
Ia Carcinoma invasivo que apenas é diagnosticado por microscopia (invasão profunda ≤ 5mm e extensão ≥ 7mm)
Ia1 Invasão do estroma ≤ 3mm em profundidade e ≤ 7mm em extensão
9
Ia2 Invasão do estroma > 3mm e ≤ 5mm em profundidade e ≤ 7mm extensão
Ib
Lesões invasivas, clinicamente visíveis, mas limitadas ao colo do útero, mesmo com invasão superficial, ou doença microscópica acima de Ia. Invasão limitada a um máximo de invasão do estroma em profundidade de 5mm e um máximo de extensão horizontal de 7mm. A invasão em profundidade não deve ser superior a 5mm, tendo sempre como referência de base o epitélio do tecido original
Ib1 Lesão clinicamente visíveis ≤ 4cm na sua maior dimensão
Ib2 Lesão clinicamente visível > 4cm na sua maior dimensão
II Carcinoma com invasão para além do útero, mas não atingindo a parede pélvica ou o 1/3 inferior da vagina
IIa Sem invasão dos paramétrios
IIa1 Lesão clinicamente visível ≤ 4cm na sua maior dimensão
IIa2 Lesão clinicamente visível > 4cm na sua maior dimensão
IIb Com invasão dos paramétrios
III
Extensão para a parede pélvica e/ou envolvimento do 1/3 inferior da vagina e/ou hidronefrose ou rim não funcionando. Ao toque retal, detecta-se que a parede pélvica encontra-se livre de tumor. Todos os casos de hidronefrose ou rim não funcionando devem ser incluídos, a menos que sejam devido a outras causas
IIIa Envolvimento do 1/3 inferior da vagina sem envolvimento da parede pélvica
IIIb Extensão para a parede pélvica e/ou hidronefrose ou rim não funcionando
IV Extensão para além da pélvis ou envolvimento (confirmado por biópsia) da mucosa da bexiga ou reto
IVa Envolvimento de órgãos adjacentes
IVb Envolvimento de órgãos à distância
O envolvimento do espaço linfovascular deve ser sempre referido, mas não altera
o estágio.
Em relação à prevenção, além do exame de Papanicolaou de rotina a partir
10
dos 21 anos e sua repetição a cada poucos anos, conforme a maioria das
organizações médicas sugerem, também é recomendada a vacina contra o HPV,
a qual é disponível para mulheres entre 9 e 26 anos, de forma que ela é mais
efetiva se administrada naquelas que não são ainda sexualmente ativas. Além
disso, ser portadora de outras Doenças Sexualmente Transmissíveis (DSTs)
aumenta o risco de contrair HPV, dessa forma, a prática de sexo seguro com o
uso de preservativos, número reduzido de parceiros sexuais e atraso no início da
atividade sexual podem reduzir o risco de câncer de colo de útero (MAYO CLINIC,
2017).
O câncer cervical geralmente não apresenta sintomas em seus estágios
iniciais. À medida que o câncer progride, os sinais e sintomas de câncer mais
avançado tendem a incluir:
• Corrimento vaginal aquoso e sanguinolento que pode apresentar aspecto
pesado e mau cheiro;
• Sangramento vaginal irregular, entre períodos menstruais ou após a
menopausa;
• Sangramento vaginal anormal após a relação sexual;
• Dor durante a relação sexual;
• Dor pélvica, nas costas ou na perna, podendo apresentar uma única perna
inchada;
• Fadiga, perda de peso e perda de apetite (WHO, 2018; MAYO CLINIC,
2017).
De acordo com Rose (2000), Scatchard et al. (2012) e Alleyne-Mike, Van
Wijk e Hunter (2013), as opções de tratamento incluem cirurgia, quimioterapia
citotóxica e radioterapia (isoladas ou combinadas), podendo ser utilizadas como
terapia adjuvante ou de primeira linha conforme o estágio da doença. No estágio
inicial (≤ Ib1) e em um subgrupo de pacientes em estágio Ib2-IIa, o tratamento visa
curar o câncer com a abordagem cirúrgica. Já a quimioterapia baseada em platina
é o padrão recomendado de terapia para os estágios Ib2 a III e para os casos
recidivos. Se a cura não for viável, assim como para os outros tipos de câncer, o
tratamento geralmente visa controlá-lo, limitando seu crescimento para que a
11
paciente fique livre dos sintomas pelo maior tempo possível. Infelizmente, a
patologia em estágio avançado (III-IV) continua sendo um importante problema de
saúde pública. Atualmente, um número cada vez maior de terapias moleculares
alvo-dirigidas (targeted therapy) contra os mesmos e seus microambientes em
cânceres ginecológicos estão sendo desenvolvidas e utilizadas em mulheres com
essas neoplasias malignas.
