Farmacologia do Pâncreas Endócrino: Insulina e ... · PDF fileTiazolidinedionas...

Farmacologia do Pâncreas

Endócrino:

Insulina e

Antidiabéticos Orais

Universidade Federal Fluminense -UFF

Instituto Biomédico

Disciplina de Farmacologia Básica

Profa. Elisabeth Maróstica

I. INTRODUÇÃO

II. INSULINA

1. Síntese

2. Secreção

3. Regulação da Secreção

4. Distribuição e degradação

5. Mecanismo de Ação

6. Ações Fisiológicas

III. GLUCAGON E SOMATOSTATINA

IV. CONTROLE DA GLICEMIA

V. DIABETES MELLITUS

VI. TRATAMENTO DIABETES MELLITUS

Farmacologia do Pâncreas Endócrino

• 1869 - pâncreas contém dois grupos de células (Paul Langerhans)

• 1889 - pancreatomia em cães causa síndrome semelhante ao

diabetes mellitus (Oskar Minkowski e Joseph von Mering)

• início anos 1900 - tratamento de paciente com extrato de

pâncreas (Gurg Ludwig Zuelzer)

• 1911- tratamento de cães diabéticos com extratos alcoólicos

de pâncreas (E. L. Scott)

• 1916-1920 - injeções de extratos pancreáticos reduziu açúcar e

cetonas na urina de cães diabéticos (Nicolas Paulesco)

• 1921- extração da insulina a partir das ilhotas pancreáticas

(Frederick G. Banting e Charles H. Best)

I. INTRODUÇÃO

(B) ou b-cells

(insulin)

D-cells (somatostatin)

F-cells (Pancreatic

Polypeptide) A-cells

(glucagon)

Endocrine:

O PÂNCREAS ENDÓCRINO

II. INSULINA

Pre´-proinsulina (110 aa) proinsulina Insulina (51 aa) (RE) (Golgi)

1. Síntese:

2. Secreção da insulina

K+

Gli

cose

G

-6-P

K+

AMPcíclico

Célula b

SUR1

ATP

ADP GL

UT

2 PLA2,

PLC,

AC

↑[Ca++]i

Glicose

+

+

Ca++

[Ca++]i

Fosforilação

Insulina

P

3. Regulação da secreção

4. Farmacocinética

Distribuição:

• Circula como monômeros livres

• Acúmulo principalmente no fígado e rim

• Pouco acúmulo no cérebro e hemáceas

Metabolização:

• Meia vida de 5-6 minutos

• Fígado (50%), rins e músculo

Excreção:

• Urina

P P

Receptor de Insulina

b

Insulina

IRS-2 P IRS-3 P IRS-1 P

•Crescimento celular

•Síntese de DNA

•Genes de resposta imediata

MEK

Grb2/SOS/Shc Ras

MAPK

PI 3-quinase

•Translocação de proteínas* •Atividade enzimática

•Transcrição gênica

GLUT

* G

G

GLUT

Akt/PKB aPKC

SHP2

(-) ?

5. Mecanismo de ação

6. Ações Fisiofarmacológicas

Tipo de metabolismo Células hepáticas Células adiposas Músculo

Metabolismo de gliconeogênese

glicogenólise

glicólise

glicogênese

captação de glicose

síntese de glicerol

captação de glicose

glicólise glicogênese

Metabolismo de

lipídios lipogênese

lipólise

síntese de triglicerídios

síntese de ácidos graxos

lipólise

____

Metabolismo de

proteínas fracionamento das

proteínas

_____ captação de aa síntese de proteínas

carboidratos

Ações sobre DNA e RNA

Interferência na síntese de enzimas relevantes

Estimula a proliferação e diferenciação celular

Efeitos em longo prazo:

INSULINA

MÚSCULO TEC. ADIPOSO FÍGADO

GLICOSE

ÁCIDOS

GRAXOS

AMINO

ÁCIDOS

PROTEÍNAS TRIGLICERÍDEOS

GLICOGÊNIO

Ácidos Graxos

Ações Fisiológicas

III. GLUCAGON E SOMATOSTATINA

GLUCAGON:

• Síntese : células A ; 29 aa, = todas sp

• Secreção: estimulada por aminoácidos, G, AG

• Ações: ↑ glicogenólise

↑ gliconeogênese

↓ glicogênese

↓ oxidação de glicose

↑ lipólise

Efeito inotrópico positivo

Relaxamento do TGI

SOMATOSTATINA:

• Secretada pelas células D

• Regulação inibitória parácrina da insulina e glucagon

• Inibe homônio do crescimento

captaç ão de glicose

s íntese de glicog ênio

glicogen ólise

gliconeog ênese

GLICEMIA

glicogen ólise

gliconeog ênese

glicogen ólise

captaç ão de glicose

GLICEMIA

gliconeog ênese

captaç ão e utilizaç ão de glicose

captaç ão de glicose

Homônio Principais ações Principal efeito

Principal hormônio regulador

Insulina

Principal hormônio contra-

regulador

Glucagon

Catecolaminas

Glicocorticóides

Hormônio do crescimento

IV. CONTROLE DA GLICEMIA

V. DIABETES MELLITUS

• hiperglicemia

• glicosúria

• poliúria

• polidipsia

• cetose e desgaste proteico

Sintomas:

