UNIVERSIDADE DE SÃO PAULO FACULDADE DE CIÊNCIAS FARMACÊUTICAS Curso de Graduação em Farmácia-Bioquímica

ESTUDO DA MEDICINA PERSONALIZADA COMO SUPORTE AO

TRATAMENTO DE CÂNCER DE COLO DE ÚTERO

Yasmin Chimoni Pinto

Trabalho de Conclusão do Curso de

Farmácia-Bioquímica da Faculdade de

Ciências Farmacêuticas da

Universidade de São Paulo.

Orientador:

Prof. Dr. Joilson de Oliveira Martins

São Paulo

2018

SUMÁRIO

LISTA DE ABREVIATURAS 1 RESUMO 3 1. INTRODUÇÃO 5

1.1. CÂNCER DE COLO DO ÚTERO 5 1.2. MEDICINA PERSONALIZADA 11

2. OBJETIVO

13

3. MATERIAIS E MÉTODOS 13 4. RESULTADOS E DISCUSSÃO 14 5. CONCLUSÃO 25 6. BIBLIOGRAFIA 26

1

LISTA DE ABREVIATURAS

ACSN

CCU

CGH

CID

DCNT

DFS

DNA

DST

EGFR

EMA

EUA

FDA

FIGO

HPV

ICGC

INCA

ISPOR

NGS

NIC

NIH

Atlas of Cancer Signalling Networks

Câncer de Colo de Útero

Comparative Genomic Hybridization

Classificação Internacional de Doenças

Doenças Crônicas Não Transmissíveis

Disease-Free Survival

Deoxyribonucleic acid (ácido desoxirribonucleico)

Doença Sexualmente Transmissível

Epidermal Growth Factor Receptor

European Medicines Agency

Estados Unidos da América

Food and Drug Administration

International Federation of Gynecology and Obstetrics

Human Papilloma Virus (Vírus Papiloma Humano) International Cancer Genome Consortium

Instituto Nacional de Câncer José Alencar Gomes da Silva

International Society for Pharmacoeconomics and Outcomes

Research

Next-Generation Sequencing

Neoplasia Intraepitelial Cervical

National Institutes of Health

2

OMS

OPAS

PCR

POPs

RAIDs

RCBP

SNP

TCGA

TI

VEGF

WHO

Organização Mundial da Saúde

Organização Pan-Americana da Saúde

Polymerase Chain Reaction

Procedimentos Operacionais Padrão

Rational molecular Assessment Innovative Drug selection

Registros de Câncer de Base Populacional

Single Nucleotide Polymorphism

The Cancer Genome Atlas

Tecnologia da informação

Vascular Endothelial Growth Factor

World Health Organization

3

RESUMO PINTO, Y. C. Estudo da medicina personalizada como suporte ao tratamento de câncer de colo de útero. 2018. Trabalho de Conclusão de Curso de Farmácia-Bioquímica – Faculdade de Ciências Farmacêuticas – Universidade de São Paulo, São Paulo, 2018. Palavras-chave: cervical cancer, biomarkers, personalized medicine, personalised medicine, precision medicine, targeted therapy. INTRODUÇÃO: Mundialmente, o câncer de colo de útero (CCU) é o quarto câncer mais comum nas mulheres, com mais de 600.000 novos casos estimados em 2020. A origem do CCU envolve o acúmulo de alterações genéticas e epigenéticas em vias reguladoras, causadas pela infecção persistente do HPV e sua inserção no genoma do hospedeiro. A identificação dessas alterações pode colaborar com o aprimoramento da terapia e, para que isso ocorra, é necessário fazer uso de recursos para uma análise sistemática, como os bancos de dados biológicos utilizados na medicina personalizada. OBJETIVO: Diante desse cenário, este trabalho tem como objetivo a verificação e análise crítica da relação existente entre a medicina personalizada com a eficácia de tratamento de câncer de colo de útero. MATERIAIS E MÉTODOS: O trabalho foi realizado através de revisão bibliográfica. Os materiais utilizados foram artigos originais, revisões, dados de base de dados epidemiológicos nacionais e de Institutos de pesquisas que relatam pesquisas realizadas e/ou trazem assuntos relacionados ao tema abordado. Foram utilizados materiais em português e inglês, acessados nas bases de dados Cochrane, Web of Science, PubMed, SciFinder e SciELO no período de Julho de 2017 a Abril de 2018, sendo selecionados, preferencialmente, os publicados na última década. O primeiro passo foi a busca pelos artigos, seguido pela seleção dos mesmos. Prosseguiu-se com uma leitura dinâmica e, com os materiais selecionados, realizou-se a leitura aprofundada. As informações obtidas foram analisadas, interpretadas e discutidas de acordo com sua relevância para o assunto, de forma imparcial e cruzada, para que o resultado final fosse coeso, coerente e significativo. RESULTADOS: Pode-se observar primeiramente que mesmo a definição de medicina personalizada não é claramente consensual na literatura, porém há um elemento comum envolvendo o uso de informações genéticas. Foi notado o uso do termo stratified medicine como um conceito mais adequado. Atualmente, há uma real necessidade de padronizar os procedimentos regulatórios que facilitam a implementação de estudos com bancos de dados biológicos, juntamente com um engajamento da comunidade cientifica para identificar uma potencial utilidade clínica para os mesmos. Em relação à sua aplicação no CCU, foram verificadas como estratégias terapêuticas atraentes a via do VEGF, do MEK/RAF, do EGFR e da PI3K. Além disso, pode-se perceber que os cânceres cervicais abrigam altas taxas de mutações oncogênicas potencialmente direcionadas, especialmente nas regiões gênicas de integração do HPV. O carcinoma cervical de células escamosas e o adenocarcinoma têm perfis moleculares distintos, o que ilustra a importância da revisão patológica e das técnicas para descrevê-los. De modo geral, três subgrupos de alterações de vias

4

foram revelados: proliferação/sobrevivência celular, resposta imune/morte celular e diferenciação celular, o que pode continuar guiando as futuras pesquisas em busca de intervenções da medicina personalizada. CONCLUSÃO: A medicina personalizada é uma ampla área de estudo e está em constante desenvolvimento. Porém, há uma necessidade de estruturação do termo e uma definição comum no discurso científico, bem como um aperfeiçoamento dos profissionais envolvidos no gerenciamento e análises de bio-bancos e de bio-amostras. Foi possível observar que não há uma intervenção terapêutica significativa intermediada pela medicina personalizada para o CCU: o tratamento da patologia apresenta uma falta de biomarcadores preditivos e prognósticos. Assim, há uma necessidade crescente de um desenvolvimento dos mesmos para que se acompanhe o curso da patologia e suas potenciais alterações genéticas.

5

1. INTRODUÇÃO

1.1. CÂNCER DE COLO DE ÚTERO

Mundialmente, o câncer de colo de útero (CCU) é o quarto câncer mais

comum nas mulheres, com mais de 600.000 novos casos estimados em 2020

(GLOBOCAN, 2012). Apesar dos programas de vacinação e de prevenção

disseminados pelo mundo, ele continua sendo uma das principais causas de

morte por câncer em mulheres, com mais de 270.000 mortes por ano, em que

mais de 85% delas ocorrem em regiões menos desenvolvidas (WHO, 2012; WHO,

2016). A razão para isso está relacionada à falta de acesso a serviços de

prevenção e tratamento adequados, devido à barreiras estruturais, culturais, de

gênero e, principalmente, à pobreza. (OPAS, 2016).