1.2. MEDICINA PERSONALIZADA
Conforme mencionado anteriormente, a origem do câncer de colo uterino
envolve a infecção persistente do HPV. Atualmente, sabe-se que esse vírus
desempenha um papel importante em outros tipos de cânceres em humanos,
como os de cabeça e pescoço, de pele em paciente imunossuprimidos e outros
cânceres anogenitais. HPV são pequenos vírus não-envelopados de DNA que
infectam as células epiteliais e, após a sua inserção no genoma do hospedeiro, a
produção de oncoproteínas causa a inativação de genes supressores de tumor e
ativação de oncogenes, os quais podem afetar a divisão celular regulada pelas
proteínas Rb e p53 (LIAO, 2006).
Acredita-se que o vírus acessa as células basais através de micro-abrasões
presentes no epitélio cervical. Na Figura 4, pode-se ver que após a infecção, os
genes iniciais do HPV (E1, E2, E4, E5, E6 e E7) são expressos e o DNA viral
replica-se do DNA epissomal (núcleos em roxo). Nas camadas superiores do
epitélio (zona intermediária e zona superficial), os genes posteriores L1, L2 e E4
são expressos. L1 e L2 encapsulam os genomas virais para formar vírus
progenitores no núcleo e os vírus liberados podem então iniciar uma nova
infecção. A progressão de lesões não tratadas para o câncer invasivo está
associada à integração do genoma do HPV nos cromossomos do hospedeiro
(núcleos em vermelho), com perda ou rompimento de E2 associados, e
subsequente upregulation da expressão dos oncogenes E6 e E7.
12
Essa perda de controle da expressão de oncogenes pode ativar a metilação
celular, a qual pode ocorrer nas regiões promotoras dos genes supressores de
tumor, sendo assim uma das mudanças epigenéticas que pode contribuir para a
carcinogênese (WOODMAN; COLLINS; YOUNG, 2007).
Figura 4. Progressão mediada por HPV para câncer de colo do útero
(WOODMAN; COLLINS; YOUNG, 2007).
O acúmulo de alterações genéticas e epigenéticas em vias reguladoras é
importante para a evolução da patologia e seus diferentes estágios. A identificação
de tais alterações pode colaborar para o reconhecimento dos tipos dominantes, de
ativação/desativação de sinalização de sinais e até mesmo padrões dos tumores
(NGO et al., 2015; SAMUELS et al., 2016). Para que isso ocorra, é necessário
fazer uso de recursos para uma análise sistemática, como os bancos de dados
biológicos utilizados na medicina personalizada. Essa metodologia pode prever
13
alvos potenciais para a terapia (KABEKKODU et al., 2017), além da resposta ou
resistência terapêuticas, bem como esclarecer os desafios dessa abordagem.
2. OBJETIVO
Através de levantamento bibliográfico, este trabalho tem como objetivo a
verificação e análise crítica da relação existente entre a medicina personalizada
com a eficácia de tratamento de câncer de colo de útero.
3. MATERIAIS E MÉTODOS
Por se tratar de uma revisão bibliográfica, os materiais utilizados foram
artigos originais, revisões, dados de base de dados epidemiológicos nacionais e
de Institutos de pesquisas. A base de dados do trabalho foi formada a partir de
artigos científicos que relatam pesquisas realizadas e/ou trazem assuntos
relacionados ao tema abordado.
Foram utilizados artigos científicos em português e inglês, acessados nas
bases de dados Cochrane, Web of Science, PubMed, SciFinder e SciELO no
período de Julho de 2017 a Abril de 2018. Os unitermos utilizados foram: cervical
cancer, biomarkers, personalized medicine (grafia americana), personalised
medicine (grafia britânica), precision medicine e targeted therapy, sendo
selecionados, preferencialmente, os artigos científicos publicados na última
década.
Os artigos foram analisados e selecionados de acordo com sua relevância
para o assunto, de forma imparcial e cruzada, para que o resultado final fosse
coeso, coerente e significativo. Primeiramente, foi feita a busca pelo material, a
qual foi realizada usando os termos citados acima. Através da leitura do título e do
abstract do material encontrado, foi feita a seleção de acordo com o tema
relevante e, posteriormente, foi realizada a coleta de dados, a fim de selecionar
aqueles de interesse para o trabalho. Com os artigos e publicações selecionados,
fez-se uma leitura mais aprofundada e registro das informações pertinentes. Por
14
fim, as informações obtidas foram interpretadas e discutidas de forma analítica
para a construção do texto.
Todo o levantamento de dados foi feito com o objetivo de obter informações
que foram utilizadas, quando possível, para concluir se existe uma relação entre a
medicina personalizada com a melhora da eficácia de tratamento de câncer de
colo de útero.
