FARMACOLOGIA DOS DISTÚRBIOS NEURODEGENERATIVOS INSTITUTO DE CIÊNCIAS BIOMÉDICAS UNIVERSIDADE DE...

FARMACOLOGIA DOS

DISTÚRBIOS

NEURODEGENERATIVOS

INSTITUTO DE CIÊNCIAS BIOMÉDICAS

UNIVERSIDADE DE SÃO PAULO

Distúrbios NeurodegenerativosPerda progressiva e irreversível de neurôniosRegiões específicas do SNCDesenvolvimento tardio Exemplos:

Doença de Parkinson (DP)

Doença de Alzheimer (DA)

Doença de Huntington (DH)

Esclerose Amiotrófica Lateral (EAL)

etc.

Mecanismos Neurodegenerativos

Excitotoxicidade:

Lesão Neuronal causada por excesso de glutamato no encéfalo (Olney 1969)

Glutamato - principal neurotransmissor excitatório no encéfalo de mamíferos

Envolve principalmente receptores do subtipo NMDA (N-Metil-D-Aspartato) que permite influxo de Ca2+ (bloqueio pelo Mg2+)

Resulta de um aumento prolongado de Ca2+ intracelular ocorre em condições patológicas como isquemia cerebral mecanismos ativados por Ca++ tais como: ativação de proteases, formação de radicais

livres, peroxidação lípidica, etc.

Morte Celular pelo Glutamato

Ca2+

Na/Ca NMDA VDCC Na/K Ca

Glu

+

Na+

Na+

Ca2+ Ca2+

ATP

K+

Despolarização

RE

LiberaçãoAA

NO

Ca2+

Ativaçãode protease

Dano damembrana

Vilões HeróisCa2+

IP3

Mecanismos Neurodegenerativos

Estresse Oxidativo:

Resulta da produção excessiva de radicais livres (R.) - espécies altamente reativas .O2

- , .OH, H2O2 - derivados da fosforilação oxidativa mitocondrial

R. podem ser gerados como subprodutos da síntese de NO e do metabolismo de AA

R. podem causar dano ao DNA, peroxidação de lípedes de membrana, alterações de reações enzimáticas

O2-. H2O2 + O2

H2O2 OH. Fe2+ / Cu1+

SOD

NO. + O2-. ONOO- + H+ ONOOH OH. + NO2

.

H2O2 H2O + O2 GSH-Px

GSH-Red

GSH GSSG

Sim

onia

n &

Coy

le 1

996

(rev

)NMDAReceptor

Na+, Ca++ Na+, Ca++ Ca++

AMPA/KAReceptor

Voltage-gatedCalcium Channels

Ca++

O2. -

ProteinsLipidsDNA

NOS

NO.Arg

PLA2

PL AA

OONO-

Altered Proteolysis

Apoptosis

Ca++

dependentprotease

SOD

OH.

Necrosis

H2O2

Fe+2,Cu+1

NONO••

NONO••

NONO••

respiração mitocondrial respiração mitocondrial

NONO•• + + OO22-- ONOOONOO--

HH++

ONOOHONOOH ••OHOH + + NONO22• •

mortemorte celularcelularOO22--

mitocôndriamitocôndria

SODSOD

HH22OO22

••OHOHHH22OO

catalasecatalaseFeFe3+3+

FeFe2+2+

guanilatoguanilatociclaseciclase

GTPGTP cGMPcGMPOO22

xantinaxantinaoxidaseoxidase

CaCa2+2+

R-NMDA

R-NMDA

CaCa2+2+ GluGlu

Neurônio alvoNeurônio alvoNeurônio alvoNeurônio alvo

Fento

nFento

n

Mecanismos Neurodegenerativos

Energia, Metabolismo e Envelhecimento:

Hipótese da excitotoxicidade une padrões de lesão neuronal com os efeitos do envelhecimento, e capacidade metabólica de neurônios

Manutenção do potencial de membrana regula o bloqueio de receptores NMDA pelo Mg2+

Pacientes com DP apresentam defeitos no metabolismo energético (mutações no genoma mitocondrial?) - efeito do MPTP

Administração de agonistas de NMDA/inibidores do metabolismo mitocondrial padrão semelhante a DH

Mecanismos Neurodegenerativos

Genética e Fatores Ambientais:

DH - transmissão por herança autossômica dominante DA, DP, EAL - incidência familiar documentada (pequena fração) porém, predisposição herdada pode explicar maioria dos casos Agentes infecciosos e toxinas: encefalite letárgica / MTPT/

Alumínio

Vulnerabilidade Seletiva: Especificidade das doenças para determinada população

neuronal

Condições

Ambientais

Metabolismo

NeuronalEnvelhecimento

Formação de radicais livres,

estresse oxidativo, excitotoxicidade

Vulnerabilidade seletiva de

populações neuronais

Dano de DNA Peroxidaçaõ Lipídica Dano de proteínas

Morte Celular

Dano Isquêmico Cerebral

AVC é a causa mais comum de morte depois de doenças cardíacas e câncer nos EUA e Europa

causa deficiências importantes em ~1% da população Falta de aporte de O2 cascata de eventos: movimento

iônico, mudança de pH, geração de mediadores como AA e NO, produção de R., formação de edema cerebral