Deficiência na secreção de insulina, diminuição da

resposta do tecido periférico à insulina (resistência

à insulina) ou ambos, levam à DM

Retinopatias, Nefropatias, Neuropatias,

Complicações vasculares

Diabetes Mellitus

Valores de referência para diagnóstico:

Normal

Pré-Diabetes

Diabetes Mellitus

Glicemia jejum

(8h)

Glicemia após 2h da

adm de 75g glicose

< 100 mg/dL

≥ 126 mg/dL

100-125 mg/dL

< 140 mg/dL

≥ 200 mg/dL

140-199 mg/dL

Tipos de Diabetes Mellitus

Classificação proposta pela Organização Mundial da Saúde

(OMS) e pela Associação Americana de Diabetes (ADA)

* Pré-diabetes (glicemia de jejum alterada) e a tolerância à glicose diminuída

fatores de risco para o desenvolvimento do DM e de doenças cardiovasculares.

(destruição de cél. B) – 5 a 10%

(def. ação e secreção) – 90 a 95%

(genético, 2ario)

Diabetes Mellitus

DM tipo 2 (não dependente de insulina)

• Resistência à ação da insulina (HOMA-IR > 4,65)

• Deficiência na secreção de insulina

Obesidade, vida sedentária, envelhecimento

diabetes, hipertensão, dislipidemia

Síndrome Metabólica

• Obesidade visceral

• TGC, HDL

• Microalbuminúria

• Fibrinólise anormal

• Hiperandrogenismo

• Hiperuricemia

DM tipo 1 (dependente de insulina)

* HOMA-IR=glicemia de jejum (mmol/l = mg/dl ÷ 18) × insulinemia de jejum (μU/ml)/22,5.

VI. Abordagem Terapêutica

Educação. Conscientização do paciente de todos os riscos e sintomas da doença

Exercícios físicos. Contribui para o controle da glicemia e dislipidemia, diminui a

insulino-resistência e ajuda a perder peso.

Dieta Doença crônica não impor ao indivíduo uma dieta muito restritiva.

Plano Alimentar nutricionalmente adequado e individualizado

visa o controle metabólico, pressórico e prevenção de complicações

valor calórico total (VCT) compatível com o peso corpóreo desejável.

50-60% do VCT de carbohidratos,

Composição da Dieta < 30% do VCT de gorduras,

0,8 a 1,0 g/kg de proteínas,

rica em fibras, vitaminas e minerais

Tratamento Farmacológico

A) Insulinoterapia

- D.M. Tipo 1

- D.M. Gestacional

- D.M. Tipo 2 (se necessário)

B) Hipoglicemiantes orais

- D.M. Tipo 2

Diabetes Mellitus

20-36

24-36

18-24

16-18

14-20

5-24

4-6

4-6

2-5

hr

hr

hr

Ultralenta

Protamina zinco

Glargina

Prolongada

18-24

18-24

6-12

6-12

1-2

1-2

hr, p, b

hr, p, b

NPH (isófana)

Lenta

Intermediária

5-8 1,5-4 0,5-0,7 hr, p, b Regular solúvel (cristalina)

Rápida

2-5 0,5-1,5 0,25 hr Lispro Ultra Rápida

duração pico início (tempo de ação)

Ação (horas)

fonte

preparados

Categoria

Classificação das Insulinas

A) Insulinoterapia

* Mistas: regular/lispro + NPH/Glargina

(s.c.)

(EV, IM, s.c.)

(s.c.)

(s.c.)

Insulinoterapia

Medidor de glicemia Aplicador de insulina

Insulina Inalável

Insulinoterapia

% d

a T

ax

a M

áx

ima

de I

nfu

sã

o d

e G

lic

ose

Heise T. et al. Diabetes 2000;49(Suppl 1):A10 0

20

40

60

80

100

0 60 120 180 240 300 360 420 480 540 600

Tempo (min)

Insulina Inalável

Insulina Lispro

Insulina Regular

Tempo de ação pós-absorção

Insulinoterapia

Efeitos Adversos:

• Hipoglicemia

• Reações alérgicas • Lipodistrofia • Resistência à insulina

dosagem errada

falta de alimentação

exercício não programado

Interações medicamentosas

1. Sulfoniluréias

• Análogos de 1a. Geração:

Tolbutamida

Clorpromamida

Acetohexamida

• estimulam liberação de insulina - bloqueiam canais de K+/ATP sensíveis

• diminuem eliminação hepática do hormônio

• uso contínuo: - redução dos níveis de insulina,

- níveis de glicose continuam baixos.