4. RESULTADOS E DISCUSSÃO
Após o levantamento de dados em relação à medicina personalizada, pode-
se observar primeiramente que mesmo a definição de medicina personalizada não
é claramente consensual na literatura e o termo é utilizado regularmente, mas de
formas diferentes.
Como resultado disso, foram encontradas definições mais limitadas,
envolvendo estritamente o uso de testes genômicos em prevenção e tratamento.
Pode ser citado como exemplo o uso de biomarcadores para detectar variações
genéticas específicas que alteram interações dos fármacos com os seus alvos e
vias metabólicas. Segundo um grupo de trabalho dos Institutos Nacionais de
Saúde (NIH, em inglês) dos EUA, um biomarcador é um indicador de processos
patogênicos normais ou de uma resposta farmacológica a uma intervenção
terapêutica, o qual pode ser medido de forma objetiva (WANG; PANELLI;
MARINCOLA, 2003). O principal objetivo do desenvolvimento de biomarcadores
não é apenas centrado em terapias atualizadas, mas também focado em métodos
aperfeiçoados para determinar a avaliação de risco de um indivíduo no
desenvolvimento de câncer e para detectar cânceres em estágios iniciais, quando
eles podem ser tratados com mais eficácia. Os biomarcadores são geralmente
encontrados no sangue, tecidos ou outros fluidos corporais e podem ser medidos
por substâncias genéticas, proteômicas, celulares ou moleculares encontradas em
quantidades diferentes às normais nos fluidos corporais de pacientes com câncer
(DASARI; WUDAYAGIRI; VALLURU, 2015).
15
Segundo Pinho, Sitnik e Mangueira (2014), essa aplicação envolvendo
biomarcadores exige uma equipe especializada, tanto clínica quanto laboratorial,
principalmente em testes de biologia molecular, em que podem ser citadas como
metodologias para detecção de polimorfismos genéticos: a reação de PCR
(reação de polimerização em cadeia, em português), detecção de microarranjos
de ácidos nucleicos e sequenciamento de ácidos nucleicos com sequenciadores
de DNA automatizados. Dessa forma, podem-se prever respostas aos
medicamentos e esclarecer os benefícios que o paciente pode ou não ter.
Nesse contexto, também pode ser inserida a definição do Personalized
Medicine Special Interest Group da ISPOR (International Society for
Pharmacoeconomics and Outcomes Research), a qual envolve o uso da genética
e dos biomarcadores para melhorar a segurança, a eficácia e os resultados na
saúde dos pacientes através de estratificação de risco mais direcionada,
prevenção e métodos de gerenciamento de tratamento específico (FAULKNER et
al.,2012).
Considerando outro conceito, tem-se a stratified medicine, em que a terapia
é direcionada a uma população de pacientes específica baseada em
características clínicas comuns, como as respostas terapêuticas previstas devido
à informação genômica (ex.: farmacogenética); o que a torna menos “pessoal” e
mais “population-based” (O’DONNELL, 2013).
Em contraste ao todo o exposto anteriormente, é também afirmado que o
conceito de medicina personalizada sempre existiu, uma vez que a medicina
desde sempre considera as necessidades particulares dos indivíduos (REDEKOP;
MLADSI, 2013).
A definição de um termo pode ser estabelecida utilizando as suas reais
finalidades e os reais recursos utilizados para se chegar até elas, de forma que se
atinja precisão segundo critérios pré-estabelecidos (BROWN, 1998; HURLEY,
2007). Para isso, é necessário conhecer e entender como o termo está sendo
utilizado; nesse caso, na prática científica. Uma revisão de literatura sistemática
conduzida por Schleidgen et al. (2013) baseou-se nisso como objetivo, em que foi
deduzida a seguinte definição: a medicina personalizada procura melhorar a
16
estratificação e o tempo do cuidado em saúde, utilizando informações biológicas e
biomarcadores no nível das vias molecular, genética, proteômica e metabolômica
das patologias.
Foi notado durante a análise dos dados que os autores utilizam como
sinônimos os termos medicina personalizada e medicina individualizada, o que
mostra que pode ser que seja comum no discurso científico. Porém, a
estratificação remete ao conceito de stratified medicine no sentido da detecção de
subgrupos de pacientes que se beneficiam de uma determinada intervenção.
Portanto, a adaptação do tratamento a um paciente pode significar apenas
designá-lo a um certo subgrupo que parece responder particularmente bem a essa
ação específica. Analisando sob esse ponto de vista, a finalidade da medicina
personalizada torna-se praticamente impossível se for considerada no nível
individual, pois é praticamente impossível encontrar um fármaco que aja
perfeitamente para cada paciente. Como exemplo disso, o envolvimento de grupos
de pacientes, ao invés de indivíduos isolados, é padrão em testes de pesquisa
clínica.