Segundo a American Cancer Society (2017), para casos de CCU

detectados precocemente nos EUA, a perspectiva é de uma taxa de sobrevivência

estimada de cinco anos em até 91%. Para mulheres com o estágio avançado da

patologia, a mesma taxa de sobrevivência é menor do que 20%. Em 55 países,

incluindo muitos da África subsaariana e da Ásia, como a Índia, o CCU é o maior

responsável pela morte de mulheres entre todas as formas de câncer (OPAS,

2016).

Segundo os Registros de Câncer de Base Populacional (RCBP) do Instituto

Nacional de Câncer José Alencar Gomes da Silva (INCA), em 2010, o câncer

cervical era o terceiro tipo mais comum entre as mulheres no Brasil. Para os

RCBP analisados, a taxa de mortalidade em 2014, ajustada por idade por 100 mil

mulheres foi 4,88. Estimou-se para 2016 o surgimento de 16.340 casos novos de

câncer de colo uterino no país, sendo as regiões Nordeste (5.630) e Sudeste

(4.940) as mais afetadas. Devido aos resultados indicados, o controle da doença

está previsto no Plano de Ações Estratégicas para o Enfrentamento das Doenças

Crônicas Não Transmissíveis (DCNT) no Brasil, 2011-2022, do Ministério da

Saúde.

6

O câncer de colo de útero é caracterizado por uma fase pré-maligna que

pode ser identificada durante o rastreamento pelo exame citológico de células

esfoliadas (Papanicolaou) e confirmada pelo exame histológico (WOODMAN;

COLLINS; YOUNG, 2007), o qual é utilizado em muitos países para o diagnóstico

da patologia devido à longa duração do estágio das lesões precursoras. Essas

alterações representam anormalidades histológicas que variam conforme o grau

da displasia e são classificadas conforme o sistema de classificação da NIC

(neoplasia intraepitelial cervical). São elas: NIC1 (displasia leve), NIC2 (displasia

moderada) e a NIC3 (displasia grave / carcinoma in situ).

O NIC foi criado em 1968 e sua codificação segue o esquema da

Organização Mundial da Saúde (OMS). Além disso, as referências à NIC estão

inclusas na CID (Classificação Internacional de Doenças), norma internacional

para identificação de tendências e estatísticas da saúde e padrão de classificação

diagnóstica para fins clínicos e de pesquisa (WHO, 2011).

O câncer de colo de útero é dividido em dois tipos principais:

• Células escamosas: abrangem aproximadamente 90% dos casos e têm

origem na zona de transformação da ectocérvice (Figuras 1 e 2). Estão

associados à infecção principalmente pelos vírus HPV-16 e 18;

• Adenocarcinomas: abrangem aproximadamente os outros 10% dos casos e

têm origem na camada colunar glandular da endocérvice, ou seja, no canal

cervical (Figura 1 e 2). Estão associados à infecção principalmente pelo

vírus HPV-18 (OPAS, 2016).

7

Figura 1. Útero e colo do útero de uma mulher em idade reprodutiva

(OPAS, 2016).

Figura 2. Colo do útero normal (adaptado de BLUMENTHAL; MCINTOSH,

2005).

Pesquisas epidemiológicas e laboratoriais identificaram a infecção com

qualquer um dos 15 tipos de HPV (papilomavírus humano, em português) de alto

risco (oncogênicos) como causa necessária, mas não suficiente, do câncer

cervical. (DOORBAR, 2006; RODEN; WU, 2006; ZUR HAUSEN, 2002). Esse tipo

de câncer possui uma etiologia multifatorial, a qual inclui: infecção (especialmente

do HPV e outros agentes infecciosos oportunistas), estado imune, status

socioeconômico, tabagismo, nutrição, atividade sexual precoce, paridade e uso de

contraceptivos orais (HAVERKOS, 2005).

Segundo Muñoz et. al (2004), 70% dos casos de CCU notificados no mundo

são causados por apenas dois tipos de HPV: 16 e 18, sendo seguidos pelo 45, 31,

33 e 52. Já os tipos 6 e 11 são considerados de baixo risco (não-oncogênicos),

8

pois são a causa da maioria das verrugas genitais (condilomas), tanto nas

mulheres como nos homens. A maioria das infecções de qualquer tipo de HPV de

alto risco têm curta duração (cerca de dois anos). Essas infecções só persistem,

ou seja, tornam-se crônicas, em uma porcentagem pequena de mulheres e,

destas, uma pequena parcela evolui para lesões percursoras de alto grau e podem

evoluir para câncer invasivo. O câncer invasivo progride por quatro vias,

geralmente sequenciais: (1) dentro do colo do útero, (2) estruturas adjacentes, (3)

via linfática, e (4) metástases distantes através dos canais linfáticos e da corrente

sanguínea. As etapas citadas acima podem ser conferidas na Figura 3.

Figura 3. Estágios de desenvolvimento do câncer de colo do útero (DASARI;

WUDAYAGIRI; VALLURU, 2015).

Esse estadiamento do CCU (Tabela 1) é classificado conforme a FIGO

(International Federation of Gynecology and Obstetrics) em estágios I, II, III e IV e

suas subdivisões de acordo com o tamanho e a invasão das lesões. (PECORELLI;

ZIGLIANI; ODICINO, 2009). Essa classificação auxilia a seleção do melhor

tratamento, do grau de invasão e da presença ou ausência de metástase.

Tabela 1. Estadiamento da FIGO para o câncer do colo do útero

Estágio Características clínicas

I Tumor limitado ao colo

Ia Carcinoma invasivo que apenas é diagnosticado por microscopia (invasão profunda ≤ 5mm e extensão ≥ 7mm)

Ia1 Invasão do estroma ≤ 3mm em profundidade e ≤ 7mm em extensão

9

Ia2 Invasão do estroma > 3mm e ≤ 5mm em profundidade e ≤ 7mm extensão

Ib

Lesões invasivas, clinicamente visíveis, mas limitadas ao colo do útero, mesmo com invasão superficial, ou doença microscópica acima de Ia. Invasão limitada a um máximo de invasão do estroma em profundidade de 5mm e um máximo de extensão horizontal de 7mm. A invasão em profundidade não deve ser superior a 5mm, tendo sempre como referência de base o epitélio do tecido original

Ib1 Lesão clinicamente visíveis ≤ 4cm na sua maior dimensão

Ib2 Lesão clinicamente visível > 4cm na sua maior dimensão

II Carcinoma com invasão para além do útero, mas não atingindo a parede pélvica ou o 1/3 inferior da vagina

IIa Sem invasão dos paramétrios

IIa1 Lesão clinicamente visível ≤ 4cm na sua maior dimensão

IIa2 Lesão clinicamente visível > 4cm na sua maior dimensão

IIb Com invasão dos paramétrios

III

Extensão para a parede pélvica e/ou envolvimento do 1/3 inferior da vagina e/ou hidronefrose ou rim não funcionando. Ao toque retal, detecta-se que a parede pélvica encontra-se livre de tumor. Todos os casos de hidronefrose ou rim não funcionando devem ser incluídos, a menos que sejam devido a outras causas

IIIa Envolvimento do 1/3 inferior da vagina sem envolvimento da parede pélvica

IIIb Extensão para a parede pélvica e/ou hidronefrose ou rim não funcionando

IV Extensão para além da pélvis ou envolvimento (confirmado por biópsia) da mucosa da bexiga ou reto

IVa Envolvimento de órgãos adjacentes

IVb Envolvimento de órgãos à distância

O envolvimento do espaço linfovascular deve ser sempre referido, mas não altera

o estágio.

