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Centro Universitaacuterio de Brasiacutelia
Faculdade de Ciecircncias da Sauacutede
HIPERSENSIBILIDADE DO TIPO I
FERNANDA SCOFIELD BERBET
Brasiacutelia -2003
Centro Universitaacuterio de Brasiacutelia
Faculdade de Ciecircncias da Sauacutede
Licenciatura em Ciecircncias Bioloacutegicas
HIPERSENSIBILIDADE DO TIPO I
FERNANDA SCOFIELD BERBET
Monografia apresentada como requisito para a conclusatildeo
do curso de Biologia do Centro Universitaacuterio de Brasiacutelia
Orientaccedilatildeo Professora Adrienne de Paiva Fernandes (UniCEUB)
Brasiacutelia ndash2ordm Semestre 2003
DEDICATOacuteRIA
Dedico a minha monografia primeiramente a Deus pois o senhor se fez
presente em todos os momentos firmes e trecircmulos e ao longo do caminho pude
sentir sua matildeo na minha me incentivando e apoiando-me nessa jornada Ao meu
marido dedico natildeo somente a minha monografia mas todo meu amor e gratidatildeo
pelas inuacutemeras renuacutencias que fizeste por mim pelo apoio e conforto nos
momentos de angustia e incentivo nas horas de indecisatildeo eacute um enorme prazer
dividir com vocecirc as alegrias e os meacuteritos desta conquista A minha amada matildee por
me mostrar o valor da educaccedilatildeo a vovoacute Diva por me dar tanto incentivo e
carinho a minha madrinha e tia Ana por me apoiar na escolha do meu curso
minha irmatilde Amanda que me deu tanta forccedila e minha prima Suellen por ouvir
tantos ensaios de seminaacuterios e apresentaccedilotildees em geral
AGRADECIMENTOS
Agradeccedilo a minha orientadora Adrienne de Paiva Fernandes pois quando
deveria ser simplesmente professora foi mestra Que quando deviraacute ser
simplesmente mestra foi minha amiga e em sua amizade me deu compreensatildeo e
me incentivou a seguir esse trajeto
As minhas amadas amigas Kenya Carla Andreacuteia Borges Claudia Alves e
Daniella do Nascimento a amiga Raiacute pela compreensatildeo e forccedila durante meu
curso minha Madrinha Cida Costa por todo carinho e zelo com a minha vida
profissional
Aos meus professores Claacuteudio Henrique Cerri e Silva e Marcelo Ximenes
por toda atenccedilatildeo e paciecircncia ao longo do semestre
Aos funcionaacuterios que no desempenho de suas obrigaccedilotildees contribuiacuteram
para minha graduaccedilatildeo e souberam cultivar com carinho minha amizade singela
E em especial meu padrinho Joatildeo Herculino de Souza Lopes Juacutenior pelo
apoio e carinho com a minha graduaccedilatildeo e ao seu pai Joatildeo Herculino de Souza
Lopes (in memoriam)lsquorsquo Vocecirc partiu antes que este momento tatildeo esperado
chegasse Partiu deixando uma saudade imensa um vazio aacutes vezes sufocante
Hoje especialmente a saudade eacute mais forte mas a lembranccedila de sua voz amiga de
seu abraccedilo forte Eacute esta saudade que me da certeza de que vocecirc estaraacute sempre ao
meu ladorsquorsquo
E minha professora Betinha que me apoiou e me tranquumlilizou na
apresentaccedilatildeo da minha monografia
RESUMO
Uma reaccedilatildeo de Hipersensibilidade do Tipo I ocorre quando um indiviacuteduo
produz anticorpo IgE em resposta a um aleacutergeno inoacutecuo promovido por um
encontro subsequumlente com o mesmo aleacutergeno A distinccedilatildeo entre uma resposta do
tipo imediata e de uma resposta normal eacute que as ceacutelulas plasmaacuteticas secretam IgE
que geralmente causa destruiccedilatildeo tecidual doenccedilas aleacutergicas e desconforto ao
organismo sensibilizado As reaccedilotildees do Tipo I satildeo classificadas em atopias e
anafilaxias Satildeo formas diferentes de doenccedilas aleacutergicas onde as atopias
acontecem mais frequumlentemente possibilitando um diagnoacutestico para minimizar o
quadro cliacutenico As reaccedilotildees anafilaacuteticas satildeo formas mais severas e raacutepidas e em
alguns casos levam o aleacutergico a oacutebito A diferenccedila de reposta aleacutergica estaacute no
modo como eacute desencadeada a Hipersensibilidade Imediata sendo o fator geneacutetico
o mais envolvido nessa reaccedilatildeo imunoloacutegica pois de certa forma a hereditariedade
geneacutetica relaciona-se com os demais fatores desencadeadores de alergia As
atopias estatildeo se prevalecendo em paiacuteses Ocidentais desenvolvidos tornando-se
um grande transtorno para populaccedilatildeo Europeacuteia e Norte americana e um problema
de sauacutede publica deste seacuteculo que chega atingir 40 da populaccedilatildeo ocidental
Estudos sobre o alelo HLA estatildeo em fase de experimentaccedilatildeo com o intuito
de modificar esse genoma e evitar a produccedilatildeo de IgE em quase todos os tipos de
alergias
Palavras- chave Produccedilatildeo de IgE Alelo HLAMHC II Desgranulaccedilatildeo de
mastoacutecitos Reaccedilotildees imunoloacutegicas e Doenccedilas aleacutergicas
SUMAacuteRIO
1 INTRODUCcedilAtildeO 01
2 Histoacuterico 04
3 Funccedilatildeo da Imunoglobulina Classe E em condiccedilotildees normais 06
4 Outras ceacutelulas imunes podem tambeacutem ligar- se a IgE 07
5 Mecanismo da Hipersensibilidade do tipo I 08
6 Produccedilatildeo de IgE 10
7 As fases da Hipersensibilidade do Tipo I 14
8 Reaccedilatildeo Cruzada 15
9 Mediadores da Reaccedilatildeo Imediata 16
10 Reaccedilotildees Locais e Sistecircmicas de Tipo I 18
11 Fatores geneacuteticos que predispotildeem a Hipersensibilidade do Tipo I 22
12 Testes que detectam as alergias 24
13 Terapia para a hipersensibilidade Tipo I 25
CONCLUSAtildeO 27
REFEREcircNCIAS BIBLIOGRAacuteFICAS 28
1 INTRODUCcedilAtildeO
As respostas imunoloacutegicas que ocorrem nos organismos possuem a
capacidade de identificar e diferenciar os componentes moleculares das
moleacuteculas de um patoacutegeno (Parham 2001) O que diferencia as respostas
imunoloacutegicas normais de uma reaccedilatildeo de hipersensibilidade eacute a excessividade do
mecanismo imunoloacutegico que em geral causa destruiccedilatildeo tecidual doenccedilas e
desconforto ao organismo prejudicado enquanto as respostas imunoloacutegicas
normais agem com a finalidade de remover o antiacutegeno sem causar muito dano ao
tecido (Sharon 2000)
Geralmente as reaccedilotildees de hipersensibilidade satildeo desencadeadas pela
interaccedilatildeo do antiacutegeno com receptores de antiacutegenos complementares preexistentes
manifestandondashse em minutos ou dias apoacutes o contato (Goldsby et al 2002)
As reaccedilotildees de hipersensibilidade satildeo caracterizadas em grande parte como
respostas imunoloacutegicas secundaacuterias ou de memoacuteria em indiviacuteduos previamente
sensibilizados Essa caracterizaccedilatildeo ocorre atraveacutes dos receptores de antiacutegenos que
promovem uma ativaccedilatildeo preacutevia de ceacutelula B e T especiacutefica dando origem aos
plasmoacutecitos secretores de anticorpos e ceacutelulas T ativadas bem como a ceacutelula B e
T de memoacuteria (Janeway et al 1999) Coombs e Gell descreveram quatro tipos de
reaccedilotildees de hipersensibilidade no iniacutecio deste seacuteculo que podem ser classificadas
segundo a forma de reaccedilatildeo imunoloacutegica
A hipersensibilidade do tipo I ou hipersensibilidade mediada por IgE
(imediata) pode ser definida atraveacutes das imunoglobulinas de classe E ou IgE que
ocupam os receptores de mastoacutecitos em poucos minutos de exposiccedilatildeo ao
aleacutergeno Um antiacutegeno multivalente junta-se e liga-se a IgE ativando e
desgranulando os mastoacutecitos Os mediadores preacute-formados satildeo liberados
causando vasodilataccedilatildeo contraccedilatildeo do muacutesculo liso visceral estimulaccedilatildeo da
secreccedilatildeo de muco pelas glacircndulas do corpo e aumento da permeabilidade
vascular provocando uma inflamaccedilatildeo tissular (SBI 2003)
Essa reaccedilatildeo imediata pode ocorrer em minutos apoacutes o contato com o
antiacutegeno Poreacutem alguns metaboacutelitos do aacutecido aracdocircnico citocinas e outros
1
mediadores induzem a fase tardia da resposta inflamatoacuteria que geralmente
acontece horas depois (Benjamini et al 2002)
A hipersensibilidade do tipo II eacute descrita atraveacutes da reaccedilatildeo citotoacutexica que
envolve uma reaccedilatildeo entre IgG ou IgM contra antiacutegeno aderido a ceacutelula do oacutergatildeo
afetado Isso em geral resulta na ativaccedilatildeo da cascata do complemento e destruiccedilatildeo
da ceacutelula a qual o antiacutegeno estaacute aderido Um exemplo seria a anemia hemoliacutetica
ou doenccedila hemoliacutetica do receacutem ndash nascido (Patoart 2003)
Os complexos imunes satildeo capazes de desencadear uma ampla variedade de
processos inflamatoacuterios interagindo com o sistema complemento originando C3a
e C5a ou anafilatoxinas que estimulam a liberaccedilatildeo das aminas vasoativas
incluindo a histamina e fatores quimiotaacuteticos para os mastoacutecitos e basoacutefilos
Assim a hipersensibilidade do tipo III ocorre devido o resultado da interaccedilatildeo de
anticorpos IgG ou IgM preexistentes com antiacutegenos soluacuteveis produzindo
complexos antiacutegeno-anticorpo que natildeo satildeo facilmente removidos pelo sistema
imunoloacutegico (Miranet 2003) Por esse motivo a hipersensibilidade tipo III eacute
tambeacutem denominada hipersensibilidade por imunocomplexos
Por uacuteltimo a do tipo IV que satildeo as hipersensibilidades mediadas
diretamente por ceacutelulas mais especificamente pelos linfoacutecitos T Eacute a que ocorre
na tuberculose e na maioria dos granulomas causados por microrganismos de
baixa virulecircncia O linfoacutecito T entra em contato com antiacutegeno dos microrganismos
transformando-se em TH1 passando a secretar uma seacuterie de citocinas que atuam
diretamente no tecido destruindo-o (Benjamini et al 2002)
2
Figura 1 Mecanismos dos quatros tipos de Hipersensibilidade Fonte Roitt et al 1999
Dados norte americanos demonstram que as doenccedilas aleacutergicas estatildeo
prevalecendo em paiacuteses ocidentais desenvolvidos e estatildeo se tornando a maior
causa de ausecircncias em escolas e empregos Pesquisas Inglesas mostraram que as
alergias representaram um problema de sauacutede publica do seacuteculo XXI estimativas
apontam que 40 da populaccedilatildeo de um paiacutes ocidental sofrem de alergias
incluindo 10 da populaccedilatildeo infantil (Reedbusiness 2003)
Estudos recentes sugerem um padratildeo de heranccedila de uma doenccedila mediante
observaccedilatildeo de seu modo de distribuiccedilatildeo nas famiacutelias A ausecircncia ou a presenccedila de
asmas atopias no geral e IgE seacuterica alta podem ser usadas (Nagura amp Gershwin
2002)
Foram observadas nos estudos diferenccedilas nas subunidades alfa da IL-4
na cadeia beta do receptor com alta afinidade para IgE e no receptor beta-
adreneacutergico colocando em questatildeo se tais diferenccedilas estruturais satildeo responsaacuteveis
pela doenccedila em si por diferentes fenoacutetipos ou pela gravidade da doenccedila (Nagura
amp Gershwin 2002) Contudo haacute um problema criacutetico no sentido de que o niacutevel
basal de IgE pode ser controlado por genes diferentes daqueles responsaacuteveis pela
resposta de IgE a aleacutergenos especiacuteficos e isso eacute evidente pelo fato de que a IgE eacute
detectaacutevel na maioria dos humanos mas a IgE especiacutefica natildeo eacute detectada em
todos os indiviacuteduos (Spalding et al 2000)
3
Mesmo nos tempos atuais os estudos de niacuteveis seacutericos de IgE usam
anaacutelise de segregaccedilatildeo em geral apoacuteiam num modelo hereditaacuterio mas com vaacuterios
modelos geneacuteticos incluindo principalmente genes recessivos ou co-dominantes
(Whait et al 2001) Outros autores de pesquisas mostraram heterogeneidade
poligecircnica mas nenhum defeito geneacutetico Entretanto foi feita uma sugestatildeo
apoiada pela anaacutelise aleatoacuteria de famiacutelias de que um gene recessivo possa ser
responsaacutevel pelos niacuteveis basais de IgE enquanto um gene dominante pode estar
envolvido nos altos niacuteveis de IgE conforme verificaccedilatildeo feita em famiacutelias de
asmaacuteticos (Patoarte 2003)
As alergias geralmente podem ser minimizadas com tratamento adequado
mas em sua maioria natildeo possuem cura tornando-se assim um grande transtorno
para o doente (Goldsby et al 2002)
2 Histoacuterico
A descoberta da reaccedilatildeo aleacutergica a certas toxinas
A capacidade do sistema imunoloacutegico em reagir inadequadamente a uma
resposta antigecircnica foi reconhecida logo no iniacutecio deste seacuteculo atraveacutes das
observaccedilotildees feitas pelo Priacutencipe de Mocircnaco quando banhistas do Mar
Mediterracircneo sofriam com queimaduras das aacuteguas ndash vivas (Goldsby et al 2002)
Para conter esse problema o Priacutencipe solicitou o auxiacutelio de dois cientistas
franceses Paul Portier e Charle Richet
Apoacutes a pesquisa ter sido efetuada os cientistas concluiacuteram que a reaccedilatildeo dos
banhistas pelas picadas das aacuteguas-vivas era devida as toxinas liberadas por elas
(Goldsby et al 2002) Com o intuito de evitar esta reaccedilatildeo os pesquisadores
isolaram as toxinas liberadas pelas medusas utilizando-as como um imunoacutegeno na
fabricaccedilatildeo de vacina para banhistas suscetiacuteveis Essa era a ideacuteia inicial dos
pesquisadores para proteger banhistas com encontros futuros com as medusas
perturbadoras
4
Classificaccedilatildeo da Anafilaxia
Entretanto essa tentativa se tornou um verdadeiro fracasso pois para
testar a vacina Portier e Richet injetaram a toxina da aacutegua-viva purificada em
catildees (Roitt et al 1999) Esta injeccedilatildeo inicial foi seguida por um reforccedilo de toxinas
em vez de este reforccedilo ter produzido anticorpos contra as toxinas os catildees reagiram
imediatamente com vocircmitos diarreacuteia asfixia e em alguns casos com morte
Ficou bem claro que isto foi um caso onde os animais super-reagiram ao
antiacutegeno
Portier e Richet classificaram a anafilaxia com a traduccedilatildeo do grego para
significar o oposto de profilaxia com a intenccedilatildeo de descrever esta super-reaccedilatildeo
(Scroferneker amp Pahlmann 1998) Subsequumlentemente Richet foi contemplado
com o precircmio Nobel de Medicina em 1913 por seu trabalho sobre anafilaxia
Clemens Von Piquet tambeacutem realizou estudos sobre alergia e definiu o termo
como lsquorsquo Uma capacidade alterada do corpo de reagir sobre uma substacircncia
estranharsquorsquo o que era uma definiccedilatildeo extremamente ampla incluindo todas as
reaccedilotildees imunoloacutegicas (Benjamini et al 2002)
A classificaccedilatildeo das hipersensibilidades
As reaccedilotildees de hipersensibilidade foram classificadas em quatro tipos por
Coombs e Gell e natildeo por Piquet Alergia frequumlentemente enquadra ndashse como
hipersensibilidade do tipo I ou reaccedilatildeo de hipersensibilidade imediata ou mediada
por IgE diferenciando-se assim das demais reaccedilotildees imunes (Scroferneker amp
Pahlmann 1998)
5
3 Funccedilatildeo da Imunoglobulina Classe E em condiccedilotildees normais
Mastoacutecitos e basoacutefilos satildeo dois tipos de ceacutelulas semelhantes que
contribuem para a resposta imunoloacutegica atraveacutes da liberaccedilatildeo de um grupo de
mediadores inflamatoacuterios que induzem o recrutamento e acuacutemulo local de
leucoacutecitos (fagoacutecitos ceacutelulas citotoacutexicas e linfoacutecitos) e o acuacutemulo de liacutequidos
contendo moleacuteculas soluacuteveis que participam na resposta imunoloacutegica Esse
processo eacute conhecido como inflamaccedilatildeo (Sharon 2000)
A liberaccedilatildeo dos mediadores da inflamaccedilatildeo por mastoacutecitos e basoacutefilos pode
ser desencadeada por IgE pois mastoacutecitos e basoacutefilos expressam receptores Fc
que desempenham funccedilotildees efetoras resultando na eliminaccedilatildeo do antiacutegeno Haacute
diferentes tipos de receptores Fc cada um especiacutefico para determinada classe de
anticorpo dois satildeo os receptores da IgE (Parham 2001) Um possui alta afinidade
pela IgE humana e liga-se de modo estaacutevel a IgE monomeacuterica eacute o receptor FcERI
eacute expresso em mastoacutecitos e basoacutefilos O outro eacute o receptor FcERII (CD23) que eacute
expresso em eosinoacutefilos plaquetas ceacutelulas B Possui meacutedia afinidade pela IgE
humana e natildeo se liga de modo estaacutevel aacute IgE monomeacuterica
As imunoglobulinas de classe E ligadas natildeo satildeo capazes por si proacuteprias
de desencadear a liberaccedilatildeo de mediadores poreacutem tecircm a capacidade de
sensibilizar as ceacutelulas Por isto a liberaccedilatildeo de mediadores soacute ocorre quando a IgE
pode estabelecer ligaccedilotildees cruzadas com os receptores FcERI (Ratiopham 2003)
Entretanto para que haja a ligaccedilatildeo cruzada da IgE com os receptores FcERI eacute
necessaacuterio que ocorra ligaccedilatildeo cruzada dos proacuteprios monocircmeros de IgE atraveacutes de
sua ligaccedilatildeo a um antiacutegeno A ligaccedilatildeo cruzada resulta em transduccedilatildeo de sinais e
ativaccedilatildeo dos mastoacutecitos e basoacutefilos com consequumlente desgranulaccedilatildeo (Janeway et
al 1999)
Esse processo leva a liberaccedilatildeo de mediadores preacutendashformados que
desencadeiam a resposta inflamatoacuteria ou seja a IgE em condiccedilotildees normais tem o
papel de eliminar antiacutegenos e isso ocorre quando a resposta imunoloacutegica cessa
natildeo havendo mais a ligaccedilatildeo cruzada da IgE sobre mastoacutecitos ou basoacutefilos (Parham
2001) Acredita-se que a ativaccedilatildeo mediada por IgE dos mastoacutecitos dos basoacutefilos
e dos eosinoacutefilos ativados tenha evoluiacutedo para fortalecer a proteccedilatildeo contra os
6
parasitas que satildeo prevalentes nas regiotildees tropicais do mundo caracterizando este
papel como beneacutefico
Os helmintos residentes no intestino liberam aleacutergenos soluacuteveis que
estimulam respostas por IgE e IgG nos tecidos linfoacuteides associados ao intestino
os mastoacutecitos que amadurecem no tecido linfoacuteide intestinal (GALT) satildeo
sensibilizados com IgE e migram para a mucosa intestinal onde desgranulam apoacutes
o contato com o antiacutegeno helmiacutentico liberando mediadores que aumentam a
permeabilidade vascular e atraem ceacutelulas inflamatoacuterias inclusive eosinoacutefilos para
o local (Roitt et al 1999)
A IgE dos linfonodos tambeacutem favorece o ataque ao parasita pelos
eosinoacutefilos possuidores de receptores Fc para IgE O complemento e a IgG
parasita-especiacutefica tambeacutem chegam ao local como resultado da permeabilidade
vascular aumentada provocada por mediadores como a histamina (Goldsby et al
2002) Haacute tambeacutem um aumento associado na produccedilatildeo de muco pelas ceacutelulas
caliciformes na mucosa Todos esses mecanismos resultam em dano e expulsatildeo do
parasita Esta pode ser a pressatildeo evolutiva responsaacutevel pelo surgimento dos
anticorpos da classe IgE com as alergias representando apenas um co-produto
indesejaacutevel deste passo evolutivo (Hanf et al 2003)
Nos paiacuteses tropicais em desenvolvimento os parasitas satildeo abundantes e
um terccedilo da populaccedilatildeo mundial estaacute infectada por um ou mais parasitas Em
contraste nos paiacuteses desenvolvidos onde as infecccedilotildees por parasitas satildeo raras as
respostas de IgE tendem a ser estimuladas pelo contato com substacircncias inoacutecuas
do ambiente Em contradiccedilatildeo uma exposiccedilatildeo limitada a diversos antiacutegenos
ambientais no iniacutecio da vida tenderia a prevenir a sensibilizaccedilatildeo a qualquer tipo
de aleacutergeno (Bellou et al 2003)
4 Outras ceacutelulas imunes podem tambeacutem ligar- se a IgE
Eosinoacutefilos e plaquetas normais quando sensibilizados com IgE
apresentam uma citotoxidade aumentada contra alguns parasitas incluindo
esquistossomos Alem disto estas ceacutelulas podem se tornar sensibilizadas por
complexo imunes circulantes contendo IgE em pacientes aleacutergicos (Roitt et al
7
1999) Estes tipos celulares poderiam contribuir para as respostas aleacutergicas uma
vez que ambos contecircm uma variedade de proteiacutenas e mediadores inflamatoacuterios
capazes de exacerbar as reaccedilotildees aleacutergicas Evidecircncias recentes mostram que
eosinoacutefilos macroacutefagos plaquetas e ceacutelulas de Langerhans expressam ambos os
receptores de baixa e alta afinidade para IgE (Spalding 2000)
Eacute interessante que as ceacutelulas de Langerhans na pele dos aleacutergicos com
eczema atoacutepico apresentem IgE superfiacutecie-ligada que pode ser importante na
apresentaccedilatildeo do antiacutegeno-aleacutergeno para os linfoacutecitos infiltrantes da pele
induzindo como consequumlecircncia reaccedilotildees cutacircneas inflamatoacuterias Estas ceacutelulas de
Langerhans ligantes da IgE natildeo satildeo encontradas na pele de indiviacuteduos normais
ou atoacutepicos sem eczema (Hanf et al 2003) Figura 2
Figura2 Esta figura mostra uma comparaccedilatildeo entre os receptores de alta afinidade em mastoacutecitos e basoacutefilos e os receptores de outras ceacutelulas que possuem uma afinidade mais baixa Fonte Roitt et al 1999
5 Mecanismo da Hipersensibilidade do tipo I
Um preacute-requisito para uma reaccedilatildeo de hipersensibilidade do tipo I eacute que o
organismo tenha produzido anticorpos IgE quando teve um contato inicial com o
antiacutegeno (Parham 2001) Um antiacutegeno ou aleacutergeno possui todas as caracteriacutesticas
8
inerentes de uma reaccedilatildeo humoral normal A diferenccedila entre uma resposta de
hipersensibilidade do tipo I de uma resposta normal eacute que as ceacutelulas plasmaacuteticas
secretam IgE ao inveacutes de IgG (Goldsby et al 2002)
A ligaccedilatildeo da regiatildeo constante da IgE ao seu receptor de alta afinidade
FcERI- eacute a mais forte das interaccedilotildees anticorpo-receptor e pode ser considerada
para todos os fins praacuteticos como irreversiacutevel Aleacutem disso ao contraacuterio dos outros
isotipos a IgE liga-se ao seu receptor na ausecircncia de antiacutegeno (Sharon 2000) O
FcERI eacute expresso constitutivamente pelos mastoacutecitos e pelos basoacutefilos e tambeacutem
por eosinoacutefilos apoacutes terem sido ativados por citocinas Apoacutes uma resposta
primaacuteria de IgE ter se encerrado e o antiacutegeno ter sido eliminado pelos meios
usuais todas as moleacuteculas de IgE especiacuteficas para o antiacutegeno que natildeo o
encontraram satildeo ligadas por suas regiotildees Fc ao FcERI nessas ceacutelulas (Miranet
2003)
Os complexos estaacuteveis de IgE e de FcERI fornecem efetivamente aos
mastoacutecitos aos basoacutefilos e aos eosinoacutefilos receptores especiacuteficos ao antiacutegeno
Todas essas ceacutelulas tecircm gracircnulos contendo mediadores inflamatoacuterios preacute-
formados (Roitt et al 1999) Quando o antiacutegeno for encontrado novamente iraacute
ligar-se aos receptores e ativar as ceacutelulas a liberarem seus mediadores
inflamatoacuterios A desgranulaccedilatildeo inicial eacute seguida pela siacutentese induzida de uma
maior variedade de mediadores
Duas caracteriacutesticas importantes diferenciam os receptores de antiacutegenos
nos mastoacutecitos nos basoacutefilos e nos eosinoacutefilos daqueles das ceacutelulas B e T A
primeira eacute que a funccedilatildeo efetora torna-se operacional imediatamente apoacutes o
antiacutegeno ligar-se ao receptor e natildeo requer uma fase de proliferaccedilatildeo e de
diferenciaccedilatildeo celular A segunda eacute que cada ceacutelula natildeo estaacute restrita a transportar
receptores de uma uacutenica especificidade antigecircnica mas pode ser portadora de uma
variedade de IgE representando aquela presente na circulaccedilatildeo (Benjamini et al
2000)
Essas caracteriacutesticas combinam-se para acelerar e fortalecer a resposta a
qualquer antiacutegeno ao qual uma pessoa tenha sido sensibilizada Quando um
desses antiacutegenos penetrarem um tecido todos os mastoacutecitos proacuteximos que portam
9
IgE especiacutefica para aquele antiacutegeno satildeo ativados para desgranular imediatamente
(Udesc 2003)
6 Produccedilatildeo de IgE
Os defeitos na regulaccedilatildeo da IgE sofridos pelos indiviacuteduos com alergia
permitem aos antiacutegenos natildeo-parasitaacuterios a estimularem de maneira inapropriada
a produccedilatildeo de IgE levando a uma reaccedilatildeo de hipersensibilidade do tipo I que
geralmente causa dano tecidual (SBI 2003)
A produccedilatildeo de IgE eacute favorecida quando o sistema imunoloacutegico eacute
confrontado com pequenas quantidades de antiacutegenos e quando a citocina IL-4
estaacute presente no momento em que as ceacutelulas T CD4 virgens satildeo apresentadas com
antiacutegenos Nessas circunstacircncias as ceacutelulas TCD4 tendem a produzir uma
resposta TH2 que entatildeo sintetiza mais IL4 e citocinas adicionais que estimulam
as ceacutelulas B a trocar seu isotipo de imunoglobulina para IgE (Parham 2001)
Assim a sensibilizaccedilatildeo inicial a um aleacutergeno eacute favorecida por circunstacircncias que
promovem a produccedilatildeo de ceacutelulas TH2 especiacuteficas para o antiacutegeno e a produccedilatildeo de
IgE eacute desfavorecida por aquelas que produzem ceacutelulas TH1
A principal funccedilatildeo da IL-4 parece ser facilitar a resposta de IgE em
camundongos incapazes de produzir essas citocina o principal defeito eacute a reduccedilatildeo
da siacutentese da siacutentese de IgE (Bellou 2003)
Apenas alguns antiacutegenos tecircm a capacidade de ativar ceacutelulas T auxiliares do
subgrupo TH2 que produzem niacuteveis elevados de interlucinas induzindo uma
mudanccedila de classe para IgE nas ceacutelulas B portanto esses antiacutegenos satildeo
considerados aleacutergenos (Janeway et al 2000)
Os aleacutergenos satildeo em sua maior parte proteiacutenas soluacuteveis de baixo peso
molecular que geralmente penetram no corpo atraveacutes da mucosa por inalaccedilatildeo ou
ingestatildeo ou atraveacutes da pele geralmente em pequenas quantidades Por
conseguinte apenas minuacutesculas quantidades de aleacutergenos livres devem alcanccedilar
os linfonodos locais (Parham 2001)
Uma certa quantidade do aleacutergeno eacute provavelmente internalizada por
ceacutelulas dendriacuteticas da mucosa e ceacutelulas de Langerhans da pele que migram entatildeo
10
para os linfonodos locais apresentando o antiacutegeno aos linfoacutecitos T Acredita-se
que as substacircncias natildeo proteacuteicas como a penicilina sejam transformadas em
aleacutergenos atraveacutes de seu acoplamento a proteiacutena do hospedeiro atuando como
haptenos (Goldsby et al 2002)
Essas proteiacutenas modificadas do hospedeiro podem ser internalizadas pelas
ceacutelulas dendriacuteticas e ceacutelulas de Langerhans e os peptiacutedeos contendo o hapteno
complexados com moleacuteculas de MHC da classe II podem ser apresentado agraves
ceacutelulas T Os linfoacutecitos B aleacutergenosndashespeciacuteficos satildeo ativados pela sua interaccedilatildeo
com o aleacutergeno e pelo auxiacutelio das ceacutelulas T com consequumlente proliferaccedilatildeo
diferenciaccedilatildeo e mudanccedila para a produccedilatildeo e secreccedilatildeo de IgE (Scroferneker amp
Pahlmann 1998) O anticorpo IgE aleacutergenondashespeciacutefico bem como alguns dos
linfoacutecitos TH2 e B aleacutergenondashespeciacutefico ativados e linfoacutecitos de memoacuteria
distribuemndashse na circulaccedilatildeo e em seguida dirigem-se para a submucosa e para
pele Nesses locais as IgEs ligam-se a mastoacutecitos sensibilizando-os (Whait et al
2001)
Figura 3 Um exemplo de Mecanismo indutor da Hipersensibilidade tipo I Fonte Goldsby et al 2002
A entrada repetida do aleacutergeno nos tecidos natildeo apenas desencadeia reaccedilotildees
do tipo I como tambeacutem ativa e expande ainda mais os linfoacutecitos T e B aleacutergeno-
especiacuteficos nos tecidos e linfonodos locais Por esse motivo a exposiccedilatildeo
recorrente a aleacutergeno quase sempre resulta na intensificaccedilatildeo das reaccedilotildees do tipo I
11
Embora a desgranulaccedilatildeo dos mastoacutecitos seja geralmente iniciada pela ligaccedilatildeo
cruzada da IgE ligada vaacuterios outros estiacutemulos podem tambeacutem desencadear esse
processo incluindo as anafilatoxinas vaacuterias drogas como a HCTH sinteacutetica ou
(hormocircnio adrenocorticotroacutepico) codeiacutena e morfina (Roitt et al 1999)
Os diferentes tipos de Aleacutergeno que estimulam a siacutentese de IgE
O termo aleacutergeno refere-se especificamente aos antiacutegenos natildeo-parasitaacuterios
que satildeo capazes de estimularem respostas hipersensiacuteveis do tipo I em indiviacuteduos
aleacutergicos (Nagura amp Gershuwin 2002) Os aleacutergenos satildeo apenas uma pequena
proporccedilatildeo de todas as proteiacutenas que os seres humanos inalam
A maioria dos aleacutergenos satildeo proteiacutenas pequenas e soluacuteveis que estatildeo
presentes em partiacuteculas ressecadas de materiais derivado de plantas e de animais
como os gratildeos de poacutelen uma mistura de pecirclos de gatos saliva e fezes secas de
aacutecaros de poeira domeacutestica (Reedbusiness 2003) As partiacuteculas ressecadas e leves
satildeo veiculadas pelo ar e inaladas pelos seres humanos quando respiram Uma vez
inaladas as partiacuteculas satildeo aprisionadas pelo muco que reveste os epiteacutelios das vias
aeacutereas e dos pulmotildees Elas se reidratam liberando as proteiacutenas antigecircnicas
(Parham 2001) Entatildeo esses antiacutegenos satildeo transportados as ceacutelulas apresentadoras
de antiacutegenos na mucosa
Os antiacutegenos satildeo processados e apresentados por elas para as ceacutelulas
TCD-4 estimulando uma resposta TH2 que conduz a produccedilatildeo de IgE e sua
ligaccedilatildeo aos mastoacutecitos Os antiacutegenos proteacuteicos soluacuteveis satildeo mais eficientemente
liberados pelas partiacuteculas e penetram na mucosa (Diicbusp 2003) Uma proporccedilatildeo
substacircncial dos aleacutergenos satildeo as proteases eacute provaacutevel que suas atividades
enzimaacuteticas facilitem a degradaccedilatildeo da partiacutecula a liberaccedilatildeo do aleacutergeno e a
geraccedilatildeo de peptiacutedeos que estimulam as ceacutelulas TH2
O principal aleacutergeno responsaacutevel por mais de 20 das alergias na
populaccedilatildeo humana da Ameacuterica do Norte eacute a cisteiacutena protease derivada do
Dermatophagoides pteronyssinus (Aacutecaro) Acredita-se que os avanccedilos nos
sistemas de calefaccedilatildeo e de resfriamento de casas de escritoacuterios e de outras
instalaccedilotildees sejam responsaacuteveis pela prevalecircncia dessa alergia pois fornecem um
12
ambiente que estimula o crescimento do Dermatophagoides pteronyssinus e o
ressecamento de suas fezes As correntes de ar criadas pelos sistemas de
circulaccedilatildeo forccedilada pelo ar condicionado e pelo aspirador de poacute ajudam a mover
as partiacuteculas no ar onde seratildeo inspiradas pelas pessoas do local (Bellou 2003)
Figura 4
Figura 4 Mostra um aacutecaro e seus excrementos que em geral provocam aleacutergicas atoacutepicas Fonte Roitt et al 1999
A cisteiacutena protease do Dermatophagoides pteronyssinus estaacute relacionada
com a protease papaiacutena que provem do mamatildeo e eacute usada em culinaacuteria como
amaciante de carne O trabalhador envolvido na produccedilatildeo comercial de papaiacutena
torna ndashse aleacutergico aacute enzima um exemplo de doenccedila imunoloacutegica ocupacional
(Janeway et al 2000)
De modo similar a protease subtilisina o componente bioloacutegico de alguns
detergentes de lavanderia causa alergia em funcionaacuterios desse ambiente de
trabalho (Binotti et al 2001) A quimopapaiacutena uma protease relacionada a
papaiacutena eacute usada em medicina para degradar os discos intervertebrais em pacientes
com ciaacutetica Uma complicaccedilatildeo rara desse procedimento afeta os pacientes que satildeo
sensibilizados a quimiopapaiacutena eles sofrem uma resposta aleacutergica sistecircmica
aguda a enzima podendo causar choque anafilaacutetico (Parham 2001)
13
7 As fases da Hipersensibilidade do Tipo I
Fase imediata e Tardia
As reaccedilotildees de hipersensibilidade tipo I podem ser divididas em dois
estaacutegios ambos resultante da ligaccedilatildeo cruzada dos anticorpos IgE mediada por
aleacutergeno nos mastoacutecitos e basoacutefilos O primeiro estaacutegio eacute denominado reaccedilatildeo
imediata que ocorre em poucos minutos apoacutes o encontro com o aleacutergeno essa
reaccedilatildeo eacute causada pela liberaccedilatildeo de mediadores inflamatoacuterios dos mastoacutecitos e
basoacutefilos tendo como consequumlecircncia dilataccedilatildeo capilar e aumento da
permeabilidade vascular grande concentraccedilatildeo de eritroacutecitos e de liacutequido no local
do aleacutergeno resultando nas manifestaccedilotildees cliacutenicas iniciais das reaccedilotildees locais e
sistecircmicas de tipo I (Sharon et al 2000)
O segundo estaacutegio ocorre apoacutes a reaccedilatildeo imediata sendo denominada
reaccedilatildeo de fase tardia Essa reaccedilatildeo que se manifesta dentro de vaacuterias horas apoacutes o
contato com o aleacutergeno eacute causada por citocinas incluindo quimiocinas e outros
fatores quimiotaacuteticos no local de encontro do aleacutergeno (Miranet 2003)
Entre as ceacutelulas recrutadas encontram-se os linfoacutecitos TH2 e B ativados
aleacutergenosndashespeciacuteficos as ceacutelulas TH2 ativadas que por sua vez secretam
citocinas promovendo a desgranulaccedilatildeo induzidas por aleacutergenos dos mastoacutecitos e
basoacutefilos recrutados e a interlucina 5 que promove a ativaccedilatildeo diferenciaccedilatildeo e
sobrevida dos eosinoacutefilos recrutados (SBI 2003) Os eosinoacutefilos satildeo
particularmente importantes na reaccedilatildeo de fase tardia A proteiacutena baacutesica principal e
outras proteiacutenas catiocircnicas liberadas pelos eosinoacutefilos ativados provoca lesatildeo do