Com essa definição, pode-se perceber que a necessidade de um novo
termo surge com as mudanças das intervenções médicas que não são capturadas
em termos já estabelecidos. Os recursos distintos que podem ser utilizados
(informação sobre genética, proteômica, metobolômica e vias moleculares)
ressaltam essa necessidade, uma vez que enfatiza o uso deles em relação às
informações médicas padrões, como histórico médico e biomarcadores não-
genéticos (ex.: pressão arterial).
Uma ocorrência comum entre as definições encontradas nas pesquisas foi
o elemento envolvendo o uso de informações genéticas, o que sugere que a
medicina personalizada deve ser compreendida dessa maneira. Porém, as
decisões envolvidas na prática clínica não devem desconsiderar as informações
médicas padrões, assim como as informações não médicas (ex.: fatores
econômico e social), de modo que todas possam ser combinadas para uma
melhor decisão de tratamento.
17
Adicionalmente, entre os autores mencionados, foi pontuado que a partir de
2003 - ano em que o sequenciamento de DNA foi concluído pelo Projeto Genoma
Humano - , o discurso sobre a medicina personalizada quanto à falta de consenso
sobre suas definições e nomenclaturas foi significativamente levantado, resultando
em diversos artigos publicados sobre o tema. Também foi notada nas pesquisas
realizadas que a quantidade de definição de medicina personalizada presente na
literatura diminuiu nos últimos anos, sendo difícil encontrá-la em publicações
disponíveis após 2014. Isso pode sugerir que a medicina personalizada é
entendida como um conceito bem estruturado, porém, como já exposto, sabe-se
que há falta de uma definição comum.
Quanto à isso, devem-se considerar as limitações do presente trabalho
quanto à quantidade de base de dados utilizada e os idiomas pesquisados
(Português e Inglês). Também não houve uma pesquisa mais aprofundada para
que não se desviasse o foco do tema central deste trabalho, porém, esse
aprofundamento é necessário uma vez que a sua imprecisão dificulta o discurso
público, os riscos e os limites da medicina personalizada, sendo esta já utilizada
inclusive para interesses econômicos (SCHLEIDGEN et al., 2013).
Em relação ao contexto da medicina personalizada no Brasil, um artigo
examinou como a genética do câncer surgiu como foco para pesquisa e cuidados
em saúde no país e também em Cuba, duas regiões contrastantes na América
Latina. Foi examinado por meio de pesquisas etnográficas como os
conhecimentos e tecnologias associados a essa nova área da saúde são
traduzidos e colocados em prática por pesquisadores, profissionais de saúde,
pacientes e suas respectivas famílias. Ao esclarecer as semelhanças e diferenças
no modo como a genética do câncer está surgindo e evoluindo nos dois países, o
artigo ilustra a importância de considerar o desenvolvimento dos aspectos
particulares dessa área, interagindo com dinâmicas social e cultural específicas.
Isso inclui as políticas contemporâneas da saúde pública, juntamente com o
engajamento dos pacientes. O engajamento dos pacientes com informações de
risco genético é moldado por significados culturalmente importantes das
percepções da vulnerabilidade incorporada ao câncer que configuram o escopo e
18
o significado da genômica como medicina personalizada. (GIBBON, 2016). Além
disso, a percepção dos pacientes e a opinião deles sobre o banco de dados
biológicos é fundamental, já que eles podem ser mais abertos a contribuir com as
amostras biológicas se forem educados sobre a importância da pesquisa baseada
nesse tipo de dado (BRAUN et al., 2014).
Para Alyass, Turcotte e Meyre (2015), está ocorrendo uma mudança de
sistemas de saúde hierarquizados para uma medicina personalizada
hierarquizada, no sentido de que as facilidades vindas das “-ômicas” (genômica,
transcriptômica, proteômica, epigenômica, metabolômica, etc.) estão restritas a
regiões ricas e a medicina personalizada provavelmente aumentará a diferença
crescente entre os sistemas de saúde entre países de alta renda e baixa renda.