Em relação à prevenção, além do exame de Papanicolaou de rotina a partir

10

dos 21 anos e sua repetição a cada poucos anos, conforme a maioria das

organizações médicas sugerem, também é recomendada a vacina contra o HPV,

a qual é disponível para mulheres entre 9 e 26 anos, de forma que ela é mais

efetiva se administrada naquelas que não são ainda sexualmente ativas. Além

disso, ser portadora de outras Doenças Sexualmente Transmissíveis (DSTs)

aumenta o risco de contrair HPV, dessa forma, a prática de sexo seguro com o

uso de preservativos, número reduzido de parceiros sexuais e atraso no início da

atividade sexual podem reduzir o risco de câncer de colo de útero (MAYO CLINIC,

2017).

O câncer cervical geralmente não apresenta sintomas em seus estágios

iniciais. À medida que o câncer progride, os sinais e sintomas de câncer mais

avançado tendem a incluir:

• Corrimento vaginal aquoso e sanguinolento que pode apresentar aspecto

pesado e mau cheiro;

• Sangramento vaginal irregular, entre períodos menstruais ou após a

menopausa;

• Sangramento vaginal anormal após a relação sexual;

• Dor durante a relação sexual;

• Dor pélvica, nas costas ou na perna, podendo apresentar uma única perna

inchada;

• Fadiga, perda de peso e perda de apetite (WHO, 2018; MAYO CLINIC,

2017).

De acordo com Rose (2000), Scatchard et al. (2012) e Alleyne-Mike, Van

Wijk e Hunter (2013), as opções de tratamento incluem cirurgia, quimioterapia

citotóxica e radioterapia (isoladas ou combinadas), podendo ser utilizadas como

terapia adjuvante ou de primeira linha conforme o estágio da doença. No estágio

inicial (≤ Ib1) e em um subgrupo de pacientes em estágio Ib2-IIa, o tratamento visa

curar o câncer com a abordagem cirúrgica. Já a quimioterapia baseada em platina

é o padrão recomendado de terapia para os estágios Ib2 a III e para os casos

recidivos. Se a cura não for viável, assim como para os outros tipos de câncer, o

tratamento geralmente visa controlá-lo, limitando seu crescimento para que a

11

paciente fique livre dos sintomas pelo maior tempo possível. Infelizmente, a

patologia em estágio avançado (III-IV) continua sendo um importante problema de

saúde pública. Atualmente, um número cada vez maior de terapias moleculares

alvo-dirigidas (targeted therapy) contra os mesmos e seus microambientes em

cânceres ginecológicos estão sendo desenvolvidas e utilizadas em mulheres com

essas neoplasias malignas.

1.2. MEDICINA PERSONALIZADA

Conforme mencionado anteriormente, a origem do câncer de colo uterino

envolve a infecção persistente do HPV. Atualmente, sabe-se que esse vírus

desempenha um papel importante em outros tipos de cânceres em humanos,

como os de cabeça e pescoço, de pele em paciente imunossuprimidos e outros

cânceres anogenitais. HPV são pequenos vírus não-envelopados de DNA que

infectam as células epiteliais e, após a sua inserção no genoma do hospedeiro, a

produção de oncoproteínas causa a inativação de genes supressores de tumor e

ativação de oncogenes, os quais podem afetar a divisão celular regulada pelas

proteínas Rb e p53 (LIAO, 2006).

Acredita-se que o vírus acessa as células basais através de micro-abrasões

presentes no epitélio cervical. Na Figura 4, pode-se ver que após a infecção, os

genes iniciais do HPV (E1, E2, E4, E5, E6 e E7) são expressos e o DNA viral

replica-se do DNA epissomal (núcleos em roxo). Nas camadas superiores do

epitélio (zona intermediária e zona superficial), os genes posteriores L1, L2 e E4

são expressos. L1 e L2 encapsulam os genomas virais para formar vírus

progenitores no núcleo e os vírus liberados podem então iniciar uma nova

infecção. A progressão de lesões não tratadas para o câncer invasivo está

associada à integração do genoma do HPV nos cromossomos do hospedeiro

(núcleos em vermelho), com perda ou rompimento de E2 associados, e

subsequente upregulation da expressão dos oncogenes E6 e E7.

12

Essa perda de controle da expressão de oncogenes pode ativar a metilação

celular, a qual pode ocorrer nas regiões promotoras dos genes supressores de

tumor, sendo assim uma das mudanças epigenéticas que pode contribuir para a

carcinogênese (WOODMAN; COLLINS; YOUNG, 2007).

Figura 4. Progressão mediada por HPV para câncer de colo do útero

(WOODMAN; COLLINS; YOUNG, 2007).

O acúmulo de alterações genéticas e epigenéticas em vias reguladoras é

importante para a evolução da patologia e seus diferentes estágios. A identificação

de tais alterações pode colaborar para o reconhecimento dos tipos dominantes, de

ativação/desativação de sinalização de sinais e até mesmo padrões dos tumores

(NGO et al., 2015; SAMUELS et al., 2016). Para que isso ocorra, é necessário

fazer uso de recursos para uma análise sistemática, como os bancos de dados

biológicos utilizados na medicina personalizada. Essa metodologia pode prever

13

alvos potenciais para a terapia (KABEKKODU et al., 2017), além da resposta ou

resistência terapêuticas, bem como esclarecer os desafios dessa abordagem.

2. OBJETIVO

Através de levantamento bibliográfico, este trabalho tem como objetivo a

verificação e análise crítica da relação existente entre a medicina personalizada

com a eficácia de tratamento de câncer de colo de útero.

3. MATERIAIS E MÉTODOS

Por se tratar de uma revisão bibliográfica, os materiais utilizados foram

artigos originais, revisões, dados de base de dados epidemiológicos nacionais e

de Institutos de pesquisas. A base de dados do trabalho foi formada a partir de

artigos científicos que relatam pesquisas realizadas e/ou trazem assuntos

relacionados ao tema abordado.

Foram utilizados artigos científicos em português e inglês, acessados nas

bases de dados Cochrane, Web of Science, PubMed, SciFinder e SciELO no

período de Julho de 2017 a Abril de 2018. Os unitermos utilizados foram: cervical

cancer, biomarkers, personalized medicine (grafia americana), personalised

medicine (grafia britânica), precision medicine e targeted therapy, sendo

selecionados, preferencialmente, os artigos científicos publicados na última

década.

Os artigos foram analisados e selecionados de acordo com sua relevância

para o assunto, de forma imparcial e cruzada, para que o resultado final fosse

coeso, coerente e significativo. Primeiramente, foi feita a busca pelo material, a

qual foi realizada usando os termos citados acima. Através da leitura do título e do

abstract do material encontrado, foi feita a seleção de acordo com o tema

relevante e, posteriormente, foi realizada a coleta de dados, a fim de selecionar

aqueles de interesse para o trabalho. Com os artigos e publicações selecionados,

fez-se uma leitura mais aprofundada e registro das informações pertinentes. Por

14

fim, as informações obtidas foram interpretadas e discutidas de forma analítica

para a construção do texto.

Todo o levantamento de dados foi feito com o objetivo de obter informações

que foram utilizadas, quando possível, para concluir se existe uma relação entre a

medicina personalizada com a melhora da eficácia de tratamento de câncer de

colo de útero.

4. RESULTADOS E DISCUSSÃO

Após o levantamento de dados em relação à medicina personalizada, pode-

se observar primeiramente que mesmo a definição de medicina personalizada não

é claramente consensual na literatura e o termo é utilizado regularmente, mas de

formas diferentes.

Como resultado disso, foram encontradas definições mais limitadas,

envolvendo estritamente o uso de testes genômicos em prevenção e tratamento.