Mecanismo de Ação:

SO2NH-C-NH R2 R1

O

B) Hipoglicemiantes orais

•Análogos de 2a. Geração:

Glibenclamida

Glipizida

Glimepirida (ap)

Mecanismo de Ação

+

+

K+

Ca++

Glicose

Amino

ácidos

Met

ab

oli

smo

[ATP]

[ADP]

K+

AMPc

ADP +

P

[Ca++]i

Fosforilação

Célula b

Insulina

Sulfoniluréias

Sulfoniluréias

Absorção, metabolismo e excreção:

• Absorção pelo trato gastro-intestinal

• Ligação a proteínas plasmáticas (90%)

• meia vida rápida (3-5 h), mas efeito prolongado.

• Metabolismo hepático

• Excreção urinária

Usos terapêuticos:

• D.M. tipo 2 associadas com dieta e/ou insulina

Efeitos colaterais • hipoglicemia (interação com drogas que ligam proteínas plasmática)

• ganho de peso

- contra-indicada na gravidez e lactação

2.1. Repaglinida (Prandin) (Derivado do ácido benzóico)

Absorção e Metabolismo : • abs. rápida, pelo trato gastro-intestinal

• meia-vida: 1h

• metab. hepático (maior parte) e renal

Efeitos colaterais: • hipoglicemia

NH

COOH

OC2H5

CH3

H3C

N

O

2. Outros fármacos que secreção de insulina

2.2. Nateglinida (Starlix)

↑ Secreção rápida, mas menos sustentada

- adm. 10 min antes das refeições

- menos hipoglicemia

- menor ganho de peso

Absorção e Metabolismo : • rápida, pelo trato gastro-intestinal

• meia-vida: 1h

• Metab. hepático (maior parte) e renal

Uso terapêutico: • redução glicemia pós-prandial no diabetes tipo 2

(Derivado da D-fenilalanina)

Mecanismo de Ação

+

+

K+

Ca++

Glicose

Amino

ácidos

Met

ab

oli

smo

[ATP]

[ADP]

K+

AMPc

ADP +

P

[Ca++]i

Fosforilação

Célula b

Insulina

Repaglinida

Nateglinida

3. Biguanidas

Mecanismo de ação:

- diminui produção hepática de glicose (gliconeogênese)

- aumenta sensibilidade à insulina no músculo e tec. adiposo

- anti-hiperglicemiante (não interfere insulina)

- absorção intestinal de glicose

- enzimas lipogênicas, TGC

Absorção e excreção:

- intestino delgado, excretada na urina (inalterada)

- não liga à proteínas plasmáticas

- meia-vida curta, adm. 2-3x ao dia às refeições (máx. 2,5g/dia)

Uso terapêutico: - sozinha ou associado com sulfoniluréias e/ou insulina

- reduz complicações vasculares e infarto (menos dislipidemia)

- pacientes obesos (anorexia) c/ resistência

Fenformina (acidose lática)

Metformina

4. Tiazolidinedionas

Mecanismo de ação:

• Agonistas seletivos para receptor ativado por

proliferador de peroxissoma (PPAR)

• resistência periférica insulina (requer insulina p/ agir)

• produção de glicose pelo fígado

• transportadores de glicose no músculo e tecido adiposo

• ativam genes que regulam metabolismo de ácidos graxos

• lipólise, HDL, TGC

• adiponectina, leptina, TNF

Metabolismo: fígado

Troglitazona

Rosiglitazona

Pioglitazona

Tiazolidinediona

PPAR-

GLUT-4

Genes sensíveis

Insulina

Glicose

Glicose

Ác. graxos

FATP

aP2,

acilCoa sintase

lipogênese

difer. adipócito

lipoproteína

lipase

Mecanismo de Ação

5. Inibidores de -glucosidase

Mecanismo de ação:

• inibição da -glucosidase intestinal, diminuindo a

absorção de carbohidratos.

• bloqueia o aumento da glicose plasmática pós-prandial

Uso terapêutico:

• pacientes idosos com hiperglicemia pós-prandial.

Acarbose

miglitol

6. Outros antidiabéticos orais

Análogo de GLP1 (incretina) - Exedin-4

Inibidor de DPP-4 - Vidagliptina, Sitagliptina

(dipeptidil-peptidase-4, degrada GLP1)

Ações:

• secreção de insulina induzida por nutrientes

• biossíntese de insulina via AMPc-PKA

• Estimula crescimento e neogênese de célula b

• Promove saciedade

ANÁLOGOS

HIPERGLICEMIA

Pós-absortiva

Diminuição da

captação periférica

de glicose

Aumento da

produção

hepática de

glicose

Diminuição

da secreção

de insulina

Inibidores de

-glicosidase Biguanidas

Sulfoniluréias

Repaglinida

Nateglinida

Tiazolidinedionas

Antidiabéticos Orais

Tratamento do Diabetes Mellitus

Perspectivas:

• Terapia gênica

• Transplante de ilhotas

Diretrizes para tratamento do Diabets Tipo II

Acarbose ou

Metformina

(Glinidas,

Glitazonas) Acarbose

(Metformina,

Glinidas,

Glitazonas)

Metformina ou

Sulfoniluréia

(Glinidas,

Glitazonas)

ou antes do jantar