tecido e nervos locais Figura 5
14
Figura 50 A figura apresenta a reaccedilatildeo imediata e tardia do Tipo I Fonte Roitt et al 1999
8 Reaccedilatildeo Cruzada
A desgranulaccedilatildeo mediada pela IgE comeccedila quando um aleacutergeno faz
ligaccedilatildeo cruzada com uma IgE ligada ou fixada ao receptor Fc na superfiacutecie de um
mastoacutecito ou um basoacutefilo Somente a ligaccedilatildeo da IgE ao receptor FCERI
aparentemente natildeo tem efeito em uma ceacutelula-alvo Apenas apoacutes ocorrer a ligaccedilatildeo
cruzada pelo aleacutergeno ao complexo IgE-receptor eacute que a desgranulaccedilatildeo se inicia
(Goldsby et al 2002)
A importacircncia da ligaccedilatildeo cruzada eacute indicada pela incapacidade dos
aleacutergenos monovalentes que natildeo conseguem se ligar de maneira cruzada aacute IgE
fixada e deflagrarem a desgranulaccedilatildeo (Roitt et al 1999)
Pesquisas experimentais sobre os complexos aleacutergenos da IgE preacute-
formada nos quais a proporccedilatildeo entre a IgE e o aleacutergeno foram cuidadosamente
monitoradas revelam que os complexos que possuiacuteam razatildeo IgEaleacutergeno de 12
natildeo induziam a desgranulaccedilatildeo e promoviam a ligaccedilatildeo cruzada dos receptores
(Goldsby et al 2002)
Outros experimentos revelaram que eacute realmente a ligaccedilatildeo cruzada de
duas ou mais moleacuteculas de FcERI- com a IgE ligada ou natildeo que eacute essencial para a
desgranulaccedilatildeo Embora a ligaccedilatildeo cruzada seja normalmente efetuada pela
interaccedilatildeo da IgE fixada com um aleacutergeno bivalente ou multivalente a ligaccedilatildeo
15
cruzada tambeacutem pode ser efetuada por diversos meios experimentais que ignoram
a necessidade do aleacutergeno e em alguns casos ateacute mesmo da IgE (Sharon et al
2000)
9 Mediadores da Reaccedilatildeo Imediata
As manifestaccedilotildees cliacutenicas das reaccedilotildees de hipersensibilidade tipo I estatildeo
relacionadas aos efeitos bioloacutegicos dos mediadores que satildeo liberados durante a
desgranulaccedilatildeo dos mastoacutecitos e basoacutefilos (Janeway et al 2000)
Estes mediadores satildeo agentes farmacologicamente ativos que agem nos
tecidos locais e nas populaccedilotildees de ceacutelulas efetoras secundaacuterias incluindo
eosinoacutefilos neutroacutefilos linfoacutecitos T monoacutecitos e plaquetas Assim os
mediadores servem como um mecanismo efetor de amplificaccedilatildeo terminal tanto
quanto o sistema complemento serve como um amplificador da interaccedilatildeo
antiacutegeno-anticorpo (Patorarte 2003)
Quando os mediadores satildeo gerados em resposta a uma infecccedilatildeo parasitaacuteria
eles iniciam um processo de defesa beneacutefico A vasodilataccedilatildeo e o aumento da
permeabilidade vascular satildeo os resultados da liberaccedilatildeo de mediadores e causam
um influxo de plasma e ceacutelulas inflamatoacuterias para atacarem o patoacutegeno (Udesc
2003)
Por outro lado o mediador liberado induzido por antiacutegenos inadequados tais
como os aleacutergenos resulta no desnecessaacuterio aumento da permeabilidade vascular
e na inflamaccedilatildeo cujos efeitos prejudiciais excedem quaisquer efeitos beneacuteficos
(Janeway et al 2000)
Os mediadores podem ser classificados como mediador primaacuterio ou mediador
secundaacuterio Sendo os primaacuterios produzidos antes da desgranulaccedilatildeo e armazenados
nos gracircnulos Os mediadores primaacuterios mais significantes satildeo as histaminas
proteases fator quimiotaacutetico de eosinoacutefilos de neutroacutefilo e heparina (Goldsby et
al 2002) Os secundaacuterios satildeo sintetizados apoacutes a ativaccedilatildeo da ceacutelula-alvo liberados
pela degradaccedilatildeo dos fosfolipiacutedeos de membrana durante o processo de
desgranulaccedilatildeo Os principais mediadores secundaacuterios incluem o fator de ativaccedilatildeo
16
de plaquetas leucotrienos prostaglandinas bradicinina e vaacuterias citocinas
(Goldsby et al 2002)
A histamina que eacute formada pela descarboxilaccedilatildeo do aminoaacutecido histidina
eacute o principal componente dos gracircnulos dos mastoacutecitos participando com cerca de
10 do peso dos gracircnulos Como ela eacute armazenada preacute-formada nos gracircnulos
seus efeitos bioloacutegicos satildeo observados dentro de minutos apoacutes a ativaccedilatildeo dos
mastoacutecitos (Roitt et al 1999) Uma vez que os gracircnulos satildeo liberados pelos
mastoacutecitos a histamina inicialmente se liga aos receptores especiacuteficos nas vaacuterias
ceacutelulas-alvo
Trecircs tipos de receptores de histamina designados de H1 H2 e H3 foram
identificados estes receptores tecircm diferentes distribuiccedilotildees tissulares e medeiam os
diferentes efeitos quando eles se ligam aacute histamina A maioria dos efeitos
bioloacutegicos da histamina nas reaccedilotildees aleacutergicas eacute mediada pela ligaccedilatildeo da histamina
aos receptores H1 (Binotti et al 2001) Esta ligaccedilatildeo induz a contraccedilatildeo dos
muacutesculos lisos do intestino e dos brocircnquios aumentando a permeabilidade das
vecircnulas e a secreccedilatildeo de muco pelas ceacutelulas caliciformes A interaccedilatildeo da histamina
com os receptores H2 aumenta a vasopermeabilidade e a dilataccedilatildeo estimula as
glacircndulas exoacutecrinas A ligaccedilatildeo da histamina aos receptores H2 dos mastoacutecitos e
basoacutefilos suprime a desgranulaccedilatildeo assim a histamina exerce uma
retroalimentaccedilatildeo negativa na liberaccedilatildeo dos mediadores (Roitt et al 1999)
Como mediadores secundaacuterios os leucotrienos e as prostaglandinas natildeo satildeo
formados ateacute que os mastoacutecitos sofram a desgranulaccedilatildeo e a degradaccedilatildeo enzimaacutetica
dos fosfolipiacutedeos da membrana plasmaacutetica Uma cascata enzimaacutetica resultante
gera as prostaglandinas e os leucotrienos (Goldsby et al 2002) Entretanto este
processo leva muito mais tempo para que seus efeitos bioloacutegicos se tornem
aparentes No entanto os efeitos destes mediadores satildeo muito mais pronunciados
e duram muito mais tempo do que aqueles da histamina os leucotrienos medeiam
a broncoconstriccedilatildeo aumento da permeabilidade vascular e a produccedilatildeo de muco
(Binotti et al 2001)
A prostaglandina causa broncoconstriccedilatildeo a contraccedilatildeo dos muacutesculos lisos dos
brocircnquios e da traqueacuteia humana parece ser mediada pela histamina mas dentro
de 30 a 60 segundos (Ratiopham 2003) Uma contraccedilatildeo posterior eacute mediada pelos
17
leucotrienos e prostaglandinas sendo ativos em niacuteveis nanomolares os
leucotrienos satildeo ateacute 1000 vezes mais potentes como broncoconstritores do que a
histamina e satildeo tambeacutem potentes estimulantes da permeabilidade vascular e da
secreccedilatildeo de muco Em humanos acredita-se que os leucotrienos contribuem para
o broncoespasmo prolongado e o acuacutemulo de muco observados nos asmaacuteticos
(Janeway et al 2000)
A complexidade da reaccedilatildeo do tipo I eacute corroborada pela variedade das
citocinas liberadas pelos mastoacutecitos e eosinoacutefilos Algumas dessas ceacutelulas podem
contribuir para as manifestaccedilotildees cliacutenicas da hipersensibilidade imediata os
mastoacutecitos humanos secretam as IL-4 IL-5 IL-6 e o TNFα (SBI 2003) Estas
citocinas alteram o microambiente local conduzindo ao recrutamento das ceacutelulas
inflamatoacuterias tais como os neutroacutefilos e os eosinoacutefilos As IL-4 aumentam a
produccedilatildeo de IgE pelas ceacutelulas B e a IL-5 eacute especialmente importante no
recrutamento a na ativaccedilatildeo dos eosinoacutefilos (Miranet 2003)
As elevadas concentraccedilotildees de TNFα secretadas pelos mastoacutecitos podem
contribuir para o choque na anafilaxia sistecircmica Este efeito pode ser semelhante
ao papel do TNFα no choque seacuteptico bacteriano e na siacutendrome do choque toacutexico
10 Reaccedilotildees Locais e Sistecircmicas de Tipo I
As reaccedilotildees de hipersensibilidade imediata acontecem em sua maioria no
local de entrada do aleacutergeno no organismo podendo ser local ou sistecircmica (Roitt
et al 1999) Entretanto algumas pessoas podem ter uma anormalidade
denominada atopia uma predisposiccedilatildeo hereditaacuteria ao desenvolvimento das reaccedilotildees
de hipersensibilidade do tipo I contra os antiacutegenos ambientais comuns (Benjamini
et al 2000)
As atopias geralmente satildeo caracterizadas por reaccedilotildees locais que ocorrem
no siacutetio de entrada do aleacutergeno no corpo isto eacute em superfiacutecies mucosas ou em
linfonodos locais acarretando algumas siacutendromes locais como a febre do feno
tambeacutem denominada Rinite aleacutergica em que os aleacutergenos consistem em geral de
componentes de poacutelen de gramiacuteneas ou de aacutervores (Janeway et al 1999)
18
A interaccedilatildeo do aleacutergeno com anticorpos IgE complementares ligados a
mastoacutecitos ocorre na submucosa nasal e nos tecidos da conjuntiva produzindo
espirros secreccedilatildeo de muco prurido e lacrimejamento dos olhos os pruridos
ocorrentes provecircm de uma estimulaccedilatildeo das terminaccedilotildees nervosas por histamina
(Ratiopham 2003) O graacutefico abaixo exemplifica a relaccedilatildeo da IgE com
desenvolvimento de atopias
Figura 6 O graacutefico 1-representa a concentraccedilatildeo de IgE indicando um aumento de pacientes com eczema atoacutepico No graacutefico 2- mostra que quanto mais alto os niacuteveis de IgE maior a probabilidade de atopias Fonte Roitt et al 1999
Na asma que eacute a principal atopia- os aleacutergenos satildeo inalados e
frequumlentemente constituiacutedos por poacutelens pecirclos de animais e fezes de aacutecaros de
poeira A interaccedilatildeo do aleacutergeno com IgE complementares ligados a mastoacutecitos
ocorre na submucosa das vias aeacutereas resultando em um aumento da secreccedilatildeo de
muco tosse e constriccedilatildeo das vias aeacutereas com consequumlente dificuldade na
respiraccedilatildeo (Nagura amp Gershwin 2002)
Na reaccedilatildeo aleacutergica provocada por inseto os aleacutergenos penetram atraveacutes da
pele como nas picadas de mosquitos e ferroadas de abelhas A interaccedilatildeo do
aleacutergeno com o anticorpo IgE ligado a mastoacutecitos ocorre na pele e como
consequumlecircncia produz a reaccedilatildeo inflamatoacuteria originando edemas Em decorrecircncia
do acuacutemulo de liacutequido no local do aleacutergeno- circundada por uma faixa de
vermelhidatildeo ou rubor causada pela dilataccedilatildeo dos capilares com o acuacutemulo de
eritroacutecitos essa resposta eacute denominada reaccedilatildeo de paacutepula e eritema em que a
19
paacutepula refere-se a aacuterea intumescida e o eritema a margem de vermelhidatildeo
(Sharon 2000)
Alergias a alimentos e drogas em sua maioria natildeo satildeo provocadas por
alimentos exoacuteticos como perdizes e tacircmaras mas sim por aqueles que fazem
parte da nossa dieta diaacuteria como ovos leite trigo entre outros alimentos comuns
Isso se deve pelo fato de quanto mais proteiacutena tiver o alimento maiores satildeo as
chances de desencadear uma reaccedilatildeo aleacutergica pois na hora da digestatildeo as
moleacuteculas de proteiacutenas satildeo mais difiacuteceis de serem lsquorsquoquebradasrsquorsquo podendo aacutes vezes
entrar por inteiro na corrente sanguumliacutenea o que leva as ceacutelulas do sistema
imunoloacutegico confundirem essas moleacuteculas com corpos estranhos como viacuterus e
bacteacuterias consequumlentemente acabam atacando essas proteiacutenas provocando uma
reaccedilatildeo aleacutergica no organismo (Goldsby et al 2002)
A interaccedilatildeo do aleacutergeno com anticorpos IgE complementares ligados a
mastoacutecitos ocorre na submucosa do intestino resultando em acuacutemulo de liacutequido
peristaltismo com coacutelicas vocircmitos e diarreacuteia Os aleacutergenos alimentares tambeacutem
podem atravessar o epiteacutelio intestinal e difundir-se atraveacutes do sangue para outras
aeacutereas do corpo onde podem agir com IgE ligada a mastoacutecitos produzindo
reaccedilotildees do tipo imediato (Natura amp Gershwin 2002)
Os sintomas mais comuns consistem em erupccedilotildees cutacircneas como urticaacuteria
e eczema alguns aleacutergenos alimentares causam erupccedilotildees cutacircneas sem qualquer
sintoma gastrintestinal A fotografia seguinte mostra eczemas de uma atopia
Figura 7 Eczema atoacutepicos em fase tardia Fonte Roitt et al 1999
20
Os pulmotildees constituem outro local para o qual pode ocorrer difusatildeo de
aleacutergenos alimentares podendo desencadear uma crise asmaacutetica (Sharon 2000)
As reaccedilotildees sistecircmicas do tipo imediato podem ser generalizadas em alguns casos
afetar muacuteltiplos locais do organismo
Essas reaccedilotildees sistecircmicas do tipo I satildeo deflagradas pela interaccedilatildeo do
aleacutergeno com IgE ligados a mastoacutecitos e basoacutefilos em muitos tecidos e no sangue
com desgranulaccedilatildeo subsequumlente dessas ceacutelulas (Nagura amp Gershwin 2002) A
consequumlente inflamaccedilatildeo generalizada resulta em dilataccedilatildeo capilar com aumento
da permeabilidade vascular provocando com frequumlecircncia edemas dos laacutebios da
liacutengua e da laringe dificultando a degluticcedilatildeo e a respiraccedilatildeo
A contraccedilatildeo da musculatura lisa nos pulmotildees resulta em constriccedilatildeo das
vias aeacutereas impedindo ainda mais a respiraccedilatildeo resultando em um aumento da
relaccedilatildeo entre dioacutexido de carbono e oxigecircnio no sangue (Udesc 2003) Esse
processo pode levar aacute perda da consciecircncia devido a um suprimento inadequado
de oxigeno para o ceacuterebro a dilataccedilatildeo disseminada dos capilares e dos vasos
sanguumliacuteneos de maior calibre provoca uma queda da pressatildeo arterial e a ocorrecircncia
de uma queda draacutestica na pressatildeo arterial eacute frequumlentemente fatal Essa reaccedilatildeo eacute
denominada como choque anafilaacutetico (Bellou et al 2003)
Sendo importante entender que anafilaxia e reaccedilatildeo anafilactoacuteide natildeo satildeo a
mesma resposta imune pois a reaccedilatildeo anafilactoacuteide eacute uma reaccedilatildeo sistecircmica
clinicamente semelhante agrave anafilaxia mas que natildeo eacute causada por resposta imune
mediada por IgE (Udesc 2003)
Estudos recentes indicam que as deficiecircncias de ceacutelulas T estatildeo associadas
com atopias pois pacientes com eczema atoacutepico apresentam nuacutemeros reduzidos
de ceacutelulas TCD8+ e uma imunidade celular reduzida observada in vitro (Hanf et
al 2003)
A anafilaxia e a reaccedilatildeo anafilactoacuteide em geral satildeo imediatas e ocorrem em
30 minutos apoacutes a exposiccedilatildeo ao agente causal mas em alguns casos pode surgir
depois de uma hora ou mais Vaacuterios fatores podem influenciar a incidecircncia de
anafilaxia incluindo histoacuterias de atopias subjacentes vias de administraccedilatildeo do
antiacutegeno ou agente causador e idade e sexo do paciente (SBI 2003) A fotografia
mostra uma reaccedilatildeo anafilaacutetica causada por picada de inseto em uma mulher
21
Figura 8 Reaccedilatildeo anafilaacutetica causada por picada de inseto Fonte Roitt et al 1999
Essas reaccedilotildees sistecircmicas do tipo I ocorrem em indiviacuteduos hipersensiacuteveis
em resposta a aleacutergenos que satildeo injetados diretamente no sangue ou que se
difundem de seu local de entrada para outra aacuterea do corpo atraveacutes da circulaccedilatildeo
As imunoglobulinas de classe E satildeo sintetizadas pelas ceacutelulas plasmaacuteticas
localizadas nos linfonodos que drenam o siacutetio de entrada do antiacutegeno nos siacutetios
de reaccedilotildees aleacutergicas pelas ceacutelulas plasmaacuteticas derivadas dos centros germinativos
que se desenvolvem nos tecidos inflamados (Janeway et al 2000)
11 Fatores geneacuteticos que predispotildeem a Hipersensibilidade do Tipo I
Estima-se que 40 da populaccedilatildeo ocidental possuem uma tendecircncia
exagerada a produzir IgE a uma ampla variedade de aleacutergenos ambientais comuns
proporcionando a elas atopias que parece ser influenciada por vaacuterios loci
geneacuteticos (Sharon 2000) A probabilidade de um indiviacuteduo tornar-se atoacutepico eacute
baixa quando ambos os pais natildeo satildeo intermediaacuteria se um dos progenitores for e
elevada se ambos forem atoacutepicos Os indiviacuteduos atoacutepicos tecircm niacuteveis totais mais
22
elevados de IgE na circulaccedilatildeo e niacuteveis mais elevados de eosinoacutefilos que as
pessoas normais (Janeway et al 2000)
Estudos de famiacutelias atoacutepicas sugerem que o loci nos cromossomos 11q e
5q podem ser importantes para determinar a presenccedila de atopias uma vez que
genes candidatos que podem afetar as respostas de IgE satildeo encontrados nessas
regiotildees O gene candidato no cromossomo 11 codifica a subunidade β do receptor
de IgE de alta afinidade ao passo que no cromossomo 5 haacute um grupo de genes
intimamente ligados que incluem aqueles para IL-3 IL-4 IL-5 IL-9 IL12 IL-13
e fator estimulante de colocircnias de granuloacutecitos e macroacutefagos (Nagura amp Gershwin
2002)
Estas citocinas satildeo importantes na mudanccedila de isotipo para IgE na
sobrevivecircncia dos eosinoacutefilos e na proliferaccedilatildeo dos mastoacutecitos particularmente haacute
uma variaccedilatildeo geneacutetica hereditaacuteria na regiatildeo do promotor de gene da IL-4
associada com niacuteveis elevados de IgE em indiviacuteduos atoacutepicos o promotor
variante dirige um aumento na expressatildeo de um gene repoacuterter em sistemas
experimentais (Hanf 2003)
Um outro tipo de variaccedilatildeo hereditaacuteria nas respostas de IgE estaacute ligado a
regiatildeo MHC de classe II que afeta as respostas a aleacutergeno especiacutefico a produccedilatildeo
especifica de IgE a aleacutergenos individuais estaacute associada ao alelo HLA de classe
II que possui um controle geneacutetico no cromossomo 6 e particularmente de
MHCPeptiacutedeo que pode favorecer uma resposta de TH2 Um exemplo eacute a
resposta de IgE a vaacuterios aleacutergenos do poacutelen de Artemiacutesia que estatildeo relacionados
com o alelo MHC II DRB11501 (Janeway et al 2000) Assim muitos indiviacuteduos
satildeo geralmente predispostos a produzir respostas TH2 e especificamente
predispostos a responder a alguns aleacutergenos mais do que outro entretanto alergias
a drogas comuns como penicilina natildeo mostram associaccedilatildeo com o MHCII ou com
presenccedila e ausecircncia de atopias (Natura amp Gershwin 2002)
Haacute evidencias de que um estado de atopia e a suscetibilidade associada a
asma rinite e eczema podem ser determinados por diferentes genes em diferentes
populaccedilotildees Associaccedilotildees geneacuteticas encontradas em um grupo de pacientes
frequumlentemente natildeo tecircm sido confirmadas em pacientes de origens eacutetnicas Alguns
genes afetam poucos aspectos particulares da doenccedila aleacutergica Como na asma
23
existem evidecircncias de que diferentes genes afetam pelo menos trecircs aspectos de
fenoacutetipo da doenccedila-a produccedilatildeo de IgE a resposta inflamatoacuteria e a resposta clinica-
a diferentes tipos de tratamento (Diicbusp 2003)
12 Testes que detectam as alergias
Para que haja uma detecccedilatildeo mais eficaz da hipersensibilidade do tipo I satildeo
realizados testes com a finalidade de determinar o aleacutergeno ou aqueles que
desencadeiam as reaccedilotildees aleacutergicas em determinados pacientes (Binotti et al 2001)
Um dos mais utilizados satildeo os testes cutacircneos que determinam a capacidade de
diferentes aleacutergenos de produzirem uma reaccedilatildeo de paacutepula e eritema do tipo I em
pacientes predispostos Pequenas doses de vaacuterios aleacutergenos suspeitos satildeo injetadas
separadamente atraveacutes de punturas na pele do paciente geralmente no antebraccedilo
Se a pessoa tiver IgE ligada a mastoacutecitos especiacuteficos contra um dos
aleacutergenos o local iraacute desenvolver dentro de minutos uma reaccedilatildeo de paacutepula e
eritema semelhante a uma picada de inseto (Janeway et al 2000) A figura mostra
o teste cutacircneo
Figura 9 A fotografia mostra o teste cutacircneo que detecta a de hipersensibilidade Tipo I Fonte Goldsby et al 2002
Haacute um outro teste o radioalergoadsrvente ou (RAST) que mede o niacutevel
seacuterico de IgE especiacutefico contra determinado componente alergecircnico no paciente
Nesse imunoensaio discos de papel cada um recoberto com um componente
24
alergecircnico suspeito satildeo imersos no soro do paciente para permitir a ligaccedilatildeo de
qualquer anticorpo aleacutergeno-especiacutefico referente ao 1ordm disco (Sharon et al 1998)
Apoacutes lavagem dos anticorpos natildeo ligados o nuacutemero de IgE eacute determinada
mediante tratamento com anti-IgE humanas marcados produzidos em coelhos 2ordm
anticorpo remoccedilatildeo dos anticorpos anti-IgE natildeo ligados por lavagem e
determinaccedilatildeo da quantidade de marcador Originalmente utilizava-se o 2ordm
anticorpo marcado com isoacutetopo radioativo o Rast eacute utilizado sempre que for
impossiacutevel efetuar um teste cutacircneo devido agrave lesatildeo da pele ou outras razotildees
(Janeway et al 2000) A figura abaixo apresenta um modelo do teste
Radioalergoadsorvente
Figura 10 Modelo do teste Radioalergoadsorvente (RAST) Fonte
Sharon 2000
13 Terapia para a hipersensibilidade Tipo I
As estrateacutegias atuais usadas para o tratamento da alergia tecircm como
objetivo a prevenccedilatildeo ou melhora dos sintomas os tratamentos incluiacutedos satildeo ndash a
prevenccedilatildeo que consiste em evitar o aleacutergeno Em alguns casos como na asma
isso pode ser feito ao se desfazer de um animal de estimaccedilatildeo no caso de febre do
25
feno o paciente pode mudar-se para uma regiatildeo de clima diferente evitando
assim o poacutelen agressor (Janeway et al 2000)
A terapia com a hipossensibilizaccedilatildeo ao aleacutergeno agressor que algumas
vezes pode ser efetuada atraveacutes de injeccedilotildees repetidas de doses crescentes de
aleacutergeno ou de altas doses de peptiacutedeos sinteacuteticos que representam epiacutetopos
imunodominantes de ceacutelulas T no aleacutergeno Acredita-se que esses tratamentos
atuam atraveacutes de vaacuterios mecanismos incluindo terapia com aleacutergenos injetados
em doses mais altas e por uma via diferente resulta na ativaccedilatildeo de ceacutelulas TH1
mais do que na TH2 cujas citocinas produzidas induzem as ceacutelulas B a anticorpos
IgE (Sharon 2000) Esse anticorpo espalha-se nos tecidos e ligam-se ao aleacutergeno
resultando em fagocitose dos complexos aleacutergenos ndashIgG Isso impede a ligaccedilatildeo do
aleacutergeno aos anticorpos IgE complementares sobre os mastoacutecitos bloqueando
assim a desgranulaccedilatildeo dessas ceacutelulas em seguida os anticorpos IgG satildeo
denominados bloqueadores (Scronferneker amp Pohlmann 1998)
O peptiacutedeo sinteacutetico injetado pode interagir diretamente com ceacutelulas TH2
aleacutergeno-especificas essa interaccedilatildeo na ausecircncia de sinais co-estimuladores
fornecidos pelas APC- anergiza as ceacutelulas TH2 aleacutergeno-especiacuteficas tornando-as
tolerantes ao aleacutergeno e portanto incapazes de auxiliar as ceacutelulas B aleacutergeno-
especiacuteficas (Sharon 2000)
Os componentes anti-histamiacutenicos atuam atraveacutes de sua ligaccedilatildeo a
receptores de histamina da superfiacutecie celular impedindo a ligaccedilatildeo da histamina
Haacute tambeacutem as drogas de estabilizaccedilatildeo dos mastoacutecitos e basoacutefilos que inibem a
desgranulaccedilatildeo de ambas as ceacutelulas Algumas dessas drogas atuam ao aumentar os
niacuteveis intracelulares de monofosfato de adenosina ciacuteclico um inibidor da
desgranulaccedilatildeo (Sharon 2000) Outra utilizada satildeo os agentes antiinflamatoacuterios
gerais que satildeo eficazes contra as reaccedilotildees tanto imediatas quanto tardias sendo
mais utilizado nas reaccedilotildees crocircnicas tipo I como a asma (Diiscbusp 2003) Essas
drogas incluem os hormocircnios corticosteroacuteides bem como os inibidores da
prostaglandina-sintetase que impedem a produccedilatildeo de prostaglandinas pelos
mastoacutecitos
26
CONCLUSAtildeO
A hipersensibilidade do Tipo I eacute dividida entre alergias atoacutepicas e as
anafilaxias ambas satildeo doenccedilas aleacutergicas poreacutem suas reaccedilotildees satildeo desencadeadas
de formas distintas Assim as respostas aleacutergicas satildeo diferentemente
desenvolvidas nos organismos
Ao contraacuterio do que se pensa as alergias podem ser desencadeadas por
vaacuterios fatores e natildeo somente por aleacutergenos como poacutelen e fezes de aacutecaros de
poeira domiciliar Vaacuterias satildeo as evidecircncias que indicam a hereditariedade geneacutetica
como a causa mais acentuada a desenvolver doenccedilas aleacutergicas explicando assim
o porquecirc de alguns organismos reagirem ao mesmo antiacutegeno com produccedilatildeo de
IgE e outros natildeo A geneacutetica eacute o principal fator envolvido no surgimento das
atopias em especial a asma
Outros fatores tambeacutem satildeo responsaacuteveis pelo aparecimento das doenccedilas
aleacutergicas como dose via de administraccedilatildeo e nuacutemero de exposiccedilatildeo a aleacutergenos
pois algumas pessoas satildeo mais suscetiacuteveis a determinado antiacutegeno em relaccedilatildeo a
outras Outro fator importante eacute a tendecircncia a produzir IgE tendo um niacutevel de
IgE-seacuterica constantemente alto deficiecircncia das ceacutelulas T infecccedilatildeo viral no trato
respiratoacuterio superior o que estimula o desenvolvimento de asma
A poluiccedilatildeo ambiental eacute considerado um fator a mais no surgimento de
crises aleacutergicas
27
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30
Centro Universitaacuterio de Brasiacutelia
Faculdade de Ciecircncias da Sauacutede
Licenciatura em Ciecircncias Bioloacutegicas
HIPERSENSIBILIDADE DO TIPO I
FERNANDA SCOFIELD BERBET
Monografia apresentada como requisito para a conclusatildeo
do curso de Biologia do Centro Universitaacuterio de Brasiacutelia
Orientaccedilatildeo Professora Adrienne de Paiva Fernandes (UniCEUB)
Brasiacutelia ndash2ordm Semestre 2003
DEDICATOacuteRIA
Dedico a minha monografia primeiramente a Deus pois o senhor se fez
presente em todos os momentos firmes e trecircmulos e ao longo do caminho pude
sentir sua matildeo na minha me incentivando e apoiando-me nessa jornada Ao meu
marido dedico natildeo somente a minha monografia mas todo meu amor e gratidatildeo
pelas inuacutemeras renuacutencias que fizeste por mim pelo apoio e conforto nos
momentos de angustia e incentivo nas horas de indecisatildeo eacute um enorme prazer
dividir com vocecirc as alegrias e os meacuteritos desta conquista A minha amada matildee por
me mostrar o valor da educaccedilatildeo a vovoacute Diva por me dar tanto incentivo e
carinho a minha madrinha e tia Ana por me apoiar na escolha do meu curso
minha irmatilde Amanda que me deu tanta forccedila e minha prima Suellen por ouvir
tantos ensaios de seminaacuterios e apresentaccedilotildees em geral
AGRADECIMENTOS
Agradeccedilo a minha orientadora Adrienne de Paiva Fernandes pois quando
deveria ser simplesmente professora foi mestra Que quando deviraacute ser
simplesmente mestra foi minha amiga e em sua amizade me deu compreensatildeo e
me incentivou a seguir esse trajeto
As minhas amadas amigas Kenya Carla Andreacuteia Borges Claudia Alves e
Daniella do Nascimento a amiga Raiacute pela compreensatildeo e forccedila durante meu
curso minha Madrinha Cida Costa por todo carinho e zelo com a minha vida
profissional
Aos meus professores Claacuteudio Henrique Cerri e Silva e Marcelo Ximenes
por toda atenccedilatildeo e paciecircncia ao longo do semestre
Aos funcionaacuterios que no desempenho de suas obrigaccedilotildees contribuiacuteram
para minha graduaccedilatildeo e souberam cultivar com carinho minha amizade singela
E em especial meu padrinho Joatildeo Herculino de Souza Lopes Juacutenior pelo
apoio e carinho com a minha graduaccedilatildeo e ao seu pai Joatildeo Herculino de Souza
Lopes (in memoriam)lsquorsquo Vocecirc partiu antes que este momento tatildeo esperado
chegasse Partiu deixando uma saudade imensa um vazio aacutes vezes sufocante
Hoje especialmente a saudade eacute mais forte mas a lembranccedila de sua voz amiga de
seu abraccedilo forte Eacute esta saudade que me da certeza de que vocecirc estaraacute sempre ao
meu ladorsquorsquo
E minha professora Betinha que me apoiou e me tranquumlilizou na
apresentaccedilatildeo da minha monografia
RESUMO
Uma reaccedilatildeo de Hipersensibilidade do Tipo I ocorre quando um indiviacuteduo
produz anticorpo IgE em resposta a um aleacutergeno inoacutecuo promovido por um
encontro subsequumlente com o mesmo aleacutergeno A distinccedilatildeo entre uma resposta do
tipo imediata e de uma resposta normal eacute que as ceacutelulas plasmaacuteticas secretam IgE
que geralmente causa destruiccedilatildeo tecidual doenccedilas aleacutergicas e desconforto ao
organismo sensibilizado As reaccedilotildees do Tipo I satildeo classificadas em atopias e
anafilaxias Satildeo formas diferentes de doenccedilas aleacutergicas onde as atopias
acontecem mais frequumlentemente possibilitando um diagnoacutestico para minimizar o
quadro cliacutenico As reaccedilotildees anafilaacuteticas satildeo formas mais severas e raacutepidas e em
alguns casos levam o aleacutergico a oacutebito A diferenccedila de reposta aleacutergica estaacute no
modo como eacute desencadeada a Hipersensibilidade Imediata sendo o fator geneacutetico
o mais envolvido nessa reaccedilatildeo imunoloacutegica pois de certa forma a hereditariedade
geneacutetica relaciona-se com os demais fatores desencadeadores de alergia As
atopias estatildeo se prevalecendo em paiacuteses Ocidentais desenvolvidos tornando-se
um grande transtorno para populaccedilatildeo Europeacuteia e Norte americana e um problema
de sauacutede publica deste seacuteculo que chega atingir 40 da populaccedilatildeo ocidental
Estudos sobre o alelo HLA estatildeo em fase de experimentaccedilatildeo com o intuito
de modificar esse genoma e evitar a produccedilatildeo de IgE em quase todos os tipos de
alergias
Palavras- chave Produccedilatildeo de IgE Alelo HLAMHC II Desgranulaccedilatildeo de
mastoacutecitos Reaccedilotildees imunoloacutegicas e Doenccedilas aleacutergicas
SUMAacuteRIO
1 INTRODUCcedilAtildeO 01
2 Histoacuterico 04
3 Funccedilatildeo da Imunoglobulina Classe E em condiccedilotildees normais 06
4 Outras ceacutelulas imunes podem tambeacutem ligar- se a IgE 07
5 Mecanismo da Hipersensibilidade do tipo I 08
6 Produccedilatildeo de IgE 10
7 As fases da Hipersensibilidade do Tipo I 14
8 Reaccedilatildeo Cruzada 15
9 Mediadores da Reaccedilatildeo Imediata 16
10 Reaccedilotildees Locais e Sistecircmicas de Tipo I 18
11 Fatores geneacuteticos que predispotildeem a Hipersensibilidade do Tipo I 22
12 Testes que detectam as alergias 24
13 Terapia para a hipersensibilidade Tipo I 25
CONCLUSAtildeO 27
REFEREcircNCIAS BIBLIOGRAacuteFICAS 28
1 INTRODUCcedilAtildeO
As respostas imunoloacutegicas que ocorrem nos organismos possuem a
capacidade de identificar e diferenciar os componentes moleculares das
moleacuteculas de um patoacutegeno (Parham 2001) O que diferencia as respostas
imunoloacutegicas normais de uma reaccedilatildeo de hipersensibilidade eacute a excessividade do
mecanismo imunoloacutegico que em geral causa destruiccedilatildeo tecidual doenccedilas e
desconforto ao organismo prejudicado enquanto as respostas imunoloacutegicas
normais agem com a finalidade de remover o antiacutegeno sem causar muito dano ao
tecido (Sharon 2000)
Geralmente as reaccedilotildees de hipersensibilidade satildeo desencadeadas pela
interaccedilatildeo do antiacutegeno com receptores de antiacutegenos complementares preexistentes
manifestandondashse em minutos ou dias apoacutes o contato (Goldsby et al 2002)
As reaccedilotildees de hipersensibilidade satildeo caracterizadas em grande parte como
respostas imunoloacutegicas secundaacuterias ou de memoacuteria em indiviacuteduos previamente
sensibilizados Essa caracterizaccedilatildeo ocorre atraveacutes dos receptores de antiacutegenos que
promovem uma ativaccedilatildeo preacutevia de ceacutelula B e T especiacutefica dando origem aos
plasmoacutecitos secretores de anticorpos e ceacutelulas T ativadas bem como a ceacutelula B e
T de memoacuteria (Janeway et al 1999) Coombs e Gell descreveram quatro tipos de
reaccedilotildees de hipersensibilidade no iniacutecio deste seacuteculo que podem ser classificadas
segundo a forma de reaccedilatildeo imunoloacutegica
A hipersensibilidade do tipo I ou hipersensibilidade mediada por IgE
(imediata) pode ser definida atraveacutes das imunoglobulinas de classe E ou IgE que
ocupam os receptores de mastoacutecitos em poucos minutos de exposiccedilatildeo ao
aleacutergeno Um antiacutegeno multivalente junta-se e liga-se a IgE ativando e
desgranulando os mastoacutecitos Os mediadores preacute-formados satildeo liberados
causando vasodilataccedilatildeo contraccedilatildeo do muacutesculo liso visceral estimulaccedilatildeo da
secreccedilatildeo de muco pelas glacircndulas do corpo e aumento da permeabilidade
vascular provocando uma inflamaccedilatildeo tissular (SBI 2003)
Essa reaccedilatildeo imediata pode ocorrer em minutos apoacutes o contato com o
antiacutegeno Poreacutem alguns metaboacutelitos do aacutecido aracdocircnico citocinas e outros
1
mediadores induzem a fase tardia da resposta inflamatoacuteria que geralmente
acontece horas depois (Benjamini et al 2002)
A hipersensibilidade do tipo II eacute descrita atraveacutes da reaccedilatildeo citotoacutexica que