Isso estaria refletido por um atraso da capacidade de gerar e analisar o chamado
big data, e o retardo da transição da medicina convencional para a medicina
personalizada estaria relacionado à diversas dificuldades, tais como: 1) geração
de dados de alto rendimento com boa relação custo-benefício; 2) equipes
multidisciplinares e educação híbrida no sentido do aprendizado sobre os métodos
de análise de dados e sobre as plataformas computacionais pelos diferentes
profissionais envolvidos; e 3) relevância econômica individual e global. Dessa
forma, grandes investimentos precisam ser feitos nas áreas de bioinformática,
biomatemática e bioestatística para desenvolver análises translacionais de “dados
-ômicos” e fazer o melhor uso de tecnologias de alto rendimento. A superação
dessas limitações pode impulsionar uma implementação nacional de “instalações -
ômicas” em ambientes clínicos. Diversas aplicações da medicina personalizada
podem, por sua vez, ser pensadas para lidar com a diversidade do mundo,
permitindo sistemas de cuidados de saúde personalizados em várias escalas e
evitando um único sistema de primeira linha que pode comprometer a gestão de
recursos.
Todo o exposto anterior pode ser considerado no contexto da medicina
personalizada aplicada ao câncer de colo de útero, já que essa nova área
específica foi discutida de forma genérica. Ao relacioná-la com o tratamento dessa
patologia, podem-se notar alguns achados mais específicos, os quais estão
19
descritos e analisados abaixo.
Não houve inovações terapêuticas marcantes nas últimas décadas em
relação ao câncer de colo do útero: uma revisão recente encontrou apenas
pequenas melhorias na sobrevida em todos os tipos de câncer (PRASAD, 2016).
A primeira real melhoria mais recente em relação ao tratamento foi a associação
da radio-quimioterapia (ROSE et al., 1999; ROSE, 2000). Posteriormente, com a
tendência do desenvolvimento de terapias alvo-dirigidas, uma revisão sistemática
de literatura referente à eficácia e segurança desse tipo de fármaco em CCU
conduzida por Zagouri et al. (2012) ressaltou que relativamente menos agentes
moleculares foram testados para CCU em comparação com outros tipos de
câncer. Adicionalmente, os resultados promissores do Bevacizumabe associado à
quimioterapia em estudos terapêuticos mostraram que o direcionamento para a via
do VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor) é uma estratégia terapêutica
atraente. O Bevacizumabe é um anticorpo humanizado que reconhece e neutraliza
todas as principais isoformas do VEGF, impedindo a ligação do receptor e inibindo
a proliferação de células endoteliais e a formação de vasos dos tumores.
Recentemente, o FDA (Food and Drug Administration) e EMA (European
Medicines Agency) aprovaram Bevacizumabe em combinação com paclitaxel mais
cisplatina ou topotecano como tratamento para pacientes com CCU persistente,
recorrente ou metastático, com base na extensão da sobrevida global no estudo
GOG-240, presente em clinicaltrials.gov (TEWARI et al., 2014).
Os resultados disponíveis no estudo prospectivo SHIVA acabaram sendo
negativos para o desfecho primário. Considerou-se que o uso de um único
fármaco na patologia avançada é uma razão para este resultado negativo geral.
No entanto, concluiu-se que a administração de terapias direcionadas em
pacientes em estágio avançado, usadas fora de suas indicações usuais, ainda
pode ser uma abordagem válida para prolongar a sobrevida livre da doença (DFS,
em inglês) em subgrupos de pacientes, em particular aqueles portadores de uma
alteração molecular na via de sinalização MEK/RAF (LE TOURNEAU et al., 2015).
Contudo, muitos estudos de medicina de precisão estão atualmente em
andamento e eles envolvem a adição de terapias direcionadas às terapias padrão
20
de acordo com alterações moleculares específicas e/ou tipos de tumor e testes de
algoritmo em tipos de tumor em estágio avançado (LE TOURNEAU et al., 2014).
Pacientes com CCU podem ter resultados variáveis e mutações genéticas
específicas, os quais já demonstraram ter impacto na resposta clínica à terapia
padrão em diversos estudos. O EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor) é
frequentemente superexpresso no câncer do colo do útero, sugerindo o bloqueio
desse receptor como uma abordagem promissora de tratamento. Um estudo
envolvendo o Cetuximabe, um anticorpo anti-EGFR, usado conjuntamente com a
radio-quimioterapia padrão, mostrou que não há melhora da sobrevida livre da
doença em pacientes com CCU. Além disso, pacientes com alterações na via
PI3K parecem ter pior sobrevida, o que sugere que mutações nesta via parecem
ser um parâmetro importante para prever a ausência de resposta ao Cetuximabe
(DE LA ROCHEFORDIERE et al., 2015).