Pode ser citado como exemplo o uso de biomarcadores para detectar variações

genéticas específicas que alteram interações dos fármacos com os seus alvos e

vias metabólicas. Segundo um grupo de trabalho dos Institutos Nacionais de

Saúde (NIH, em inglês) dos EUA, um biomarcador é um indicador de processos

patogênicos normais ou de uma resposta farmacológica a uma intervenção

terapêutica, o qual pode ser medido de forma objetiva (WANG; PANELLI;

MARINCOLA, 2003). O principal objetivo do desenvolvimento de biomarcadores

não é apenas centrado em terapias atualizadas, mas também focado em métodos

aperfeiçoados para determinar a avaliação de risco de um indivíduo no

desenvolvimento de câncer e para detectar cânceres em estágios iniciais, quando

eles podem ser tratados com mais eficácia. Os biomarcadores são geralmente

encontrados no sangue, tecidos ou outros fluidos corporais e podem ser medidos

por substâncias genéticas, proteômicas, celulares ou moleculares encontradas em

quantidades diferentes às normais nos fluidos corporais de pacientes com câncer

(DASARI; WUDAYAGIRI; VALLURU, 2015).

15

Segundo Pinho, Sitnik e Mangueira (2014), essa aplicação envolvendo

biomarcadores exige uma equipe especializada, tanto clínica quanto laboratorial,

principalmente em testes de biologia molecular, em que podem ser citadas como

metodologias para detecção de polimorfismos genéticos: a reação de PCR

(reação de polimerização em cadeia, em português), detecção de microarranjos

de ácidos nucleicos e sequenciamento de ácidos nucleicos com sequenciadores

de DNA automatizados. Dessa forma, podem-se prever respostas aos

medicamentos e esclarecer os benefícios que o paciente pode ou não ter.

Nesse contexto, também pode ser inserida a definição do Personalized

Medicine Special Interest Group da ISPOR (International Society for

Pharmacoeconomics and Outcomes Research), a qual envolve o uso da genética

e dos biomarcadores para melhorar a segurança, a eficácia e os resultados na

saúde dos pacientes através de estratificação de risco mais direcionada,

prevenção e métodos de gerenciamento de tratamento específico (FAULKNER et

al.,2012).

Considerando outro conceito, tem-se a stratified medicine, em que a terapia

é direcionada a uma população de pacientes específica baseada em

características clínicas comuns, como as respostas terapêuticas previstas devido

à informação genômica (ex.: farmacogenética); o que a torna menos “pessoal” e

mais “population-based” (O’DONNELL, 2013).

Em contraste ao todo o exposto anteriormente, é também afirmado que o

conceito de medicina personalizada sempre existiu, uma vez que a medicina

desde sempre considera as necessidades particulares dos indivíduos (REDEKOP;

MLADSI, 2013).

A definição de um termo pode ser estabelecida utilizando as suas reais

finalidades e os reais recursos utilizados para se chegar até elas, de forma que se

atinja precisão segundo critérios pré-estabelecidos (BROWN, 1998; HURLEY,

2007). Para isso, é necessário conhecer e entender como o termo está sendo

utilizado; nesse caso, na prática científica. Uma revisão de literatura sistemática

conduzida por Schleidgen et al. (2013) baseou-se nisso como objetivo, em que foi

deduzida a seguinte definição: a medicina personalizada procura melhorar a

16

estratificação e o tempo do cuidado em saúde, utilizando informações biológicas e

biomarcadores no nível das vias molecular, genética, proteômica e metabolômica

das patologias.

Foi notado durante a análise dos dados que os autores utilizam como

sinônimos os termos medicina personalizada e medicina individualizada, o que

mostra que pode ser que seja comum no discurso científico. Porém, a

estratificação remete ao conceito de stratified medicine no sentido da detecção de

subgrupos de pacientes que se beneficiam de uma determinada intervenção.

Portanto, a adaptação do tratamento a um paciente pode significar apenas

designá-lo a um certo subgrupo que parece responder particularmente bem a essa

ação específica. Analisando sob esse ponto de vista, a finalidade da medicina

personalizada torna-se praticamente impossível se for considerada no nível

individual, pois é praticamente impossível encontrar um fármaco que aja

perfeitamente para cada paciente. Como exemplo disso, o envolvimento de grupos

de pacientes, ao invés de indivíduos isolados, é padrão em testes de pesquisa

clínica.

Com essa definição, pode-se perceber que a necessidade de um novo

termo surge com as mudanças das intervenções médicas que não são capturadas

em termos já estabelecidos. Os recursos distintos que podem ser utilizados

(informação sobre genética, proteômica, metobolômica e vias moleculares)

ressaltam essa necessidade, uma vez que enfatiza o uso deles em relação às

informações médicas padrões, como histórico médico e biomarcadores não-

genéticos (ex.: pressão arterial).

Uma ocorrência comum entre as definições encontradas nas pesquisas foi

o elemento envolvendo o uso de informações genéticas, o que sugere que a

medicina personalizada deve ser compreendida dessa maneira. Porém, as

decisões envolvidas na prática clínica não devem desconsiderar as informações

médicas padrões, assim como as informações não médicas (ex.: fatores

econômico e social), de modo que todas possam ser combinadas para uma

melhor decisão de tratamento.

17

Adicionalmente, entre os autores mencionados, foi pontuado que a partir de

2003 - ano em que o sequenciamento de DNA foi concluído pelo Projeto Genoma

Humano - , o discurso sobre a medicina personalizada quanto à falta de consenso

sobre suas definições e nomenclaturas foi significativamente levantado, resultando

em diversos artigos publicados sobre o tema. Também foi notada nas pesquisas

realizadas que a quantidade de definição de medicina personalizada presente na

literatura diminuiu nos últimos anos, sendo difícil encontrá-la em publicações

disponíveis após 2014. Isso pode sugerir que a medicina personalizada é

entendida como um conceito bem estruturado, porém, como já exposto, sabe-se

que há falta de uma definição comum.

Quanto à isso, devem-se considerar as limitações do presente trabalho

quanto à quantidade de base de dados utilizada e os idiomas pesquisados

(Português e Inglês). Também não houve uma pesquisa mais aprofundada para

que não se desviasse o foco do tema central deste trabalho, porém, esse

aprofundamento é necessário uma vez que a sua imprecisão dificulta o discurso

público, os riscos e os limites da medicina personalizada, sendo esta já utilizada

inclusive para interesses econômicos (SCHLEIDGEN et al., 2013).

Em relação ao contexto da medicina personalizada no Brasil, um artigo

examinou como a genética do câncer surgiu como foco para pesquisa e cuidados

em saúde no país e também em Cuba, duas regiões contrastantes na América

Latina. Foi examinado por meio de pesquisas etnográficas como os

conhecimentos e tecnologias associados a essa nova área da saúde são

traduzidos e colocados em prática por pesquisadores, profissionais de saúde,

pacientes e suas respectivas famílias. Ao esclarecer as semelhanças e diferenças

no modo como a genética do câncer está surgindo e evoluindo nos dois países, o

artigo ilustra a importância de considerar o desenvolvimento dos aspectos

particulares dessa área, interagindo com dinâmicas social e cultural específicas.

Isso inclui as políticas contemporâneas da saúde pública, juntamente com o

engajamento dos pacientes. O engajamento dos pacientes com informações de

risco genético é moldado por significados culturalmente importantes das

percepções da vulnerabilidade incorporada ao câncer que configuram o escopo e

18

o significado da genômica como medicina personalizada. (GIBBON, 2016). Além

disso, a percepção dos pacientes e a opinião deles sobre o banco de dados

biológicos é fundamental, já que eles podem ser mais abertos a contribuir com as

amostras biológicas se forem educados sobre a importância da pesquisa baseada

nesse tipo de dado (BRAUN et al., 2014).