envolve uma reaccedilatildeo entre IgG ou IgM contra antiacutegeno aderido a ceacutelula do oacutergatildeo
afetado Isso em geral resulta na ativaccedilatildeo da cascata do complemento e destruiccedilatildeo
da ceacutelula a qual o antiacutegeno estaacute aderido Um exemplo seria a anemia hemoliacutetica
ou doenccedila hemoliacutetica do receacutem ndash nascido (Patoart 2003)
Os complexos imunes satildeo capazes de desencadear uma ampla variedade de
processos inflamatoacuterios interagindo com o sistema complemento originando C3a
e C5a ou anafilatoxinas que estimulam a liberaccedilatildeo das aminas vasoativas
incluindo a histamina e fatores quimiotaacuteticos para os mastoacutecitos e basoacutefilos
Assim a hipersensibilidade do tipo III ocorre devido o resultado da interaccedilatildeo de
anticorpos IgG ou IgM preexistentes com antiacutegenos soluacuteveis produzindo
complexos antiacutegeno-anticorpo que natildeo satildeo facilmente removidos pelo sistema
imunoloacutegico (Miranet 2003) Por esse motivo a hipersensibilidade tipo III eacute
tambeacutem denominada hipersensibilidade por imunocomplexos
Por uacuteltimo a do tipo IV que satildeo as hipersensibilidades mediadas
diretamente por ceacutelulas mais especificamente pelos linfoacutecitos T Eacute a que ocorre
na tuberculose e na maioria dos granulomas causados por microrganismos de
baixa virulecircncia O linfoacutecito T entra em contato com antiacutegeno dos microrganismos
transformando-se em TH1 passando a secretar uma seacuterie de citocinas que atuam
diretamente no tecido destruindo-o (Benjamini et al 2002)
2
Figura 1 Mecanismos dos quatros tipos de Hipersensibilidade Fonte Roitt et al 1999
Dados norte americanos demonstram que as doenccedilas aleacutergicas estatildeo
prevalecendo em paiacuteses ocidentais desenvolvidos e estatildeo se tornando a maior
causa de ausecircncias em escolas e empregos Pesquisas Inglesas mostraram que as
alergias representaram um problema de sauacutede publica do seacuteculo XXI estimativas
apontam que 40 da populaccedilatildeo de um paiacutes ocidental sofrem de alergias
incluindo 10 da populaccedilatildeo infantil (Reedbusiness 2003)
Estudos recentes sugerem um padratildeo de heranccedila de uma doenccedila mediante
observaccedilatildeo de seu modo de distribuiccedilatildeo nas famiacutelias A ausecircncia ou a presenccedila de
asmas atopias no geral e IgE seacuterica alta podem ser usadas (Nagura amp Gershwin
2002)
Foram observadas nos estudos diferenccedilas nas subunidades alfa da IL-4
na cadeia beta do receptor com alta afinidade para IgE e no receptor beta-
adreneacutergico colocando em questatildeo se tais diferenccedilas estruturais satildeo responsaacuteveis
pela doenccedila em si por diferentes fenoacutetipos ou pela gravidade da doenccedila (Nagura
amp Gershwin 2002) Contudo haacute um problema criacutetico no sentido de que o niacutevel
basal de IgE pode ser controlado por genes diferentes daqueles responsaacuteveis pela
resposta de IgE a aleacutergenos especiacuteficos e isso eacute evidente pelo fato de que a IgE eacute
detectaacutevel na maioria dos humanos mas a IgE especiacutefica natildeo eacute detectada em
todos os indiviacuteduos (Spalding et al 2000)
3
Mesmo nos tempos atuais os estudos de niacuteveis seacutericos de IgE usam
anaacutelise de segregaccedilatildeo em geral apoacuteiam num modelo hereditaacuterio mas com vaacuterios
modelos geneacuteticos incluindo principalmente genes recessivos ou co-dominantes
(Whait et al 2001) Outros autores de pesquisas mostraram heterogeneidade
poligecircnica mas nenhum defeito geneacutetico Entretanto foi feita uma sugestatildeo
apoiada pela anaacutelise aleatoacuteria de famiacutelias de que um gene recessivo possa ser
responsaacutevel pelos niacuteveis basais de IgE enquanto um gene dominante pode estar
envolvido nos altos niacuteveis de IgE conforme verificaccedilatildeo feita em famiacutelias de
asmaacuteticos (Patoarte 2003)
As alergias geralmente podem ser minimizadas com tratamento adequado
mas em sua maioria natildeo possuem cura tornando-se assim um grande transtorno
para o doente (Goldsby et al 2002)
2 Histoacuterico
A descoberta da reaccedilatildeo aleacutergica a certas toxinas
A capacidade do sistema imunoloacutegico em reagir inadequadamente a uma
resposta antigecircnica foi reconhecida logo no iniacutecio deste seacuteculo atraveacutes das
observaccedilotildees feitas pelo Priacutencipe de Mocircnaco quando banhistas do Mar
Mediterracircneo sofriam com queimaduras das aacuteguas ndash vivas (Goldsby et al 2002)
Para conter esse problema o Priacutencipe solicitou o auxiacutelio de dois cientistas
franceses Paul Portier e Charle Richet
Apoacutes a pesquisa ter sido efetuada os cientistas concluiacuteram que a reaccedilatildeo dos
banhistas pelas picadas das aacuteguas-vivas era devida as toxinas liberadas por elas
(Goldsby et al 2002) Com o intuito de evitar esta reaccedilatildeo os pesquisadores
isolaram as toxinas liberadas pelas medusas utilizando-as como um imunoacutegeno na
fabricaccedilatildeo de vacina para banhistas suscetiacuteveis Essa era a ideacuteia inicial dos
pesquisadores para proteger banhistas com encontros futuros com as medusas
perturbadoras
4
Classificaccedilatildeo da Anafilaxia
Entretanto essa tentativa se tornou um verdadeiro fracasso pois para
testar a vacina Portier e Richet injetaram a toxina da aacutegua-viva purificada em
catildees (Roitt et al 1999) Esta injeccedilatildeo inicial foi seguida por um reforccedilo de toxinas
em vez de este reforccedilo ter produzido anticorpos contra as toxinas os catildees reagiram
imediatamente com vocircmitos diarreacuteia asfixia e em alguns casos com morte
Ficou bem claro que isto foi um caso onde os animais super-reagiram ao
antiacutegeno
Portier e Richet classificaram a anafilaxia com a traduccedilatildeo do grego para
significar o oposto de profilaxia com a intenccedilatildeo de descrever esta super-reaccedilatildeo
(Scroferneker amp Pahlmann 1998) Subsequumlentemente Richet foi contemplado
com o precircmio Nobel de Medicina em 1913 por seu trabalho sobre anafilaxia
Clemens Von Piquet tambeacutem realizou estudos sobre alergia e definiu o termo
como lsquorsquo Uma capacidade alterada do corpo de reagir sobre uma substacircncia
estranharsquorsquo o que era uma definiccedilatildeo extremamente ampla incluindo todas as
reaccedilotildees imunoloacutegicas (Benjamini et al 2002)
A classificaccedilatildeo das hipersensibilidades
As reaccedilotildees de hipersensibilidade foram classificadas em quatro tipos por
Coombs e Gell e natildeo por Piquet Alergia frequumlentemente enquadra ndashse como
hipersensibilidade do tipo I ou reaccedilatildeo de hipersensibilidade imediata ou mediada
por IgE diferenciando-se assim das demais reaccedilotildees imunes (Scroferneker amp
Pahlmann 1998)
5
3 Funccedilatildeo da Imunoglobulina Classe E em condiccedilotildees normais
Mastoacutecitos e basoacutefilos satildeo dois tipos de ceacutelulas semelhantes que
contribuem para a resposta imunoloacutegica atraveacutes da liberaccedilatildeo de um grupo de
mediadores inflamatoacuterios que induzem o recrutamento e acuacutemulo local de
leucoacutecitos (fagoacutecitos ceacutelulas citotoacutexicas e linfoacutecitos) e o acuacutemulo de liacutequidos
contendo moleacuteculas soluacuteveis que participam na resposta imunoloacutegica Esse
processo eacute conhecido como inflamaccedilatildeo (Sharon 2000)
A liberaccedilatildeo dos mediadores da inflamaccedilatildeo por mastoacutecitos e basoacutefilos pode
ser desencadeada por IgE pois mastoacutecitos e basoacutefilos expressam receptores Fc
que desempenham funccedilotildees efetoras resultando na eliminaccedilatildeo do antiacutegeno Haacute
diferentes tipos de receptores Fc cada um especiacutefico para determinada classe de
anticorpo dois satildeo os receptores da IgE (Parham 2001) Um possui alta afinidade
pela IgE humana e liga-se de modo estaacutevel a IgE monomeacuterica eacute o receptor FcERI
eacute expresso em mastoacutecitos e basoacutefilos O outro eacute o receptor FcERII (CD23) que eacute
expresso em eosinoacutefilos plaquetas ceacutelulas B Possui meacutedia afinidade pela IgE
humana e natildeo se liga de modo estaacutevel aacute IgE monomeacuterica
As imunoglobulinas de classe E ligadas natildeo satildeo capazes por si proacuteprias
de desencadear a liberaccedilatildeo de mediadores poreacutem tecircm a capacidade de
sensibilizar as ceacutelulas Por isto a liberaccedilatildeo de mediadores soacute ocorre quando a IgE
pode estabelecer ligaccedilotildees cruzadas com os receptores FcERI (Ratiopham 2003)
Entretanto para que haja a ligaccedilatildeo cruzada da IgE com os receptores FcERI eacute
necessaacuterio que ocorra ligaccedilatildeo cruzada dos proacuteprios monocircmeros de IgE atraveacutes de
sua ligaccedilatildeo a um antiacutegeno A ligaccedilatildeo cruzada resulta em transduccedilatildeo de sinais e
ativaccedilatildeo dos mastoacutecitos e basoacutefilos com consequumlente desgranulaccedilatildeo (Janeway et
al 1999)
Esse processo leva a liberaccedilatildeo de mediadores preacutendashformados que
desencadeiam a resposta inflamatoacuteria ou seja a IgE em condiccedilotildees normais tem o
papel de eliminar antiacutegenos e isso ocorre quando a resposta imunoloacutegica cessa
natildeo havendo mais a ligaccedilatildeo cruzada da IgE sobre mastoacutecitos ou basoacutefilos (Parham
2001) Acredita-se que a ativaccedilatildeo mediada por IgE dos mastoacutecitos dos basoacutefilos
e dos eosinoacutefilos ativados tenha evoluiacutedo para fortalecer a proteccedilatildeo contra os
6
parasitas que satildeo prevalentes nas regiotildees tropicais do mundo caracterizando este
papel como beneacutefico
Os helmintos residentes no intestino liberam aleacutergenos soluacuteveis que
estimulam respostas por IgE e IgG nos tecidos linfoacuteides associados ao intestino
os mastoacutecitos que amadurecem no tecido linfoacuteide intestinal (GALT) satildeo
sensibilizados com IgE e migram para a mucosa intestinal onde desgranulam apoacutes
o contato com o antiacutegeno helmiacutentico liberando mediadores que aumentam a
permeabilidade vascular e atraem ceacutelulas inflamatoacuterias inclusive eosinoacutefilos para
o local (Roitt et al 1999)
A IgE dos linfonodos tambeacutem favorece o ataque ao parasita pelos
eosinoacutefilos possuidores de receptores Fc para IgE O complemento e a IgG
parasita-especiacutefica tambeacutem chegam ao local como resultado da permeabilidade
vascular aumentada provocada por mediadores como a histamina (Goldsby et al
2002) Haacute tambeacutem um aumento associado na produccedilatildeo de muco pelas ceacutelulas
caliciformes na mucosa Todos esses mecanismos resultam em dano e expulsatildeo do
parasita Esta pode ser a pressatildeo evolutiva responsaacutevel pelo surgimento dos
anticorpos da classe IgE com as alergias representando apenas um co-produto
indesejaacutevel deste passo evolutivo (Hanf et al 2003)
Nos paiacuteses tropicais em desenvolvimento os parasitas satildeo abundantes e
um terccedilo da populaccedilatildeo mundial estaacute infectada por um ou mais parasitas Em
contraste nos paiacuteses desenvolvidos onde as infecccedilotildees por parasitas satildeo raras as
respostas de IgE tendem a ser estimuladas pelo contato com substacircncias inoacutecuas
do ambiente Em contradiccedilatildeo uma exposiccedilatildeo limitada a diversos antiacutegenos
ambientais no iniacutecio da vida tenderia a prevenir a sensibilizaccedilatildeo a qualquer tipo
de aleacutergeno (Bellou et al 2003)
4 Outras ceacutelulas imunes podem tambeacutem ligar- se a IgE
Eosinoacutefilos e plaquetas normais quando sensibilizados com IgE
apresentam uma citotoxidade aumentada contra alguns parasitas incluindo
esquistossomos Alem disto estas ceacutelulas podem se tornar sensibilizadas por
complexo imunes circulantes contendo IgE em pacientes aleacutergicos (Roitt et al
7
1999) Estes tipos celulares poderiam contribuir para as respostas aleacutergicas uma
vez que ambos contecircm uma variedade de proteiacutenas e mediadores inflamatoacuterios
capazes de exacerbar as reaccedilotildees aleacutergicas Evidecircncias recentes mostram que
eosinoacutefilos macroacutefagos plaquetas e ceacutelulas de Langerhans expressam ambos os
receptores de baixa e alta afinidade para IgE (Spalding 2000)
Eacute interessante que as ceacutelulas de Langerhans na pele dos aleacutergicos com
eczema atoacutepico apresentem IgE superfiacutecie-ligada que pode ser importante na
apresentaccedilatildeo do antiacutegeno-aleacutergeno para os linfoacutecitos infiltrantes da pele
induzindo como consequumlecircncia reaccedilotildees cutacircneas inflamatoacuterias Estas ceacutelulas de
Langerhans ligantes da IgE natildeo satildeo encontradas na pele de indiviacuteduos normais
ou atoacutepicos sem eczema (Hanf et al 2003) Figura 2
Figura2 Esta figura mostra uma comparaccedilatildeo entre os receptores de alta afinidade em mastoacutecitos e basoacutefilos e os receptores de outras ceacutelulas que possuem uma afinidade mais baixa Fonte Roitt et al 1999
5 Mecanismo da Hipersensibilidade do tipo I
Um preacute-requisito para uma reaccedilatildeo de hipersensibilidade do tipo I eacute que o
organismo tenha produzido anticorpos IgE quando teve um contato inicial com o
antiacutegeno (Parham 2001) Um antiacutegeno ou aleacutergeno possui todas as caracteriacutesticas
8
inerentes de uma reaccedilatildeo humoral normal A diferenccedila entre uma resposta de
hipersensibilidade do tipo I de uma resposta normal eacute que as ceacutelulas plasmaacuteticas
secretam IgE ao inveacutes de IgG (Goldsby et al 2002)
A ligaccedilatildeo da regiatildeo constante da IgE ao seu receptor de alta afinidade
FcERI- eacute a mais forte das interaccedilotildees anticorpo-receptor e pode ser considerada
para todos os fins praacuteticos como irreversiacutevel Aleacutem disso ao contraacuterio dos outros
isotipos a IgE liga-se ao seu receptor na ausecircncia de antiacutegeno (Sharon 2000) O
FcERI eacute expresso constitutivamente pelos mastoacutecitos e pelos basoacutefilos e tambeacutem
por eosinoacutefilos apoacutes terem sido ativados por citocinas Apoacutes uma resposta
primaacuteria de IgE ter se encerrado e o antiacutegeno ter sido eliminado pelos meios
usuais todas as moleacuteculas de IgE especiacuteficas para o antiacutegeno que natildeo o
encontraram satildeo ligadas por suas regiotildees Fc ao FcERI nessas ceacutelulas (Miranet
2003)
Os complexos estaacuteveis de IgE e de FcERI fornecem efetivamente aos
mastoacutecitos aos basoacutefilos e aos eosinoacutefilos receptores especiacuteficos ao antiacutegeno
Todas essas ceacutelulas tecircm gracircnulos contendo mediadores inflamatoacuterios preacute-
formados (Roitt et al 1999) Quando o antiacutegeno for encontrado novamente iraacute
ligar-se aos receptores e ativar as ceacutelulas a liberarem seus mediadores
inflamatoacuterios A desgranulaccedilatildeo inicial eacute seguida pela siacutentese induzida de uma
maior variedade de mediadores
Duas caracteriacutesticas importantes diferenciam os receptores de antiacutegenos
nos mastoacutecitos nos basoacutefilos e nos eosinoacutefilos daqueles das ceacutelulas B e T A
primeira eacute que a funccedilatildeo efetora torna-se operacional imediatamente apoacutes o
antiacutegeno ligar-se ao receptor e natildeo requer uma fase de proliferaccedilatildeo e de
diferenciaccedilatildeo celular A segunda eacute que cada ceacutelula natildeo estaacute restrita a transportar
receptores de uma uacutenica especificidade antigecircnica mas pode ser portadora de uma
variedade de IgE representando aquela presente na circulaccedilatildeo (Benjamini et al
2000)
Essas caracteriacutesticas combinam-se para acelerar e fortalecer a resposta a
qualquer antiacutegeno ao qual uma pessoa tenha sido sensibilizada Quando um
desses antiacutegenos penetrarem um tecido todos os mastoacutecitos proacuteximos que portam
9
IgE especiacutefica para aquele antiacutegeno satildeo ativados para desgranular imediatamente
(Udesc 2003)
6 Produccedilatildeo de IgE
Os defeitos na regulaccedilatildeo da IgE sofridos pelos indiviacuteduos com alergia
permitem aos antiacutegenos natildeo-parasitaacuterios a estimularem de maneira inapropriada
a produccedilatildeo de IgE levando a uma reaccedilatildeo de hipersensibilidade do tipo I que
geralmente causa dano tecidual (SBI 2003)
A produccedilatildeo de IgE eacute favorecida quando o sistema imunoloacutegico eacute
confrontado com pequenas quantidades de antiacutegenos e quando a citocina IL-4
estaacute presente no momento em que as ceacutelulas T CD4 virgens satildeo apresentadas com
antiacutegenos Nessas circunstacircncias as ceacutelulas TCD4 tendem a produzir uma
resposta TH2 que entatildeo sintetiza mais IL4 e citocinas adicionais que estimulam
as ceacutelulas B a trocar seu isotipo de imunoglobulina para IgE (Parham 2001)
Assim a sensibilizaccedilatildeo inicial a um aleacutergeno eacute favorecida por circunstacircncias que
promovem a produccedilatildeo de ceacutelulas TH2 especiacuteficas para o antiacutegeno e a produccedilatildeo de
IgE eacute desfavorecida por aquelas que produzem ceacutelulas TH1
A principal funccedilatildeo da IL-4 parece ser facilitar a resposta de IgE em
camundongos incapazes de produzir essas citocina o principal defeito eacute a reduccedilatildeo
da siacutentese da siacutentese de IgE (Bellou 2003)
Apenas alguns antiacutegenos tecircm a capacidade de ativar ceacutelulas T auxiliares do
subgrupo TH2 que produzem niacuteveis elevados de interlucinas induzindo uma
mudanccedila de classe para IgE nas ceacutelulas B portanto esses antiacutegenos satildeo
considerados aleacutergenos (Janeway et al 2000)
Os aleacutergenos satildeo em sua maior parte proteiacutenas soluacuteveis de baixo peso
molecular que geralmente penetram no corpo atraveacutes da mucosa por inalaccedilatildeo ou
ingestatildeo ou atraveacutes da pele geralmente em pequenas quantidades Por
conseguinte apenas minuacutesculas quantidades de aleacutergenos livres devem alcanccedilar
os linfonodos locais (Parham 2001)
Uma certa quantidade do aleacutergeno eacute provavelmente internalizada por
ceacutelulas dendriacuteticas da mucosa e ceacutelulas de Langerhans da pele que migram entatildeo
10
para os linfonodos locais apresentando o antiacutegeno aos linfoacutecitos T Acredita-se
que as substacircncias natildeo proteacuteicas como a penicilina sejam transformadas em
aleacutergenos atraveacutes de seu acoplamento a proteiacutena do hospedeiro atuando como
haptenos (Goldsby et al 2002)
Essas proteiacutenas modificadas do hospedeiro podem ser internalizadas pelas
ceacutelulas dendriacuteticas e ceacutelulas de Langerhans e os peptiacutedeos contendo o hapteno
complexados com moleacuteculas de MHC da classe II podem ser apresentado agraves
ceacutelulas T Os linfoacutecitos B aleacutergenosndashespeciacuteficos satildeo ativados pela sua interaccedilatildeo
com o aleacutergeno e pelo auxiacutelio das ceacutelulas T com consequumlente proliferaccedilatildeo
diferenciaccedilatildeo e mudanccedila para a produccedilatildeo e secreccedilatildeo de IgE (Scroferneker amp
Pahlmann 1998) O anticorpo IgE aleacutergenondashespeciacutefico bem como alguns dos
linfoacutecitos TH2 e B aleacutergenondashespeciacutefico ativados e linfoacutecitos de memoacuteria
distribuemndashse na circulaccedilatildeo e em seguida dirigem-se para a submucosa e para
pele Nesses locais as IgEs ligam-se a mastoacutecitos sensibilizando-os (Whait et al
2001)
Figura 3 Um exemplo de Mecanismo indutor da Hipersensibilidade tipo I Fonte Goldsby et al 2002
A entrada repetida do aleacutergeno nos tecidos natildeo apenas desencadeia reaccedilotildees
do tipo I como tambeacutem ativa e expande ainda mais os linfoacutecitos T e B aleacutergeno-
especiacuteficos nos tecidos e linfonodos locais Por esse motivo a exposiccedilatildeo
recorrente a aleacutergeno quase sempre resulta na intensificaccedilatildeo das reaccedilotildees do tipo I
11
Embora a desgranulaccedilatildeo dos mastoacutecitos seja geralmente iniciada pela ligaccedilatildeo
cruzada da IgE ligada vaacuterios outros estiacutemulos podem tambeacutem desencadear esse
processo incluindo as anafilatoxinas vaacuterias drogas como a HCTH sinteacutetica ou
(hormocircnio adrenocorticotroacutepico) codeiacutena e morfina (Roitt et al 1999)
Os diferentes tipos de Aleacutergeno que estimulam a siacutentese de IgE
O termo aleacutergeno refere-se especificamente aos antiacutegenos natildeo-parasitaacuterios
que satildeo capazes de estimularem respostas hipersensiacuteveis do tipo I em indiviacuteduos
aleacutergicos (Nagura amp Gershuwin 2002) Os aleacutergenos satildeo apenas uma pequena
proporccedilatildeo de todas as proteiacutenas que os seres humanos inalam
A maioria dos aleacutergenos satildeo proteiacutenas pequenas e soluacuteveis que estatildeo
presentes em partiacuteculas ressecadas de materiais derivado de plantas e de animais
como os gratildeos de poacutelen uma mistura de pecirclos de gatos saliva e fezes secas de
aacutecaros de poeira domeacutestica (Reedbusiness 2003) As partiacuteculas ressecadas e leves
satildeo veiculadas pelo ar e inaladas pelos seres humanos quando respiram Uma vez
inaladas as partiacuteculas satildeo aprisionadas pelo muco que reveste os epiteacutelios das vias
aeacutereas e dos pulmotildees Elas se reidratam liberando as proteiacutenas antigecircnicas
(Parham 2001) Entatildeo esses antiacutegenos satildeo transportados as ceacutelulas apresentadoras
de antiacutegenos na mucosa
Os antiacutegenos satildeo processados e apresentados por elas para as ceacutelulas
TCD-4 estimulando uma resposta TH2 que conduz a produccedilatildeo de IgE e sua
ligaccedilatildeo aos mastoacutecitos Os antiacutegenos proteacuteicos soluacuteveis satildeo mais eficientemente
liberados pelas partiacuteculas e penetram na mucosa (Diicbusp 2003) Uma proporccedilatildeo
substacircncial dos aleacutergenos satildeo as proteases eacute provaacutevel que suas atividades
enzimaacuteticas facilitem a degradaccedilatildeo da partiacutecula a liberaccedilatildeo do aleacutergeno e a
geraccedilatildeo de peptiacutedeos que estimulam as ceacutelulas TH2
O principal aleacutergeno responsaacutevel por mais de 20 das alergias na
populaccedilatildeo humana da Ameacuterica do Norte eacute a cisteiacutena protease derivada do
Dermatophagoides pteronyssinus (Aacutecaro) Acredita-se que os avanccedilos nos
sistemas de calefaccedilatildeo e de resfriamento de casas de escritoacuterios e de outras
instalaccedilotildees sejam responsaacuteveis pela prevalecircncia dessa alergia pois fornecem um
12
ambiente que estimula o crescimento do Dermatophagoides pteronyssinus e o
ressecamento de suas fezes As correntes de ar criadas pelos sistemas de
circulaccedilatildeo forccedilada pelo ar condicionado e pelo aspirador de poacute ajudam a mover
as partiacuteculas no ar onde seratildeo inspiradas pelas pessoas do local (Bellou 2003)
Figura 4
Figura 4 Mostra um aacutecaro e seus excrementos que em geral provocam aleacutergicas atoacutepicas Fonte Roitt et al 1999
A cisteiacutena protease do Dermatophagoides pteronyssinus estaacute relacionada
com a protease papaiacutena que provem do mamatildeo e eacute usada em culinaacuteria como
amaciante de carne O trabalhador envolvido na produccedilatildeo comercial de papaiacutena
torna ndashse aleacutergico aacute enzima um exemplo de doenccedila imunoloacutegica ocupacional
(Janeway et al 2000)
De modo similar a protease subtilisina o componente bioloacutegico de alguns
detergentes de lavanderia causa alergia em funcionaacuterios desse ambiente de
trabalho (Binotti et al 2001) A quimopapaiacutena uma protease relacionada a
papaiacutena eacute usada em medicina para degradar os discos intervertebrais em pacientes
com ciaacutetica Uma complicaccedilatildeo rara desse procedimento afeta os pacientes que satildeo
sensibilizados a quimiopapaiacutena eles sofrem uma resposta aleacutergica sistecircmica
aguda a enzima podendo causar choque anafilaacutetico (Parham 2001)
13
7 As fases da Hipersensibilidade do Tipo I
Fase imediata e Tardia
As reaccedilotildees de hipersensibilidade tipo I podem ser divididas em dois
estaacutegios ambos resultante da ligaccedilatildeo cruzada dos anticorpos IgE mediada por
aleacutergeno nos mastoacutecitos e basoacutefilos O primeiro estaacutegio eacute denominado reaccedilatildeo
imediata que ocorre em poucos minutos apoacutes o encontro com o aleacutergeno essa
reaccedilatildeo eacute causada pela liberaccedilatildeo de mediadores inflamatoacuterios dos mastoacutecitos e
basoacutefilos tendo como consequumlecircncia dilataccedilatildeo capilar e aumento da
permeabilidade vascular grande concentraccedilatildeo de eritroacutecitos e de liacutequido no local
do aleacutergeno resultando nas manifestaccedilotildees cliacutenicas iniciais das reaccedilotildees locais e
sistecircmicas de tipo I (Sharon et al 2000)
O segundo estaacutegio ocorre apoacutes a reaccedilatildeo imediata sendo denominada
reaccedilatildeo de fase tardia Essa reaccedilatildeo que se manifesta dentro de vaacuterias horas apoacutes o
contato com o aleacutergeno eacute causada por citocinas incluindo quimiocinas e outros
fatores quimiotaacuteticos no local de encontro do aleacutergeno (Miranet 2003)
Entre as ceacutelulas recrutadas encontram-se os linfoacutecitos TH2 e B ativados
aleacutergenosndashespeciacuteficos as ceacutelulas TH2 ativadas que por sua vez secretam
citocinas promovendo a desgranulaccedilatildeo induzidas por aleacutergenos dos mastoacutecitos e
basoacutefilos recrutados e a interlucina 5 que promove a ativaccedilatildeo diferenciaccedilatildeo e
sobrevida dos eosinoacutefilos recrutados (SBI 2003) Os eosinoacutefilos satildeo
particularmente importantes na reaccedilatildeo de fase tardia A proteiacutena baacutesica principal e
outras proteiacutenas catiocircnicas liberadas pelos eosinoacutefilos ativados provoca lesatildeo do
tecido e nervos locais Figura 5
14
Figura 50 A figura apresenta a reaccedilatildeo imediata e tardia do Tipo I Fonte Roitt et al 1999
8 Reaccedilatildeo Cruzada
A desgranulaccedilatildeo mediada pela IgE comeccedila quando um aleacutergeno faz
ligaccedilatildeo cruzada com uma IgE ligada ou fixada ao receptor Fc na superfiacutecie de um
mastoacutecito ou um basoacutefilo Somente a ligaccedilatildeo da IgE ao receptor FCERI
aparentemente natildeo tem efeito em uma ceacutelula-alvo Apenas apoacutes ocorrer a ligaccedilatildeo
cruzada pelo aleacutergeno ao complexo IgE-receptor eacute que a desgranulaccedilatildeo se inicia
(Goldsby et al 2002)
A importacircncia da ligaccedilatildeo cruzada eacute indicada pela incapacidade dos
aleacutergenos monovalentes que natildeo conseguem se ligar de maneira cruzada aacute IgE
fixada e deflagrarem a desgranulaccedilatildeo (Roitt et al 1999)
Pesquisas experimentais sobre os complexos aleacutergenos da IgE preacute-
formada nos quais a proporccedilatildeo entre a IgE e o aleacutergeno foram cuidadosamente
monitoradas revelam que os complexos que possuiacuteam razatildeo IgEaleacutergeno de 12
natildeo induziam a desgranulaccedilatildeo e promoviam a ligaccedilatildeo cruzada dos receptores
(Goldsby et al 2002)
Outros experimentos revelaram que eacute realmente a ligaccedilatildeo cruzada de
duas ou mais moleacuteculas de FcERI- com a IgE ligada ou natildeo que eacute essencial para a
desgranulaccedilatildeo Embora a ligaccedilatildeo cruzada seja normalmente efetuada pela
interaccedilatildeo da IgE fixada com um aleacutergeno bivalente ou multivalente a ligaccedilatildeo
15
cruzada tambeacutem pode ser efetuada por diversos meios experimentais que ignoram
a necessidade do aleacutergeno e em alguns casos ateacute mesmo da IgE (Sharon et al
2000)
9 Mediadores da Reaccedilatildeo Imediata
As manifestaccedilotildees cliacutenicas das reaccedilotildees de hipersensibilidade tipo I estatildeo
relacionadas aos efeitos bioloacutegicos dos mediadores que satildeo liberados durante a
desgranulaccedilatildeo dos mastoacutecitos e basoacutefilos (Janeway et al 2000)
Estes mediadores satildeo agentes farmacologicamente ativos que agem nos
tecidos locais e nas populaccedilotildees de ceacutelulas efetoras secundaacuterias incluindo
eosinoacutefilos neutroacutefilos linfoacutecitos T monoacutecitos e plaquetas Assim os
mediadores servem como um mecanismo efetor de amplificaccedilatildeo terminal tanto
quanto o sistema complemento serve como um amplificador da interaccedilatildeo
antiacutegeno-anticorpo (Patorarte 2003)
Quando os mediadores satildeo gerados em resposta a uma infecccedilatildeo parasitaacuteria
eles iniciam um processo de defesa beneacutefico A vasodilataccedilatildeo e o aumento da
permeabilidade vascular satildeo os resultados da liberaccedilatildeo de mediadores e causam
um influxo de plasma e ceacutelulas inflamatoacuterias para atacarem o patoacutegeno (Udesc
2003)
Por outro lado o mediador liberado induzido por antiacutegenos inadequados tais
como os aleacutergenos resulta no desnecessaacuterio aumento da permeabilidade vascular
e na inflamaccedilatildeo cujos efeitos prejudiciais excedem quaisquer efeitos beneacuteficos
(Janeway et al 2000)
Os mediadores podem ser classificados como mediador primaacuterio ou mediador
secundaacuterio Sendo os primaacuterios produzidos antes da desgranulaccedilatildeo e armazenados
nos gracircnulos Os mediadores primaacuterios mais significantes satildeo as histaminas
proteases fator quimiotaacutetico de eosinoacutefilos de neutroacutefilo e heparina (Goldsby et
al 2002) Os secundaacuterios satildeo sintetizados apoacutes a ativaccedilatildeo da ceacutelula-alvo liberados
pela degradaccedilatildeo dos fosfolipiacutedeos de membrana durante o processo de
desgranulaccedilatildeo Os principais mediadores secundaacuterios incluem o fator de ativaccedilatildeo
16
de plaquetas leucotrienos prostaglandinas bradicinina e vaacuterias citocinas
(Goldsby et al 2002)
A histamina que eacute formada pela descarboxilaccedilatildeo do aminoaacutecido histidina
eacute o principal componente dos gracircnulos dos mastoacutecitos participando com cerca de
10 do peso dos gracircnulos Como ela eacute armazenada preacute-formada nos gracircnulos
seus efeitos bioloacutegicos satildeo observados dentro de minutos apoacutes a ativaccedilatildeo dos
mastoacutecitos (Roitt et al 1999) Uma vez que os gracircnulos satildeo liberados pelos
mastoacutecitos a histamina inicialmente se liga aos receptores especiacuteficos nas vaacuterias
ceacutelulas-alvo
Trecircs tipos de receptores de histamina designados de H1 H2 e H3 foram
identificados estes receptores tecircm diferentes distribuiccedilotildees tissulares e medeiam os
diferentes efeitos quando eles se ligam aacute histamina A maioria dos efeitos
bioloacutegicos da histamina nas reaccedilotildees aleacutergicas eacute mediada pela ligaccedilatildeo da histamina
aos receptores H1 (Binotti et al 2001) Esta ligaccedilatildeo induz a contraccedilatildeo dos
muacutesculos lisos do intestino e dos brocircnquios aumentando a permeabilidade das
vecircnulas e a secreccedilatildeo de muco pelas ceacutelulas caliciformes A interaccedilatildeo da histamina
com os receptores H2 aumenta a vasopermeabilidade e a dilataccedilatildeo estimula as
glacircndulas exoacutecrinas A ligaccedilatildeo da histamina aos receptores H2 dos mastoacutecitos e
basoacutefilos suprime a desgranulaccedilatildeo assim a histamina exerce uma
retroalimentaccedilatildeo negativa na liberaccedilatildeo dos mediadores (Roitt et al 1999)
Como mediadores secundaacuterios os leucotrienos e as prostaglandinas natildeo satildeo
formados ateacute que os mastoacutecitos sofram a desgranulaccedilatildeo e a degradaccedilatildeo enzimaacutetica
dos fosfolipiacutedeos da membrana plasmaacutetica Uma cascata enzimaacutetica resultante
gera as prostaglandinas e os leucotrienos (Goldsby et al 2002) Entretanto este
processo leva muito mais tempo para que seus efeitos bioloacutegicos se tornem
aparentes No entanto os efeitos destes mediadores satildeo muito mais pronunciados
e duram muito mais tempo do que aqueles da histamina os leucotrienos medeiam
a broncoconstriccedilatildeo aumento da permeabilidade vascular e a produccedilatildeo de muco
(Binotti et al 2001)
A prostaglandina causa broncoconstriccedilatildeo a contraccedilatildeo dos muacutesculos lisos dos
brocircnquios e da traqueacuteia humana parece ser mediada pela histamina mas dentro
de 30 a 60 segundos (Ratiopham 2003) Uma contraccedilatildeo posterior eacute mediada pelos
17
leucotrienos e prostaglandinas sendo ativos em niacuteveis nanomolares os
leucotrienos satildeo ateacute 1000 vezes mais potentes como broncoconstritores do que a
histamina e satildeo tambeacutem potentes estimulantes da permeabilidade vascular e da
secreccedilatildeo de muco Em humanos acredita-se que os leucotrienos contribuem para
o broncoespasmo prolongado e o acuacutemulo de muco observados nos asmaacuteticos
(Janeway et al 2000)
A complexidade da reaccedilatildeo do tipo I eacute corroborada pela variedade das
citocinas liberadas pelos mastoacutecitos e eosinoacutefilos Algumas dessas ceacutelulas podem
contribuir para as manifestaccedilotildees cliacutenicas da hipersensibilidade imediata os
mastoacutecitos humanos secretam as IL-4 IL-5 IL-6 e o TNFα (SBI 2003) Estas
citocinas alteram o microambiente local conduzindo ao recrutamento das ceacutelulas
inflamatoacuterias tais como os neutroacutefilos e os eosinoacutefilos As IL-4 aumentam a
produccedilatildeo de IgE pelas ceacutelulas B e a IL-5 eacute especialmente importante no
recrutamento a na ativaccedilatildeo dos eosinoacutefilos (Miranet 2003)
As elevadas concentraccedilotildees de TNFα secretadas pelos mastoacutecitos podem
contribuir para o choque na anafilaxia sistecircmica Este efeito pode ser semelhante
ao papel do TNFα no choque seacuteptico bacteriano e na siacutendrome do choque toacutexico
10 Reaccedilotildees Locais e Sistecircmicas de Tipo I
As reaccedilotildees de hipersensibilidade imediata acontecem em sua maioria no
local de entrada do aleacutergeno no organismo podendo ser local ou sistecircmica (Roitt