Já um estudo sobre o cenário das alterações genômicas nos carcinomas
cervicais mostrou que mutações somáticas em carcinomas primários de células
escamosas incluíam substituições recorrentes de E322K no gene MAPK1 (8%),
mutações inativadoras no gene HLA-B (9%) e mutações no EP300 (16%), FBXW7
(15%) , NFE2L2 (4%), TP53 (5%) e ERBB2 (6%). Também foram observadas
mutações somáticas em ELF3 (13%) e CBFB (8%) em 24 adenocarcinomas. Os
níveis de expressão gênica nos locais de integração do HPV foram
significativamente maiores em comparação com a expressão dos mesmos genes
em tumores sem integração viral no mesmo local (OJESINA et al., 2014). Esses
dados demonstram diversas alterações genômicas recorrentes em carcinomas
cervicais que sugerem novas estratégias para combater essa patologia.
Comparando o perfil das mutações genéticas entre os adenocarcinomas e
os carcinomas de células escamosas, Wright et al. (2013) concluíram que as
maiores taxas de mutação foram nos genes PIK3CA (subunidade catalítica α)
(31,3%), KRAS (8,8%) e EGFR (3,8%). As taxas de mutação PIK3CA não
diferiram significativamente entre adenocarcinomas e carcinomas de células
escamosas (25% vs 37,5%, respectivamente). Em contraste, as mutações KRAS
foram identificadas apenas em adenocarcinomas (17,5% vs 0%), e uma nova
21
mutação EGFR foi detectada apenas em carcinomas de células escamosas (0%
vs 7,5%). Em análises ajustadas, as mutações PIK3CA foram associadas com
menor sobrevida. Com isso, pode-se perceber que os cânceres cervicais abrigam
altas taxas de mutações oncogênicas potencialmente direcionadas. Além disso, o
carcinoma cervical de células escamosas e o adenocarcinoma têm perfis
moleculares distintos, sugerindo que os resultados clínicos podem ser melhorados
com o uso de estratégias de tratamento mais personalizadas, incluindo os
inibidores de PI3K.
Desde que se reconhece que os adenocarcinomas HPV-negativos (como
os do tipo gástrico) parecem ser biologicamente, clinicamente e patologicamente
distintos dos adenocarcinomas associados ao HPV, a análise desse tipo de tumor
sem subclassificação baseada no status do vírus pode produzir resultados que
não são totalmente aplicáveis aos pacientes com adenocarcinomas cervicais.
Além disso, um subconjunto de carcinomas HPV-negativos de um estudo foram
caracterizados por mutações no KRAS, ARID1A e PTEN, que são comumente
vistas em tumores endometrióides. Isso levanta a possibilidade de que pelo menos
alguns desses tumores possam representar adenocarcinomas endometrióides
surgindo no corpo ou no segmento inferior uterinos, em vez de serem
adenocarcinomas cervicais primários (CANCER GENOME ATLAS RESEARCH
NETWORK, 2017). Esses exemplos ilustram a importância da revisão patológica
de alta qualidade, citada por Murali, Grisham e Soslow (2018). Assim, podem-se
garantir a homogeneidade fenotípica e a seleção patológica dos tumores,
particularmente quando se tenta definir biomarcadores genotípicos ou
imunofenotípicos que podem ser alvos terapêuticos.
Estudos moleculares de CCU são relevantes para avaliar a patogênese do
câncer como um processo dinâmico de múltiplas etapas que inclui diversificação
genética contínua, expansão e seleção clonais. As alterações genéticas
essenciais no CCU (e 1/3 do carcinoma de células escamosas de cabeça e
pescoço) podem ser detectadas usando uma variedade de técnicas. LE
TOURNEAU et al. (2016) resumiram os principais critérios técnicos que devem ser
abordados ao estabelecer algoritmos de tratamento com base no perfil molecular
22
dos tumores. Entre eles, podem ser citados os de NGS (Next-Generation
Sequencing) e de metilação do DNA. O custo das técnicas de NGS tem diminuído
continuamente e, do ponto de vista da pesquisa, o sequenciamento do genoma
completo com ferramentas de bioinformática apropriadas pode substituir as
técnicas de diagnóstico molecular padrão, como FISH, arranjos SNP e CGH, etc.
As técnicas de metilação do DNA podem ser usadas para elucidar a complexidade
do epigenoma, classificar o subtipo de um tumor e fornecer informações sobre
sensibilidade/resistência ao tratamento. Vale ressaltar que essas técnicas evoluem
rapidamente e essas mudanças podem ser implementadas durante um estudo por
conta da técnica usada inicialmente não estar mais disponível e/ou não atender
mais aos critérios metodológicos do estudo, devendo ser descritas quando os
resultados forem relatados. Além disso, a padronização e a escolha de técnicas,
incluindo amostragem de tumores, preparação pré-analítica de tumores e kits de
extração de DNA devem ser cuidadosamente selecionados para que as taxas de
falsos negativos e positivos alcancem um limiar razoável em relação ao estudo.