Para Alyass, Turcotte e Meyre (2015), está ocorrendo uma mudança de

sistemas de saúde hierarquizados para uma medicina personalizada

hierarquizada, no sentido de que as facilidades vindas das “-ômicas” (genômica,

transcriptômica, proteômica, epigenômica, metabolômica, etc.) estão restritas a

regiões ricas e a medicina personalizada provavelmente aumentará a diferença

crescente entre os sistemas de saúde entre países de alta renda e baixa renda.

Isso estaria refletido por um atraso da capacidade de gerar e analisar o chamado

big data, e o retardo da transição da medicina convencional para a medicina

personalizada estaria relacionado à diversas dificuldades, tais como: 1) geração

de dados de alto rendimento com boa relação custo-benefício; 2) equipes

multidisciplinares e educação híbrida no sentido do aprendizado sobre os métodos

de análise de dados e sobre as plataformas computacionais pelos diferentes

profissionais envolvidos; e 3) relevância econômica individual e global. Dessa

forma, grandes investimentos precisam ser feitos nas áreas de bioinformática,

biomatemática e bioestatística para desenvolver análises translacionais de “dados

-ômicos” e fazer o melhor uso de tecnologias de alto rendimento. A superação

dessas limitações pode impulsionar uma implementação nacional de “instalações -

ômicas” em ambientes clínicos. Diversas aplicações da medicina personalizada

podem, por sua vez, ser pensadas para lidar com a diversidade do mundo,

permitindo sistemas de cuidados de saúde personalizados em várias escalas e

evitando um único sistema de primeira linha que pode comprometer a gestão de

recursos.

Todo o exposto anterior pode ser considerado no contexto da medicina

personalizada aplicada ao câncer de colo de útero, já que essa nova área

específica foi discutida de forma genérica. Ao relacioná-la com o tratamento dessa

patologia, podem-se notar alguns achados mais específicos, os quais estão

19

descritos e analisados abaixo.

Não houve inovações terapêuticas marcantes nas últimas décadas em

relação ao câncer de colo do útero: uma revisão recente encontrou apenas

pequenas melhorias na sobrevida em todos os tipos de câncer (PRASAD, 2016).

A primeira real melhoria mais recente em relação ao tratamento foi a associação

da radio-quimioterapia (ROSE et al., 1999; ROSE, 2000). Posteriormente, com a

tendência do desenvolvimento de terapias alvo-dirigidas, uma revisão sistemática

de literatura referente à eficácia e segurança desse tipo de fármaco em CCU

conduzida por Zagouri et al. (2012) ressaltou que relativamente menos agentes

moleculares foram testados para CCU em comparação com outros tipos de

câncer. Adicionalmente, os resultados promissores do Bevacizumabe associado à

quimioterapia em estudos terapêuticos mostraram que o direcionamento para a via

do VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor) é uma estratégia terapêutica

atraente. O Bevacizumabe é um anticorpo humanizado que reconhece e neutraliza

todas as principais isoformas do VEGF, impedindo a ligação do receptor e inibindo

a proliferação de células endoteliais e a formação de vasos dos tumores.

Recentemente, o FDA (Food and Drug Administration) e EMA (European

Medicines Agency) aprovaram Bevacizumabe em combinação com paclitaxel mais

cisplatina ou topotecano como tratamento para pacientes com CCU persistente,

recorrente ou metastático, com base na extensão da sobrevida global no estudo

GOG-240, presente em clinicaltrials.gov (TEWARI et al., 2014).

Os resultados disponíveis no estudo prospectivo SHIVA acabaram sendo

negativos para o desfecho primário. Considerou-se que o uso de um único

fármaco na patologia avançada é uma razão para este resultado negativo geral.

No entanto, concluiu-se que a administração de terapias direcionadas em

pacientes em estágio avançado, usadas fora de suas indicações usuais, ainda

pode ser uma abordagem válida para prolongar a sobrevida livre da doença (DFS,

em inglês) em subgrupos de pacientes, em particular aqueles portadores de uma

alteração molecular na via de sinalização MEK/RAF (LE TOURNEAU et al., 2015).

Contudo, muitos estudos de medicina de precisão estão atualmente em

andamento e eles envolvem a adição de terapias direcionadas às terapias padrão

20

de acordo com alterações moleculares específicas e/ou tipos de tumor e testes de

algoritmo em tipos de tumor em estágio avançado (LE TOURNEAU et al., 2014).

Pacientes com CCU podem ter resultados variáveis e mutações genéticas

específicas, os quais já demonstraram ter impacto na resposta clínica à terapia

padrão em diversos estudos. O EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor) é

frequentemente superexpresso no câncer do colo do útero, sugerindo o bloqueio

desse receptor como uma abordagem promissora de tratamento. Um estudo

envolvendo o Cetuximabe, um anticorpo anti-EGFR, usado conjuntamente com a

radio-quimioterapia padrão, mostrou que não há melhora da sobrevida livre da

doença em pacientes com CCU. Além disso, pacientes com alterações na via

PI3K parecem ter pior sobrevida, o que sugere que mutações nesta via parecem

ser um parâmetro importante para prever a ausência de resposta ao Cetuximabe

(DE LA ROCHEFORDIERE et al., 2015).

Já um estudo sobre o cenário das alterações genômicas nos carcinomas

cervicais mostrou que mutações somáticas em carcinomas primários de células

escamosas incluíam substituições recorrentes de E322K no gene MAPK1 (8%),

mutações inativadoras no gene HLA-B (9%) e mutações no EP300 (16%), FBXW7

(15%) , NFE2L2 (4%), TP53 (5%) e ERBB2 (6%). Também foram observadas

mutações somáticas em ELF3 (13%) e CBFB (8%) em 24 adenocarcinomas. Os

níveis de expressão gênica nos locais de integração do HPV foram

significativamente maiores em comparação com a expressão dos mesmos genes

em tumores sem integração viral no mesmo local (OJESINA et al., 2014). Esses

dados demonstram diversas alterações genômicas recorrentes em carcinomas

cervicais que sugerem novas estratégias para combater essa patologia.

Comparando o perfil das mutações genéticas entre os adenocarcinomas e

os carcinomas de células escamosas, Wright et al. (2013) concluíram que as

maiores taxas de mutação foram nos genes PIK3CA (subunidade catalítica α)

(31,3%), KRAS (8,8%) e EGFR (3,8%). As taxas de mutação PIK3CA não

diferiram significativamente entre adenocarcinomas e carcinomas de células

escamosas (25% vs 37,5%, respectivamente). Em contraste, as mutações KRAS

foram identificadas apenas em adenocarcinomas (17,5% vs 0%), e uma nova

21

mutação EGFR foi detectada apenas em carcinomas de células escamosas (0%

vs 7,5%). Em análises ajustadas, as mutações PIK3CA foram associadas com

menor sobrevida. Com isso, pode-se perceber que os cânceres cervicais abrigam

altas taxas de mutações oncogênicas potencialmente direcionadas. Além disso, o

carcinoma cervical de células escamosas e o adenocarcinoma têm perfis

moleculares distintos, sugerindo que os resultados clínicos podem ser melhorados

com o uso de estratégias de tratamento mais personalizadas, incluindo os

inibidores de PI3K.

Desde que se reconhece que os adenocarcinomas HPV-negativos (como

os do tipo gástrico) parecem ser biologicamente, clinicamente e patologicamente

distintos dos adenocarcinomas associados ao HPV, a análise desse tipo de tumor

sem subclassificação baseada no status do vírus pode produzir resultados que

não são totalmente aplicáveis aos pacientes com adenocarcinomas cervicais.