Excitotoxicidade Glutamatérgica Nimodipina (bloq. canal de cálcio), Dizolcipina, Análagos de Adenosina

DOENÇA DE PARKINSON

Bradicinesia Rigidez Muscular Tremor em repouso Comprometimento do equilíbrio postural Geralmente Idiopática (Parkinson 1817) Perda dos neurônios dopaminérgicos pigmentados da SNpc

(Corpúsculos de Lewis) Sintomas aparecem com perda de 80-90% dos neurônios Progressão: estado rígido e acinético/complicações de

mobilidade (pneumonia respiratória - embolia pulmonar)

Tirosina

(-)Proteina quinase

ativada

Neurônio pós-sinápticoNeurônio pós-sinápticoNeurônio pré-sinápticoNeurônio pré-sináptico

ATP

D2R AMPc

ATPMAO

DOPA

Gi (-)

D2R

?

AMPc

DA

AC

DA

(-)

(+)

vesícula

Recaptação

Liberação

Gs (+)

D1R

Gi (-)AC

(+)K+

(-)

Ca++

DA

3MT

HVA

COMT

MAO

DOPAC +

H2O2

T

Cortex Cerebral

STR

SNpc LGP STN VA/VL

SNpr / MGP

ACh

GLU

(+)

GABA

(-)

DA

Gânglio da Base

Cortex Cerebral

STR

SNpc LGP STN VA/VL

SNpr / MGP

ACh

GLU

(+)

GABA

(-)

DA

Gânglio da Base no Parkinson

Tratamento Levodopa Percursor de dopamina que atravessa a BHE droga mais eficaz Biodisponibilidade pobre Efeitos colatareis: movimentos involuntários-discinesias

(2 anos); efeito “liga-desliga”; náusea; hipotensão; sintomas psicóticos (trat. Clozapina)

Eficácia melhora com interações: inibidores da L-aa aromatico decarboxilase (carbidopa / bersazida); selegina (inibidor da MAO-B), antagonista de dopamina periférico (domperidona)

Selegina (inibidor seletivo MAO-B) - droga de escolha para recém-diagnosticados. Usado em associação c/ levodopa/carbidopa. DA na fenda sinap. / a formação de radicais livres tóxicos (?)

Agonistas de Receptores DA - ñ/ dependem de

neurônios nigro-st e turnover DA (pergolida/bromocriptina), menor ef. “liga-desliga”. Dose limitada / uso associado c/ L-dopa/carbidopa

Antagonistas de receptores muscarínicos - efeitos colaterais ~atropina (benztropina, biperideno, prociclidina)

Amantadina - (libera DA?) Menos eficaz que L-dopa / usado em combinação

DOENÇA DE HUNTINGTON

Herança Dominante Ínicio de incoordenação e declínio cognitivo na meia-idade Movimentos involuntários (Chorea) e/ou mudanças de

personalidade Incoordenação motora fina e comprometimento de MRO (REM) Disartria e disfagia Comprometimento do equilíbrio Invariavelmente Fatal (complicações de Imobilidade) Perda dos neurônios de médio calibre do Caudado/Putamem

(diminuição GABA) Irritabilidade / ansiedade / depressão /// paranóia / psicose

Cortex Cerebral

STR

SNpc LGP STN VA/VL

SNpr / MGP

ACh

GLU

(+)

GABA

(-)

DA

Gânglio da Base no Huntington

Tratamento

Sintomático

Chorea (grave): Neurolépticos (bloq de DA) e Depletores de DA (tetrabenazina e reserpina)

Perfenazina - droga de escolha (preço / ef. Colaterais)

Depressão: Antidepressivos-padrão (exceto os +anticolinérgicos), Fluoxetina e Carbamazepina

Paranóia, estado delusional e psicoses: Neurolépticos (doses baixas)

DOENÇA DE ALZHEIMER

Comprometimento das Habilidades Cognitivas Progressão Gradual ao longo do envelhecimento Perda da memória recente, de habilidades visual-espaciais, de cálculo e

de uso de objetos e ferramentas comuns (apraxia ideomotora) Morte por complicações de imobilidade (6 - 12 anos após início) Diagnóstico definitivo post-mortem Atrofia do cortex cerebral, perda de neurônios corticais e sub-corticais Achados Patológicos: placas senis (A) e “emaranhados” neurofibrilares

( - fosforilada) c/ proc. degenerativos Depósitos abundantes no hipocampo e regiões do cortex associativo

(exceto visual e motor) ACh / envolve também sistemas de outros neurotransmissores

MEMBRANA

CN

APP (solúvel)A

Placas -Amilóide

Morte

Neuronal

Depósitos

Neurofibrilares

APP

-Proteína-Proteína

Fosforilada

Filamentos

Helicais

Pariados

APPsolúvel

A

solúvel

Fosforilação excessiva

Processamento Anormal

? mut. APP

?superexpre. APP

?Proteases anormais

Processamento

Normal (extracel)

?Neurotox

?Neurotox

?