Devido aos resultados inconclusivos referentes aos acessos moleculares
em populações pequenas de pacientes, o BIO-RAIDs, estudo prospectivo de
pacientes com CCU não tratado em estágios avançados (Ib1–IV), foi iniciado em
países da Europa Oriental e Ocidental (centros oncológicos da França, Alemanha,
Sérvia, Países Baixos, Romênia e Moldávia). Esse estudo é o principal elemento
do projeto chamado RAIDs (Rational molecular Assessment Innovative Drug
selection), coordenado pelo Instituto Curie. Ele foi iniciado em 2015 com o objetivo
de analisar os tumores em um nível molecular para estratificá-los em classes,
baseando-se nas suas alterações moleculares dominantes, sinalização de
ativação e padrões do microambiente. E, assim, poder identificar os
biomarcadores preditivos a resposta ao tratamento. Para a análise molecular,
serão utilizadas NGS, matrizes de proteína de fase reversa e imuno-histoquímica
(NGO et al., 2015). Na sua fase inicial, composta por 170 pacientes recrutados do
total de 700, podem-se já perceber certas deficiências quanto à dificuldade no
aspecto regulatório e em logística específica dos centros dos estudos para banco
de recursos biológicos.
23
Em 2016, Samuels et al. identificaram e aprofundaram os desafios que
estavam impedindo a implementação efetiva do bio-banco envolvido no estudo
BIO-RAIDs. Entre os desafios, podem-se destacar: 1) a falta de padrões legais e
éticos internacionais uniformes, 2) complexidades no gerenciamento de dados
clínicos e moleculares devido à falta de experiência em bio-banco em muitos
centros do estudo e 3) dificuldades em determinar as melhores plataformas
técnicas e técnicas de análise de dados. A análise preliminar de bioinformática
usando ACSN (Atlas of Cancer Signalling Networks), baseada no TCGA (The
Cancer Genome Atlas), Ojesina et al. (2014) e os primeiros dados de
sequenciamento de exoma dos primeiros 48 pacientes do estudo BIO-RAIDs
sugeriram que o CCU pode ser estratificado em 5 classes com características
moleculares distintas (dados não publicados). Até o momento da submissão, o
estudo BIO-RAIDs tinha recrutado mais de 400 pacientes.
Ambas as publicações relacionadas ao BIO-RAIDs identificaram desafios
associados aos aspectos práticos do bio-banco que levam a atrasos no início do
estudo clínico. Foi mostrado que há uma real necessidade de padronizar os
procedimentos regulatórios que facilitam a implementação de estudos com bancos
de dados biológicos na era da medicina personalizada no tratamento de CCU. São
necessárias diretrizes claras para realizar uma análise molecular coerente e
reprodutível dos tumores e para orientar apropriadamente os ensaios clínicos.
Pode ser citado um outro estudo com alcance maior de população de
pacientes como objetivo. O ICGC (International Cancer Genome Consortium) foi
lançado para coordenar estudos em grande escala com mais de 25.000 genomas
de câncer de pacientes com 50 tipos diferentes de câncer. Serão identificadas as
variações mais frequentes no número de cópias gênicas, translocações e
mutações pontuais para determinar aquelas que poderão ser consideradas como
alvos terapêuticos. Atualmente, dez países e dois consórcios europeus iniciaram
projetos de genoma do câncer sob o ICGC (INTERNATIONAL CANCER
GENOME CONSORTIUM, 2010). Os desafios do ICGC são intimidantes devido à
grandeza do escopo da iniciativa e à complexidade que é inerente à
heterogeneidade do câncer. Esses desafios ressaltam a importância de uma
24
coordenação internacional contínua e de um maior engajamento da comunidade
científica futuramente. Os rastreios de mutação em bancos de tumores ligados a
registros ou a ensaios clínicos com dados significativos informarão sobre a
potencial utilidade clínica de mutações somáticas como biomarcadores para
prognóstico ou resposta aos fármacos.
Quanto ao gerenciamento dos dados clínicos, foi visto que a bioinformática
é um dos grandes obstáculos na aplicação da medicina de precisão. Segundo
Servant et al. (2014), é necessária uma estrutura de informática e bioinformática
eficiente para fornecer suporte, de modo que ela permita consultas e fácil
recuperação dos dados para decisões terapêuticas em tempo real. Para isso, as
condutas de bioinformática precisam ser desenvolvidas para tornar as informações
biológicas relevantes a partir dos perfis moleculares dos pacientes e garantir a
reprodutibilidade dos resultados. Adicionalmente, o sistema informatizado deve
integrar e rastrear os dados e compartilhar os conhecimentos adquiridos pela
análise. Como uma plataforma para compartilhamento de informações entre
parceiros, por exemplo, poderia ser citada a tranSMART, a qual envolve um
gerenciamento de conhecimento de código aberto e de desenvolvimento
colaborativo para a medicina translacional (BARASH; ELLISTON; POTENZONE,
2015). Em um outro nível, a tomada de decisão na prática clínica subsidiada pela
medicina personalizada precisa ser acompanhada de uma maior compreensão por
parte dos profissionais da saúde e da indústria farmacêutica em relação às
habilidades analítica e técnica de bioinformática.