Além disso, um subconjunto de carcinomas HPV-negativos de um estudo foram

caracterizados por mutações no KRAS, ARID1A e PTEN, que são comumente

vistas em tumores endometrióides. Isso levanta a possibilidade de que pelo menos

alguns desses tumores possam representar adenocarcinomas endometrióides

surgindo no corpo ou no segmento inferior uterinos, em vez de serem

adenocarcinomas cervicais primários (CANCER GENOME ATLAS RESEARCH

NETWORK, 2017). Esses exemplos ilustram a importância da revisão patológica

de alta qualidade, citada por Murali, Grisham e Soslow (2018). Assim, podem-se

garantir a homogeneidade fenotípica e a seleção patológica dos tumores,

particularmente quando se tenta definir biomarcadores genotípicos ou

imunofenotípicos que podem ser alvos terapêuticos.

Estudos moleculares de CCU são relevantes para avaliar a patogênese do

câncer como um processo dinâmico de múltiplas etapas que inclui diversificação

genética contínua, expansão e seleção clonais. As alterações genéticas

essenciais no CCU (e 1/3 do carcinoma de células escamosas de cabeça e

pescoço) podem ser detectadas usando uma variedade de técnicas. LE

TOURNEAU et al. (2016) resumiram os principais critérios técnicos que devem ser

abordados ao estabelecer algoritmos de tratamento com base no perfil molecular

22

dos tumores. Entre eles, podem ser citados os de NGS (Next-Generation

Sequencing) e de metilação do DNA. O custo das técnicas de NGS tem diminuído

continuamente e, do ponto de vista da pesquisa, o sequenciamento do genoma

completo com ferramentas de bioinformática apropriadas pode substituir as

técnicas de diagnóstico molecular padrão, como FISH, arranjos SNP e CGH, etc.

As técnicas de metilação do DNA podem ser usadas para elucidar a complexidade

do epigenoma, classificar o subtipo de um tumor e fornecer informações sobre

sensibilidade/resistência ao tratamento. Vale ressaltar que essas técnicas evoluem

rapidamente e essas mudanças podem ser implementadas durante um estudo por

conta da técnica usada inicialmente não estar mais disponível e/ou não atender

mais aos critérios metodológicos do estudo, devendo ser descritas quando os

resultados forem relatados. Além disso, a padronização e a escolha de técnicas,

incluindo amostragem de tumores, preparação pré-analítica de tumores e kits de

extração de DNA devem ser cuidadosamente selecionados para que as taxas de

falsos negativos e positivos alcancem um limiar razoável em relação ao estudo.

Devido aos resultados inconclusivos referentes aos acessos moleculares

em populações pequenas de pacientes, o BIO-RAIDs, estudo prospectivo de

pacientes com CCU não tratado em estágios avançados (Ib1–IV), foi iniciado em

países da Europa Oriental e Ocidental (centros oncológicos da França, Alemanha,

Sérvia, Países Baixos, Romênia e Moldávia). Esse estudo é o principal elemento

do projeto chamado RAIDs (Rational molecular Assessment Innovative Drug

selection), coordenado pelo Instituto Curie. Ele foi iniciado em 2015 com o objetivo

de analisar os tumores em um nível molecular para estratificá-los em classes,

baseando-se nas suas alterações moleculares dominantes, sinalização de

ativação e padrões do microambiente. E, assim, poder identificar os

biomarcadores preditivos a resposta ao tratamento. Para a análise molecular,

serão utilizadas NGS, matrizes de proteína de fase reversa e imuno-histoquímica

(NGO et al., 2015). Na sua fase inicial, composta por 170 pacientes recrutados do

total de 700, podem-se já perceber certas deficiências quanto à dificuldade no

aspecto regulatório e em logística específica dos centros dos estudos para banco

de recursos biológicos.

23

Em 2016, Samuels et al. identificaram e aprofundaram os desafios que

estavam impedindo a implementação efetiva do bio-banco envolvido no estudo

BIO-RAIDs. Entre os desafios, podem-se destacar: 1) a falta de padrões legais e

éticos internacionais uniformes, 2) complexidades no gerenciamento de dados

clínicos e moleculares devido à falta de experiência em bio-banco em muitos

centros do estudo e 3) dificuldades em determinar as melhores plataformas

técnicas e técnicas de análise de dados. A análise preliminar de bioinformática

usando ACSN (Atlas of Cancer Signalling Networks), baseada no TCGA (The

Cancer Genome Atlas), Ojesina et al. (2014) e os primeiros dados de

sequenciamento de exoma dos primeiros 48 pacientes do estudo BIO-RAIDs

sugeriram que o CCU pode ser estratificado em 5 classes com características

moleculares distintas (dados não publicados). Até o momento da submissão, o

estudo BIO-RAIDs tinha recrutado mais de 400 pacientes.

Ambas as publicações relacionadas ao BIO-RAIDs identificaram desafios

associados aos aspectos práticos do bio-banco que levam a atrasos no início do

estudo clínico. Foi mostrado que há uma real necessidade de padronizar os

procedimentos regulatórios que facilitam a implementação de estudos com bancos

de dados biológicos na era da medicina personalizada no tratamento de CCU. São

necessárias diretrizes claras para realizar uma análise molecular coerente e

reprodutível dos tumores e para orientar apropriadamente os ensaios clínicos.

Pode ser citado um outro estudo com alcance maior de população de

pacientes como objetivo. O ICGC (International Cancer Genome Consortium) foi

lançado para coordenar estudos em grande escala com mais de 25.000 genomas

de câncer de pacientes com 50 tipos diferentes de câncer. Serão identificadas as

variações mais frequentes no número de cópias gênicas, translocações e

mutações pontuais para determinar aquelas que poderão ser consideradas como

alvos terapêuticos. Atualmente, dez países e dois consórcios europeus iniciaram

projetos de genoma do câncer sob o ICGC (INTERNATIONAL CANCER

GENOME CONSORTIUM, 2010). Os desafios do ICGC são intimidantes devido à

grandeza do escopo da iniciativa e à complexidade que é inerente à

heterogeneidade do câncer. Esses desafios ressaltam a importância de uma

24

coordenação internacional contínua e de um maior engajamento da comunidade

científica futuramente. Os rastreios de mutação em bancos de tumores ligados a

registros ou a ensaios clínicos com dados significativos informarão sobre a

potencial utilidade clínica de mutações somáticas como biomarcadores para

prognóstico ou resposta aos fármacos.

Quanto ao gerenciamento dos dados clínicos, foi visto que a bioinformática

é um dos grandes obstáculos na aplicação da medicina de precisão. Segundo

Servant et al. (2014), é necessária uma estrutura de informática e bioinformática

eficiente para fornecer suporte, de modo que ela permita consultas e fácil

recuperação dos dados para decisões terapêuticas em tempo real. Para isso, as

condutas de bioinformática precisam ser desenvolvidas para tornar as informações

biológicas relevantes a partir dos perfis moleculares dos pacientes e garantir a

reprodutibilidade dos resultados. Adicionalmente, o sistema informatizado deve

integrar e rastrear os dados e compartilhar os conhecimentos adquiridos pela

análise. Como uma plataforma para compartilhamento de informações entre

parceiros, por exemplo, poderia ser citada a tranSMART, a qual envolve um

gerenciamento de conhecimento de código aberto e de desenvolvimento

colaborativo para a medicina translacional (BARASH; ELLISTON; POTENZONE,

2015). Em um outro nível, a tomada de decisão na prática clínica subsidiada pela

medicina personalizada precisa ser acompanhada de uma maior compreensão por

parte dos profissionais da saúde e da indústria farmacêutica em relação às

habilidades analítica e técnica de bioinformática.