et al 1999) Entretanto algumas pessoas podem ter uma anormalidade
denominada atopia uma predisposiccedilatildeo hereditaacuteria ao desenvolvimento das reaccedilotildees
de hipersensibilidade do tipo I contra os antiacutegenos ambientais comuns (Benjamini
et al 2000)
As atopias geralmente satildeo caracterizadas por reaccedilotildees locais que ocorrem
no siacutetio de entrada do aleacutergeno no corpo isto eacute em superfiacutecies mucosas ou em
linfonodos locais acarretando algumas siacutendromes locais como a febre do feno
tambeacutem denominada Rinite aleacutergica em que os aleacutergenos consistem em geral de
componentes de poacutelen de gramiacuteneas ou de aacutervores (Janeway et al 1999)
18
A interaccedilatildeo do aleacutergeno com anticorpos IgE complementares ligados a
mastoacutecitos ocorre na submucosa nasal e nos tecidos da conjuntiva produzindo
espirros secreccedilatildeo de muco prurido e lacrimejamento dos olhos os pruridos
ocorrentes provecircm de uma estimulaccedilatildeo das terminaccedilotildees nervosas por histamina
(Ratiopham 2003) O graacutefico abaixo exemplifica a relaccedilatildeo da IgE com
desenvolvimento de atopias
Figura 6 O graacutefico 1-representa a concentraccedilatildeo de IgE indicando um aumento de pacientes com eczema atoacutepico No graacutefico 2- mostra que quanto mais alto os niacuteveis de IgE maior a probabilidade de atopias Fonte Roitt et al 1999
Na asma que eacute a principal atopia- os aleacutergenos satildeo inalados e
frequumlentemente constituiacutedos por poacutelens pecirclos de animais e fezes de aacutecaros de
poeira A interaccedilatildeo do aleacutergeno com IgE complementares ligados a mastoacutecitos
ocorre na submucosa das vias aeacutereas resultando em um aumento da secreccedilatildeo de
muco tosse e constriccedilatildeo das vias aeacutereas com consequumlente dificuldade na
respiraccedilatildeo (Nagura amp Gershwin 2002)
Na reaccedilatildeo aleacutergica provocada por inseto os aleacutergenos penetram atraveacutes da
pele como nas picadas de mosquitos e ferroadas de abelhas A interaccedilatildeo do
aleacutergeno com o anticorpo IgE ligado a mastoacutecitos ocorre na pele e como
consequumlecircncia produz a reaccedilatildeo inflamatoacuteria originando edemas Em decorrecircncia
do acuacutemulo de liacutequido no local do aleacutergeno- circundada por uma faixa de
vermelhidatildeo ou rubor causada pela dilataccedilatildeo dos capilares com o acuacutemulo de
eritroacutecitos essa resposta eacute denominada reaccedilatildeo de paacutepula e eritema em que a
19
paacutepula refere-se a aacuterea intumescida e o eritema a margem de vermelhidatildeo
(Sharon 2000)
Alergias a alimentos e drogas em sua maioria natildeo satildeo provocadas por
alimentos exoacuteticos como perdizes e tacircmaras mas sim por aqueles que fazem
parte da nossa dieta diaacuteria como ovos leite trigo entre outros alimentos comuns
Isso se deve pelo fato de quanto mais proteiacutena tiver o alimento maiores satildeo as
chances de desencadear uma reaccedilatildeo aleacutergica pois na hora da digestatildeo as
moleacuteculas de proteiacutenas satildeo mais difiacuteceis de serem lsquorsquoquebradasrsquorsquo podendo aacutes vezes
entrar por inteiro na corrente sanguumliacutenea o que leva as ceacutelulas do sistema
imunoloacutegico confundirem essas moleacuteculas com corpos estranhos como viacuterus e
bacteacuterias consequumlentemente acabam atacando essas proteiacutenas provocando uma
reaccedilatildeo aleacutergica no organismo (Goldsby et al 2002)
A interaccedilatildeo do aleacutergeno com anticorpos IgE complementares ligados a
mastoacutecitos ocorre na submucosa do intestino resultando em acuacutemulo de liacutequido
peristaltismo com coacutelicas vocircmitos e diarreacuteia Os aleacutergenos alimentares tambeacutem
podem atravessar o epiteacutelio intestinal e difundir-se atraveacutes do sangue para outras
aeacutereas do corpo onde podem agir com IgE ligada a mastoacutecitos produzindo
reaccedilotildees do tipo imediato (Natura amp Gershwin 2002)
Os sintomas mais comuns consistem em erupccedilotildees cutacircneas como urticaacuteria
e eczema alguns aleacutergenos alimentares causam erupccedilotildees cutacircneas sem qualquer
sintoma gastrintestinal A fotografia seguinte mostra eczemas de uma atopia
Figura 7 Eczema atoacutepicos em fase tardia Fonte Roitt et al 1999
20
Os pulmotildees constituem outro local para o qual pode ocorrer difusatildeo de
aleacutergenos alimentares podendo desencadear uma crise asmaacutetica (Sharon 2000)
As reaccedilotildees sistecircmicas do tipo imediato podem ser generalizadas em alguns casos
afetar muacuteltiplos locais do organismo
Essas reaccedilotildees sistecircmicas do tipo I satildeo deflagradas pela interaccedilatildeo do
aleacutergeno com IgE ligados a mastoacutecitos e basoacutefilos em muitos tecidos e no sangue
com desgranulaccedilatildeo subsequumlente dessas ceacutelulas (Nagura amp Gershwin 2002) A
consequumlente inflamaccedilatildeo generalizada resulta em dilataccedilatildeo capilar com aumento
da permeabilidade vascular provocando com frequumlecircncia edemas dos laacutebios da
liacutengua e da laringe dificultando a degluticcedilatildeo e a respiraccedilatildeo
A contraccedilatildeo da musculatura lisa nos pulmotildees resulta em constriccedilatildeo das
vias aeacutereas impedindo ainda mais a respiraccedilatildeo resultando em um aumento da
relaccedilatildeo entre dioacutexido de carbono e oxigecircnio no sangue (Udesc 2003) Esse
processo pode levar aacute perda da consciecircncia devido a um suprimento inadequado
de oxigeno para o ceacuterebro a dilataccedilatildeo disseminada dos capilares e dos vasos
sanguumliacuteneos de maior calibre provoca uma queda da pressatildeo arterial e a ocorrecircncia
de uma queda draacutestica na pressatildeo arterial eacute frequumlentemente fatal Essa reaccedilatildeo eacute
denominada como choque anafilaacutetico (Bellou et al 2003)
Sendo importante entender que anafilaxia e reaccedilatildeo anafilactoacuteide natildeo satildeo a
mesma resposta imune pois a reaccedilatildeo anafilactoacuteide eacute uma reaccedilatildeo sistecircmica
clinicamente semelhante agrave anafilaxia mas que natildeo eacute causada por resposta imune
mediada por IgE (Udesc 2003)
Estudos recentes indicam que as deficiecircncias de ceacutelulas T estatildeo associadas
com atopias pois pacientes com eczema atoacutepico apresentam nuacutemeros reduzidos
de ceacutelulas TCD8+ e uma imunidade celular reduzida observada in vitro (Hanf et
al 2003)
A anafilaxia e a reaccedilatildeo anafilactoacuteide em geral satildeo imediatas e ocorrem em
30 minutos apoacutes a exposiccedilatildeo ao agente causal mas em alguns casos pode surgir
depois de uma hora ou mais Vaacuterios fatores podem influenciar a incidecircncia de
anafilaxia incluindo histoacuterias de atopias subjacentes vias de administraccedilatildeo do
antiacutegeno ou agente causador e idade e sexo do paciente (SBI 2003) A fotografia
mostra uma reaccedilatildeo anafilaacutetica causada por picada de inseto em uma mulher
21
Figura 8 Reaccedilatildeo anafilaacutetica causada por picada de inseto Fonte Roitt et al 1999
Essas reaccedilotildees sistecircmicas do tipo I ocorrem em indiviacuteduos hipersensiacuteveis
em resposta a aleacutergenos que satildeo injetados diretamente no sangue ou que se
difundem de seu local de entrada para outra aacuterea do corpo atraveacutes da circulaccedilatildeo
As imunoglobulinas de classe E satildeo sintetizadas pelas ceacutelulas plasmaacuteticas
localizadas nos linfonodos que drenam o siacutetio de entrada do antiacutegeno nos siacutetios
de reaccedilotildees aleacutergicas pelas ceacutelulas plasmaacuteticas derivadas dos centros germinativos
que se desenvolvem nos tecidos inflamados (Janeway et al 2000)
11 Fatores geneacuteticos que predispotildeem a Hipersensibilidade do Tipo I
Estima-se que 40 da populaccedilatildeo ocidental possuem uma tendecircncia
exagerada a produzir IgE a uma ampla variedade de aleacutergenos ambientais comuns
proporcionando a elas atopias que parece ser influenciada por vaacuterios loci
geneacuteticos (Sharon 2000) A probabilidade de um indiviacuteduo tornar-se atoacutepico eacute
baixa quando ambos os pais natildeo satildeo intermediaacuteria se um dos progenitores for e
elevada se ambos forem atoacutepicos Os indiviacuteduos atoacutepicos tecircm niacuteveis totais mais
22
elevados de IgE na circulaccedilatildeo e niacuteveis mais elevados de eosinoacutefilos que as
pessoas normais (Janeway et al 2000)
Estudos de famiacutelias atoacutepicas sugerem que o loci nos cromossomos 11q e
5q podem ser importantes para determinar a presenccedila de atopias uma vez que
genes candidatos que podem afetar as respostas de IgE satildeo encontrados nessas
regiotildees O gene candidato no cromossomo 11 codifica a subunidade β do receptor
de IgE de alta afinidade ao passo que no cromossomo 5 haacute um grupo de genes
intimamente ligados que incluem aqueles para IL-3 IL-4 IL-5 IL-9 IL12 IL-13
e fator estimulante de colocircnias de granuloacutecitos e macroacutefagos (Nagura amp Gershwin
2002)
Estas citocinas satildeo importantes na mudanccedila de isotipo para IgE na
sobrevivecircncia dos eosinoacutefilos e na proliferaccedilatildeo dos mastoacutecitos particularmente haacute
uma variaccedilatildeo geneacutetica hereditaacuteria na regiatildeo do promotor de gene da IL-4
associada com niacuteveis elevados de IgE em indiviacuteduos atoacutepicos o promotor
variante dirige um aumento na expressatildeo de um gene repoacuterter em sistemas
experimentais (Hanf 2003)
Um outro tipo de variaccedilatildeo hereditaacuteria nas respostas de IgE estaacute ligado a
regiatildeo MHC de classe II que afeta as respostas a aleacutergeno especiacutefico a produccedilatildeo
especifica de IgE a aleacutergenos individuais estaacute associada ao alelo HLA de classe
II que possui um controle geneacutetico no cromossomo 6 e particularmente de
MHCPeptiacutedeo que pode favorecer uma resposta de TH2 Um exemplo eacute a
resposta de IgE a vaacuterios aleacutergenos do poacutelen de Artemiacutesia que estatildeo relacionados
com o alelo MHC II DRB11501 (Janeway et al 2000) Assim muitos indiviacuteduos
satildeo geralmente predispostos a produzir respostas TH2 e especificamente
predispostos a responder a alguns aleacutergenos mais do que outro entretanto alergias
a drogas comuns como penicilina natildeo mostram associaccedilatildeo com o MHCII ou com
presenccedila e ausecircncia de atopias (Natura amp Gershwin 2002)
Haacute evidencias de que um estado de atopia e a suscetibilidade associada a
asma rinite e eczema podem ser determinados por diferentes genes em diferentes
populaccedilotildees Associaccedilotildees geneacuteticas encontradas em um grupo de pacientes
frequumlentemente natildeo tecircm sido confirmadas em pacientes de origens eacutetnicas Alguns
genes afetam poucos aspectos particulares da doenccedila aleacutergica Como na asma
23
existem evidecircncias de que diferentes genes afetam pelo menos trecircs aspectos de
fenoacutetipo da doenccedila-a produccedilatildeo de IgE a resposta inflamatoacuteria e a resposta clinica-
a diferentes tipos de tratamento (Diicbusp 2003)
12 Testes que detectam as alergias
Para que haja uma detecccedilatildeo mais eficaz da hipersensibilidade do tipo I satildeo
realizados testes com a finalidade de determinar o aleacutergeno ou aqueles que
desencadeiam as reaccedilotildees aleacutergicas em determinados pacientes (Binotti et al 2001)
Um dos mais utilizados satildeo os testes cutacircneos que determinam a capacidade de
diferentes aleacutergenos de produzirem uma reaccedilatildeo de paacutepula e eritema do tipo I em
pacientes predispostos Pequenas doses de vaacuterios aleacutergenos suspeitos satildeo injetadas
separadamente atraveacutes de punturas na pele do paciente geralmente no antebraccedilo
Se a pessoa tiver IgE ligada a mastoacutecitos especiacuteficos contra um dos
aleacutergenos o local iraacute desenvolver dentro de minutos uma reaccedilatildeo de paacutepula e
eritema semelhante a uma picada de inseto (Janeway et al 2000) A figura mostra
o teste cutacircneo
Figura 9 A fotografia mostra o teste cutacircneo que detecta a de hipersensibilidade Tipo I Fonte Goldsby et al 2002
Haacute um outro teste o radioalergoadsrvente ou (RAST) que mede o niacutevel
seacuterico de IgE especiacutefico contra determinado componente alergecircnico no paciente
Nesse imunoensaio discos de papel cada um recoberto com um componente
24
alergecircnico suspeito satildeo imersos no soro do paciente para permitir a ligaccedilatildeo de
qualquer anticorpo aleacutergeno-especiacutefico referente ao 1ordm disco (Sharon et al 1998)
Apoacutes lavagem dos anticorpos natildeo ligados o nuacutemero de IgE eacute determinada
mediante tratamento com anti-IgE humanas marcados produzidos em coelhos 2ordm
anticorpo remoccedilatildeo dos anticorpos anti-IgE natildeo ligados por lavagem e
determinaccedilatildeo da quantidade de marcador Originalmente utilizava-se o 2ordm
anticorpo marcado com isoacutetopo radioativo o Rast eacute utilizado sempre que for
impossiacutevel efetuar um teste cutacircneo devido agrave lesatildeo da pele ou outras razotildees
(Janeway et al 2000) A figura abaixo apresenta um modelo do teste
Radioalergoadsorvente
Figura 10 Modelo do teste Radioalergoadsorvente (RAST) Fonte
Sharon 2000
13 Terapia para a hipersensibilidade Tipo I
As estrateacutegias atuais usadas para o tratamento da alergia tecircm como
objetivo a prevenccedilatildeo ou melhora dos sintomas os tratamentos incluiacutedos satildeo ndash a
prevenccedilatildeo que consiste em evitar o aleacutergeno Em alguns casos como na asma
isso pode ser feito ao se desfazer de um animal de estimaccedilatildeo no caso de febre do
25
feno o paciente pode mudar-se para uma regiatildeo de clima diferente evitando
assim o poacutelen agressor (Janeway et al 2000)
A terapia com a hipossensibilizaccedilatildeo ao aleacutergeno agressor que algumas
vezes pode ser efetuada atraveacutes de injeccedilotildees repetidas de doses crescentes de
aleacutergeno ou de altas doses de peptiacutedeos sinteacuteticos que representam epiacutetopos
imunodominantes de ceacutelulas T no aleacutergeno Acredita-se que esses tratamentos
atuam atraveacutes de vaacuterios mecanismos incluindo terapia com aleacutergenos injetados
em doses mais altas e por uma via diferente resulta na ativaccedilatildeo de ceacutelulas TH1
mais do que na TH2 cujas citocinas produzidas induzem as ceacutelulas B a anticorpos
IgE (Sharon 2000) Esse anticorpo espalha-se nos tecidos e ligam-se ao aleacutergeno
resultando em fagocitose dos complexos aleacutergenos ndashIgG Isso impede a ligaccedilatildeo do
aleacutergeno aos anticorpos IgE complementares sobre os mastoacutecitos bloqueando
assim a desgranulaccedilatildeo dessas ceacutelulas em seguida os anticorpos IgG satildeo
denominados bloqueadores (Scronferneker amp Pohlmann 1998)
O peptiacutedeo sinteacutetico injetado pode interagir diretamente com ceacutelulas TH2
aleacutergeno-especificas essa interaccedilatildeo na ausecircncia de sinais co-estimuladores
fornecidos pelas APC- anergiza as ceacutelulas TH2 aleacutergeno-especiacuteficas tornando-as
tolerantes ao aleacutergeno e portanto incapazes de auxiliar as ceacutelulas B aleacutergeno-
especiacuteficas (Sharon 2000)
Os componentes anti-histamiacutenicos atuam atraveacutes de sua ligaccedilatildeo a
receptores de histamina da superfiacutecie celular impedindo a ligaccedilatildeo da histamina
Haacute tambeacutem as drogas de estabilizaccedilatildeo dos mastoacutecitos e basoacutefilos que inibem a
desgranulaccedilatildeo de ambas as ceacutelulas Algumas dessas drogas atuam ao aumentar os
niacuteveis intracelulares de monofosfato de adenosina ciacuteclico um inibidor da
desgranulaccedilatildeo (Sharon 2000) Outra utilizada satildeo os agentes antiinflamatoacuterios
gerais que satildeo eficazes contra as reaccedilotildees tanto imediatas quanto tardias sendo
mais utilizado nas reaccedilotildees crocircnicas tipo I como a asma (Diiscbusp 2003) Essas
drogas incluem os hormocircnios corticosteroacuteides bem como os inibidores da
prostaglandina-sintetase que impedem a produccedilatildeo de prostaglandinas pelos
mastoacutecitos
26
CONCLUSAtildeO
A hipersensibilidade do Tipo I eacute dividida entre alergias atoacutepicas e as
anafilaxias ambas satildeo doenccedilas aleacutergicas poreacutem suas reaccedilotildees satildeo desencadeadas
de formas distintas Assim as respostas aleacutergicas satildeo diferentemente
desenvolvidas nos organismos
Ao contraacuterio do que se pensa as alergias podem ser desencadeadas por
vaacuterios fatores e natildeo somente por aleacutergenos como poacutelen e fezes de aacutecaros de
poeira domiciliar Vaacuterias satildeo as evidecircncias que indicam a hereditariedade geneacutetica
como a causa mais acentuada a desenvolver doenccedilas aleacutergicas explicando assim
o porquecirc de alguns organismos reagirem ao mesmo antiacutegeno com produccedilatildeo de
IgE e outros natildeo A geneacutetica eacute o principal fator envolvido no surgimento das
atopias em especial a asma
Outros fatores tambeacutem satildeo responsaacuteveis pelo aparecimento das doenccedilas
aleacutergicas como dose via de administraccedilatildeo e nuacutemero de exposiccedilatildeo a aleacutergenos
pois algumas pessoas satildeo mais suscetiacuteveis a determinado antiacutegeno em relaccedilatildeo a
outras Outro fator importante eacute a tendecircncia a produzir IgE tendo um niacutevel de
IgE-seacuterica constantemente alto deficiecircncia das ceacutelulas T infecccedilatildeo viral no trato
respiratoacuterio superior o que estimula o desenvolvimento de asma
A poluiccedilatildeo ambiental eacute considerado um fator a mais no surgimento de
crises aleacutergicas
27
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30
DEDICATOacuteRIA
Dedico a minha monografia primeiramente a Deus pois o senhor se fez
presente em todos os momentos firmes e trecircmulos e ao longo do caminho pude
sentir sua matildeo na minha me incentivando e apoiando-me nessa jornada Ao meu
marido dedico natildeo somente a minha monografia mas todo meu amor e gratidatildeo
pelas inuacutemeras renuacutencias que fizeste por mim pelo apoio e conforto nos
momentos de angustia e incentivo nas horas de indecisatildeo eacute um enorme prazer
dividir com vocecirc as alegrias e os meacuteritos desta conquista A minha amada matildee por
me mostrar o valor da educaccedilatildeo a vovoacute Diva por me dar tanto incentivo e
carinho a minha madrinha e tia Ana por me apoiar na escolha do meu curso
minha irmatilde Amanda que me deu tanta forccedila e minha prima Suellen por ouvir
tantos ensaios de seminaacuterios e apresentaccedilotildees em geral
AGRADECIMENTOS
Agradeccedilo a minha orientadora Adrienne de Paiva Fernandes pois quando
deveria ser simplesmente professora foi mestra Que quando deviraacute ser
simplesmente mestra foi minha amiga e em sua amizade me deu compreensatildeo e
me incentivou a seguir esse trajeto
As minhas amadas amigas Kenya Carla Andreacuteia Borges Claudia Alves e
Daniella do Nascimento a amiga Raiacute pela compreensatildeo e forccedila durante meu
curso minha Madrinha Cida Costa por todo carinho e zelo com a minha vida
profissional
Aos meus professores Claacuteudio Henrique Cerri e Silva e Marcelo Ximenes
por toda atenccedilatildeo e paciecircncia ao longo do semestre
Aos funcionaacuterios que no desempenho de suas obrigaccedilotildees contribuiacuteram
para minha graduaccedilatildeo e souberam cultivar com carinho minha amizade singela
E em especial meu padrinho Joatildeo Herculino de Souza Lopes Juacutenior pelo
apoio e carinho com a minha graduaccedilatildeo e ao seu pai Joatildeo Herculino de Souza
Lopes (in memoriam)lsquorsquo Vocecirc partiu antes que este momento tatildeo esperado
chegasse Partiu deixando uma saudade imensa um vazio aacutes vezes sufocante
Hoje especialmente a saudade eacute mais forte mas a lembranccedila de sua voz amiga de
seu abraccedilo forte Eacute esta saudade que me da certeza de que vocecirc estaraacute sempre ao
meu ladorsquorsquo
E minha professora Betinha que me apoiou e me tranquumlilizou na
apresentaccedilatildeo da minha monografia
RESUMO
Uma reaccedilatildeo de Hipersensibilidade do Tipo I ocorre quando um indiviacuteduo
produz anticorpo IgE em resposta a um aleacutergeno inoacutecuo promovido por um
encontro subsequumlente com o mesmo aleacutergeno A distinccedilatildeo entre uma resposta do
tipo imediata e de uma resposta normal eacute que as ceacutelulas plasmaacuteticas secretam IgE
que geralmente causa destruiccedilatildeo tecidual doenccedilas aleacutergicas e desconforto ao
organismo sensibilizado As reaccedilotildees do Tipo I satildeo classificadas em atopias e
anafilaxias Satildeo formas diferentes de doenccedilas aleacutergicas onde as atopias
acontecem mais frequumlentemente possibilitando um diagnoacutestico para minimizar o
quadro cliacutenico As reaccedilotildees anafilaacuteticas satildeo formas mais severas e raacutepidas e em
alguns casos levam o aleacutergico a oacutebito A diferenccedila de reposta aleacutergica estaacute no
modo como eacute desencadeada a Hipersensibilidade Imediata sendo o fator geneacutetico
o mais envolvido nessa reaccedilatildeo imunoloacutegica pois de certa forma a hereditariedade
geneacutetica relaciona-se com os demais fatores desencadeadores de alergia As
atopias estatildeo se prevalecendo em paiacuteses Ocidentais desenvolvidos tornando-se
um grande transtorno para populaccedilatildeo Europeacuteia e Norte americana e um problema
de sauacutede publica deste seacuteculo que chega atingir 40 da populaccedilatildeo ocidental
Estudos sobre o alelo HLA estatildeo em fase de experimentaccedilatildeo com o intuito
de modificar esse genoma e evitar a produccedilatildeo de IgE em quase todos os tipos de
alergias
Palavras- chave Produccedilatildeo de IgE Alelo HLAMHC II Desgranulaccedilatildeo de
mastoacutecitos Reaccedilotildees imunoloacutegicas e Doenccedilas aleacutergicas
SUMAacuteRIO
1 INTRODUCcedilAtildeO 01
2 Histoacuterico 04
3 Funccedilatildeo da Imunoglobulina Classe E em condiccedilotildees normais 06
4 Outras ceacutelulas imunes podem tambeacutem ligar- se a IgE 07
5 Mecanismo da Hipersensibilidade do tipo I 08
6 Produccedilatildeo de IgE 10
7 As fases da Hipersensibilidade do Tipo I 14
8 Reaccedilatildeo Cruzada 15
9 Mediadores da Reaccedilatildeo Imediata 16
10 Reaccedilotildees Locais e Sistecircmicas de Tipo I 18
11 Fatores geneacuteticos que predispotildeem a Hipersensibilidade do Tipo I 22
12 Testes que detectam as alergias 24
13 Terapia para a hipersensibilidade Tipo I 25
CONCLUSAtildeO 27
REFEREcircNCIAS BIBLIOGRAacuteFICAS 28
1 INTRODUCcedilAtildeO
As respostas imunoloacutegicas que ocorrem nos organismos possuem a
capacidade de identificar e diferenciar os componentes moleculares das
moleacuteculas de um patoacutegeno (Parham 2001) O que diferencia as respostas
imunoloacutegicas normais de uma reaccedilatildeo de hipersensibilidade eacute a excessividade do
mecanismo imunoloacutegico que em geral causa destruiccedilatildeo tecidual doenccedilas e
desconforto ao organismo prejudicado enquanto as respostas imunoloacutegicas
normais agem com a finalidade de remover o antiacutegeno sem causar muito dano ao
tecido (Sharon 2000)
Geralmente as reaccedilotildees de hipersensibilidade satildeo desencadeadas pela
interaccedilatildeo do antiacutegeno com receptores de antiacutegenos complementares preexistentes
manifestandondashse em minutos ou dias apoacutes o contato (Goldsby et al 2002)
As reaccedilotildees de hipersensibilidade satildeo caracterizadas em grande parte como
respostas imunoloacutegicas secundaacuterias ou de memoacuteria em indiviacuteduos previamente
sensibilizados Essa caracterizaccedilatildeo ocorre atraveacutes dos receptores de antiacutegenos que
promovem uma ativaccedilatildeo preacutevia de ceacutelula B e T especiacutefica dando origem aos
plasmoacutecitos secretores de anticorpos e ceacutelulas T ativadas bem como a ceacutelula B e
T de memoacuteria (Janeway et al 1999) Coombs e Gell descreveram quatro tipos de
reaccedilotildees de hipersensibilidade no iniacutecio deste seacuteculo que podem ser classificadas
segundo a forma de reaccedilatildeo imunoloacutegica
A hipersensibilidade do tipo I ou hipersensibilidade mediada por IgE
(imediata) pode ser definida atraveacutes das imunoglobulinas de classe E ou IgE que
ocupam os receptores de mastoacutecitos em poucos minutos de exposiccedilatildeo ao
aleacutergeno Um antiacutegeno multivalente junta-se e liga-se a IgE ativando e
desgranulando os mastoacutecitos Os mediadores preacute-formados satildeo liberados
causando vasodilataccedilatildeo contraccedilatildeo do muacutesculo liso visceral estimulaccedilatildeo da
secreccedilatildeo de muco pelas glacircndulas do corpo e aumento da permeabilidade
vascular provocando uma inflamaccedilatildeo tissular (SBI 2003)
Essa reaccedilatildeo imediata pode ocorrer em minutos apoacutes o contato com o
antiacutegeno Poreacutem alguns metaboacutelitos do aacutecido aracdocircnico citocinas e outros
1
mediadores induzem a fase tardia da resposta inflamatoacuteria que geralmente
acontece horas depois (Benjamini et al 2002)
A hipersensibilidade do tipo II eacute descrita atraveacutes da reaccedilatildeo citotoacutexica que
envolve uma reaccedilatildeo entre IgG ou IgM contra antiacutegeno aderido a ceacutelula do oacutergatildeo
afetado Isso em geral resulta na ativaccedilatildeo da cascata do complemento e destruiccedilatildeo
da ceacutelula a qual o antiacutegeno estaacute aderido Um exemplo seria a anemia hemoliacutetica
ou doenccedila hemoliacutetica do receacutem ndash nascido (Patoart 2003)
Os complexos imunes satildeo capazes de desencadear uma ampla variedade de
processos inflamatoacuterios interagindo com o sistema complemento originando C3a
e C5a ou anafilatoxinas que estimulam a liberaccedilatildeo das aminas vasoativas
incluindo a histamina e fatores quimiotaacuteticos para os mastoacutecitos e basoacutefilos
Assim a hipersensibilidade do tipo III ocorre devido o resultado da interaccedilatildeo de
anticorpos IgG ou IgM preexistentes com antiacutegenos soluacuteveis produzindo
complexos antiacutegeno-anticorpo que natildeo satildeo facilmente removidos pelo sistema
imunoloacutegico (Miranet 2003) Por esse motivo a hipersensibilidade tipo III eacute
tambeacutem denominada hipersensibilidade por imunocomplexos
Por uacuteltimo a do tipo IV que satildeo as hipersensibilidades mediadas
diretamente por ceacutelulas mais especificamente pelos linfoacutecitos T Eacute a que ocorre
na tuberculose e na maioria dos granulomas causados por microrganismos de
baixa virulecircncia O linfoacutecito T entra em contato com antiacutegeno dos microrganismos
transformando-se em TH1 passando a secretar uma seacuterie de citocinas que atuam
diretamente no tecido destruindo-o (Benjamini et al 2002)
2
Figura 1 Mecanismos dos quatros tipos de Hipersensibilidade Fonte Roitt et al 1999
Dados norte americanos demonstram que as doenccedilas aleacutergicas estatildeo
prevalecendo em paiacuteses ocidentais desenvolvidos e estatildeo se tornando a maior
causa de ausecircncias em escolas e empregos Pesquisas Inglesas mostraram que as
alergias representaram um problema de sauacutede publica do seacuteculo XXI estimativas
apontam que 40 da populaccedilatildeo de um paiacutes ocidental sofrem de alergias
incluindo 10 da populaccedilatildeo infantil (Reedbusiness 2003)
Estudos recentes sugerem um padratildeo de heranccedila de uma doenccedila mediante
observaccedilatildeo de seu modo de distribuiccedilatildeo nas famiacutelias A ausecircncia ou a presenccedila de
asmas atopias no geral e IgE seacuterica alta podem ser usadas (Nagura amp Gershwin
2002)
Foram observadas nos estudos diferenccedilas nas subunidades alfa da IL-4
na cadeia beta do receptor com alta afinidade para IgE e no receptor beta-
adreneacutergico colocando em questatildeo se tais diferenccedilas estruturais satildeo responsaacuteveis
pela doenccedila em si por diferentes fenoacutetipos ou pela gravidade da doenccedila (Nagura
amp Gershwin 2002) Contudo haacute um problema criacutetico no sentido de que o niacutevel
basal de IgE pode ser controlado por genes diferentes daqueles responsaacuteveis pela
resposta de IgE a aleacutergenos especiacuteficos e isso eacute evidente pelo fato de que a IgE eacute
detectaacutevel na maioria dos humanos mas a IgE especiacutefica natildeo eacute detectada em
todos os indiviacuteduos (Spalding et al 2000)
3
Mesmo nos tempos atuais os estudos de niacuteveis seacutericos de IgE usam
anaacutelise de segregaccedilatildeo em geral apoacuteiam num modelo hereditaacuterio mas com vaacuterios
modelos geneacuteticos incluindo principalmente genes recessivos ou co-dominantes
(Whait et al 2001) Outros autores de pesquisas mostraram heterogeneidade
poligecircnica mas nenhum defeito geneacutetico Entretanto foi feita uma sugestatildeo
apoiada pela anaacutelise aleatoacuteria de famiacutelias de que um gene recessivo possa ser
responsaacutevel pelos niacuteveis basais de IgE enquanto um gene dominante pode estar
envolvido nos altos niacuteveis de IgE conforme verificaccedilatildeo feita em famiacutelias de
asmaacuteticos (Patoarte 2003)
As alergias geralmente podem ser minimizadas com tratamento adequado
mas em sua maioria natildeo possuem cura tornando-se assim um grande transtorno
para o doente (Goldsby et al 2002)
2 Histoacuterico
A descoberta da reaccedilatildeo aleacutergica a certas toxinas
A capacidade do sistema imunoloacutegico em reagir inadequadamente a uma
resposta antigecircnica foi reconhecida logo no iniacutecio deste seacuteculo atraveacutes das
observaccedilotildees feitas pelo Priacutencipe de Mocircnaco quando banhistas do Mar
Mediterracircneo sofriam com queimaduras das aacuteguas ndash vivas (Goldsby et al 2002)
Para conter esse problema o Priacutencipe solicitou o auxiacutelio de dois cientistas
franceses Paul Portier e Charle Richet
Apoacutes a pesquisa ter sido efetuada os cientistas concluiacuteram que a reaccedilatildeo dos
banhistas pelas picadas das aacuteguas-vivas era devida as toxinas liberadas por elas
(Goldsby et al 2002) Com o intuito de evitar esta reaccedilatildeo os pesquisadores
isolaram as toxinas liberadas pelas medusas utilizando-as como um imunoacutegeno na
fabricaccedilatildeo de vacina para banhistas suscetiacuteveis Essa era a ideacuteia inicial dos
pesquisadores para proteger banhistas com encontros futuros com as medusas
perturbadoras
4
Classificaccedilatildeo da Anafilaxia
Entretanto essa tentativa se tornou um verdadeiro fracasso pois para
testar a vacina Portier e Richet injetaram a toxina da aacutegua-viva purificada em
catildees (Roitt et al 1999) Esta injeccedilatildeo inicial foi seguida por um reforccedilo de toxinas
em vez de este reforccedilo ter produzido anticorpos contra as toxinas os catildees reagiram
imediatamente com vocircmitos diarreacuteia asfixia e em alguns casos com morte
Ficou bem claro que isto foi um caso onde os animais super-reagiram ao
antiacutegeno
Portier e Richet classificaram a anafilaxia com a traduccedilatildeo do grego para
significar o oposto de profilaxia com a intenccedilatildeo de descrever esta super-reaccedilatildeo
(Scroferneker amp Pahlmann 1998) Subsequumlentemente Richet foi contemplado
com o precircmio Nobel de Medicina em 1913 por seu trabalho sobre anafilaxia
Clemens Von Piquet tambeacutem realizou estudos sobre alergia e definiu o termo
como lsquorsquo Uma capacidade alterada do corpo de reagir sobre uma substacircncia
estranharsquorsquo o que era uma definiccedilatildeo extremamente ampla incluindo todas as
reaccedilotildees imunoloacutegicas (Benjamini et al 2002)
A classificaccedilatildeo das hipersensibilidades
As reaccedilotildees de hipersensibilidade foram classificadas em quatro tipos por
Coombs e Gell e natildeo por Piquet Alergia frequumlentemente enquadra ndashse como
hipersensibilidade do tipo I ou reaccedilatildeo de hipersensibilidade imediata ou mediada
por IgE diferenciando-se assim das demais reaccedilotildees imunes (Scroferneker amp
Pahlmann 1998)
5
3 Funccedilatildeo da Imunoglobulina Classe E em condiccedilotildees normais
Mastoacutecitos e basoacutefilos satildeo dois tipos de ceacutelulas semelhantes que
contribuem para a resposta imunoloacutegica atraveacutes da liberaccedilatildeo de um grupo de
mediadores inflamatoacuterios que induzem o recrutamento e acuacutemulo local de
leucoacutecitos (fagoacutecitos ceacutelulas citotoacutexicas e linfoacutecitos) e o acuacutemulo de liacutequidos
contendo moleacuteculas soluacuteveis que participam na resposta imunoloacutegica Esse
processo eacute conhecido como inflamaccedilatildeo (Sharon 2000)
A liberaccedilatildeo dos mediadores da inflamaccedilatildeo por mastoacutecitos e basoacutefilos pode
ser desencadeada por IgE pois mastoacutecitos e basoacutefilos expressam receptores Fc
que desempenham funccedilotildees efetoras resultando na eliminaccedilatildeo do antiacutegeno Haacute
diferentes tipos de receptores Fc cada um especiacutefico para determinada classe de
anticorpo dois satildeo os receptores da IgE (Parham 2001) Um possui alta afinidade
pela IgE humana e liga-se de modo estaacutevel a IgE monomeacuterica eacute o receptor FcERI
eacute expresso em mastoacutecitos e basoacutefilos O outro eacute o receptor FcERII (CD23) que eacute
expresso em eosinoacutefilos plaquetas ceacutelulas B Possui meacutedia afinidade pela IgE
humana e natildeo se liga de modo estaacutevel aacute IgE monomeacuterica
As imunoglobulinas de classe E ligadas natildeo satildeo capazes por si proacuteprias
de desencadear a liberaccedilatildeo de mediadores poreacutem tecircm a capacidade de
sensibilizar as ceacutelulas Por isto a liberaccedilatildeo de mediadores soacute ocorre quando a IgE
pode estabelecer ligaccedilotildees cruzadas com os receptores FcERI (Ratiopham 2003)
Entretanto para que haja a ligaccedilatildeo cruzada da IgE com os receptores FcERI eacute