Opiniões em perspectiva sobre as experiências e os desafios dos bio-
bancos começaram a ser relatados com POPs (Procedimentos Operacionais
Padrão) relevantes por DIAZ et al. (2013) e RIONDINO et al. (2015). No primeiro
estudo, foi gerado um protocolo detalhado que inclui avaliação morfológica e
isolamento de ácidos nucléicos de alta qualidade, a partir de pequenas biópsias
obtidas de metástases hepáticas. O protocolo também suporta o envio estável de
amostras para um laboratório central, onde as biópsias são subsequentemente
integradas à mídia de suporte. Esses POPs podem ser aplicados amplamente em
múltiplas configurações para a próxima geração de bio-bancos, incluindo ensaios
25
multicêntricos e internacionais conduzidos por biópsias.
Já o segundo estudo teve como objetivo enfatizar a importância dos
algoritmos de tratamento de dados em estudos de medicina personalizada. Nos
bio-bancos, o material biológico e os dados que o acompanham são coletados,
manuseados e armazenados de acordo com os POPs e a legislação vigente. A
qualidade da amostra é garantida pela adesão aos POPs e o ciclo de vida
completo da amostra pode ser registrado por sistemas de rastreamento
inovadores que empregam ferramentas de TI (Tecnologia da Informação), para
monitorar condições de armazenamento e caracterizar uma grande quantidade de
dados. Assim, todos os itens acima garantirão a troca adequada de amostras
entre as instalações de pesquisa.
Pode-se concluir que, embora o tratamento com estratificações moleculares
não tenha sido sistematicamente tentado no CCU, os padrões diferenciais
mutacionais e de expressão gênica estão associados com os tipos
histopatológicos do CCU escamoso ou adenocarcinoma (SCHWARZ et al., 2012;
SCHOLL et al., 2013; JIMENEZ-WENCES; PERALTA-ZARAGOZA; FERNÁNDEZ-
TILAPA, 2014; OJESINA et al., 2014; RUSAN et al., 2015; SPAANS et al., 2015).
Em um conjunto de dados retrospectivos de CCU e de tumores de cabeça e
pescoço combinados, três subgrupos de alterações de vias foram revelados em
câncer associado ao HPV: proliferação/sobrevivência celular, resposta
imune/morte celular e diferenciação celular (RUSAN; LI; HAMMERMAN, 2015), o
que pode continuar guiando as futuras pesquisas em busca de intervenções da
medicina personalizada.
5. CONCLUSÃO Com o trabalho realizado, conclui-se que a medicina personalizada é uma
ampla área de estudo e está em constante desenvolvimento, pois os seus
recursos possuem uma utilidade clínica quanto às intervenções terapêuticas
possíveis e, consequentemente, a melhora da eficácia do tratamento. Porém, há
uma necessidade de estruturação do termo e uma definição comum no discurso
científico, bem como um aperfeiçoamento dos profissionais envolvidos no
26
gerenciamento e análises de bio-bancos. Ambos podem ser clarificados conforme
a experiência e os avanços futuros, considerando que esta é uma área
relativamente nova e promissora.
Em relação ao contexto da medicina personalizada no câncer de colo de
útero, foi possível observar na grande maioria dos estudos encontrados não há
uma intervenção terapêutica significativa intermediada pela medicina
personalizada. À medida que o conhecimento se acumula sobre os mecanismos
moleculares subjacentes à carcinogênese no colo do útero, o desenvolvimento e a
avaliação antecipada de agentes moleculares específicos podem oferecer uma
perspectiva promissora para o câncer do colo do útero. Porém, pode-se perceber
pelo presente trabalho que atualmente o tratamento da patologia apresenta uma
falta de biomarcadores preditivos e prognósticos; assim, há uma necessidade
crescente de um desenvolvimento dos mesmos para que se acompanhe o curso
da patologia e suas potenciais alterações genéticas.
Considerando a incidência desse tipo de câncer e a taxa de mortalidade
altas apresentadas anteriormente, assim como o tema proposto, este estudo pode
ser relevante no contexto da saúde da mulher portadora e sua chance de
sobrevida. Portanto, espera-se que este trabalho dê suporte às pesquisas sobre
este tema recente e também enfatize a importância do sucesso da terapia ao
combate a essa patologia.
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