Opiniões em perspectiva sobre as experiências e os desafios dos bio-

bancos começaram a ser relatados com POPs (Procedimentos Operacionais

Padrão) relevantes por DIAZ et al. (2013) e RIONDINO et al. (2015). No primeiro

estudo, foi gerado um protocolo detalhado que inclui avaliação morfológica e

isolamento de ácidos nucléicos de alta qualidade, a partir de pequenas biópsias

obtidas de metástases hepáticas. O protocolo também suporta o envio estável de

amostras para um laboratório central, onde as biópsias são subsequentemente

integradas à mídia de suporte. Esses POPs podem ser aplicados amplamente em

múltiplas configurações para a próxima geração de bio-bancos, incluindo ensaios

25

multicêntricos e internacionais conduzidos por biópsias.

Já o segundo estudo teve como objetivo enfatizar a importância dos

algoritmos de tratamento de dados em estudos de medicina personalizada. Nos

bio-bancos, o material biológico e os dados que o acompanham são coletados,

manuseados e armazenados de acordo com os POPs e a legislação vigente. A

qualidade da amostra é garantida pela adesão aos POPs e o ciclo de vida

completo da amostra pode ser registrado por sistemas de rastreamento

inovadores que empregam ferramentas de TI (Tecnologia da Informação), para

monitorar condições de armazenamento e caracterizar uma grande quantidade de

dados. Assim, todos os itens acima garantirão a troca adequada de amostras

entre as instalações de pesquisa.

Pode-se concluir que, embora o tratamento com estratificações moleculares

não tenha sido sistematicamente tentado no CCU, os padrões diferenciais

mutacionais e de expressão gênica estão associados com os tipos

histopatológicos do CCU escamoso ou adenocarcinoma (SCHWARZ et al., 2012;

SCHOLL et al., 2013; JIMENEZ-WENCES; PERALTA-ZARAGOZA; FERNÁNDEZ-

TILAPA, 2014; OJESINA et al., 2014; RUSAN et al., 2015; SPAANS et al., 2015).

Em um conjunto de dados retrospectivos de CCU e de tumores de cabeça e

pescoço combinados, três subgrupos de alterações de vias foram revelados em

câncer associado ao HPV: proliferação/sobrevivência celular, resposta

imune/morte celular e diferenciação celular (RUSAN; LI; HAMMERMAN, 2015), o

que pode continuar guiando as futuras pesquisas em busca de intervenções da

medicina personalizada.

5. CONCLUSÃO Com o trabalho realizado, conclui-se que a medicina personalizada é uma

ampla área de estudo e está em constante desenvolvimento, pois os seus

recursos possuem uma utilidade clínica quanto às intervenções terapêuticas

possíveis e, consequentemente, a melhora da eficácia do tratamento. Porém, há

uma necessidade de estruturação do termo e uma definição comum no discurso

científico, bem como um aperfeiçoamento dos profissionais envolvidos no

26

gerenciamento e análises de bio-bancos. Ambos podem ser clarificados conforme

a experiência e os avanços futuros, considerando que esta é uma área

relativamente nova e promissora.

Em relação ao contexto da medicina personalizada no câncer de colo de

útero, foi possível observar na grande maioria dos estudos encontrados não há

uma intervenção terapêutica significativa intermediada pela medicina

personalizada. À medida que o conhecimento se acumula sobre os mecanismos

moleculares subjacentes à carcinogênese no colo do útero, o desenvolvimento e a

avaliação antecipada de agentes moleculares específicos podem oferecer uma

perspectiva promissora para o câncer do colo do útero. Porém, pode-se perceber

pelo presente trabalho que atualmente o tratamento da patologia apresenta uma

falta de biomarcadores preditivos e prognósticos; assim, há uma necessidade

crescente de um desenvolvimento dos mesmos para que se acompanhe o curso

da patologia e suas potenciais alterações genéticas.

Considerando a incidência desse tipo de câncer e a taxa de mortalidade

altas apresentadas anteriormente, assim como o tema proposto, este estudo pode

ser relevante no contexto da saúde da mulher portadora e sua chance de

sobrevida. Portanto, espera-se que este trabalho dê suporte às pesquisas sobre

este tema recente e também enfatize a importância do sucesso da terapia ao

combate a essa patologia.

6. BIBLIOGRAFIA ALLEYNE-MIKE, K.; VAN WIJK, L.; HUNTER, A. A retrospective review of patients with stage IB2 cervical cancer treated with radical radiation versus radical surgery as a primary modality. International Journal of Gynecological Cancer, v. 23, n. 7, p. 1287-1294, 2013. ALYASS, A.; TURCOTTE, M.; MEYRE, D. From big data analysis to personalized medicine for all: challenges and opportunities. BMC medical genomics, v. 8, n. 1, p. 33, 2015. AMERICAN CAN SOCIETY. Cancer Treatment & Survivorship. Facts & Figures 2016-2017. Atlanta: American Cancer Society, 2016.

27

BARASH, C. I.; ELLISTON, K.; POTENZONE, R. TranSMART Foundation Datathon 1.0: The cross neurodegenerative diseases challenge. Applied & translational genomics, v. 6, p. 42-44, 2015. BLUMENTHAL, P. D.; MCINTOSH, N. Cervical Cancer Prevention. Guidelines for Low-Resource Settings. Baltimore (MD): Jhpiego, 2005. BRASIL. INCA. Coordenação de Prevenção e Vigilância. Câncer no Brasil: dados dos registros de base populacional. Rio de Janeiro, RJ: INCA, 2010. BRASIL. Ministério da Saúde. Secretaria de Vigilância à Saúde. Departamento de Análise de Situação de Saúde. Plano de ações estratégicas para o enfrentamento das Doenças Crônicas não Transmissíveis (DCNT) no Brasil. Brasília, DF: Ministério da Saúde, 2011. BRAUN, K. et al. Cancer patient perceptions about biobanking and preferred timing of consent. Biopreservation and biobanking, v. 12, n. 2, p. 106-112, 2014.

BROWN, J. R. What is a Definition?. Foundations of Science, v. 3, n. 1, p. 111-113, 1998.

CANCER GENOME ATLAS RESEARCH NETWORK. Integrated genomic and molecular characterization of cervical cancer. Nature, v. 543, p. 378-384, 2017. DASARI, S.; WUDAYAGIRI, R.; VALLURU, L. Cervical cancer: Biomarkers for diagnosis and treatment. Clinica chimica acta, v. 445, p. 7-11, 2015. DE LA ROCHEFORDIERE, A. et al. PIK3CA pathway mutations predictive of poor response following standard radiochemotherapy±cetuximab in cervical cancer patients. Clinical Cancer Research, v. 21, n. 11, p. 2530-2537, 2015. DIAZ, Z. et al. Next-generation biobanking of metastases to enable multidimensional molecular profiling in personalized medicine. Modern Pathology, v. 26, n. 11, p. 1413, 2013. DOORBAR, J. Molecular biology of human papillomavirus infection and cervical cancer. Clinical science, v. 110, n. 5, p. 525-541, 2006. FAULKNER, E. et al. Challenges in the development and reimbursement of personalized medicine—payer and manufacturer perspectives and implications for health economics and outcomes research: a report of the ISPOR Personalized Medicine Special Interest Group. Value in Health, v. 15, n. 8, p. 1162-1171, 2012. GIBBON, S. Translating genomics: cancer genetics, public health and the making of the (de) molecularised body in Cuba and Brazil. História, Ciências, Saúde -Manguinhos, v. 23, n. 1, p. 95-112, 2016.