necessaacuterio que ocorra ligaccedilatildeo cruzada dos proacuteprios monocircmeros de IgE atraveacutes de
sua ligaccedilatildeo a um antiacutegeno A ligaccedilatildeo cruzada resulta em transduccedilatildeo de sinais e
ativaccedilatildeo dos mastoacutecitos e basoacutefilos com consequumlente desgranulaccedilatildeo (Janeway et
al 1999)
Esse processo leva a liberaccedilatildeo de mediadores preacutendashformados que
desencadeiam a resposta inflamatoacuteria ou seja a IgE em condiccedilotildees normais tem o
papel de eliminar antiacutegenos e isso ocorre quando a resposta imunoloacutegica cessa
natildeo havendo mais a ligaccedilatildeo cruzada da IgE sobre mastoacutecitos ou basoacutefilos (Parham
2001) Acredita-se que a ativaccedilatildeo mediada por IgE dos mastoacutecitos dos basoacutefilos
e dos eosinoacutefilos ativados tenha evoluiacutedo para fortalecer a proteccedilatildeo contra os
6
parasitas que satildeo prevalentes nas regiotildees tropicais do mundo caracterizando este
papel como beneacutefico
Os helmintos residentes no intestino liberam aleacutergenos soluacuteveis que
estimulam respostas por IgE e IgG nos tecidos linfoacuteides associados ao intestino
os mastoacutecitos que amadurecem no tecido linfoacuteide intestinal (GALT) satildeo
sensibilizados com IgE e migram para a mucosa intestinal onde desgranulam apoacutes
o contato com o antiacutegeno helmiacutentico liberando mediadores que aumentam a
permeabilidade vascular e atraem ceacutelulas inflamatoacuterias inclusive eosinoacutefilos para
o local (Roitt et al 1999)
A IgE dos linfonodos tambeacutem favorece o ataque ao parasita pelos
eosinoacutefilos possuidores de receptores Fc para IgE O complemento e a IgG
parasita-especiacutefica tambeacutem chegam ao local como resultado da permeabilidade
vascular aumentada provocada por mediadores como a histamina (Goldsby et al
2002) Haacute tambeacutem um aumento associado na produccedilatildeo de muco pelas ceacutelulas
caliciformes na mucosa Todos esses mecanismos resultam em dano e expulsatildeo do
parasita Esta pode ser a pressatildeo evolutiva responsaacutevel pelo surgimento dos
anticorpos da classe IgE com as alergias representando apenas um co-produto
indesejaacutevel deste passo evolutivo (Hanf et al 2003)
Nos paiacuteses tropicais em desenvolvimento os parasitas satildeo abundantes e
um terccedilo da populaccedilatildeo mundial estaacute infectada por um ou mais parasitas Em
contraste nos paiacuteses desenvolvidos onde as infecccedilotildees por parasitas satildeo raras as
respostas de IgE tendem a ser estimuladas pelo contato com substacircncias inoacutecuas
do ambiente Em contradiccedilatildeo uma exposiccedilatildeo limitada a diversos antiacutegenos
ambientais no iniacutecio da vida tenderia a prevenir a sensibilizaccedilatildeo a qualquer tipo
de aleacutergeno (Bellou et al 2003)
4 Outras ceacutelulas imunes podem tambeacutem ligar- se a IgE
Eosinoacutefilos e plaquetas normais quando sensibilizados com IgE
apresentam uma citotoxidade aumentada contra alguns parasitas incluindo
esquistossomos Alem disto estas ceacutelulas podem se tornar sensibilizadas por
complexo imunes circulantes contendo IgE em pacientes aleacutergicos (Roitt et al
7
1999) Estes tipos celulares poderiam contribuir para as respostas aleacutergicas uma
vez que ambos contecircm uma variedade de proteiacutenas e mediadores inflamatoacuterios
capazes de exacerbar as reaccedilotildees aleacutergicas Evidecircncias recentes mostram que
eosinoacutefilos macroacutefagos plaquetas e ceacutelulas de Langerhans expressam ambos os
receptores de baixa e alta afinidade para IgE (Spalding 2000)
Eacute interessante que as ceacutelulas de Langerhans na pele dos aleacutergicos com
eczema atoacutepico apresentem IgE superfiacutecie-ligada que pode ser importante na
apresentaccedilatildeo do antiacutegeno-aleacutergeno para os linfoacutecitos infiltrantes da pele
induzindo como consequumlecircncia reaccedilotildees cutacircneas inflamatoacuterias Estas ceacutelulas de
Langerhans ligantes da IgE natildeo satildeo encontradas na pele de indiviacuteduos normais
ou atoacutepicos sem eczema (Hanf et al 2003) Figura 2
Figura2 Esta figura mostra uma comparaccedilatildeo entre os receptores de alta afinidade em mastoacutecitos e basoacutefilos e os receptores de outras ceacutelulas que possuem uma afinidade mais baixa Fonte Roitt et al 1999
5 Mecanismo da Hipersensibilidade do tipo I
Um preacute-requisito para uma reaccedilatildeo de hipersensibilidade do tipo I eacute que o
organismo tenha produzido anticorpos IgE quando teve um contato inicial com o
antiacutegeno (Parham 2001) Um antiacutegeno ou aleacutergeno possui todas as caracteriacutesticas
8
inerentes de uma reaccedilatildeo humoral normal A diferenccedila entre uma resposta de
hipersensibilidade do tipo I de uma resposta normal eacute que as ceacutelulas plasmaacuteticas
secretam IgE ao inveacutes de IgG (Goldsby et al 2002)
A ligaccedilatildeo da regiatildeo constante da IgE ao seu receptor de alta afinidade
FcERI- eacute a mais forte das interaccedilotildees anticorpo-receptor e pode ser considerada
para todos os fins praacuteticos como irreversiacutevel Aleacutem disso ao contraacuterio dos outros
isotipos a IgE liga-se ao seu receptor na ausecircncia de antiacutegeno (Sharon 2000) O
FcERI eacute expresso constitutivamente pelos mastoacutecitos e pelos basoacutefilos e tambeacutem
por eosinoacutefilos apoacutes terem sido ativados por citocinas Apoacutes uma resposta
primaacuteria de IgE ter se encerrado e o antiacutegeno ter sido eliminado pelos meios
usuais todas as moleacuteculas de IgE especiacuteficas para o antiacutegeno que natildeo o
encontraram satildeo ligadas por suas regiotildees Fc ao FcERI nessas ceacutelulas (Miranet
2003)
Os complexos estaacuteveis de IgE e de FcERI fornecem efetivamente aos
mastoacutecitos aos basoacutefilos e aos eosinoacutefilos receptores especiacuteficos ao antiacutegeno
Todas essas ceacutelulas tecircm gracircnulos contendo mediadores inflamatoacuterios preacute-
formados (Roitt et al 1999) Quando o antiacutegeno for encontrado novamente iraacute
ligar-se aos receptores e ativar as ceacutelulas a liberarem seus mediadores
inflamatoacuterios A desgranulaccedilatildeo inicial eacute seguida pela siacutentese induzida de uma
maior variedade de mediadores
Duas caracteriacutesticas importantes diferenciam os receptores de antiacutegenos
nos mastoacutecitos nos basoacutefilos e nos eosinoacutefilos daqueles das ceacutelulas B e T A
primeira eacute que a funccedilatildeo efetora torna-se operacional imediatamente apoacutes o
antiacutegeno ligar-se ao receptor e natildeo requer uma fase de proliferaccedilatildeo e de
diferenciaccedilatildeo celular A segunda eacute que cada ceacutelula natildeo estaacute restrita a transportar
receptores de uma uacutenica especificidade antigecircnica mas pode ser portadora de uma
variedade de IgE representando aquela presente na circulaccedilatildeo (Benjamini et al
2000)
Essas caracteriacutesticas combinam-se para acelerar e fortalecer a resposta a
qualquer antiacutegeno ao qual uma pessoa tenha sido sensibilizada Quando um
desses antiacutegenos penetrarem um tecido todos os mastoacutecitos proacuteximos que portam
9
IgE especiacutefica para aquele antiacutegeno satildeo ativados para desgranular imediatamente
(Udesc 2003)
6 Produccedilatildeo de IgE
Os defeitos na regulaccedilatildeo da IgE sofridos pelos indiviacuteduos com alergia
permitem aos antiacutegenos natildeo-parasitaacuterios a estimularem de maneira inapropriada
a produccedilatildeo de IgE levando a uma reaccedilatildeo de hipersensibilidade do tipo I que
geralmente causa dano tecidual (SBI 2003)
A produccedilatildeo de IgE eacute favorecida quando o sistema imunoloacutegico eacute
confrontado com pequenas quantidades de antiacutegenos e quando a citocina IL-4
estaacute presente no momento em que as ceacutelulas T CD4 virgens satildeo apresentadas com
antiacutegenos Nessas circunstacircncias as ceacutelulas TCD4 tendem a produzir uma
resposta TH2 que entatildeo sintetiza mais IL4 e citocinas adicionais que estimulam
as ceacutelulas B a trocar seu isotipo de imunoglobulina para IgE (Parham 2001)
Assim a sensibilizaccedilatildeo inicial a um aleacutergeno eacute favorecida por circunstacircncias que
promovem a produccedilatildeo de ceacutelulas TH2 especiacuteficas para o antiacutegeno e a produccedilatildeo de
IgE eacute desfavorecida por aquelas que produzem ceacutelulas TH1
A principal funccedilatildeo da IL-4 parece ser facilitar a resposta de IgE em
camundongos incapazes de produzir essas citocina o principal defeito eacute a reduccedilatildeo
da siacutentese da siacutentese de IgE (Bellou 2003)
Apenas alguns antiacutegenos tecircm a capacidade de ativar ceacutelulas T auxiliares do
subgrupo TH2 que produzem niacuteveis elevados de interlucinas induzindo uma
mudanccedila de classe para IgE nas ceacutelulas B portanto esses antiacutegenos satildeo
considerados aleacutergenos (Janeway et al 2000)
Os aleacutergenos satildeo em sua maior parte proteiacutenas soluacuteveis de baixo peso
molecular que geralmente penetram no corpo atraveacutes da mucosa por inalaccedilatildeo ou
ingestatildeo ou atraveacutes da pele geralmente em pequenas quantidades Por
conseguinte apenas minuacutesculas quantidades de aleacutergenos livres devem alcanccedilar
os linfonodos locais (Parham 2001)
Uma certa quantidade do aleacutergeno eacute provavelmente internalizada por
ceacutelulas dendriacuteticas da mucosa e ceacutelulas de Langerhans da pele que migram entatildeo
10
para os linfonodos locais apresentando o antiacutegeno aos linfoacutecitos T Acredita-se
que as substacircncias natildeo proteacuteicas como a penicilina sejam transformadas em
aleacutergenos atraveacutes de seu acoplamento a proteiacutena do hospedeiro atuando como
haptenos (Goldsby et al 2002)
Essas proteiacutenas modificadas do hospedeiro podem ser internalizadas pelas
ceacutelulas dendriacuteticas e ceacutelulas de Langerhans e os peptiacutedeos contendo o hapteno
complexados com moleacuteculas de MHC da classe II podem ser apresentado agraves
ceacutelulas T Os linfoacutecitos B aleacutergenosndashespeciacuteficos satildeo ativados pela sua interaccedilatildeo
com o aleacutergeno e pelo auxiacutelio das ceacutelulas T com consequumlente proliferaccedilatildeo
diferenciaccedilatildeo e mudanccedila para a produccedilatildeo e secreccedilatildeo de IgE (Scroferneker amp
Pahlmann 1998) O anticorpo IgE aleacutergenondashespeciacutefico bem como alguns dos
linfoacutecitos TH2 e B aleacutergenondashespeciacutefico ativados e linfoacutecitos de memoacuteria
distribuemndashse na circulaccedilatildeo e em seguida dirigem-se para a submucosa e para
pele Nesses locais as IgEs ligam-se a mastoacutecitos sensibilizando-os (Whait et al
2001)
Figura 3 Um exemplo de Mecanismo indutor da Hipersensibilidade tipo I Fonte Goldsby et al 2002
A entrada repetida do aleacutergeno nos tecidos natildeo apenas desencadeia reaccedilotildees
do tipo I como tambeacutem ativa e expande ainda mais os linfoacutecitos T e B aleacutergeno-
especiacuteficos nos tecidos e linfonodos locais Por esse motivo a exposiccedilatildeo
recorrente a aleacutergeno quase sempre resulta na intensificaccedilatildeo das reaccedilotildees do tipo I
11
Embora a desgranulaccedilatildeo dos mastoacutecitos seja geralmente iniciada pela ligaccedilatildeo
cruzada da IgE ligada vaacuterios outros estiacutemulos podem tambeacutem desencadear esse
processo incluindo as anafilatoxinas vaacuterias drogas como a HCTH sinteacutetica ou
(hormocircnio adrenocorticotroacutepico) codeiacutena e morfina (Roitt et al 1999)
Os diferentes tipos de Aleacutergeno que estimulam a siacutentese de IgE
O termo aleacutergeno refere-se especificamente aos antiacutegenos natildeo-parasitaacuterios
que satildeo capazes de estimularem respostas hipersensiacuteveis do tipo I em indiviacuteduos
aleacutergicos (Nagura amp Gershuwin 2002) Os aleacutergenos satildeo apenas uma pequena
proporccedilatildeo de todas as proteiacutenas que os seres humanos inalam
A maioria dos aleacutergenos satildeo proteiacutenas pequenas e soluacuteveis que estatildeo
presentes em partiacuteculas ressecadas de materiais derivado de plantas e de animais
como os gratildeos de poacutelen uma mistura de pecirclos de gatos saliva e fezes secas de
aacutecaros de poeira domeacutestica (Reedbusiness 2003) As partiacuteculas ressecadas e leves
satildeo veiculadas pelo ar e inaladas pelos seres humanos quando respiram Uma vez
inaladas as partiacuteculas satildeo aprisionadas pelo muco que reveste os epiteacutelios das vias
aeacutereas e dos pulmotildees Elas se reidratam liberando as proteiacutenas antigecircnicas
(Parham 2001) Entatildeo esses antiacutegenos satildeo transportados as ceacutelulas apresentadoras
de antiacutegenos na mucosa
Os antiacutegenos satildeo processados e apresentados por elas para as ceacutelulas
TCD-4 estimulando uma resposta TH2 que conduz a produccedilatildeo de IgE e sua
ligaccedilatildeo aos mastoacutecitos Os antiacutegenos proteacuteicos soluacuteveis satildeo mais eficientemente
liberados pelas partiacuteculas e penetram na mucosa (Diicbusp 2003) Uma proporccedilatildeo
substacircncial dos aleacutergenos satildeo as proteases eacute provaacutevel que suas atividades
enzimaacuteticas facilitem a degradaccedilatildeo da partiacutecula a liberaccedilatildeo do aleacutergeno e a
geraccedilatildeo de peptiacutedeos que estimulam as ceacutelulas TH2
O principal aleacutergeno responsaacutevel por mais de 20 das alergias na
populaccedilatildeo humana da Ameacuterica do Norte eacute a cisteiacutena protease derivada do
Dermatophagoides pteronyssinus (Aacutecaro) Acredita-se que os avanccedilos nos
sistemas de calefaccedilatildeo e de resfriamento de casas de escritoacuterios e de outras
instalaccedilotildees sejam responsaacuteveis pela prevalecircncia dessa alergia pois fornecem um
12
ambiente que estimula o crescimento do Dermatophagoides pteronyssinus e o
ressecamento de suas fezes As correntes de ar criadas pelos sistemas de
circulaccedilatildeo forccedilada pelo ar condicionado e pelo aspirador de poacute ajudam a mover
as partiacuteculas no ar onde seratildeo inspiradas pelas pessoas do local (Bellou 2003)
Figura 4
Figura 4 Mostra um aacutecaro e seus excrementos que em geral provocam aleacutergicas atoacutepicas Fonte Roitt et al 1999
A cisteiacutena protease do Dermatophagoides pteronyssinus estaacute relacionada
com a protease papaiacutena que provem do mamatildeo e eacute usada em culinaacuteria como
amaciante de carne O trabalhador envolvido na produccedilatildeo comercial de papaiacutena
torna ndashse aleacutergico aacute enzima um exemplo de doenccedila imunoloacutegica ocupacional
(Janeway et al 2000)
De modo similar a protease subtilisina o componente bioloacutegico de alguns
detergentes de lavanderia causa alergia em funcionaacuterios desse ambiente de
trabalho (Binotti et al 2001) A quimopapaiacutena uma protease relacionada a
papaiacutena eacute usada em medicina para degradar os discos intervertebrais em pacientes
com ciaacutetica Uma complicaccedilatildeo rara desse procedimento afeta os pacientes que satildeo
sensibilizados a quimiopapaiacutena eles sofrem uma resposta aleacutergica sistecircmica
aguda a enzima podendo causar choque anafilaacutetico (Parham 2001)
13
7 As fases da Hipersensibilidade do Tipo I
Fase imediata e Tardia
As reaccedilotildees de hipersensibilidade tipo I podem ser divididas em dois
estaacutegios ambos resultante da ligaccedilatildeo cruzada dos anticorpos IgE mediada por
aleacutergeno nos mastoacutecitos e basoacutefilos O primeiro estaacutegio eacute denominado reaccedilatildeo
imediata que ocorre em poucos minutos apoacutes o encontro com o aleacutergeno essa
reaccedilatildeo eacute causada pela liberaccedilatildeo de mediadores inflamatoacuterios dos mastoacutecitos e
basoacutefilos tendo como consequumlecircncia dilataccedilatildeo capilar e aumento da
permeabilidade vascular grande concentraccedilatildeo de eritroacutecitos e de liacutequido no local
do aleacutergeno resultando nas manifestaccedilotildees cliacutenicas iniciais das reaccedilotildees locais e
sistecircmicas de tipo I (Sharon et al 2000)
O segundo estaacutegio ocorre apoacutes a reaccedilatildeo imediata sendo denominada
reaccedilatildeo de fase tardia Essa reaccedilatildeo que se manifesta dentro de vaacuterias horas apoacutes o
contato com o aleacutergeno eacute causada por citocinas incluindo quimiocinas e outros
fatores quimiotaacuteticos no local de encontro do aleacutergeno (Miranet 2003)
Entre as ceacutelulas recrutadas encontram-se os linfoacutecitos TH2 e B ativados
aleacutergenosndashespeciacuteficos as ceacutelulas TH2 ativadas que por sua vez secretam
citocinas promovendo a desgranulaccedilatildeo induzidas por aleacutergenos dos mastoacutecitos e
basoacutefilos recrutados e a interlucina 5 que promove a ativaccedilatildeo diferenciaccedilatildeo e
sobrevida dos eosinoacutefilos recrutados (SBI 2003) Os eosinoacutefilos satildeo
particularmente importantes na reaccedilatildeo de fase tardia A proteiacutena baacutesica principal e
outras proteiacutenas catiocircnicas liberadas pelos eosinoacutefilos ativados provoca lesatildeo do
tecido e nervos locais Figura 5
14
Figura 50 A figura apresenta a reaccedilatildeo imediata e tardia do Tipo I Fonte Roitt et al 1999
8 Reaccedilatildeo Cruzada
A desgranulaccedilatildeo mediada pela IgE comeccedila quando um aleacutergeno faz
ligaccedilatildeo cruzada com uma IgE ligada ou fixada ao receptor Fc na superfiacutecie de um
mastoacutecito ou um basoacutefilo Somente a ligaccedilatildeo da IgE ao receptor FCERI
aparentemente natildeo tem efeito em uma ceacutelula-alvo Apenas apoacutes ocorrer a ligaccedilatildeo
cruzada pelo aleacutergeno ao complexo IgE-receptor eacute que a desgranulaccedilatildeo se inicia
(Goldsby et al 2002)
A importacircncia da ligaccedilatildeo cruzada eacute indicada pela incapacidade dos
aleacutergenos monovalentes que natildeo conseguem se ligar de maneira cruzada aacute IgE
fixada e deflagrarem a desgranulaccedilatildeo (Roitt et al 1999)
Pesquisas experimentais sobre os complexos aleacutergenos da IgE preacute-
formada nos quais a proporccedilatildeo entre a IgE e o aleacutergeno foram cuidadosamente
monitoradas revelam que os complexos que possuiacuteam razatildeo IgEaleacutergeno de 12
natildeo induziam a desgranulaccedilatildeo e promoviam a ligaccedilatildeo cruzada dos receptores
(Goldsby et al 2002)
Outros experimentos revelaram que eacute realmente a ligaccedilatildeo cruzada de
duas ou mais moleacuteculas de FcERI- com a IgE ligada ou natildeo que eacute essencial para a
desgranulaccedilatildeo Embora a ligaccedilatildeo cruzada seja normalmente efetuada pela
interaccedilatildeo da IgE fixada com um aleacutergeno bivalente ou multivalente a ligaccedilatildeo
15
cruzada tambeacutem pode ser efetuada por diversos meios experimentais que ignoram
a necessidade do aleacutergeno e em alguns casos ateacute mesmo da IgE (Sharon et al
2000)
9 Mediadores da Reaccedilatildeo Imediata
As manifestaccedilotildees cliacutenicas das reaccedilotildees de hipersensibilidade tipo I estatildeo
relacionadas aos efeitos bioloacutegicos dos mediadores que satildeo liberados durante a
desgranulaccedilatildeo dos mastoacutecitos e basoacutefilos (Janeway et al 2000)
Estes mediadores satildeo agentes farmacologicamente ativos que agem nos
tecidos locais e nas populaccedilotildees de ceacutelulas efetoras secundaacuterias incluindo
eosinoacutefilos neutroacutefilos linfoacutecitos T monoacutecitos e plaquetas Assim os
mediadores servem como um mecanismo efetor de amplificaccedilatildeo terminal tanto
quanto o sistema complemento serve como um amplificador da interaccedilatildeo
antiacutegeno-anticorpo (Patorarte 2003)
Quando os mediadores satildeo gerados em resposta a uma infecccedilatildeo parasitaacuteria
eles iniciam um processo de defesa beneacutefico A vasodilataccedilatildeo e o aumento da
permeabilidade vascular satildeo os resultados da liberaccedilatildeo de mediadores e causam
um influxo de plasma e ceacutelulas inflamatoacuterias para atacarem o patoacutegeno (Udesc
2003)
Por outro lado o mediador liberado induzido por antiacutegenos inadequados tais
como os aleacutergenos resulta no desnecessaacuterio aumento da permeabilidade vascular
e na inflamaccedilatildeo cujos efeitos prejudiciais excedem quaisquer efeitos beneacuteficos
(Janeway et al 2000)
Os mediadores podem ser classificados como mediador primaacuterio ou mediador
secundaacuterio Sendo os primaacuterios produzidos antes da desgranulaccedilatildeo e armazenados
nos gracircnulos Os mediadores primaacuterios mais significantes satildeo as histaminas
proteases fator quimiotaacutetico de eosinoacutefilos de neutroacutefilo e heparina (Goldsby et
al 2002) Os secundaacuterios satildeo sintetizados apoacutes a ativaccedilatildeo da ceacutelula-alvo liberados
pela degradaccedilatildeo dos fosfolipiacutedeos de membrana durante o processo de
desgranulaccedilatildeo Os principais mediadores secundaacuterios incluem o fator de ativaccedilatildeo
16
de plaquetas leucotrienos prostaglandinas bradicinina e vaacuterias citocinas
(Goldsby et al 2002)
A histamina que eacute formada pela descarboxilaccedilatildeo do aminoaacutecido histidina
eacute o principal componente dos gracircnulos dos mastoacutecitos participando com cerca de
10 do peso dos gracircnulos Como ela eacute armazenada preacute-formada nos gracircnulos
seus efeitos bioloacutegicos satildeo observados dentro de minutos apoacutes a ativaccedilatildeo dos
mastoacutecitos (Roitt et al 1999) Uma vez que os gracircnulos satildeo liberados pelos
mastoacutecitos a histamina inicialmente se liga aos receptores especiacuteficos nas vaacuterias
ceacutelulas-alvo
Trecircs tipos de receptores de histamina designados de H1 H2 e H3 foram
identificados estes receptores tecircm diferentes distribuiccedilotildees tissulares e medeiam os
diferentes efeitos quando eles se ligam aacute histamina A maioria dos efeitos
bioloacutegicos da histamina nas reaccedilotildees aleacutergicas eacute mediada pela ligaccedilatildeo da histamina
aos receptores H1 (Binotti et al 2001) Esta ligaccedilatildeo induz a contraccedilatildeo dos
muacutesculos lisos do intestino e dos brocircnquios aumentando a permeabilidade das
vecircnulas e a secreccedilatildeo de muco pelas ceacutelulas caliciformes A interaccedilatildeo da histamina
com os receptores H2 aumenta a vasopermeabilidade e a dilataccedilatildeo estimula as
glacircndulas exoacutecrinas A ligaccedilatildeo da histamina aos receptores H2 dos mastoacutecitos e
basoacutefilos suprime a desgranulaccedilatildeo assim a histamina exerce uma
retroalimentaccedilatildeo negativa na liberaccedilatildeo dos mediadores (Roitt et al 1999)
Como mediadores secundaacuterios os leucotrienos e as prostaglandinas natildeo satildeo
formados ateacute que os mastoacutecitos sofram a desgranulaccedilatildeo e a degradaccedilatildeo enzimaacutetica
dos fosfolipiacutedeos da membrana plasmaacutetica Uma cascata enzimaacutetica resultante
gera as prostaglandinas e os leucotrienos (Goldsby et al 2002) Entretanto este
processo leva muito mais tempo para que seus efeitos bioloacutegicos se tornem
aparentes No entanto os efeitos destes mediadores satildeo muito mais pronunciados
e duram muito mais tempo do que aqueles da histamina os leucotrienos medeiam
a broncoconstriccedilatildeo aumento da permeabilidade vascular e a produccedilatildeo de muco
(Binotti et al 2001)
A prostaglandina causa broncoconstriccedilatildeo a contraccedilatildeo dos muacutesculos lisos dos
brocircnquios e da traqueacuteia humana parece ser mediada pela histamina mas dentro
de 30 a 60 segundos (Ratiopham 2003) Uma contraccedilatildeo posterior eacute mediada pelos
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leucotrienos e prostaglandinas sendo ativos em niacuteveis nanomolares os
leucotrienos satildeo ateacute 1000 vezes mais potentes como broncoconstritores do que a
histamina e satildeo tambeacutem potentes estimulantes da permeabilidade vascular e da
secreccedilatildeo de muco Em humanos acredita-se que os leucotrienos contribuem para
o broncoespasmo prolongado e o acuacutemulo de muco observados nos asmaacuteticos
(Janeway et al 2000)
A complexidade da reaccedilatildeo do tipo I eacute corroborada pela variedade das
citocinas liberadas pelos mastoacutecitos e eosinoacutefilos Algumas dessas ceacutelulas podem
contribuir para as manifestaccedilotildees cliacutenicas da hipersensibilidade imediata os
mastoacutecitos humanos secretam as IL-4 IL-5 IL-6 e o TNFα (SBI 2003) Estas
citocinas alteram o microambiente local conduzindo ao recrutamento das ceacutelulas
inflamatoacuterias tais como os neutroacutefilos e os eosinoacutefilos As IL-4 aumentam a
produccedilatildeo de IgE pelas ceacutelulas B e a IL-5 eacute especialmente importante no
recrutamento a na ativaccedilatildeo dos eosinoacutefilos (Miranet 2003)
As elevadas concentraccedilotildees de TNFα secretadas pelos mastoacutecitos podem
contribuir para o choque na anafilaxia sistecircmica Este efeito pode ser semelhante
ao papel do TNFα no choque seacuteptico bacteriano e na siacutendrome do choque toacutexico
10 Reaccedilotildees Locais e Sistecircmicas de Tipo I
As reaccedilotildees de hipersensibilidade imediata acontecem em sua maioria no
local de entrada do aleacutergeno no organismo podendo ser local ou sistecircmica (Roitt
et al 1999) Entretanto algumas pessoas podem ter uma anormalidade
denominada atopia uma predisposiccedilatildeo hereditaacuteria ao desenvolvimento das reaccedilotildees
de hipersensibilidade do tipo I contra os antiacutegenos ambientais comuns (Benjamini
et al 2000)
As atopias geralmente satildeo caracterizadas por reaccedilotildees locais que ocorrem
no siacutetio de entrada do aleacutergeno no corpo isto eacute em superfiacutecies mucosas ou em
linfonodos locais acarretando algumas siacutendromes locais como a febre do feno
tambeacutem denominada Rinite aleacutergica em que os aleacutergenos consistem em geral de
componentes de poacutelen de gramiacuteneas ou de aacutervores (Janeway et al 1999)
18
A interaccedilatildeo do aleacutergeno com anticorpos IgE complementares ligados a
mastoacutecitos ocorre na submucosa nasal e nos tecidos da conjuntiva produzindo
espirros secreccedilatildeo de muco prurido e lacrimejamento dos olhos os pruridos
ocorrentes provecircm de uma estimulaccedilatildeo das terminaccedilotildees nervosas por histamina
(Ratiopham 2003) O graacutefico abaixo exemplifica a relaccedilatildeo da IgE com
desenvolvimento de atopias
Figura 6 O graacutefico 1-representa a concentraccedilatildeo de IgE indicando um aumento de pacientes com eczema atoacutepico No graacutefico 2- mostra que quanto mais alto os niacuteveis de IgE maior a probabilidade de atopias Fonte Roitt et al 1999
Na asma que eacute a principal atopia- os aleacutergenos satildeo inalados e
frequumlentemente constituiacutedos por poacutelens pecirclos de animais e fezes de aacutecaros de
poeira A interaccedilatildeo do aleacutergeno com IgE complementares ligados a mastoacutecitos
ocorre na submucosa das vias aeacutereas resultando em um aumento da secreccedilatildeo de
muco tosse e constriccedilatildeo das vias aeacutereas com consequumlente dificuldade na
respiraccedilatildeo (Nagura amp Gershwin 2002)
Na reaccedilatildeo aleacutergica provocada por inseto os aleacutergenos penetram atraveacutes da
pele como nas picadas de mosquitos e ferroadas de abelhas A interaccedilatildeo do
aleacutergeno com o anticorpo IgE ligado a mastoacutecitos ocorre na pele e como
consequumlecircncia produz a reaccedilatildeo inflamatoacuteria originando edemas Em decorrecircncia
do acuacutemulo de liacutequido no local do aleacutergeno- circundada por uma faixa de
vermelhidatildeo ou rubor causada pela dilataccedilatildeo dos capilares com o acuacutemulo de
eritroacutecitos essa resposta eacute denominada reaccedilatildeo de paacutepula e eritema em que a
19
paacutepula refere-se a aacuterea intumescida e o eritema a margem de vermelhidatildeo
(Sharon 2000)
Alergias a alimentos e drogas em sua maioria natildeo satildeo provocadas por
alimentos exoacuteticos como perdizes e tacircmaras mas sim por aqueles que fazem
parte da nossa dieta diaacuteria como ovos leite trigo entre outros alimentos comuns
Isso se deve pelo fato de quanto mais proteiacutena tiver o alimento maiores satildeo as
chances de desencadear uma reaccedilatildeo aleacutergica pois na hora da digestatildeo as
moleacuteculas de proteiacutenas satildeo mais difiacuteceis de serem lsquorsquoquebradasrsquorsquo podendo aacutes vezes
entrar por inteiro na corrente sanguumliacutenea o que leva as ceacutelulas do sistema
imunoloacutegico confundirem essas moleacuteculas com corpos estranhos como viacuterus e
bacteacuterias consequumlentemente acabam atacando essas proteiacutenas provocando uma
reaccedilatildeo aleacutergica no organismo (Goldsby et al 2002)
A interaccedilatildeo do aleacutergeno com anticorpos IgE complementares ligados a
mastoacutecitos ocorre na submucosa do intestino resultando em acuacutemulo de liacutequido
peristaltismo com coacutelicas vocircmitos e diarreacuteia Os aleacutergenos alimentares tambeacutem
podem atravessar o epiteacutelio intestinal e difundir-se atraveacutes do sangue para outras
aeacutereas do corpo onde podem agir com IgE ligada a mastoacutecitos produzindo
reaccedilotildees do tipo imediato (Natura amp Gershwin 2002)
Os sintomas mais comuns consistem em erupccedilotildees cutacircneas como urticaacuteria
e eczema alguns aleacutergenos alimentares causam erupccedilotildees cutacircneas sem qualquer
sintoma gastrintestinal A fotografia seguinte mostra eczemas de uma atopia
Figura 7 Eczema atoacutepicos em fase tardia Fonte Roitt et al 1999
20
Os pulmotildees constituem outro local para o qual pode ocorrer difusatildeo de
aleacutergenos alimentares podendo desencadear uma crise asmaacutetica (Sharon 2000)
As reaccedilotildees sistecircmicas do tipo imediato podem ser generalizadas em alguns casos
afetar muacuteltiplos locais do organismo
Essas reaccedilotildees sistecircmicas do tipo I satildeo deflagradas pela interaccedilatildeo do
aleacutergeno com IgE ligados a mastoacutecitos e basoacutefilos em muitos tecidos e no sangue
com desgranulaccedilatildeo subsequumlente dessas ceacutelulas (Nagura amp Gershwin 2002) A
consequumlente inflamaccedilatildeo generalizada resulta em dilataccedilatildeo capilar com aumento
da permeabilidade vascular provocando com frequumlecircncia edemas dos laacutebios da
liacutengua e da laringe dificultando a degluticcedilatildeo e a respiraccedilatildeo
A contraccedilatildeo da musculatura lisa nos pulmotildees resulta em constriccedilatildeo das
vias aeacutereas impedindo ainda mais a respiraccedilatildeo resultando em um aumento da
relaccedilatildeo entre dioacutexido de carbono e oxigecircnio no sangue (Udesc 2003) Esse
processo pode levar aacute perda da consciecircncia devido a um suprimento inadequado
de oxigeno para o ceacuterebro a dilataccedilatildeo disseminada dos capilares e dos vasos
sanguumliacuteneos de maior calibre provoca uma queda da pressatildeo arterial e a ocorrecircncia
de uma queda draacutestica na pressatildeo arterial eacute frequumlentemente fatal Essa reaccedilatildeo eacute
denominada como choque anafilaacutetico (Bellou et al 2003)
Sendo importante entender que anafilaxia e reaccedilatildeo anafilactoacuteide natildeo satildeo a
mesma resposta imune pois a reaccedilatildeo anafilactoacuteide eacute uma reaccedilatildeo sistecircmica
clinicamente semelhante agrave anafilaxia mas que natildeo eacute causada por resposta imune
mediada por IgE (Udesc 2003)
Estudos recentes indicam que as deficiecircncias de ceacutelulas T estatildeo associadas
com atopias pois pacientes com eczema atoacutepico apresentam nuacutemeros reduzidos
de ceacutelulas TCD8+ e uma imunidade celular reduzida observada in vitro (Hanf et
al 2003)
A anafilaxia e a reaccedilatildeo anafilactoacuteide em geral satildeo imediatas e ocorrem em
30 minutos apoacutes a exposiccedilatildeo ao agente causal mas em alguns casos pode surgir
depois de uma hora ou mais Vaacuterios fatores podem influenciar a incidecircncia de
anafilaxia incluindo histoacuterias de atopias subjacentes vias de administraccedilatildeo do
antiacutegeno ou agente causador e idade e sexo do paciente (SBI 2003) A fotografia
mostra uma reaccedilatildeo anafilaacutetica causada por picada de inseto em uma mulher
21
Figura 8 Reaccedilatildeo anafilaacutetica causada por picada de inseto Fonte Roitt et al 1999
Essas reaccedilotildees sistecircmicas do tipo I ocorrem em indiviacuteduos hipersensiacuteveis
em resposta a aleacutergenos que satildeo injetados diretamente no sangue ou que se
difundem de seu local de entrada para outra aacuterea do corpo atraveacutes da circulaccedilatildeo
As imunoglobulinas de classe E satildeo sintetizadas pelas ceacutelulas plasmaacuteticas
localizadas nos linfonodos que drenam o siacutetio de entrada do antiacutegeno nos siacutetios
de reaccedilotildees aleacutergicas pelas ceacutelulas plasmaacuteticas derivadas dos centros germinativos
que se desenvolvem nos tecidos inflamados (Janeway et al 2000)
11 Fatores geneacuteticos que predispotildeem a Hipersensibilidade do Tipo I
Estima-se que 40 da populaccedilatildeo ocidental possuem uma tendecircncia
exagerada a produzir IgE a uma ampla variedade de aleacutergenos ambientais comuns
proporcionando a elas atopias que parece ser influenciada por vaacuterios loci
geneacuteticos (Sharon 2000) A probabilidade de um indiviacuteduo tornar-se atoacutepico eacute
baixa quando ambos os pais natildeo satildeo intermediaacuteria se um dos progenitores for e
elevada se ambos forem atoacutepicos Os indiviacuteduos atoacutepicos tecircm niacuteveis totais mais
22
elevados de IgE na circulaccedilatildeo e niacuteveis mais elevados de eosinoacutefilos que as
pessoas normais (Janeway et al 2000)