TratamentoAbordagem

Disponível/

Desenvolvimento

Circulação Sang./

psicoestimulação

Agentes Nootrópicos

Reposição Colinérgica

Hipotéticos

Melhora da sobrev.

neuronal

Inibição do processo

doentio

Mecanismo

Vasodilatação/

Efeitos em recep. MA

?

Inibidores da AChE

Agonistas Musc.

Fatores Neurotróficos

Inib. de formação Amilóide

Inib. de depósitos proteina-

Inib. Excitoxicidade

Drogas/Terapias

Dihidroergotamina

Pentoxifilina

Piracetam

Fisiostigmina/Tacrina

Arecolina/Pilocarpina/desenv.

NGF e outros fatores

Inib. proteases/quinases de APP

Inib. de fosforilação proteina-

Antag. Glu/Bloq. CaC/Inib. protease

Eficácia

ñ/provada

ñ/provada

ñ/provada

modesta?

ef.colat.

*animais

(administ.?)

ñ/ desenv.

desenv. (Isq.)

Esclerose Amiotrófica Lateral (EAL)

Desordem dos neurônios motores da espinha dorsal (ventral) e dos corticais que aferentam

Fraqueza muscular progressiva e rápida Atrofia e fasciculações, espasticidade, disartria, disfagia,

complicações respiratórias Funções sensitivas, cognitivas, oculomotoras e autonômicas

preservadas Geralmente progressiva e fatal - complicações resp. (2-3 anos) Na maioria esporádica Teorias: autoimunidade, excitotoxicidade, toxicidade de radicais

livres e infecção viral Mutação na SOD

Associado com a formação de nitrotirosina pela SOD e ONOO-

mutações na ALS aumentam a probalilidade da proteína mutada perder o zinco, o qual aumenta a eficiência do ONOO- nitrar a tirosina (Alteração de fosforilação protéica e transdução de sinal)

motoneurônios são sensíveis porque têm altas concentrações de neurofilamentos L, os quais favorecem a nitração pelo ONOO-

Participação de Espécies reativas de Nitrogênio

Tratamento

Sintomático

Espasticidade: Agonista GABAB bacoflen é o mais efetivo

Forma bulbar da EAL: Antidepressivos e medicações para salivação (oxibutinin, trihexifenidil, amitriptilina)

Complexo Demencial do HIV

termo antigo: Complexo Demencial da AIDS /// Demencia devido a doença do HIV

desmembrado também em complexo cognitivo e motor do HIV Início: Dificuldade de concentração e memória, esquecimento Lentidão do raciocínio - Lentificação Incapacidade de acompanhar leitura e TV Incoordenação: tropeços e ataxia Apatia, indiferença, espontaneidade reduzida, retraimento social Lentidão de movimentos rápidos de extremidades e olhos

Sintomas Tardios: Incontinência urinária e intestinal, mioclonia, estado vegetativo

Lesão Neuronal HIV-Relacionada

HIV-1HIV-1

gp120gp120

macrófagoinfectado

macrófagoinfectado

macrófago não infectadomacrófago não infectado

astrócitoastrócito

neurônio

neurônio

Ca2+Ca2+

++citocinas (TNF,IL-1), PAF, AA e

metabólitos

citocinas (TNF,IL-1), PAF, AA e

metabólitos

IFNIFN

Ca2+Ca2+

glutamatoglutamato

quinolinato(agonista NMDA)

quinolinato(agonista NMDA)

AA emetabólitos,PAF? NO, O2-,cisteína

AA emetabólitos,PAF? NO, O2-,cisteína

XAAAA

NONO

recapturade glutamatorecapturade glutamato

Lipton et al, 1994

astrócitoastrócitoastrócitoastrócito

gp120gp120

neurônioneurônioHIVHIV-1-1

CCCC

++

-

KK++

CaCa2+2+

[Ca[Ca2+2+]i]i[Ca[Ca2+2+]i]i

ERKsERKsERKsERKs

CREBCREBCREBCREB

NFNFBBNFNFBB

++

++

++

neurotoxinasneurotoxinas

macrófago/macrófago/microgliamicrogliainfectado infectado com HIV-1com HIV-1

Tran e cols. (1999)Tran e cols. (1999)NONO

Processos Neuroinflamatórios naNeurodegeneração

Floyd 1999 (rev.)

Fatores de Risco

Alterações genéticasTraumas cranianosIsquemias transeuntesDefeitos microvascularesInsultos ambientais

ProcessosInflamatóriosCerebraisAumentados

Indução de“Genes Protetores”

Espécies Reativasde OxigênioO2

-, H2O2, .OH

Espécies Reativasde NitrogênioNO, ONO2

-

Indução de“Genes Tóxicos”NOSi, COX-II

DoençasNeuro-Degenerativas

tempo

GLU?

NF- B no SNC

glutamato

despolarisação

TNF

IL1

RAGEA NGF

p75NTR

Ca2+

ceramida ?

sAPP

?

p50 relA p50 relA

IB

p50 relA

degradação

transcriçãoGene AlvoP

IKK

proteossoma

núcleo

R