28

GLOBOCAN 2012. Estimated Cancer Incidence, Mortality and Prevalence Worldwide. Disponível em: http://globocan.iarc.fr/old/burden.asp?selection_pop=224900&Text-p=World&selection_cancer=4162&Text-c=Cervix+uteri&pYear=8&type=0&window=1&submit=%C2%A0Execute%C2%A0%20.%20Parâmetros%20da%20pesquisa:%20http://globocan.iarc.fr/Pages/burden_sel.aspx. Acesso em: 10 jan. 2018. HAVERKOS, H. W. Multifactorial etiology of cervical cancer: a hypothesis. Medscape general medicine, v. 7, n. 4, p. 57, 2005. HURLEY, P. A concise introduction to logic. Belmont, CA: Wadsworth Publishing, 2007. INCA. Atlas on-line de mortalidade. Disponível em: https://mortalidade.inca.gov.br/mortalidadeweb/pages/modelo04/consultar.xhtml#panelresultado. Acesso em: 21 jul. 2017. INCA. Estimativa | 2016. Disponível em: http://www.inca.gov.br/estimativa/2016/tbregioes_consolidado.asp. Acesso em: 20 jul. 2017. INTERNATIONAL CANCER GENOME CONSORTIUM. International network of cancer genome projects. Nature, v. 464, n. 7291, p. 993, 2010. JIMÉNEZ-WENCES, H.; PERALTA-ZARAGOZA, O.; FERNÁNDEZ-TILAPA, G. Human papilloma virus, DNA methylation and microRNA expression in cervical cancer. Oncology reports, v. 31, n. 6, p. 2467-2476, 2014. KABEKKODU, S. P. et al. Epigenomics, Pharmacoepigenomics, and Personalized Medicine in Cervical Cancer. Public Health Genomics, 2017.

LE TOURNEAU, C. et al. Molecularly targeted therapy based on tumour molecular profiling versus conventional therapy for advanced cancer (SHIVA): a multicentre, open-label, proof-of-concept, randomised, controlled phase 2 trial. The lancet oncology, v. 16, n. 13, p. 1324-1334, 2015.

LE TOURNEAU, C. et al. The spectrum of clinical trials aiming at personalizing medicine. Chinese clinical oncology, v. 3, n. 2, 2014.

LE TOURNEAU, C. et al. Treatment algorithms based on tumor molecular profiling: the essence of precision medicine trials. JNCI: Journal of the National Cancer Institute, v. 108, n. 4, 2016.

LIAO, J. B. Cancer issue: viruses and human cancer. The Yale Journal of Biology and Medicine, v. 79, n. 3-4, p. 115, 2006.

29

MAYO CLINIC. Cervical cancer. Disponível em: https://www.mayoclinic.org/diseases-conditions/cervical-cancer/symptoms-causes/syc-20352501. Acesso em: 01 fev. 2018. MCINTYRE, J. B. et al. PIK3CA mutational status and overall survival in patients with cervical cancer treated with radical chemoradiotherapy. Gynecologic oncology, v. 128, n. 3, p. 409-414, 2013. MUÑOZ, N. et al. Against which human papillomavirus types shall we vaccinate and screen? The international perspective. International journal of cancer, v. 111, n. 2, p. 278-285, 2004. MURALI, R.; GRISHAM, R. N.; SOSLOW, R. A. The roles of pathology in targeted therapy of women with gynecologic cancers. Gynecologic oncology, v. 148, n. 1, p. 213-221, 2018. NGO, C. et al. From prospective biobanking to precision medicine: BIO-RAIDs–an EU study protocol in cervical cancer. BMC cancer, v. 15, n. 1, p. 842, 2015.

O’DONNELL, J. C. Personalized medicine and the role of health economics and outcomes research: issues, applications, emerging trends, and future research. Value in Health, v. 16, n. 6, p. S1-S3, 2013.

OJESINA, A. I. et al. Landscape of genomic alterations in cervical carcinomas. Nature, v. 506, n. 7488, p. 371, 2014.

OPAS. ORGANIZAÇÃO PAN-AMERICANA DA SAÚDE. Controle integral do câncer do colo do útero. Guia de práticas essenciais. Washington, DC: OPAS, 2016. PINHO, J. R. R.; SITNIK, R.; MANGUEIRA, C. L. P. Medicina personalizada e o laboratório clínico. Einstein (16794508), v. 12, n. 3, 2014. PECORELLI, S.; ZIGLIANI, L.; ODICINO, F. Revised FIGO staging for carcinoma of the cervix. International Journal of Gynecology & Obstetrics, v. 105, n. 2, p. 107-108, 2009. PRASAD, V. Perspective: The precision-oncology illusion. Nature, v. 537, n. 7619, p. S63-S63, 2016. REDEKOP, W. K.; MLADSI, D. The faces of personalized medicine: a framework for understanding its meaning and scope. Value in Health, v. 16, n. 6, p. S4-S9, 2013. RIONDINO, S. et al. Ensuring sample quality for biomarker discovery studies–use of ICT tools to trace biosample life-cycle. Cancer Genomics-Proteomics, v. 12, n. 6, p. 291-299, 2015.

30

RODEN, R.; WU, T. C. How will HPV vaccines affect cervical cancer?. Nature Reviews Cancer, v. 6, n. 10, p. 753, 2006. ROSE, P. G. Chemoradiotherapy: the new standard care for invasive cervical cancer. Drugs, v. 60, n. 6, p. 1239-44, 2000. ROSE, P. G. et al. Concurrent cisplatin-based radiotherapy and chemotherapy for locally advanced cervical cancer. New England Journal of Medicine, v. 340, n. 15, p. 1144-1153, 1999. RUSAN, M.; LI, Y. Y.; HAMMERMAN, P. S. Genomic landscape of human papillomavirus–associated cancers. Clinical cancer research, v. 21, n. 1, 2015. SAMUELS, S. et al. Precision medicine in cancer: challenges and recommendations from an EU-funded cervical cancer biobanking study. British journal of cancer, v. 115, n. 12, p. 1575-1583, 2016.

SCATCHARD, K. et al. Chemotherapy for metastatic and recurrent cervical cancer. Cochrane Database of Systematic Reviews, n. 10, 2012.

SCHLEIDGEN, S. et al. What is personalized medicine: sharpening a vague term based on a systematic literature review. BMC Medical Ethics, v. 14, n. 1, p. 55, 2013.

SCHOLL, S. M. et al. HPV pathway profiling: HPV related cervical dysplasia and carcinoma studies. Current pharmaceutical design, v. 19, n. 8, p. 1379-1394, 2013.

SCHWARZ, J. K. et al. Pathway-specific analysis of gene expression data identifies the PI3K/Akt pathway as a novel therapeutic target in cervical cancer. Clinical Cancer Research, v. 18, n. 5, p. 1464–1471, 2012.

SPAANS, V. M. et al. Precise classification of cervical carcinomas combined with somatic mutation profiling contributes to predicting disease outcome. PLoS One, v. 10, n. 7, p. e0133670, 2015.

SERVANT, N. et al. Bioinformatics for precision medicine in oncology: principles and application to the SHIVA clinical trial. Frontiers in genetics, v. 5, p. 152, 2014.

TEWARI, K. S. et al. Improved survival with bevacizumab in advanced cervical cancer. New England Journal of Medicine, v. 370, n. 8, p. 734-743, 2014.

WHO. WORLD HEALTH ORGANIZATION. CANCER FACTS SHEET: CERVICAL CANCER. Disponível em: http://gco.iarc.fr/today/fact-sheets-cancers?cancer=16&type=0&sex=2. Acesso em: 10 jan. 2018.