Estudos de famiacutelias atoacutepicas sugerem que o loci nos cromossomos 11q e
5q podem ser importantes para determinar a presenccedila de atopias uma vez que
genes candidatos que podem afetar as respostas de IgE satildeo encontrados nessas
regiotildees O gene candidato no cromossomo 11 codifica a subunidade β do receptor
de IgE de alta afinidade ao passo que no cromossomo 5 haacute um grupo de genes
intimamente ligados que incluem aqueles para IL-3 IL-4 IL-5 IL-9 IL12 IL-13
e fator estimulante de colocircnias de granuloacutecitos e macroacutefagos (Nagura amp Gershwin
2002)
Estas citocinas satildeo importantes na mudanccedila de isotipo para IgE na
sobrevivecircncia dos eosinoacutefilos e na proliferaccedilatildeo dos mastoacutecitos particularmente haacute
uma variaccedilatildeo geneacutetica hereditaacuteria na regiatildeo do promotor de gene da IL-4
associada com niacuteveis elevados de IgE em indiviacuteduos atoacutepicos o promotor
variante dirige um aumento na expressatildeo de um gene repoacuterter em sistemas
experimentais (Hanf 2003)
Um outro tipo de variaccedilatildeo hereditaacuteria nas respostas de IgE estaacute ligado a
regiatildeo MHC de classe II que afeta as respostas a aleacutergeno especiacutefico a produccedilatildeo
especifica de IgE a aleacutergenos individuais estaacute associada ao alelo HLA de classe
II que possui um controle geneacutetico no cromossomo 6 e particularmente de
MHCPeptiacutedeo que pode favorecer uma resposta de TH2 Um exemplo eacute a
resposta de IgE a vaacuterios aleacutergenos do poacutelen de Artemiacutesia que estatildeo relacionados
com o alelo MHC II DRB11501 (Janeway et al 2000) Assim muitos indiviacuteduos
satildeo geralmente predispostos a produzir respostas TH2 e especificamente
predispostos a responder a alguns aleacutergenos mais do que outro entretanto alergias
a drogas comuns como penicilina natildeo mostram associaccedilatildeo com o MHCII ou com
presenccedila e ausecircncia de atopias (Natura amp Gershwin 2002)
Haacute evidencias de que um estado de atopia e a suscetibilidade associada a
asma rinite e eczema podem ser determinados por diferentes genes em diferentes
populaccedilotildees Associaccedilotildees geneacuteticas encontradas em um grupo de pacientes
frequumlentemente natildeo tecircm sido confirmadas em pacientes de origens eacutetnicas Alguns
genes afetam poucos aspectos particulares da doenccedila aleacutergica Como na asma
23
existem evidecircncias de que diferentes genes afetam pelo menos trecircs aspectos de
fenoacutetipo da doenccedila-a produccedilatildeo de IgE a resposta inflamatoacuteria e a resposta clinica-
a diferentes tipos de tratamento (Diicbusp 2003)
12 Testes que detectam as alergias
Para que haja uma detecccedilatildeo mais eficaz da hipersensibilidade do tipo I satildeo
realizados testes com a finalidade de determinar o aleacutergeno ou aqueles que
desencadeiam as reaccedilotildees aleacutergicas em determinados pacientes (Binotti et al 2001)
Um dos mais utilizados satildeo os testes cutacircneos que determinam a capacidade de
diferentes aleacutergenos de produzirem uma reaccedilatildeo de paacutepula e eritema do tipo I em
pacientes predispostos Pequenas doses de vaacuterios aleacutergenos suspeitos satildeo injetadas
separadamente atraveacutes de punturas na pele do paciente geralmente no antebraccedilo
Se a pessoa tiver IgE ligada a mastoacutecitos especiacuteficos contra um dos
aleacutergenos o local iraacute desenvolver dentro de minutos uma reaccedilatildeo de paacutepula e
eritema semelhante a uma picada de inseto (Janeway et al 2000) A figura mostra
o teste cutacircneo
Figura 9 A fotografia mostra o teste cutacircneo que detecta a de hipersensibilidade Tipo I Fonte Goldsby et al 2002
Haacute um outro teste o radioalergoadsrvente ou (RAST) que mede o niacutevel
seacuterico de IgE especiacutefico contra determinado componente alergecircnico no paciente
Nesse imunoensaio discos de papel cada um recoberto com um componente
24
alergecircnico suspeito satildeo imersos no soro do paciente para permitir a ligaccedilatildeo de
qualquer anticorpo aleacutergeno-especiacutefico referente ao 1ordm disco (Sharon et al 1998)
Apoacutes lavagem dos anticorpos natildeo ligados o nuacutemero de IgE eacute determinada
mediante tratamento com anti-IgE humanas marcados produzidos em coelhos 2ordm
anticorpo remoccedilatildeo dos anticorpos anti-IgE natildeo ligados por lavagem e
determinaccedilatildeo da quantidade de marcador Originalmente utilizava-se o 2ordm
anticorpo marcado com isoacutetopo radioativo o Rast eacute utilizado sempre que for
impossiacutevel efetuar um teste cutacircneo devido agrave lesatildeo da pele ou outras razotildees
(Janeway et al 2000) A figura abaixo apresenta um modelo do teste
Radioalergoadsorvente
Figura 10 Modelo do teste Radioalergoadsorvente (RAST) Fonte
Sharon 2000
13 Terapia para a hipersensibilidade Tipo I
As estrateacutegias atuais usadas para o tratamento da alergia tecircm como
objetivo a prevenccedilatildeo ou melhora dos sintomas os tratamentos incluiacutedos satildeo ndash a
prevenccedilatildeo que consiste em evitar o aleacutergeno Em alguns casos como na asma
isso pode ser feito ao se desfazer de um animal de estimaccedilatildeo no caso de febre do
25
feno o paciente pode mudar-se para uma regiatildeo de clima diferente evitando
assim o poacutelen agressor (Janeway et al 2000)
A terapia com a hipossensibilizaccedilatildeo ao aleacutergeno agressor que algumas
vezes pode ser efetuada atraveacutes de injeccedilotildees repetidas de doses crescentes de
aleacutergeno ou de altas doses de peptiacutedeos sinteacuteticos que representam epiacutetopos
imunodominantes de ceacutelulas T no aleacutergeno Acredita-se que esses tratamentos
atuam atraveacutes de vaacuterios mecanismos incluindo terapia com aleacutergenos injetados
em doses mais altas e por uma via diferente resulta na ativaccedilatildeo de ceacutelulas TH1
mais do que na TH2 cujas citocinas produzidas induzem as ceacutelulas B a anticorpos
IgE (Sharon 2000) Esse anticorpo espalha-se nos tecidos e ligam-se ao aleacutergeno
resultando em fagocitose dos complexos aleacutergenos ndashIgG Isso impede a ligaccedilatildeo do
aleacutergeno aos anticorpos IgE complementares sobre os mastoacutecitos bloqueando
assim a desgranulaccedilatildeo dessas ceacutelulas em seguida os anticorpos IgG satildeo
denominados bloqueadores (Scronferneker amp Pohlmann 1998)
O peptiacutedeo sinteacutetico injetado pode interagir diretamente com ceacutelulas TH2
aleacutergeno-especificas essa interaccedilatildeo na ausecircncia de sinais co-estimuladores
fornecidos pelas APC- anergiza as ceacutelulas TH2 aleacutergeno-especiacuteficas tornando-as
tolerantes ao aleacutergeno e portanto incapazes de auxiliar as ceacutelulas B aleacutergeno-
especiacuteficas (Sharon 2000)
Os componentes anti-histamiacutenicos atuam atraveacutes de sua ligaccedilatildeo a
receptores de histamina da superfiacutecie celular impedindo a ligaccedilatildeo da histamina
Haacute tambeacutem as drogas de estabilizaccedilatildeo dos mastoacutecitos e basoacutefilos que inibem a
desgranulaccedilatildeo de ambas as ceacutelulas Algumas dessas drogas atuam ao aumentar os
niacuteveis intracelulares de monofosfato de adenosina ciacuteclico um inibidor da
desgranulaccedilatildeo (Sharon 2000) Outra utilizada satildeo os agentes antiinflamatoacuterios
gerais que satildeo eficazes contra as reaccedilotildees tanto imediatas quanto tardias sendo
mais utilizado nas reaccedilotildees crocircnicas tipo I como a asma (Diiscbusp 2003) Essas
drogas incluem os hormocircnios corticosteroacuteides bem como os inibidores da
prostaglandina-sintetase que impedem a produccedilatildeo de prostaglandinas pelos
mastoacutecitos
26
CONCLUSAtildeO
A hipersensibilidade do Tipo I eacute dividida entre alergias atoacutepicas e as
anafilaxias ambas satildeo doenccedilas aleacutergicas poreacutem suas reaccedilotildees satildeo desencadeadas
de formas distintas Assim as respostas aleacutergicas satildeo diferentemente
desenvolvidas nos organismos
Ao contraacuterio do que se pensa as alergias podem ser desencadeadas por
vaacuterios fatores e natildeo somente por aleacutergenos como poacutelen e fezes de aacutecaros de
poeira domiciliar Vaacuterias satildeo as evidecircncias que indicam a hereditariedade geneacutetica
como a causa mais acentuada a desenvolver doenccedilas aleacutergicas explicando assim
o porquecirc de alguns organismos reagirem ao mesmo antiacutegeno com produccedilatildeo de
IgE e outros natildeo A geneacutetica eacute o principal fator envolvido no surgimento das
atopias em especial a asma
Outros fatores tambeacutem satildeo responsaacuteveis pelo aparecimento das doenccedilas
aleacutergicas como dose via de administraccedilatildeo e nuacutemero de exposiccedilatildeo a aleacutergenos
pois algumas pessoas satildeo mais suscetiacuteveis a determinado antiacutegeno em relaccedilatildeo a
outras Outro fator importante eacute a tendecircncia a produzir IgE tendo um niacutevel de
IgE-seacuterica constantemente alto deficiecircncia das ceacutelulas T infecccedilatildeo viral no trato
respiratoacuterio superior o que estimula o desenvolvimento de asma
A poluiccedilatildeo ambiental eacute considerado um fator a mais no surgimento de
crises aleacutergicas
27
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30
AGRADECIMENTOS
Agradeccedilo a minha orientadora Adrienne de Paiva Fernandes pois quando
deveria ser simplesmente professora foi mestra Que quando deviraacute ser
simplesmente mestra foi minha amiga e em sua amizade me deu compreensatildeo e
me incentivou a seguir esse trajeto
As minhas amadas amigas Kenya Carla Andreacuteia Borges Claudia Alves e
Daniella do Nascimento a amiga Raiacute pela compreensatildeo e forccedila durante meu
curso minha Madrinha Cida Costa por todo carinho e zelo com a minha vida
profissional
Aos meus professores Claacuteudio Henrique Cerri e Silva e Marcelo Ximenes
por toda atenccedilatildeo e paciecircncia ao longo do semestre
Aos funcionaacuterios que no desempenho de suas obrigaccedilotildees contribuiacuteram
para minha graduaccedilatildeo e souberam cultivar com carinho minha amizade singela
E em especial meu padrinho Joatildeo Herculino de Souza Lopes Juacutenior pelo
apoio e carinho com a minha graduaccedilatildeo e ao seu pai Joatildeo Herculino de Souza
Lopes (in memoriam)lsquorsquo Vocecirc partiu antes que este momento tatildeo esperado
chegasse Partiu deixando uma saudade imensa um vazio aacutes vezes sufocante
Hoje especialmente a saudade eacute mais forte mas a lembranccedila de sua voz amiga de
seu abraccedilo forte Eacute esta saudade que me da certeza de que vocecirc estaraacute sempre ao
meu ladorsquorsquo
E minha professora Betinha que me apoiou e me tranquumlilizou na
apresentaccedilatildeo da minha monografia
RESUMO
Uma reaccedilatildeo de Hipersensibilidade do Tipo I ocorre quando um indiviacuteduo
produz anticorpo IgE em resposta a um aleacutergeno inoacutecuo promovido por um
encontro subsequumlente com o mesmo aleacutergeno A distinccedilatildeo entre uma resposta do
tipo imediata e de uma resposta normal eacute que as ceacutelulas plasmaacuteticas secretam IgE
que geralmente causa destruiccedilatildeo tecidual doenccedilas aleacutergicas e desconforto ao
organismo sensibilizado As reaccedilotildees do Tipo I satildeo classificadas em atopias e
anafilaxias Satildeo formas diferentes de doenccedilas aleacutergicas onde as atopias
acontecem mais frequumlentemente possibilitando um diagnoacutestico para minimizar o
quadro cliacutenico As reaccedilotildees anafilaacuteticas satildeo formas mais severas e raacutepidas e em
alguns casos levam o aleacutergico a oacutebito A diferenccedila de reposta aleacutergica estaacute no
modo como eacute desencadeada a Hipersensibilidade Imediata sendo o fator geneacutetico
o mais envolvido nessa reaccedilatildeo imunoloacutegica pois de certa forma a hereditariedade
geneacutetica relaciona-se com os demais fatores desencadeadores de alergia As
atopias estatildeo se prevalecendo em paiacuteses Ocidentais desenvolvidos tornando-se
um grande transtorno para populaccedilatildeo Europeacuteia e Norte americana e um problema
de sauacutede publica deste seacuteculo que chega atingir 40 da populaccedilatildeo ocidental
Estudos sobre o alelo HLA estatildeo em fase de experimentaccedilatildeo com o intuito
de modificar esse genoma e evitar a produccedilatildeo de IgE em quase todos os tipos de
alergias
Palavras- chave Produccedilatildeo de IgE Alelo HLAMHC II Desgranulaccedilatildeo de
mastoacutecitos Reaccedilotildees imunoloacutegicas e Doenccedilas aleacutergicas
SUMAacuteRIO
1 INTRODUCcedilAtildeO 01
2 Histoacuterico 04
3 Funccedilatildeo da Imunoglobulina Classe E em condiccedilotildees normais 06
4 Outras ceacutelulas imunes podem tambeacutem ligar- se a IgE 07
5 Mecanismo da Hipersensibilidade do tipo I 08
6 Produccedilatildeo de IgE 10
7 As fases da Hipersensibilidade do Tipo I 14
8 Reaccedilatildeo Cruzada 15
9 Mediadores da Reaccedilatildeo Imediata 16
10 Reaccedilotildees Locais e Sistecircmicas de Tipo I 18
11 Fatores geneacuteticos que predispotildeem a Hipersensibilidade do Tipo I 22
12 Testes que detectam as alergias 24
13 Terapia para a hipersensibilidade Tipo I 25
CONCLUSAtildeO 27
REFEREcircNCIAS BIBLIOGRAacuteFICAS 28
1 INTRODUCcedilAtildeO
As respostas imunoloacutegicas que ocorrem nos organismos possuem a
capacidade de identificar e diferenciar os componentes moleculares das
moleacuteculas de um patoacutegeno (Parham 2001) O que diferencia as respostas
imunoloacutegicas normais de uma reaccedilatildeo de hipersensibilidade eacute a excessividade do
mecanismo imunoloacutegico que em geral causa destruiccedilatildeo tecidual doenccedilas e
desconforto ao organismo prejudicado enquanto as respostas imunoloacutegicas
normais agem com a finalidade de remover o antiacutegeno sem causar muito dano ao
tecido (Sharon 2000)
Geralmente as reaccedilotildees de hipersensibilidade satildeo desencadeadas pela
interaccedilatildeo do antiacutegeno com receptores de antiacutegenos complementares preexistentes
manifestandondashse em minutos ou dias apoacutes o contato (Goldsby et al 2002)
As reaccedilotildees de hipersensibilidade satildeo caracterizadas em grande parte como
respostas imunoloacutegicas secundaacuterias ou de memoacuteria em indiviacuteduos previamente
sensibilizados Essa caracterizaccedilatildeo ocorre atraveacutes dos receptores de antiacutegenos que
promovem uma ativaccedilatildeo preacutevia de ceacutelula B e T especiacutefica dando origem aos
plasmoacutecitos secretores de anticorpos e ceacutelulas T ativadas bem como a ceacutelula B e
T de memoacuteria (Janeway et al 1999) Coombs e Gell descreveram quatro tipos de
reaccedilotildees de hipersensibilidade no iniacutecio deste seacuteculo que podem ser classificadas
segundo a forma de reaccedilatildeo imunoloacutegica
A hipersensibilidade do tipo I ou hipersensibilidade mediada por IgE
(imediata) pode ser definida atraveacutes das imunoglobulinas de classe E ou IgE que
ocupam os receptores de mastoacutecitos em poucos minutos de exposiccedilatildeo ao
aleacutergeno Um antiacutegeno multivalente junta-se e liga-se a IgE ativando e
desgranulando os mastoacutecitos Os mediadores preacute-formados satildeo liberados
causando vasodilataccedilatildeo contraccedilatildeo do muacutesculo liso visceral estimulaccedilatildeo da
secreccedilatildeo de muco pelas glacircndulas do corpo e aumento da permeabilidade
vascular provocando uma inflamaccedilatildeo tissular (SBI 2003)
Essa reaccedilatildeo imediata pode ocorrer em minutos apoacutes o contato com o
antiacutegeno Poreacutem alguns metaboacutelitos do aacutecido aracdocircnico citocinas e outros
1
mediadores induzem a fase tardia da resposta inflamatoacuteria que geralmente
acontece horas depois (Benjamini et al 2002)
A hipersensibilidade do tipo II eacute descrita atraveacutes da reaccedilatildeo citotoacutexica que
envolve uma reaccedilatildeo entre IgG ou IgM contra antiacutegeno aderido a ceacutelula do oacutergatildeo
afetado Isso em geral resulta na ativaccedilatildeo da cascata do complemento e destruiccedilatildeo
da ceacutelula a qual o antiacutegeno estaacute aderido Um exemplo seria a anemia hemoliacutetica
ou doenccedila hemoliacutetica do receacutem ndash nascido (Patoart 2003)
Os complexos imunes satildeo capazes de desencadear uma ampla variedade de
processos inflamatoacuterios interagindo com o sistema complemento originando C3a
e C5a ou anafilatoxinas que estimulam a liberaccedilatildeo das aminas vasoativas
incluindo a histamina e fatores quimiotaacuteticos para os mastoacutecitos e basoacutefilos
Assim a hipersensibilidade do tipo III ocorre devido o resultado da interaccedilatildeo de
anticorpos IgG ou IgM preexistentes com antiacutegenos soluacuteveis produzindo
complexos antiacutegeno-anticorpo que natildeo satildeo facilmente removidos pelo sistema
imunoloacutegico (Miranet 2003) Por esse motivo a hipersensibilidade tipo III eacute
tambeacutem denominada hipersensibilidade por imunocomplexos
Por uacuteltimo a do tipo IV que satildeo as hipersensibilidades mediadas
diretamente por ceacutelulas mais especificamente pelos linfoacutecitos T Eacute a que ocorre
na tuberculose e na maioria dos granulomas causados por microrganismos de
baixa virulecircncia O linfoacutecito T entra em contato com antiacutegeno dos microrganismos
transformando-se em TH1 passando a secretar uma seacuterie de citocinas que atuam
diretamente no tecido destruindo-o (Benjamini et al 2002)
2
Figura 1 Mecanismos dos quatros tipos de Hipersensibilidade Fonte Roitt et al 1999
Dados norte americanos demonstram que as doenccedilas aleacutergicas estatildeo
prevalecendo em paiacuteses ocidentais desenvolvidos e estatildeo se tornando a maior
causa de ausecircncias em escolas e empregos Pesquisas Inglesas mostraram que as
alergias representaram um problema de sauacutede publica do seacuteculo XXI estimativas
apontam que 40 da populaccedilatildeo de um paiacutes ocidental sofrem de alergias
incluindo 10 da populaccedilatildeo infantil (Reedbusiness 2003)
Estudos recentes sugerem um padratildeo de heranccedila de uma doenccedila mediante
observaccedilatildeo de seu modo de distribuiccedilatildeo nas famiacutelias A ausecircncia ou a presenccedila de
asmas atopias no geral e IgE seacuterica alta podem ser usadas (Nagura amp Gershwin
2002)
Foram observadas nos estudos diferenccedilas nas subunidades alfa da IL-4
na cadeia beta do receptor com alta afinidade para IgE e no receptor beta-
adreneacutergico colocando em questatildeo se tais diferenccedilas estruturais satildeo responsaacuteveis
pela doenccedila em si por diferentes fenoacutetipos ou pela gravidade da doenccedila (Nagura
amp Gershwin 2002) Contudo haacute um problema criacutetico no sentido de que o niacutevel
basal de IgE pode ser controlado por genes diferentes daqueles responsaacuteveis pela
resposta de IgE a aleacutergenos especiacuteficos e isso eacute evidente pelo fato de que a IgE eacute
detectaacutevel na maioria dos humanos mas a IgE especiacutefica natildeo eacute detectada em
todos os indiviacuteduos (Spalding et al 2000)
3
Mesmo nos tempos atuais os estudos de niacuteveis seacutericos de IgE usam
anaacutelise de segregaccedilatildeo em geral apoacuteiam num modelo hereditaacuterio mas com vaacuterios
modelos geneacuteticos incluindo principalmente genes recessivos ou co-dominantes
(Whait et al 2001) Outros autores de pesquisas mostraram heterogeneidade
poligecircnica mas nenhum defeito geneacutetico Entretanto foi feita uma sugestatildeo
apoiada pela anaacutelise aleatoacuteria de famiacutelias de que um gene recessivo possa ser
responsaacutevel pelos niacuteveis basais de IgE enquanto um gene dominante pode estar
envolvido nos altos niacuteveis de IgE conforme verificaccedilatildeo feita em famiacutelias de
asmaacuteticos (Patoarte 2003)
As alergias geralmente podem ser minimizadas com tratamento adequado
mas em sua maioria natildeo possuem cura tornando-se assim um grande transtorno
para o doente (Goldsby et al 2002)
2 Histoacuterico
A descoberta da reaccedilatildeo aleacutergica a certas toxinas
A capacidade do sistema imunoloacutegico em reagir inadequadamente a uma
resposta antigecircnica foi reconhecida logo no iniacutecio deste seacuteculo atraveacutes das
observaccedilotildees feitas pelo Priacutencipe de Mocircnaco quando banhistas do Mar
Mediterracircneo sofriam com queimaduras das aacuteguas ndash vivas (Goldsby et al 2002)
Para conter esse problema o Priacutencipe solicitou o auxiacutelio de dois cientistas
franceses Paul Portier e Charle Richet
Apoacutes a pesquisa ter sido efetuada os cientistas concluiacuteram que a reaccedilatildeo dos
banhistas pelas picadas das aacuteguas-vivas era devida as toxinas liberadas por elas
(Goldsby et al 2002) Com o intuito de evitar esta reaccedilatildeo os pesquisadores
isolaram as toxinas liberadas pelas medusas utilizando-as como um imunoacutegeno na
fabricaccedilatildeo de vacina para banhistas suscetiacuteveis Essa era a ideacuteia inicial dos
pesquisadores para proteger banhistas com encontros futuros com as medusas
perturbadoras
4
Classificaccedilatildeo da Anafilaxia
Entretanto essa tentativa se tornou um verdadeiro fracasso pois para
testar a vacina Portier e Richet injetaram a toxina da aacutegua-viva purificada em
catildees (Roitt et al 1999) Esta injeccedilatildeo inicial foi seguida por um reforccedilo de toxinas
em vez de este reforccedilo ter produzido anticorpos contra as toxinas os catildees reagiram
imediatamente com vocircmitos diarreacuteia asfixia e em alguns casos com morte
Ficou bem claro que isto foi um caso onde os animais super-reagiram ao
antiacutegeno
Portier e Richet classificaram a anafilaxia com a traduccedilatildeo do grego para
significar o oposto de profilaxia com a intenccedilatildeo de descrever esta super-reaccedilatildeo
(Scroferneker amp Pahlmann 1998) Subsequumlentemente Richet foi contemplado
com o precircmio Nobel de Medicina em 1913 por seu trabalho sobre anafilaxia
Clemens Von Piquet tambeacutem realizou estudos sobre alergia e definiu o termo
como lsquorsquo Uma capacidade alterada do corpo de reagir sobre uma substacircncia
estranharsquorsquo o que era uma definiccedilatildeo extremamente ampla incluindo todas as
reaccedilotildees imunoloacutegicas (Benjamini et al 2002)
A classificaccedilatildeo das hipersensibilidades
As reaccedilotildees de hipersensibilidade foram classificadas em quatro tipos por
Coombs e Gell e natildeo por Piquet Alergia frequumlentemente enquadra ndashse como
hipersensibilidade do tipo I ou reaccedilatildeo de hipersensibilidade imediata ou mediada
por IgE diferenciando-se assim das demais reaccedilotildees imunes (Scroferneker amp
Pahlmann 1998)
5
3 Funccedilatildeo da Imunoglobulina Classe E em condiccedilotildees normais
Mastoacutecitos e basoacutefilos satildeo dois tipos de ceacutelulas semelhantes que
contribuem para a resposta imunoloacutegica atraveacutes da liberaccedilatildeo de um grupo de
mediadores inflamatoacuterios que induzem o recrutamento e acuacutemulo local de
leucoacutecitos (fagoacutecitos ceacutelulas citotoacutexicas e linfoacutecitos) e o acuacutemulo de liacutequidos
contendo moleacuteculas soluacuteveis que participam na resposta imunoloacutegica Esse
processo eacute conhecido como inflamaccedilatildeo (Sharon 2000)
A liberaccedilatildeo dos mediadores da inflamaccedilatildeo por mastoacutecitos e basoacutefilos pode
ser desencadeada por IgE pois mastoacutecitos e basoacutefilos expressam receptores Fc
que desempenham funccedilotildees efetoras resultando na eliminaccedilatildeo do antiacutegeno Haacute
diferentes tipos de receptores Fc cada um especiacutefico para determinada classe de
anticorpo dois satildeo os receptores da IgE (Parham 2001) Um possui alta afinidade
pela IgE humana e liga-se de modo estaacutevel a IgE monomeacuterica eacute o receptor FcERI
eacute expresso em mastoacutecitos e basoacutefilos O outro eacute o receptor FcERII (CD23) que eacute
expresso em eosinoacutefilos plaquetas ceacutelulas B Possui meacutedia afinidade pela IgE
humana e natildeo se liga de modo estaacutevel aacute IgE monomeacuterica
As imunoglobulinas de classe E ligadas natildeo satildeo capazes por si proacuteprias
de desencadear a liberaccedilatildeo de mediadores poreacutem tecircm a capacidade de
sensibilizar as ceacutelulas Por isto a liberaccedilatildeo de mediadores soacute ocorre quando a IgE
pode estabelecer ligaccedilotildees cruzadas com os receptores FcERI (Ratiopham 2003)
Entretanto para que haja a ligaccedilatildeo cruzada da IgE com os receptores FcERI eacute
necessaacuterio que ocorra ligaccedilatildeo cruzada dos proacuteprios monocircmeros de IgE atraveacutes de
sua ligaccedilatildeo a um antiacutegeno A ligaccedilatildeo cruzada resulta em transduccedilatildeo de sinais e
ativaccedilatildeo dos mastoacutecitos e basoacutefilos com consequumlente desgranulaccedilatildeo (Janeway et
al 1999)
Esse processo leva a liberaccedilatildeo de mediadores preacutendashformados que
desencadeiam a resposta inflamatoacuteria ou seja a IgE em condiccedilotildees normais tem o
papel de eliminar antiacutegenos e isso ocorre quando a resposta imunoloacutegica cessa
natildeo havendo mais a ligaccedilatildeo cruzada da IgE sobre mastoacutecitos ou basoacutefilos (Parham
2001) Acredita-se que a ativaccedilatildeo mediada por IgE dos mastoacutecitos dos basoacutefilos
e dos eosinoacutefilos ativados tenha evoluiacutedo para fortalecer a proteccedilatildeo contra os
6
parasitas que satildeo prevalentes nas regiotildees tropicais do mundo caracterizando este
papel como beneacutefico
Os helmintos residentes no intestino liberam aleacutergenos soluacuteveis que
estimulam respostas por IgE e IgG nos tecidos linfoacuteides associados ao intestino
os mastoacutecitos que amadurecem no tecido linfoacuteide intestinal (GALT) satildeo
sensibilizados com IgE e migram para a mucosa intestinal onde desgranulam apoacutes
o contato com o antiacutegeno helmiacutentico liberando mediadores que aumentam a
permeabilidade vascular e atraem ceacutelulas inflamatoacuterias inclusive eosinoacutefilos para
o local (Roitt et al 1999)
A IgE dos linfonodos tambeacutem favorece o ataque ao parasita pelos
eosinoacutefilos possuidores de receptores Fc para IgE O complemento e a IgG
parasita-especiacutefica tambeacutem chegam ao local como resultado da permeabilidade
vascular aumentada provocada por mediadores como a histamina (Goldsby et al
2002) Haacute tambeacutem um aumento associado na produccedilatildeo de muco pelas ceacutelulas
caliciformes na mucosa Todos esses mecanismos resultam em dano e expulsatildeo do
parasita Esta pode ser a pressatildeo evolutiva responsaacutevel pelo surgimento dos
anticorpos da classe IgE com as alergias representando apenas um co-produto
indesejaacutevel deste passo evolutivo (Hanf et al 2003)
Nos paiacuteses tropicais em desenvolvimento os parasitas satildeo abundantes e
um terccedilo da populaccedilatildeo mundial estaacute infectada por um ou mais parasitas Em
contraste nos paiacuteses desenvolvidos onde as infecccedilotildees por parasitas satildeo raras as
respostas de IgE tendem a ser estimuladas pelo contato com substacircncias inoacutecuas
do ambiente Em contradiccedilatildeo uma exposiccedilatildeo limitada a diversos antiacutegenos
ambientais no iniacutecio da vida tenderia a prevenir a sensibilizaccedilatildeo a qualquer tipo
de aleacutergeno (Bellou et al 2003)
4 Outras ceacutelulas imunes podem tambeacutem ligar- se a IgE
Eosinoacutefilos e plaquetas normais quando sensibilizados com IgE
apresentam uma citotoxidade aumentada contra alguns parasitas incluindo
esquistossomos Alem disto estas ceacutelulas podem se tornar sensibilizadas por
complexo imunes circulantes contendo IgE em pacientes aleacutergicos (Roitt et al
7
1999) Estes tipos celulares poderiam contribuir para as respostas aleacutergicas uma
vez que ambos contecircm uma variedade de proteiacutenas e mediadores inflamatoacuterios
capazes de exacerbar as reaccedilotildees aleacutergicas Evidecircncias recentes mostram que
eosinoacutefilos macroacutefagos plaquetas e ceacutelulas de Langerhans expressam ambos os
receptores de baixa e alta afinidade para IgE (Spalding 2000)
Eacute interessante que as ceacutelulas de Langerhans na pele dos aleacutergicos com
eczema atoacutepico apresentem IgE superfiacutecie-ligada que pode ser importante na
apresentaccedilatildeo do antiacutegeno-aleacutergeno para os linfoacutecitos infiltrantes da pele
induzindo como consequumlecircncia reaccedilotildees cutacircneas inflamatoacuterias Estas ceacutelulas de
Langerhans ligantes da IgE natildeo satildeo encontradas na pele de indiviacuteduos normais
ou atoacutepicos sem eczema (Hanf et al 2003) Figura 2
Figura2 Esta figura mostra uma comparaccedilatildeo entre os receptores de alta afinidade em mastoacutecitos e basoacutefilos e os receptores de outras ceacutelulas que possuem uma afinidade mais baixa Fonte Roitt et al 1999
5 Mecanismo da Hipersensibilidade do tipo I
Um preacute-requisito para uma reaccedilatildeo de hipersensibilidade do tipo I eacute que o
organismo tenha produzido anticorpos IgE quando teve um contato inicial com o
antiacutegeno (Parham 2001) Um antiacutegeno ou aleacutergeno possui todas as caracteriacutesticas
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inerentes de uma reaccedilatildeo humoral normal A diferenccedila entre uma resposta de
hipersensibilidade do tipo I de uma resposta normal eacute que as ceacutelulas plasmaacuteticas
secretam IgE ao inveacutes de IgG (Goldsby et al 2002)
A ligaccedilatildeo da regiatildeo constante da IgE ao seu receptor de alta afinidade
FcERI- eacute a mais forte das interaccedilotildees anticorpo-receptor e pode ser considerada
para todos os fins praacuteticos como irreversiacutevel Aleacutem disso ao contraacuterio dos outros
isotipos a IgE liga-se ao seu receptor na ausecircncia de antiacutegeno (Sharon 2000) O
FcERI eacute expresso constitutivamente pelos mastoacutecitos e pelos basoacutefilos e tambeacutem
por eosinoacutefilos apoacutes terem sido ativados por citocinas Apoacutes uma resposta
primaacuteria de IgE ter se encerrado e o antiacutegeno ter sido eliminado pelos meios
usuais todas as moleacuteculas de IgE especiacuteficas para o antiacutegeno que natildeo o
encontraram satildeo ligadas por suas regiotildees Fc ao FcERI nessas ceacutelulas (Miranet
2003)
Os complexos estaacuteveis de IgE e de FcERI fornecem efetivamente aos
mastoacutecitos aos basoacutefilos e aos eosinoacutefilos receptores especiacuteficos ao antiacutegeno
Todas essas ceacutelulas tecircm gracircnulos contendo mediadores inflamatoacuterios preacute-
formados (Roitt et al 1999) Quando o antiacutegeno for encontrado novamente iraacute
ligar-se aos receptores e ativar as ceacutelulas a liberarem seus mediadores
inflamatoacuterios A desgranulaccedilatildeo inicial eacute seguida pela siacutentese induzida de uma
maior variedade de mediadores
Duas caracteriacutesticas importantes diferenciam os receptores de antiacutegenos
nos mastoacutecitos nos basoacutefilos e nos eosinoacutefilos daqueles das ceacutelulas B e T A
primeira eacute que a funccedilatildeo efetora torna-se operacional imediatamente apoacutes o
antiacutegeno ligar-se ao receptor e natildeo requer uma fase de proliferaccedilatildeo e de
diferenciaccedilatildeo celular A segunda eacute que cada ceacutelula natildeo estaacute restrita a transportar
receptores de uma uacutenica especificidade antigecircnica mas pode ser portadora de uma
variedade de IgE representando aquela presente na circulaccedilatildeo (Benjamini et al
2000)
Essas caracteriacutesticas combinam-se para acelerar e fortalecer a resposta a
qualquer antiacutegeno ao qual uma pessoa tenha sido sensibilizada Quando um
desses antiacutegenos penetrarem um tecido todos os mastoacutecitos proacuteximos que portam
9
IgE especiacutefica para aquele antiacutegeno satildeo ativados para desgranular imediatamente
(Udesc 2003)
6 Produccedilatildeo de IgE
Os defeitos na regulaccedilatildeo da IgE sofridos pelos indiviacuteduos com alergia
permitem aos antiacutegenos natildeo-parasitaacuterios a estimularem de maneira inapropriada
a produccedilatildeo de IgE levando a uma reaccedilatildeo de hipersensibilidade do tipo I que
geralmente causa dano tecidual (SBI 2003)
A produccedilatildeo de IgE eacute favorecida quando o sistema imunoloacutegico eacute
confrontado com pequenas quantidades de antiacutegenos e quando a citocina IL-4
estaacute presente no momento em que as ceacutelulas T CD4 virgens satildeo apresentadas com
antiacutegenos Nessas circunstacircncias as ceacutelulas TCD4 tendem a produzir uma
resposta TH2 que entatildeo sintetiza mais IL4 e citocinas adicionais que estimulam
as ceacutelulas B a trocar seu isotipo de imunoglobulina para IgE (Parham 2001)
Assim a sensibilizaccedilatildeo inicial a um aleacutergeno eacute favorecida por circunstacircncias que
promovem a produccedilatildeo de ceacutelulas TH2 especiacuteficas para o antiacutegeno e a produccedilatildeo de
IgE eacute desfavorecida por aquelas que produzem ceacutelulas TH1
A principal funccedilatildeo da IL-4 parece ser facilitar a resposta de IgE em
camundongos incapazes de produzir essas citocina o principal defeito eacute a reduccedilatildeo
da siacutentese da siacutentese de IgE (Bellou 2003)
Apenas alguns antiacutegenos tecircm a capacidade de ativar ceacutelulas T auxiliares do
subgrupo TH2 que produzem niacuteveis elevados de interlucinas induzindo uma
mudanccedila de classe para IgE nas ceacutelulas B portanto esses antiacutegenos satildeo
considerados aleacutergenos (Janeway et al 2000)
Os aleacutergenos satildeo em sua maior parte proteiacutenas soluacuteveis de baixo peso
molecular que geralmente penetram no corpo atraveacutes da mucosa por inalaccedilatildeo ou
ingestatildeo ou atraveacutes da pele geralmente em pequenas quantidades Por
conseguinte apenas minuacutesculas quantidades de aleacutergenos livres devem alcanccedilar
os linfonodos locais (Parham 2001)
Uma certa quantidade do aleacutergeno eacute provavelmente internalizada por
ceacutelulas dendriacuteticas da mucosa e ceacutelulas de Langerhans da pele que migram entatildeo
10
para os linfonodos locais apresentando o antiacutegeno aos linfoacutecitos T Acredita-se
que as substacircncias natildeo proteacuteicas como a penicilina sejam transformadas em
aleacutergenos atraveacutes de seu acoplamento a proteiacutena do hospedeiro atuando como
haptenos (Goldsby et al 2002)
Essas proteiacutenas modificadas do hospedeiro podem ser internalizadas pelas
ceacutelulas dendriacuteticas e ceacutelulas de Langerhans e os peptiacutedeos contendo o hapteno
complexados com moleacuteculas de MHC da classe II podem ser apresentado agraves
ceacutelulas T Os linfoacutecitos B aleacutergenosndashespeciacuteficos satildeo ativados pela sua interaccedilatildeo
com o aleacutergeno e pelo auxiacutelio das ceacutelulas T com consequumlente proliferaccedilatildeo
diferenciaccedilatildeo e mudanccedila para a produccedilatildeo e secreccedilatildeo de IgE (Scroferneker amp
Pahlmann 1998) O anticorpo IgE aleacutergenondashespeciacutefico bem como alguns dos
linfoacutecitos TH2 e B aleacutergenondashespeciacutefico ativados e linfoacutecitos de memoacuteria
distribuemndashse na circulaccedilatildeo e em seguida dirigem-se para a submucosa e para
pele Nesses locais as IgEs ligam-se a mastoacutecitos sensibilizando-os (Whait et al
2001)
Figura 3 Um exemplo de Mecanismo indutor da Hipersensibilidade tipo I Fonte Goldsby et al 2002
A entrada repetida do aleacutergeno nos tecidos natildeo apenas desencadeia reaccedilotildees
do tipo I como tambeacutem ativa e expande ainda mais os linfoacutecitos T e B aleacutergeno-
especiacuteficos nos tecidos e linfonodos locais Por esse motivo a exposiccedilatildeo
recorrente a aleacutergeno quase sempre resulta na intensificaccedilatildeo das reaccedilotildees do tipo I
11
Embora a desgranulaccedilatildeo dos mastoacutecitos seja geralmente iniciada pela ligaccedilatildeo
cruzada da IgE ligada vaacuterios outros estiacutemulos podem tambeacutem desencadear esse
processo incluindo as anafilatoxinas vaacuterias drogas como a HCTH sinteacutetica ou
(hormocircnio adrenocorticotroacutepico) codeiacutena e morfina (Roitt et al 1999)
Os diferentes tipos de Aleacutergeno que estimulam a siacutentese de IgE
O termo aleacutergeno refere-se especificamente aos antiacutegenos natildeo-parasitaacuterios
que satildeo capazes de estimularem respostas hipersensiacuteveis do tipo I em indiviacuteduos
aleacutergicos (Nagura amp Gershuwin 2002) Os aleacutergenos satildeo apenas uma pequena
proporccedilatildeo de todas as proteiacutenas que os seres humanos inalam
A maioria dos aleacutergenos satildeo proteiacutenas pequenas e soluacuteveis que estatildeo
presentes em partiacuteculas ressecadas de materiais derivado de plantas e de animais
como os gratildeos de poacutelen uma mistura de pecirclos de gatos saliva e fezes secas de
aacutecaros de poeira domeacutestica (Reedbusiness 2003) As partiacuteculas ressecadas e leves
satildeo veiculadas pelo ar e inaladas pelos seres humanos quando respiram Uma vez
inaladas as partiacuteculas satildeo aprisionadas pelo muco que reveste os epiteacutelios das vias
aeacutereas e dos pulmotildees Elas se reidratam liberando as proteiacutenas antigecircnicas
(Parham 2001) Entatildeo esses antiacutegenos satildeo transportados as ceacutelulas apresentadoras
de antiacutegenos na mucosa
Os antiacutegenos satildeo processados e apresentados por elas para as ceacutelulas
TCD-4 estimulando uma resposta TH2 que conduz a produccedilatildeo de IgE e sua
ligaccedilatildeo aos mastoacutecitos Os antiacutegenos proteacuteicos soluacuteveis satildeo mais eficientemente
liberados pelas partiacuteculas e penetram na mucosa (Diicbusp 2003) Uma proporccedilatildeo
substacircncial dos aleacutergenos satildeo as proteases eacute provaacutevel que suas atividades
enzimaacuteticas facilitem a degradaccedilatildeo da partiacutecula a liberaccedilatildeo do aleacutergeno e a
geraccedilatildeo de peptiacutedeos que estimulam as ceacutelulas TH2
O principal aleacutergeno responsaacutevel por mais de 20 das alergias na
populaccedilatildeo humana da Ameacuterica do Norte eacute a cisteiacutena protease derivada do
Dermatophagoides pteronyssinus (Aacutecaro) Acredita-se que os avanccedilos nos
sistemas de calefaccedilatildeo e de resfriamento de casas de escritoacuterios e de outras
instalaccedilotildees sejam responsaacuteveis pela prevalecircncia dessa alergia pois fornecem um
12
ambiente que estimula o crescimento do Dermatophagoides pteronyssinus e o
ressecamento de suas fezes As correntes de ar criadas pelos sistemas de
circulaccedilatildeo forccedilada pelo ar condicionado e pelo aspirador de poacute ajudam a mover
as partiacuteculas no ar onde seratildeo inspiradas pelas pessoas do local (Bellou 2003)
Figura 4
Figura 4 Mostra um aacutecaro e seus excrementos que em geral provocam aleacutergicas atoacutepicas Fonte Roitt et al 1999
A cisteiacutena protease do Dermatophagoides pteronyssinus estaacute relacionada
com a protease papaiacutena que provem do mamatildeo e eacute usada em culinaacuteria como
amaciante de carne O trabalhador envolvido na produccedilatildeo comercial de papaiacutena
torna ndashse aleacutergico aacute enzima um exemplo de doenccedila imunoloacutegica ocupacional
(Janeway et al 2000)
De modo similar a protease subtilisina o componente bioloacutegico de alguns
detergentes de lavanderia causa alergia em funcionaacuterios desse ambiente de
trabalho (Binotti et al 2001) A quimopapaiacutena uma protease relacionada a
papaiacutena eacute usada em medicina para degradar os discos intervertebrais em pacientes
com ciaacutetica Uma complicaccedilatildeo rara desse procedimento afeta os pacientes que satildeo
sensibilizados a quimiopapaiacutena eles sofrem uma resposta aleacutergica sistecircmica
aguda a enzima podendo causar choque anafilaacutetico (Parham 2001)
13
7 As fases da Hipersensibilidade do Tipo I
Fase imediata e Tardia
As reaccedilotildees de hipersensibilidade tipo I podem ser divididas em dois
estaacutegios ambos resultante da ligaccedilatildeo cruzada dos anticorpos IgE mediada por
aleacutergeno nos mastoacutecitos e basoacutefilos O primeiro estaacutegio eacute denominado reaccedilatildeo
imediata que ocorre em poucos minutos apoacutes o encontro com o aleacutergeno essa
reaccedilatildeo eacute causada pela liberaccedilatildeo de mediadores inflamatoacuterios dos mastoacutecitos e
basoacutefilos tendo como consequumlecircncia dilataccedilatildeo capilar e aumento da
permeabilidade vascular grande concentraccedilatildeo de eritroacutecitos e de liacutequido no local
do aleacutergeno resultando nas manifestaccedilotildees cliacutenicas iniciais das reaccedilotildees locais e
sistecircmicas de tipo I (Sharon et al 2000)
O segundo estaacutegio ocorre apoacutes a reaccedilatildeo imediata sendo denominada
reaccedilatildeo de fase tardia Essa reaccedilatildeo que se manifesta dentro de vaacuterias horas apoacutes o
contato com o aleacutergeno eacute causada por citocinas incluindo quimiocinas e outros
fatores quimiotaacuteticos no local de encontro do aleacutergeno (Miranet 2003)
Entre as ceacutelulas recrutadas encontram-se os linfoacutecitos TH2 e B ativados
aleacutergenosndashespeciacuteficos as ceacutelulas TH2 ativadas que por sua vez secretam
citocinas promovendo a desgranulaccedilatildeo induzidas por aleacutergenos dos mastoacutecitos e
basoacutefilos recrutados e a interlucina 5 que promove a ativaccedilatildeo diferenciaccedilatildeo e
sobrevida dos eosinoacutefilos recrutados (SBI 2003) Os eosinoacutefilos satildeo
particularmente importantes na reaccedilatildeo de fase tardia A proteiacutena baacutesica principal e
outras proteiacutenas catiocircnicas liberadas pelos eosinoacutefilos ativados provoca lesatildeo do
tecido e nervos locais Figura 5
14
Figura 50 A figura apresenta a reaccedilatildeo imediata e tardia do Tipo I Fonte Roitt et al 1999
8 Reaccedilatildeo Cruzada
A desgranulaccedilatildeo mediada pela IgE comeccedila quando um aleacutergeno faz
ligaccedilatildeo cruzada com uma IgE ligada ou fixada ao receptor Fc na superfiacutecie de um
mastoacutecito ou um basoacutefilo Somente a ligaccedilatildeo da IgE ao receptor FCERI
aparentemente natildeo tem efeito em uma ceacutelula-alvo Apenas apoacutes ocorrer a ligaccedilatildeo
cruzada pelo aleacutergeno ao complexo IgE-receptor eacute que a desgranulaccedilatildeo se inicia
(Goldsby et al 2002)
A importacircncia da ligaccedilatildeo cruzada eacute indicada pela incapacidade dos
aleacutergenos monovalentes que natildeo conseguem se ligar de maneira cruzada aacute IgE
fixada e deflagrarem a desgranulaccedilatildeo (Roitt et al 1999)
Pesquisas experimentais sobre os complexos aleacutergenos da IgE preacute-
formada nos quais a proporccedilatildeo entre a IgE e o aleacutergeno foram cuidadosamente
monitoradas revelam que os complexos que possuiacuteam razatildeo IgEaleacutergeno de 12
natildeo induziam a desgranulaccedilatildeo e promoviam a ligaccedilatildeo cruzada dos receptores
(Goldsby et al 2002)
Outros experimentos revelaram que eacute realmente a ligaccedilatildeo cruzada de
duas ou mais moleacuteculas de FcERI- com a IgE ligada ou natildeo que eacute essencial para a
desgranulaccedilatildeo Embora a ligaccedilatildeo cruzada seja normalmente efetuada pela
interaccedilatildeo da IgE fixada com um aleacutergeno bivalente ou multivalente a ligaccedilatildeo
15
cruzada tambeacutem pode ser efetuada por diversos meios experimentais que ignoram
a necessidade do aleacutergeno e em alguns casos ateacute mesmo da IgE (Sharon et al
2000)
9 Mediadores da Reaccedilatildeo Imediata
As manifestaccedilotildees cliacutenicas das reaccedilotildees de hipersensibilidade tipo I estatildeo
relacionadas aos efeitos bioloacutegicos dos mediadores que satildeo liberados durante a
desgranulaccedilatildeo dos mastoacutecitos e basoacutefilos (Janeway et al 2000)
Estes mediadores satildeo agentes farmacologicamente ativos que agem nos
tecidos locais e nas populaccedilotildees de ceacutelulas efetoras secundaacuterias incluindo
eosinoacutefilos neutroacutefilos linfoacutecitos T monoacutecitos e plaquetas Assim os
mediadores servem como um mecanismo efetor de amplificaccedilatildeo terminal tanto
quanto o sistema complemento serve como um amplificador da interaccedilatildeo
antiacutegeno-anticorpo (Patorarte 2003)
Quando os mediadores satildeo gerados em resposta a uma infecccedilatildeo parasitaacuteria
eles iniciam um processo de defesa beneacutefico A vasodilataccedilatildeo e o aumento da
permeabilidade vascular satildeo os resultados da liberaccedilatildeo de mediadores e causam
um influxo de plasma e ceacutelulas inflamatoacuterias para atacarem o patoacutegeno (Udesc
2003)
Por outro lado o mediador liberado induzido por antiacutegenos inadequados tais
como os aleacutergenos resulta no desnecessaacuterio aumento da permeabilidade vascular
e na inflamaccedilatildeo cujos efeitos prejudiciais excedem quaisquer efeitos beneacuteficos
(Janeway et al 2000)
Os mediadores podem ser classificados como mediador primaacuterio ou mediador
secundaacuterio Sendo os primaacuterios produzidos antes da desgranulaccedilatildeo e armazenados
nos gracircnulos Os mediadores primaacuterios mais significantes satildeo as histaminas
proteases fator quimiotaacutetico de eosinoacutefilos de neutroacutefilo e heparina (Goldsby et
al 2002) Os secundaacuterios satildeo sintetizados apoacutes a ativaccedilatildeo da ceacutelula-alvo liberados
pela degradaccedilatildeo dos fosfolipiacutedeos de membrana durante o processo de
desgranulaccedilatildeo Os principais mediadores secundaacuterios incluem o fator de ativaccedilatildeo
16
de plaquetas leucotrienos prostaglandinas bradicinina e vaacuterias citocinas
(Goldsby et al 2002)
A histamina que eacute formada pela descarboxilaccedilatildeo do aminoaacutecido histidina
eacute o principal componente dos gracircnulos dos mastoacutecitos participando com cerca de
10 do peso dos gracircnulos Como ela eacute armazenada preacute-formada nos gracircnulos
seus efeitos bioloacutegicos satildeo observados dentro de minutos apoacutes a ativaccedilatildeo dos
mastoacutecitos (Roitt et al 1999) Uma vez que os gracircnulos satildeo liberados pelos
mastoacutecitos a histamina inicialmente se liga aos receptores especiacuteficos nas vaacuterias
ceacutelulas-alvo
Trecircs tipos de receptores de histamina designados de H1 H2 e H3 foram
identificados estes receptores tecircm diferentes distribuiccedilotildees tissulares e medeiam os
diferentes efeitos quando eles se ligam aacute histamina A maioria dos efeitos
bioloacutegicos da histamina nas reaccedilotildees aleacutergicas eacute mediada pela ligaccedilatildeo da histamina
aos receptores H1 (Binotti et al 2001) Esta ligaccedilatildeo induz a contraccedilatildeo dos
muacutesculos lisos do intestino e dos brocircnquios aumentando a permeabilidade das
vecircnulas e a secreccedilatildeo de muco pelas ceacutelulas caliciformes A interaccedilatildeo da histamina
com os receptores H2 aumenta a vasopermeabilidade e a dilataccedilatildeo estimula as
glacircndulas exoacutecrinas A ligaccedilatildeo da histamina aos receptores H2 dos mastoacutecitos e
basoacutefilos suprime a desgranulaccedilatildeo assim a histamina exerce uma
retroalimentaccedilatildeo negativa na liberaccedilatildeo dos mediadores (Roitt et al 1999)
Como mediadores secundaacuterios os leucotrienos e as prostaglandinas natildeo satildeo
formados ateacute que os mastoacutecitos sofram a desgranulaccedilatildeo e a degradaccedilatildeo enzimaacutetica
dos fosfolipiacutedeos da membrana plasmaacutetica Uma cascata enzimaacutetica resultante
gera as prostaglandinas e os leucotrienos (Goldsby et al 2002) Entretanto este
processo leva muito mais tempo para que seus efeitos bioloacutegicos se tornem
aparentes No entanto os efeitos destes mediadores satildeo muito mais pronunciados
e duram muito mais tempo do que aqueles da histamina os leucotrienos medeiam
a broncoconstriccedilatildeo aumento da permeabilidade vascular e a produccedilatildeo de muco
(Binotti et al 2001)
A prostaglandina causa broncoconstriccedilatildeo a contraccedilatildeo dos muacutesculos lisos dos
brocircnquios e da traqueacuteia humana parece ser mediada pela histamina mas dentro
de 30 a 60 segundos (Ratiopham 2003) Uma contraccedilatildeo posterior eacute mediada pelos
17
leucotrienos e prostaglandinas sendo ativos em niacuteveis nanomolares os
leucotrienos satildeo ateacute 1000 vezes mais potentes como broncoconstritores do que a
histamina e satildeo tambeacutem potentes estimulantes da permeabilidade vascular e da
secreccedilatildeo de muco Em humanos acredita-se que os leucotrienos contribuem para
o broncoespasmo prolongado e o acuacutemulo de muco observados nos asmaacuteticos
(Janeway et al 2000)
A complexidade da reaccedilatildeo do tipo I eacute corroborada pela variedade das
citocinas liberadas pelos mastoacutecitos e eosinoacutefilos Algumas dessas ceacutelulas podem
contribuir para as manifestaccedilotildees cliacutenicas da hipersensibilidade imediata os
mastoacutecitos humanos secretam as IL-4 IL-5 IL-6 e o TNFα (SBI 2003) Estas
citocinas alteram o microambiente local conduzindo ao recrutamento das ceacutelulas
inflamatoacuterias tais como os neutroacutefilos e os eosinoacutefilos As IL-4 aumentam a
produccedilatildeo de IgE pelas ceacutelulas B e a IL-5 eacute especialmente importante no
recrutamento a na ativaccedilatildeo dos eosinoacutefilos (Miranet 2003)
As elevadas concentraccedilotildees de TNFα secretadas pelos mastoacutecitos podem
contribuir para o choque na anafilaxia sistecircmica Este efeito pode ser semelhante
ao papel do TNFα no choque seacuteptico bacteriano e na siacutendrome do choque toacutexico
10 Reaccedilotildees Locais e Sistecircmicas de Tipo I
As reaccedilotildees de hipersensibilidade imediata acontecem em sua maioria no
local de entrada do aleacutergeno no organismo podendo ser local ou sistecircmica (Roitt
et al 1999) Entretanto algumas pessoas podem ter uma anormalidade
denominada atopia uma predisposiccedilatildeo hereditaacuteria ao desenvolvimento das reaccedilotildees
de hipersensibilidade do tipo I contra os antiacutegenos ambientais comuns (Benjamini
et al 2000)
As atopias geralmente satildeo caracterizadas por reaccedilotildees locais que ocorrem
no siacutetio de entrada do aleacutergeno no corpo isto eacute em superfiacutecies mucosas ou em
linfonodos locais acarretando algumas siacutendromes locais como a febre do feno
tambeacutem denominada Rinite aleacutergica em que os aleacutergenos consistem em geral de
componentes de poacutelen de gramiacuteneas ou de aacutervores (Janeway et al 1999)
18
A interaccedilatildeo do aleacutergeno com anticorpos IgE complementares ligados a
mastoacutecitos ocorre na submucosa nasal e nos tecidos da conjuntiva produzindo
espirros secreccedilatildeo de muco prurido e lacrimejamento dos olhos os pruridos
ocorrentes provecircm de uma estimulaccedilatildeo das terminaccedilotildees nervosas por histamina
(Ratiopham 2003) O graacutefico abaixo exemplifica a relaccedilatildeo da IgE com
desenvolvimento de atopias
Figura 6 O graacutefico 1-representa a concentraccedilatildeo de IgE indicando um aumento de pacientes com eczema atoacutepico No graacutefico 2- mostra que quanto mais alto os niacuteveis de IgE maior a probabilidade de atopias Fonte Roitt et al 1999
Na asma que eacute a principal atopia- os aleacutergenos satildeo inalados e
frequumlentemente constituiacutedos por poacutelens pecirclos de animais e fezes de aacutecaros de
poeira A interaccedilatildeo do aleacutergeno com IgE complementares ligados a mastoacutecitos
ocorre na submucosa das vias aeacutereas resultando em um aumento da secreccedilatildeo de
muco tosse e constriccedilatildeo das vias aeacutereas com consequumlente dificuldade na
respiraccedilatildeo (Nagura amp Gershwin 2002)
Na reaccedilatildeo aleacutergica provocada por inseto os aleacutergenos penetram atraveacutes da
pele como nas picadas de mosquitos e ferroadas de abelhas A interaccedilatildeo do
aleacutergeno com o anticorpo IgE ligado a mastoacutecitos ocorre na pele e como
consequumlecircncia produz a reaccedilatildeo inflamatoacuteria originando edemas Em decorrecircncia
do acuacutemulo de liacutequido no local do aleacutergeno- circundada por uma faixa de
vermelhidatildeo ou rubor causada pela dilataccedilatildeo dos capilares com o acuacutemulo de
eritroacutecitos essa resposta eacute denominada reaccedilatildeo de paacutepula e eritema em que a
19
paacutepula refere-se a aacuterea intumescida e o eritema a margem de vermelhidatildeo
(Sharon 2000)
Alergias a alimentos e drogas em sua maioria natildeo satildeo provocadas por
alimentos exoacuteticos como perdizes e tacircmaras mas sim por aqueles que fazem
parte da nossa dieta diaacuteria como ovos leite trigo entre outros alimentos comuns
Isso se deve pelo fato de quanto mais proteiacutena tiver o alimento maiores satildeo as
chances de desencadear uma reaccedilatildeo aleacutergica pois na hora da digestatildeo as
moleacuteculas de proteiacutenas satildeo mais difiacuteceis de serem lsquorsquoquebradasrsquorsquo podendo aacutes vezes
entrar por inteiro na corrente sanguumliacutenea o que leva as ceacutelulas do sistema
imunoloacutegico confundirem essas moleacuteculas com corpos estranhos como viacuterus e
bacteacuterias consequumlentemente acabam atacando essas proteiacutenas provocando uma
reaccedilatildeo aleacutergica no organismo (Goldsby et al 2002)
A interaccedilatildeo do aleacutergeno com anticorpos IgE complementares ligados a
mastoacutecitos ocorre na submucosa do intestino resultando em acuacutemulo de liacutequido
peristaltismo com coacutelicas vocircmitos e diarreacuteia Os aleacutergenos alimentares tambeacutem
podem atravessar o epiteacutelio intestinal e difundir-se atraveacutes do sangue para outras
aeacutereas do corpo onde podem agir com IgE ligada a mastoacutecitos produzindo
reaccedilotildees do tipo imediato (Natura amp Gershwin 2002)
Os sintomas mais comuns consistem em erupccedilotildees cutacircneas como urticaacuteria
e eczema alguns aleacutergenos alimentares causam erupccedilotildees cutacircneas sem qualquer
sintoma gastrintestinal A fotografia seguinte mostra eczemas de uma atopia
Figura 7 Eczema atoacutepicos em fase tardia Fonte Roitt et al 1999
20
Os pulmotildees constituem outro local para o qual pode ocorrer difusatildeo de
aleacutergenos alimentares podendo desencadear uma crise asmaacutetica (Sharon 2000)
As reaccedilotildees sistecircmicas do tipo imediato podem ser generalizadas em alguns casos
afetar muacuteltiplos locais do organismo
Essas reaccedilotildees sistecircmicas do tipo I satildeo deflagradas pela interaccedilatildeo do
aleacutergeno com IgE ligados a mastoacutecitos e basoacutefilos em muitos tecidos e no sangue
com desgranulaccedilatildeo subsequumlente dessas ceacutelulas (Nagura amp Gershwin 2002) A
consequumlente inflamaccedilatildeo generalizada resulta em dilataccedilatildeo capilar com aumento
da permeabilidade vascular provocando com frequumlecircncia edemas dos laacutebios da
liacutengua e da laringe dificultando a degluticcedilatildeo e a respiraccedilatildeo
A contraccedilatildeo da musculatura lisa nos pulmotildees resulta em constriccedilatildeo das
vias aeacutereas impedindo ainda mais a respiraccedilatildeo resultando em um aumento da
relaccedilatildeo entre dioacutexido de carbono e oxigecircnio no sangue (Udesc 2003) Esse
processo pode levar aacute perda da consciecircncia devido a um suprimento inadequado
de oxigeno para o ceacuterebro a dilataccedilatildeo disseminada dos capilares e dos vasos
sanguumliacuteneos de maior calibre provoca uma queda da pressatildeo arterial e a ocorrecircncia
de uma queda draacutestica na pressatildeo arterial eacute frequumlentemente fatal Essa reaccedilatildeo eacute
denominada como choque anafilaacutetico (Bellou et al 2003)
Sendo importante entender que anafilaxia e reaccedilatildeo anafilactoacuteide natildeo satildeo a
mesma resposta imune pois a reaccedilatildeo anafilactoacuteide eacute uma reaccedilatildeo sistecircmica
clinicamente semelhante agrave anafilaxia mas que natildeo eacute causada por resposta imune
mediada por IgE (Udesc 2003)
Estudos recentes indicam que as deficiecircncias de ceacutelulas T estatildeo associadas
com atopias pois pacientes com eczema atoacutepico apresentam nuacutemeros reduzidos
de ceacutelulas TCD8+ e uma imunidade celular reduzida observada in vitro (Hanf et
al 2003)
A anafilaxia e a reaccedilatildeo anafilactoacuteide em geral satildeo imediatas e ocorrem em
30 minutos apoacutes a exposiccedilatildeo ao agente causal mas em alguns casos pode surgir
depois de uma hora ou mais Vaacuterios fatores podem influenciar a incidecircncia de
anafilaxia incluindo histoacuterias de atopias subjacentes vias de administraccedilatildeo do
antiacutegeno ou agente causador e idade e sexo do paciente (SBI 2003) A fotografia
mostra uma reaccedilatildeo anafilaacutetica causada por picada de inseto em uma mulher
21
Figura 8 Reaccedilatildeo anafilaacutetica causada por picada de inseto Fonte Roitt et al 1999
Essas reaccedilotildees sistecircmicas do tipo I ocorrem em indiviacuteduos hipersensiacuteveis
em resposta a aleacutergenos que satildeo injetados diretamente no sangue ou que se
difundem de seu local de entrada para outra aacuterea do corpo atraveacutes da circulaccedilatildeo
As imunoglobulinas de classe E satildeo sintetizadas pelas ceacutelulas plasmaacuteticas
localizadas nos linfonodos que drenam o siacutetio de entrada do antiacutegeno nos siacutetios
de reaccedilotildees aleacutergicas pelas ceacutelulas plasmaacuteticas derivadas dos centros germinativos
que se desenvolvem nos tecidos inflamados (Janeway et al 2000)
11 Fatores geneacuteticos que predispotildeem a Hipersensibilidade do Tipo I
Estima-se que 40 da populaccedilatildeo ocidental possuem uma tendecircncia
exagerada a produzir IgE a uma ampla variedade de aleacutergenos ambientais comuns
proporcionando a elas atopias que parece ser influenciada por vaacuterios loci
geneacuteticos (Sharon 2000) A probabilidade de um indiviacuteduo tornar-se atoacutepico eacute
baixa quando ambos os pais natildeo satildeo intermediaacuteria se um dos progenitores for e
elevada se ambos forem atoacutepicos Os indiviacuteduos atoacutepicos tecircm niacuteveis totais mais
22
elevados de IgE na circulaccedilatildeo e niacuteveis mais elevados de eosinoacutefilos que as
pessoas normais (Janeway et al 2000)
Estudos de famiacutelias atoacutepicas sugerem que o loci nos cromossomos 11q e
5q podem ser importantes para determinar a presenccedila de atopias uma vez que
genes candidatos que podem afetar as respostas de IgE satildeo encontrados nessas
regiotildees O gene candidato no cromossomo 11 codifica a subunidade β do receptor
de IgE de alta afinidade ao passo que no cromossomo 5 haacute um grupo de genes
intimamente ligados que incluem aqueles para IL-3 IL-4 IL-5 IL-9 IL12 IL-13
e fator estimulante de colocircnias de granuloacutecitos e macroacutefagos (Nagura amp Gershwin
2002)
Estas citocinas satildeo importantes na mudanccedila de isotipo para IgE na
sobrevivecircncia dos eosinoacutefilos e na proliferaccedilatildeo dos mastoacutecitos particularmente haacute
uma variaccedilatildeo geneacutetica hereditaacuteria na regiatildeo do promotor de gene da IL-4
associada com niacuteveis elevados de IgE em indiviacuteduos atoacutepicos o promotor
variante dirige um aumento na expressatildeo de um gene repoacuterter em sistemas
experimentais (Hanf 2003)
Um outro tipo de variaccedilatildeo hereditaacuteria nas respostas de IgE estaacute ligado a
regiatildeo MHC de classe II que afeta as respostas a aleacutergeno especiacutefico a produccedilatildeo
especifica de IgE a aleacutergenos individuais estaacute associada ao alelo HLA de classe
II que possui um controle geneacutetico no cromossomo 6 e particularmente de
MHCPeptiacutedeo que pode favorecer uma resposta de TH2 Um exemplo eacute a
resposta de IgE a vaacuterios aleacutergenos do poacutelen de Artemiacutesia que estatildeo relacionados
com o alelo MHC II DRB11501 (Janeway et al 2000) Assim muitos indiviacuteduos
satildeo geralmente predispostos a produzir respostas TH2 e especificamente
predispostos a responder a alguns aleacutergenos mais do que outro entretanto alergias
a drogas comuns como penicilina natildeo mostram associaccedilatildeo com o MHCII ou com
presenccedila e ausecircncia de atopias (Natura amp Gershwin 2002)
Haacute evidencias de que um estado de atopia e a suscetibilidade associada a
asma rinite e eczema podem ser determinados por diferentes genes em diferentes
populaccedilotildees Associaccedilotildees geneacuteticas encontradas em um grupo de pacientes
frequumlentemente natildeo tecircm sido confirmadas em pacientes de origens eacutetnicas Alguns
genes afetam poucos aspectos particulares da doenccedila aleacutergica Como na asma
23
existem evidecircncias de que diferentes genes afetam pelo menos trecircs aspectos de
fenoacutetipo da doenccedila-a produccedilatildeo de IgE a resposta inflamatoacuteria e a resposta clinica-
a diferentes tipos de tratamento (Diicbusp 2003)
12 Testes que detectam as alergias
Para que haja uma detecccedilatildeo mais eficaz da hipersensibilidade do tipo I satildeo
realizados testes com a finalidade de determinar o aleacutergeno ou aqueles que
desencadeiam as reaccedilotildees aleacutergicas em determinados pacientes (Binotti et al 2001)
Um dos mais utilizados satildeo os testes cutacircneos que determinam a capacidade de
diferentes aleacutergenos de produzirem uma reaccedilatildeo de paacutepula e eritema do tipo I em
pacientes predispostos Pequenas doses de vaacuterios aleacutergenos suspeitos satildeo injetadas
separadamente atraveacutes de punturas na pele do paciente geralmente no antebraccedilo
Se a pessoa tiver IgE ligada a mastoacutecitos especiacuteficos contra um dos
aleacutergenos o local iraacute desenvolver dentro de minutos uma reaccedilatildeo de paacutepula e
eritema semelhante a uma picada de inseto (Janeway et al 2000) A figura mostra
o teste cutacircneo
Figura 9 A fotografia mostra o teste cutacircneo que detecta a de hipersensibilidade Tipo I Fonte Goldsby et al 2002
Haacute um outro teste o radioalergoadsrvente ou (RAST) que mede o niacutevel
seacuterico de IgE especiacutefico contra determinado componente alergecircnico no paciente
Nesse imunoensaio discos de papel cada um recoberto com um componente
24
alergecircnico suspeito satildeo imersos no soro do paciente para permitir a ligaccedilatildeo de
qualquer anticorpo aleacutergeno-especiacutefico referente ao 1ordm disco (Sharon et al 1998)
Apoacutes lavagem dos anticorpos natildeo ligados o nuacutemero de IgE eacute determinada
mediante tratamento com anti-IgE humanas marcados produzidos em coelhos 2ordm
anticorpo remoccedilatildeo dos anticorpos anti-IgE natildeo ligados por lavagem e
determinaccedilatildeo da quantidade de marcador Originalmente utilizava-se o 2ordm
anticorpo marcado com isoacutetopo radioativo o Rast eacute utilizado sempre que for
impossiacutevel efetuar um teste cutacircneo devido agrave lesatildeo da pele ou outras razotildees
(Janeway et al 2000) A figura abaixo apresenta um modelo do teste
Radioalergoadsorvente
Figura 10 Modelo do teste Radioalergoadsorvente (RAST) Fonte
Sharon 2000
13 Terapia para a hipersensibilidade Tipo I
As estrateacutegias atuais usadas para o tratamento da alergia tecircm como
objetivo a prevenccedilatildeo ou melhora dos sintomas os tratamentos incluiacutedos satildeo ndash a
prevenccedilatildeo que consiste em evitar o aleacutergeno Em alguns casos como na asma
isso pode ser feito ao se desfazer de um animal de estimaccedilatildeo no caso de febre do
25
feno o paciente pode mudar-se para uma regiatildeo de clima diferente evitando
assim o poacutelen agressor (Janeway et al 2000)
A terapia com a hipossensibilizaccedilatildeo ao aleacutergeno agressor que algumas
vezes pode ser efetuada atraveacutes de injeccedilotildees repetidas de doses crescentes de
aleacutergeno ou de altas doses de peptiacutedeos sinteacuteticos que representam epiacutetopos
imunodominantes de ceacutelulas T no aleacutergeno Acredita-se que esses tratamentos
atuam atraveacutes de vaacuterios mecanismos incluindo terapia com aleacutergenos injetados
em doses mais altas e por uma via diferente resulta na ativaccedilatildeo de ceacutelulas TH1
mais do que na TH2 cujas citocinas produzidas induzem as ceacutelulas B a anticorpos
IgE (Sharon 2000) Esse anticorpo espalha-se nos tecidos e ligam-se ao aleacutergeno
resultando em fagocitose dos complexos aleacutergenos ndashIgG Isso impede a ligaccedilatildeo do
aleacutergeno aos anticorpos IgE complementares sobre os mastoacutecitos bloqueando
assim a desgranulaccedilatildeo dessas ceacutelulas em seguida os anticorpos IgG satildeo
denominados bloqueadores (Scronferneker amp Pohlmann 1998)
O peptiacutedeo sinteacutetico injetado pode interagir diretamente com ceacutelulas TH2
aleacutergeno-especificas essa interaccedilatildeo na ausecircncia de sinais co-estimuladores
fornecidos pelas APC- anergiza as ceacutelulas TH2 aleacutergeno-especiacuteficas tornando-as
tolerantes ao aleacutergeno e portanto incapazes de auxiliar as ceacutelulas B aleacutergeno-
especiacuteficas (Sharon 2000)
Os componentes anti-histamiacutenicos atuam atraveacutes de sua ligaccedilatildeo a
receptores de histamina da superfiacutecie celular impedindo a ligaccedilatildeo da histamina
Haacute tambeacutem as drogas de estabilizaccedilatildeo dos mastoacutecitos e basoacutefilos que inibem a
desgranulaccedilatildeo de ambas as ceacutelulas Algumas dessas drogas atuam ao aumentar os
niacuteveis intracelulares de monofosfato de adenosina ciacuteclico um inibidor da
desgranulaccedilatildeo (Sharon 2000) Outra utilizada satildeo os agentes antiinflamatoacuterios
gerais que satildeo eficazes contra as reaccedilotildees tanto imediatas quanto tardias sendo
mais utilizado nas reaccedilotildees crocircnicas tipo I como a asma (Diiscbusp 2003) Essas
drogas incluem os hormocircnios corticosteroacuteides bem como os inibidores da
prostaglandina-sintetase que impedem a produccedilatildeo de prostaglandinas pelos
mastoacutecitos
26
CONCLUSAtildeO
A hipersensibilidade do Tipo I eacute dividida entre alergias atoacutepicas e as
anafilaxias ambas satildeo doenccedilas aleacutergicas poreacutem suas reaccedilotildees satildeo desencadeadas
de formas distintas Assim as respostas aleacutergicas satildeo diferentemente
desenvolvidas nos organismos
Ao contraacuterio do que se pensa as alergias podem ser desencadeadas por
vaacuterios fatores e natildeo somente por aleacutergenos como poacutelen e fezes de aacutecaros de
poeira domiciliar Vaacuterias satildeo as evidecircncias que indicam a hereditariedade geneacutetica
como a causa mais acentuada a desenvolver doenccedilas aleacutergicas explicando assim
o porquecirc de alguns organismos reagirem ao mesmo antiacutegeno com produccedilatildeo de
IgE e outros natildeo A geneacutetica eacute o principal fator envolvido no surgimento das
atopias em especial a asma
Outros fatores tambeacutem satildeo responsaacuteveis pelo aparecimento das doenccedilas
aleacutergicas como dose via de administraccedilatildeo e nuacutemero de exposiccedilatildeo a aleacutergenos
pois algumas pessoas satildeo mais suscetiacuteveis a determinado antiacutegeno em relaccedilatildeo a
outras Outro fator importante eacute a tendecircncia a produzir IgE tendo um niacutevel de
IgE-seacuterica constantemente alto deficiecircncia das ceacutelulas T infecccedilatildeo viral no trato
respiratoacuterio superior o que estimula o desenvolvimento de asma
A poluiccedilatildeo ambiental eacute considerado um fator a mais no surgimento de
crises aleacutergicas
27
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30
RESUMO
Uma reaccedilatildeo de Hipersensibilidade do Tipo I ocorre quando um indiviacuteduo
produz anticorpo IgE em resposta a um aleacutergeno inoacutecuo promovido por um
encontro subsequumlente com o mesmo aleacutergeno A distinccedilatildeo entre uma resposta do
tipo imediata e de uma resposta normal eacute que as ceacutelulas plasmaacuteticas secretam IgE
que geralmente causa destruiccedilatildeo tecidual doenccedilas aleacutergicas e desconforto ao
organismo sensibilizado As reaccedilotildees do Tipo I satildeo classificadas em atopias e
anafilaxias Satildeo formas diferentes de doenccedilas aleacutergicas onde as atopias
acontecem mais frequumlentemente possibilitando um diagnoacutestico para minimizar o
quadro cliacutenico As reaccedilotildees anafilaacuteticas satildeo formas mais severas e raacutepidas e em
alguns casos levam o aleacutergico a oacutebito A diferenccedila de reposta aleacutergica estaacute no
modo como eacute desencadeada a Hipersensibilidade Imediata sendo o fator geneacutetico
o mais envolvido nessa reaccedilatildeo imunoloacutegica pois de certa forma a hereditariedade
geneacutetica relaciona-se com os demais fatores desencadeadores de alergia As
atopias estatildeo se prevalecendo em paiacuteses Ocidentais desenvolvidos tornando-se
um grande transtorno para populaccedilatildeo Europeacuteia e Norte americana e um problema
de sauacutede publica deste seacuteculo que chega atingir 40 da populaccedilatildeo ocidental
Estudos sobre o alelo HLA estatildeo em fase de experimentaccedilatildeo com o intuito
de modificar esse genoma e evitar a produccedilatildeo de IgE em quase todos os tipos de
alergias
Palavras- chave Produccedilatildeo de IgE Alelo HLAMHC II Desgranulaccedilatildeo de
mastoacutecitos Reaccedilotildees imunoloacutegicas e Doenccedilas aleacutergicas
SUMAacuteRIO
1 INTRODUCcedilAtildeO 01
2 Histoacuterico 04
3 Funccedilatildeo da Imunoglobulina Classe E em condiccedilotildees normais 06
4 Outras ceacutelulas imunes podem tambeacutem ligar- se a IgE 07
5 Mecanismo da Hipersensibilidade do tipo I 08
6 Produccedilatildeo de IgE 10
7 As fases da Hipersensibilidade do Tipo I 14
8 Reaccedilatildeo Cruzada 15
9 Mediadores da Reaccedilatildeo Imediata 16
10 Reaccedilotildees Locais e Sistecircmicas de Tipo I 18
11 Fatores geneacuteticos que predispotildeem a Hipersensibilidade do Tipo I 22
12 Testes que detectam as alergias 24
13 Terapia para a hipersensibilidade Tipo I 25
CONCLUSAtildeO 27
REFEREcircNCIAS BIBLIOGRAacuteFICAS 28
1 INTRODUCcedilAtildeO
As respostas imunoloacutegicas que ocorrem nos organismos possuem a
capacidade de identificar e diferenciar os componentes moleculares das
moleacuteculas de um patoacutegeno (Parham 2001) O que diferencia as respostas
imunoloacutegicas normais de uma reaccedilatildeo de hipersensibilidade eacute a excessividade do
mecanismo imunoloacutegico que em geral causa destruiccedilatildeo tecidual doenccedilas e
desconforto ao organismo prejudicado enquanto as respostas imunoloacutegicas
normais agem com a finalidade de remover o antiacutegeno sem causar muito dano ao
tecido (Sharon 2000)
Geralmente as reaccedilotildees de hipersensibilidade satildeo desencadeadas pela
interaccedilatildeo do antiacutegeno com receptores de antiacutegenos complementares preexistentes
manifestandondashse em minutos ou dias apoacutes o contato (Goldsby et al 2002)
As reaccedilotildees de hipersensibilidade satildeo caracterizadas em grande parte como
respostas imunoloacutegicas secundaacuterias ou de memoacuteria em indiviacuteduos previamente
sensibilizados Essa caracterizaccedilatildeo ocorre atraveacutes dos receptores de antiacutegenos que
promovem uma ativaccedilatildeo preacutevia de ceacutelula B e T especiacutefica dando origem aos
plasmoacutecitos secretores de anticorpos e ceacutelulas T ativadas bem como a ceacutelula B e
T de memoacuteria (Janeway et al 1999) Coombs e Gell descreveram quatro tipos de
reaccedilotildees de hipersensibilidade no iniacutecio deste seacuteculo que podem ser classificadas
segundo a forma de reaccedilatildeo imunoloacutegica
A hipersensibilidade do tipo I ou hipersensibilidade mediada por IgE
(imediata) pode ser definida atraveacutes das imunoglobulinas de classe E ou IgE que
ocupam os receptores de mastoacutecitos em poucos minutos de exposiccedilatildeo ao
aleacutergeno Um antiacutegeno multivalente junta-se e liga-se a IgE ativando e
desgranulando os mastoacutecitos Os mediadores preacute-formados satildeo liberados
causando vasodilataccedilatildeo contraccedilatildeo do muacutesculo liso visceral estimulaccedilatildeo da
secreccedilatildeo de muco pelas glacircndulas do corpo e aumento da permeabilidade
vascular provocando uma inflamaccedilatildeo tissular (SBI 2003)
Essa reaccedilatildeo imediata pode ocorrer em minutos apoacutes o contato com o
antiacutegeno Poreacutem alguns metaboacutelitos do aacutecido aracdocircnico citocinas e outros
1
mediadores induzem a fase tardia da resposta inflamatoacuteria que geralmente
acontece horas depois (Benjamini et al 2002)
A hipersensibilidade do tipo II eacute descrita atraveacutes da reaccedilatildeo citotoacutexica que
envolve uma reaccedilatildeo entre IgG ou IgM contra antiacutegeno aderido a ceacutelula do oacutergatildeo
afetado Isso em geral resulta na ativaccedilatildeo da cascata do complemento e destruiccedilatildeo
da ceacutelula a qual o antiacutegeno estaacute aderido Um exemplo seria a anemia hemoliacutetica
ou doenccedila hemoliacutetica do receacutem ndash nascido (Patoart 2003)
Os complexos imunes satildeo capazes de desencadear uma ampla variedade de
processos inflamatoacuterios interagindo com o sistema complemento originando C3a
e C5a ou anafilatoxinas que estimulam a liberaccedilatildeo das aminas vasoativas
incluindo a histamina e fatores quimiotaacuteticos para os mastoacutecitos e basoacutefilos
Assim a hipersensibilidade do tipo III ocorre devido o resultado da interaccedilatildeo de
anticorpos IgG ou IgM preexistentes com antiacutegenos soluacuteveis produzindo
complexos antiacutegeno-anticorpo que natildeo satildeo facilmente removidos pelo sistema
imunoloacutegico (Miranet 2003) Por esse motivo a hipersensibilidade tipo III eacute
tambeacutem denominada hipersensibilidade por imunocomplexos
Por uacuteltimo a do tipo IV que satildeo as hipersensibilidades mediadas
diretamente por ceacutelulas mais especificamente pelos linfoacutecitos T Eacute a que ocorre
na tuberculose e na maioria dos granulomas causados por microrganismos de
baixa virulecircncia O linfoacutecito T entra em contato com antiacutegeno dos microrganismos
transformando-se em TH1 passando a secretar uma seacuterie de citocinas que atuam
diretamente no tecido destruindo-o (Benjamini et al 2002)
2
Figura 1 Mecanismos dos quatros tipos de Hipersensibilidade Fonte Roitt et al 1999
Dados norte americanos demonstram que as doenccedilas aleacutergicas estatildeo
prevalecendo em paiacuteses ocidentais desenvolvidos e estatildeo se tornando a maior
causa de ausecircncias em escolas e empregos Pesquisas Inglesas mostraram que as
alergias representaram um problema de sauacutede publica do seacuteculo XXI estimativas
apontam que 40 da populaccedilatildeo de um paiacutes ocidental sofrem de alergias
incluindo 10 da populaccedilatildeo infantil (Reedbusiness 2003)
Estudos recentes sugerem um padratildeo de heranccedila de uma doenccedila mediante
observaccedilatildeo de seu modo de distribuiccedilatildeo nas famiacutelias A ausecircncia ou a presenccedila de
asmas atopias no geral e IgE seacuterica alta podem ser usadas (Nagura amp Gershwin
2002)
Foram observadas nos estudos diferenccedilas nas subunidades alfa da IL-4
na cadeia beta do receptor com alta afinidade para IgE e no receptor beta-
adreneacutergico colocando em questatildeo se tais diferenccedilas estruturais satildeo responsaacuteveis
pela doenccedila em si por diferentes fenoacutetipos ou pela gravidade da doenccedila (Nagura
amp Gershwin 2002) Contudo haacute um problema criacutetico no sentido de que o niacutevel
basal de IgE pode ser controlado por genes diferentes daqueles responsaacuteveis pela
resposta de IgE a aleacutergenos especiacuteficos e isso eacute evidente pelo fato de que a IgE eacute
detectaacutevel na maioria dos humanos mas a IgE especiacutefica natildeo eacute detectada em
todos os indiviacuteduos (Spalding et al 2000)
3
Mesmo nos tempos atuais os estudos de niacuteveis seacutericos de IgE usam
anaacutelise de segregaccedilatildeo em geral apoacuteiam num modelo hereditaacuterio mas com vaacuterios
modelos geneacuteticos incluindo principalmente genes recessivos ou co-dominantes
(Whait et al 2001) Outros autores de pesquisas mostraram heterogeneidade
poligecircnica mas nenhum defeito geneacutetico Entretanto foi feita uma sugestatildeo
apoiada pela anaacutelise aleatoacuteria de famiacutelias de que um gene recessivo possa ser
responsaacutevel pelos niacuteveis basais de IgE enquanto um gene dominante pode estar
envolvido nos altos niacuteveis de IgE conforme verificaccedilatildeo feita em famiacutelias de
asmaacuteticos (Patoarte 2003)
As alergias geralmente podem ser minimizadas com tratamento adequado
mas em sua maioria natildeo possuem cura tornando-se assim um grande transtorno
para o doente (Goldsby et al 2002)
2 Histoacuterico
A descoberta da reaccedilatildeo aleacutergica a certas toxinas
A capacidade do sistema imunoloacutegico em reagir inadequadamente a uma
resposta antigecircnica foi reconhecida logo no iniacutecio deste seacuteculo atraveacutes das
observaccedilotildees feitas pelo Priacutencipe de Mocircnaco quando banhistas do Mar
Mediterracircneo sofriam com queimaduras das aacuteguas ndash vivas (Goldsby et al 2002)
Para conter esse problema o Priacutencipe solicitou o auxiacutelio de dois cientistas
franceses Paul Portier e Charle Richet
Apoacutes a pesquisa ter sido efetuada os cientistas concluiacuteram que a reaccedilatildeo dos
banhistas pelas picadas das aacuteguas-vivas era devida as toxinas liberadas por elas
(Goldsby et al 2002) Com o intuito de evitar esta reaccedilatildeo os pesquisadores
isolaram as toxinas liberadas pelas medusas utilizando-as como um imunoacutegeno na
fabricaccedilatildeo de vacina para banhistas suscetiacuteveis Essa era a ideacuteia inicial dos
pesquisadores para proteger banhistas com encontros futuros com as medusas
perturbadoras
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Classificaccedilatildeo da Anafilaxia
Entretanto essa tentativa se tornou um verdadeiro fracasso pois para
testar a vacina Portier e Richet injetaram a toxina da aacutegua-viva purificada em
catildees (Roitt et al 1999) Esta injeccedilatildeo inicial foi seguida por um reforccedilo de toxinas
em vez de este reforccedilo ter produzido anticorpos contra as toxinas os catildees reagiram
imediatamente com vocircmitos diarreacuteia asfixia e em alguns casos com morte
Ficou bem claro que isto foi um caso onde os animais super-reagiram ao
antiacutegeno
Portier e Richet classificaram a anafilaxia com a traduccedilatildeo do grego para
significar o oposto de profilaxia com a intenccedilatildeo de descrever esta super-reaccedilatildeo
(Scroferneker amp Pahlmann 1998) Subsequumlentemente Richet foi contemplado
com o precircmio Nobel de Medicina em 1913 por seu trabalho sobre anafilaxia
Clemens Von Piquet tambeacutem realizou estudos sobre alergia e definiu o termo
como lsquorsquo Uma capacidade alterada do corpo de reagir sobre uma substacircncia
estranharsquorsquo o que era uma definiccedilatildeo extremamente ampla incluindo todas as
reaccedilotildees imunoloacutegicas (Benjamini et al 2002)
A classificaccedilatildeo das hipersensibilidades
As reaccedilotildees de hipersensibilidade foram classificadas em quatro tipos por
Coombs e Gell e natildeo por Piquet Alergia frequumlentemente enquadra ndashse como
hipersensibilidade do tipo I ou reaccedilatildeo de hipersensibilidade imediata ou mediada
por IgE diferenciando-se assim das demais reaccedilotildees imunes (Scroferneker amp
Pahlmann 1998)
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3 Funccedilatildeo da Imunoglobulina Classe E em condiccedilotildees normais
Mastoacutecitos e basoacutefilos satildeo dois tipos de ceacutelulas semelhantes que
contribuem para a resposta imunoloacutegica atraveacutes da liberaccedilatildeo de um grupo de
mediadores inflamatoacuterios que induzem o recrutamento e acuacutemulo local de
leucoacutecitos (fagoacutecitos ceacutelulas citotoacutexicas e linfoacutecitos) e o acuacutemulo de liacutequidos
contendo moleacuteculas soluacuteveis que participam na resposta imunoloacutegica Esse
processo eacute conhecido como inflamaccedilatildeo (Sharon 2000)
A liberaccedilatildeo dos mediadores da inflamaccedilatildeo por mastoacutecitos e basoacutefilos pode
ser desencadeada por IgE pois mastoacutecitos e basoacutefilos expressam receptores Fc
que desempenham funccedilotildees efetoras resultando na eliminaccedilatildeo do antiacutegeno Haacute
diferentes tipos de receptores Fc cada um especiacutefico para determinada classe de
anticorpo dois satildeo os receptores da IgE (Parham 2001) Um possui alta afinidade
pela IgE humana e liga-se de modo estaacutevel a IgE monomeacuterica eacute o receptor FcERI
eacute expresso em mastoacutecitos e basoacutefilos O outro eacute o receptor FcERII (CD23) que eacute
expresso em eosinoacutefilos plaquetas ceacutelulas B Possui meacutedia afinidade pela IgE
humana e natildeo se liga de modo estaacutevel aacute IgE monomeacuterica
As imunoglobulinas de classe E ligadas natildeo satildeo capazes por si proacuteprias
de desencadear a liberaccedilatildeo de mediadores poreacutem tecircm a capacidade de
sensibilizar as ceacutelulas Por isto a liberaccedilatildeo de mediadores soacute ocorre quando a IgE
pode estabelecer ligaccedilotildees cruzadas com os receptores FcERI (Ratiopham 2003)
Entretanto para que haja a ligaccedilatildeo cruzada da IgE com os receptores FcERI eacute
necessaacuterio que ocorra ligaccedilatildeo cruzada dos proacuteprios monocircmeros de IgE atraveacutes de
sua ligaccedilatildeo a um antiacutegeno A ligaccedilatildeo cruzada resulta em transduccedilatildeo de sinais e
ativaccedilatildeo dos mastoacutecitos e basoacutefilos com consequumlente desgranulaccedilatildeo (Janeway et
al 1999)
Esse processo leva a liberaccedilatildeo de mediadores preacutendashformados que
desencadeiam a resposta inflamatoacuteria ou seja a IgE em condiccedilotildees normais tem o
papel de eliminar antiacutegenos e isso ocorre quando a resposta imunoloacutegica cessa
natildeo havendo mais a ligaccedilatildeo cruzada da IgE sobre mastoacutecitos ou basoacutefilos (Parham
2001) Acredita-se que a ativaccedilatildeo mediada por IgE dos mastoacutecitos dos basoacutefilos
e dos eosinoacutefilos ativados tenha evoluiacutedo para fortalecer a proteccedilatildeo contra os
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parasitas que satildeo prevalentes nas regiotildees tropicais do mundo caracterizando este
papel como beneacutefico
Os helmintos residentes no intestino liberam aleacutergenos soluacuteveis que
estimulam respostas por IgE e IgG nos tecidos linfoacuteides associados ao intestino
os mastoacutecitos que amadurecem no tecido linfoacuteide intestinal (GALT) satildeo
sensibilizados com IgE e migram para a mucosa intestinal onde desgranulam apoacutes
o contato com o antiacutegeno helmiacutentico liberando mediadores que aumentam a
permeabilidade vascular e atraem ceacutelulas inflamatoacuterias inclusive eosinoacutefilos para
o local (Roitt et al 1999)
A IgE dos linfonodos tambeacutem favorece o ataque ao parasita pelos
eosinoacutefilos possuidores de receptores Fc para IgE O complemento e a IgG
parasita-especiacutefica tambeacutem chegam ao local como resultado da permeabilidade
vascular aumentada provocada por mediadores como a histamina (Goldsby et al
2002) Haacute tambeacutem um aumento associado na produccedilatildeo de muco pelas ceacutelulas
caliciformes na mucosa Todos esses mecanismos resultam em dano e expulsatildeo do
parasita Esta pode ser a pressatildeo evolutiva responsaacutevel pelo surgimento dos
anticorpos da classe IgE com as alergias representando apenas um co-produto
indesejaacutevel deste passo evolutivo (Hanf et al 2003)
Nos paiacuteses tropicais em desenvolvimento os parasitas satildeo abundantes e
um terccedilo da populaccedilatildeo mundial estaacute infectada por um ou mais parasitas Em
contraste nos paiacuteses desenvolvidos onde as infecccedilotildees por parasitas satildeo raras as
respostas de IgE tendem a ser estimuladas pelo contato com substacircncias inoacutecuas
do ambiente Em contradiccedilatildeo uma exposiccedilatildeo limitada a diversos antiacutegenos
ambientais no iniacutecio da vida tenderia a prevenir a sensibilizaccedilatildeo a qualquer tipo
de aleacutergeno (Bellou et al 2003)
4 Outras ceacutelulas imunes podem tambeacutem ligar- se a IgE
Eosinoacutefilos e plaquetas normais quando sensibilizados com IgE
apresentam uma citotoxidade aumentada contra alguns parasitas incluindo
esquistossomos Alem disto estas ceacutelulas podem se tornar sensibilizadas por
complexo imunes circulantes contendo IgE em pacientes aleacutergicos (Roitt et al
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1999) Estes tipos celulares poderiam contribuir para as respostas aleacutergicas uma
vez que ambos contecircm uma variedade de proteiacutenas e mediadores inflamatoacuterios
capazes de exacerbar as reaccedilotildees aleacutergicas Evidecircncias recentes mostram que
eosinoacutefilos macroacutefagos plaquetas e ceacutelulas de Langerhans expressam ambos os
receptores de baixa e alta afinidade para IgE (Spalding 2000)
Eacute interessante que as ceacutelulas de Langerhans na pele dos aleacutergicos com
eczema atoacutepico apresentem IgE superfiacutecie-ligada que pode ser importante na
apresentaccedilatildeo do antiacutegeno-aleacutergeno para os linfoacutecitos infiltrantes da pele
induzindo como consequumlecircncia reaccedilotildees cutacircneas inflamatoacuterias Estas ceacutelulas de
Langerhans ligantes da IgE natildeo satildeo encontradas na pele de indiviacuteduos normais
ou atoacutepicos sem eczema (Hanf et al 2003) Figura 2
Figura2 Esta figura mostra uma comparaccedilatildeo entre os receptores de alta afinidade em mastoacutecitos e basoacutefilos e os receptores de outras ceacutelulas que possuem uma afinidade mais baixa Fonte Roitt et al 1999
5 Mecanismo da Hipersensibilidade do tipo I
Um preacute-requisito para uma reaccedilatildeo de hipersensibilidade do tipo I eacute que o
organismo tenha produzido anticorpos IgE quando teve um contato inicial com o
antiacutegeno (Parham 2001) Um antiacutegeno ou aleacutergeno possui todas as caracteriacutesticas
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inerentes de uma reaccedilatildeo humoral normal A diferenccedila entre uma resposta de
hipersensibilidade do tipo I de uma resposta normal eacute que as ceacutelulas plasmaacuteticas
secretam IgE ao inveacutes de IgG (Goldsby et al 2002)
A ligaccedilatildeo da regiatildeo constante da IgE ao seu receptor de alta afinidade
FcERI- eacute a mais forte das interaccedilotildees anticorpo-receptor e pode ser considerada
para todos os fins praacuteticos como irreversiacutevel Aleacutem disso ao contraacuterio dos outros
isotipos a IgE liga-se ao seu receptor na ausecircncia de antiacutegeno (Sharon 2000) O
FcERI eacute expresso constitutivamente pelos mastoacutecitos e pelos basoacutefilos e tambeacutem
por eosinoacutefilos apoacutes terem sido ativados por citocinas Apoacutes uma resposta
primaacuteria de IgE ter se encerrado e o antiacutegeno ter sido eliminado pelos meios
usuais todas as moleacuteculas de IgE especiacuteficas para o antiacutegeno que natildeo o
encontraram satildeo ligadas por suas regiotildees Fc ao FcERI nessas ceacutelulas (Miranet
2003)
Os complexos estaacuteveis de IgE e de FcERI fornecem efetivamente aos
mastoacutecitos aos basoacutefilos e aos eosinoacutefilos receptores especiacuteficos ao antiacutegeno
Todas essas ceacutelulas tecircm gracircnulos contendo mediadores inflamatoacuterios preacute-
formados (Roitt et al 1999) Quando o antiacutegeno for encontrado novamente iraacute
ligar-se aos receptores e ativar as ceacutelulas a liberarem seus mediadores
inflamatoacuterios A desgranulaccedilatildeo inicial eacute seguida pela siacutentese induzida de uma
maior variedade de mediadores
Duas caracteriacutesticas importantes diferenciam os receptores de antiacutegenos
nos mastoacutecitos nos basoacutefilos e nos eosinoacutefilos daqueles das ceacutelulas B e T A
primeira eacute que a funccedilatildeo efetora torna-se operacional imediatamente apoacutes o
antiacutegeno ligar-se ao receptor e natildeo requer uma fase de proliferaccedilatildeo e de
diferenciaccedilatildeo celular A segunda eacute que cada ceacutelula natildeo estaacute restrita a transportar
receptores de uma uacutenica especificidade antigecircnica mas pode ser portadora de uma
variedade de IgE representando aquela presente na circulaccedilatildeo (Benjamini et al
2000)
Essas caracteriacutesticas combinam-se para acelerar e fortalecer a resposta a
qualquer antiacutegeno ao qual uma pessoa tenha sido sensibilizada Quando um
desses antiacutegenos penetrarem um tecido todos os mastoacutecitos proacuteximos que portam
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IgE especiacutefica para aquele antiacutegeno satildeo ativados para desgranular imediatamente
(Udesc 2003)
6 Produccedilatildeo de IgE
Os defeitos na regulaccedilatildeo da IgE sofridos pelos indiviacuteduos com alergia
permitem aos antiacutegenos natildeo-parasitaacuterios a estimularem de maneira inapropriada
a produccedilatildeo de IgE levando a uma reaccedilatildeo de hipersensibilidade do tipo I que
geralmente causa dano tecidual (SBI 2003)
A produccedilatildeo de IgE eacute favorecida quando o sistema imunoloacutegico eacute
confrontado com pequenas quantidades de antiacutegenos e quando a citocina IL-4
estaacute presente no momento em que as ceacutelulas T CD4 virgens satildeo apresentadas com
antiacutegenos Nessas circunstacircncias as ceacutelulas TCD4 tendem a produzir uma
resposta TH2 que entatildeo sintetiza mais IL4 e citocinas adicionais que estimulam
as ceacutelulas B a trocar seu isotipo de imunoglobulina para IgE (Parham 2001)
Assim a sensibilizaccedilatildeo inicial a um aleacutergeno eacute favorecida por circunstacircncias que
promovem a produccedilatildeo de ceacutelulas TH2 especiacuteficas para o antiacutegeno e a produccedilatildeo de
IgE eacute desfavorecida por aquelas que produzem ceacutelulas TH1
A principal funccedilatildeo da IL-4 parece ser facilitar a resposta de IgE em
camundongos incapazes de produzir essas citocina o principal defeito eacute a reduccedilatildeo
da siacutentese da siacutentese de IgE (Bellou 2003)
Apenas alguns antiacutegenos tecircm a capacidade de ativar ceacutelulas T auxiliares do
subgrupo TH2 que produzem niacuteveis elevados de interlucinas induzindo uma
mudanccedila de classe para IgE nas ceacutelulas B portanto esses antiacutegenos satildeo
considerados aleacutergenos (Janeway et al 2000)
Os aleacutergenos satildeo em sua maior parte proteiacutenas soluacuteveis de baixo peso
molecular que geralmente penetram no corpo atraveacutes da mucosa por inalaccedilatildeo ou
ingestatildeo ou atraveacutes da pele geralmente em pequenas quantidades Por
conseguinte apenas minuacutesculas quantidades de aleacutergenos livres devem alcanccedilar
os linfonodos locais (Parham 2001)
Uma certa quantidade do aleacutergeno eacute provavelmente internalizada por
ceacutelulas dendriacuteticas da mucosa e ceacutelulas de Langerhans da pele que migram entatildeo
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para os linfonodos locais apresentando o antiacutegeno aos linfoacutecitos T Acredita-se
que as substacircncias natildeo proteacuteicas como a penicilina sejam transformadas em
aleacutergenos atraveacutes de seu acoplamento a proteiacutena do hospedeiro atuando como
haptenos (Goldsby et al 2002)
Essas proteiacutenas modificadas do hospedeiro podem ser internalizadas pelas
ceacutelulas dendriacuteticas e ceacutelulas de Langerhans e os peptiacutedeos contendo o hapteno
complexados com moleacuteculas de MHC da classe II podem ser apresentado agraves
ceacutelulas T Os linfoacutecitos B aleacutergenosndashespeciacuteficos satildeo ativados pela sua interaccedilatildeo
com o aleacutergeno e pelo auxiacutelio das ceacutelulas T com consequumlente proliferaccedilatildeo
diferenciaccedilatildeo e mudanccedila para a produccedilatildeo e secreccedilatildeo de IgE (Scroferneker amp
Pahlmann 1998) O anticorpo IgE aleacutergenondashespeciacutefico bem como alguns dos
linfoacutecitos TH2 e B aleacutergenondashespeciacutefico ativados e linfoacutecitos de memoacuteria
distribuemndashse na circulaccedilatildeo e em seguida dirigem-se para a submucosa e para
pele Nesses locais as IgEs ligam-se a mastoacutecitos sensibilizando-os (Whait et al
2001)
Figura 3 Um exemplo de Mecanismo indutor da Hipersensibilidade tipo I Fonte Goldsby et al 2002
A entrada repetida do aleacutergeno nos tecidos natildeo apenas desencadeia reaccedilotildees
do tipo I como tambeacutem ativa e expande ainda mais os linfoacutecitos T e B aleacutergeno-
especiacuteficos nos tecidos e linfonodos locais Por esse motivo a exposiccedilatildeo
recorrente a aleacutergeno quase sempre resulta na intensificaccedilatildeo das reaccedilotildees do tipo I
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Embora a desgranulaccedilatildeo dos mastoacutecitos seja geralmente iniciada pela ligaccedilatildeo
cruzada da IgE ligada vaacuterios outros estiacutemulos podem tambeacutem desencadear esse
processo incluindo as anafilatoxinas vaacuterias drogas como a HCTH sinteacutetica ou
(hormocircnio adrenocorticotroacutepico) codeiacutena e morfina (Roitt et al 1999)
Os diferentes tipos de Aleacutergeno que estimulam a siacutentese de IgE
O termo aleacutergeno refere-se especificamente aos antiacutegenos natildeo-parasitaacuterios
que satildeo capazes de estimularem respostas hipersensiacuteveis do tipo I em indiviacuteduos
aleacutergicos (Nagura amp Gershuwin 2002) Os aleacutergenos satildeo apenas uma pequena
proporccedilatildeo de todas as proteiacutenas que os seres humanos inalam
A maioria dos aleacutergenos satildeo proteiacutenas pequenas e soluacuteveis que estatildeo
presentes em partiacuteculas ressecadas de materiais derivado de plantas e de animais
como os gratildeos de poacutelen uma mistura de pecirclos de gatos saliva e fezes secas de
aacutecaros de poeira domeacutestica (Reedbusiness 2003) As partiacuteculas ressecadas e leves
satildeo veiculadas pelo ar e inaladas pelos seres humanos quando respiram Uma vez
inaladas as partiacuteculas satildeo aprisionadas pelo muco que reveste os epiteacutelios das vias
aeacutereas e dos pulmotildees Elas se reidratam liberando as proteiacutenas antigecircnicas
(Parham 2001) Entatildeo esses antiacutegenos satildeo transportados as ceacutelulas apresentadoras
de antiacutegenos na mucosa
Os antiacutegenos satildeo processados e apresentados por elas para as ceacutelulas
TCD-4 estimulando uma resposta TH2 que conduz a produccedilatildeo de IgE e sua
ligaccedilatildeo aos mastoacutecitos Os antiacutegenos proteacuteicos soluacuteveis satildeo mais eficientemente
liberados pelas partiacuteculas e penetram na mucosa (Diicbusp 2003) Uma proporccedilatildeo
substacircncial dos aleacutergenos satildeo as proteases eacute provaacutevel que suas atividades
enzimaacuteticas facilitem a degradaccedilatildeo da partiacutecula a liberaccedilatildeo do aleacutergeno e a
geraccedilatildeo de peptiacutedeos que estimulam as ceacutelulas TH2
O principal aleacutergeno responsaacutevel por mais de 20 das alergias na
populaccedilatildeo humana da Ameacuterica do Norte eacute a cisteiacutena protease derivada do
Dermatophagoides pteronyssinus (Aacutecaro) Acredita-se que os avanccedilos nos
sistemas de calefaccedilatildeo e de resfriamento de casas de escritoacuterios e de outras
instalaccedilotildees sejam responsaacuteveis pela prevalecircncia dessa alergia pois fornecem um
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ambiente que estimula o crescimento do Dermatophagoides pteronyssinus e o
ressecamento de suas fezes As correntes de ar criadas pelos sistemas de
circulaccedilatildeo forccedilada pelo ar condicionado e pelo aspirador de poacute ajudam a mover
as partiacuteculas no ar onde seratildeo inspiradas pelas pessoas do local (Bellou 2003)
Figura 4
Figura 4 Mostra um aacutecaro e seus excrementos que em geral provocam aleacutergicas atoacutepicas Fonte Roitt et al 1999
A cisteiacutena protease do Dermatophagoides pteronyssinus estaacute relacionada
com a protease papaiacutena que provem do mamatildeo e eacute usada em culinaacuteria como
amaciante de carne O trabalhador envolvido na produccedilatildeo comercial de papaiacutena
torna ndashse aleacutergico aacute enzima um exemplo de doenccedila imunoloacutegica ocupacional
(Janeway et al 2000)
De modo similar a protease subtilisina o componente bioloacutegico de alguns
detergentes de lavanderia causa alergia em funcionaacuterios desse ambiente de
trabalho (Binotti et al 2001) A quimopapaiacutena uma protease relacionada a
papaiacutena eacute usada em medicina para degradar os discos intervertebrais em pacientes
com ciaacutetica Uma complicaccedilatildeo rara desse procedimento afeta os pacientes que satildeo
sensibilizados a quimiopapaiacutena eles sofrem uma resposta aleacutergica sistecircmica
aguda a enzima podendo causar choque anafilaacutetico (Parham 2001)
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7 As fases da Hipersensibilidade do Tipo I
Fase imediata e Tardia
As reaccedilotildees de hipersensibilidade tipo I podem ser divididas em dois
estaacutegios ambos resultante da ligaccedilatildeo cruzada dos anticorpos IgE mediada por
aleacutergeno nos mastoacutecitos e basoacutefilos O primeiro estaacutegio eacute denominado reaccedilatildeo
imediata que ocorre em poucos minutos apoacutes o encontro com o aleacutergeno essa
reaccedilatildeo eacute causada pela liberaccedilatildeo de mediadores inflamatoacuterios dos mastoacutecitos e
basoacutefilos tendo como consequumlecircncia dilataccedilatildeo capilar e aumento da
permeabilidade vascular grande concentraccedilatildeo de eritroacutecitos e de liacutequido no local
do aleacutergeno resultando nas manifestaccedilotildees cliacutenicas iniciais das reaccedilotildees locais e
sistecircmicas de tipo I (Sharon et al 2000)
O segundo estaacutegio ocorre apoacutes a reaccedilatildeo imediata sendo denominada
reaccedilatildeo de fase tardia Essa reaccedilatildeo que se manifesta dentro de vaacuterias horas apoacutes o
contato com o aleacutergeno eacute causada por citocinas incluindo quimiocinas e outros
fatores quimiotaacuteticos no local de encontro do aleacutergeno (Miranet 2003)
Entre as ceacutelulas recrutadas encontram-se os linfoacutecitos TH2 e B ativados
aleacutergenosndashespeciacuteficos as ceacutelulas TH2 ativadas que por sua vez secretam
citocinas promovendo a desgranulaccedilatildeo induzidas por aleacutergenos dos mastoacutecitos e
basoacutefilos recrutados e a interlucina 5 que promove a ativaccedilatildeo diferenciaccedilatildeo e
sobrevida dos eosinoacutefilos recrutados (SBI 2003) Os eosinoacutefilos satildeo
particularmente importantes na reaccedilatildeo de fase tardia A proteiacutena baacutesica principal e
outras proteiacutenas catiocircnicas liberadas pelos eosinoacutefilos ativados provoca lesatildeo do
tecido e nervos locais Figura 5
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Figura 50 A figura apresenta a reaccedilatildeo imediata e tardia do Tipo I Fonte Roitt et al 1999
8 Reaccedilatildeo Cruzada
A desgranulaccedilatildeo mediada pela IgE comeccedila quando um aleacutergeno faz
ligaccedilatildeo cruzada com uma IgE ligada ou fixada ao receptor Fc na superfiacutecie de um
mastoacutecito ou um basoacutefilo Somente a ligaccedilatildeo da IgE ao receptor FCERI
aparentemente natildeo tem efeito em uma ceacutelula-alvo Apenas apoacutes ocorrer a ligaccedilatildeo
cruzada pelo aleacutergeno ao complexo IgE-receptor eacute que a desgranulaccedilatildeo se inicia
(Goldsby et al 2002)
A importacircncia da ligaccedilatildeo cruzada eacute indicada pela incapacidade dos
aleacutergenos monovalentes que natildeo conseguem se ligar de maneira cruzada aacute IgE
fixada e deflagrarem a desgranulaccedilatildeo (Roitt et al 1999)
Pesquisas experimentais sobre os complexos aleacutergenos da IgE preacute-
formada nos quais a proporccedilatildeo entre a IgE e o aleacutergeno foram cuidadosamente
monitoradas revelam que os complexos que possuiacuteam razatildeo IgEaleacutergeno de 12
natildeo induziam a desgranulaccedilatildeo e promoviam a ligaccedilatildeo cruzada dos receptores
(Goldsby et al 2002)
Outros experimentos revelaram que eacute realmente a ligaccedilatildeo cruzada de
duas ou mais moleacuteculas de FcERI- com a IgE ligada ou natildeo que eacute essencial para a
desgranulaccedilatildeo Embora a ligaccedilatildeo cruzada seja normalmente efetuada pela
interaccedilatildeo da IgE fixada com um aleacutergeno bivalente ou multivalente a ligaccedilatildeo
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cruzada tambeacutem pode ser efetuada por diversos meios experimentais que ignoram
a necessidade do aleacutergeno e em alguns casos ateacute mesmo da IgE (Sharon et al
2000)
9 Mediadores da Reaccedilatildeo Imediata
As manifestaccedilotildees cliacutenicas das reaccedilotildees de hipersensibilidade tipo I estatildeo
relacionadas aos efeitos bioloacutegicos dos mediadores que satildeo liberados durante a
desgranulaccedilatildeo dos mastoacutecitos e basoacutefilos (Janeway et al 2000)
Estes mediadores satildeo agentes farmacologicamente ativos que agem nos
tecidos locais e nas populaccedilotildees de ceacutelulas efetoras secundaacuterias incluindo
eosinoacutefilos neutroacutefilos linfoacutecitos T monoacutecitos e plaquetas Assim os
mediadores servem como um mecanismo efetor de amplificaccedilatildeo terminal tanto
quanto o sistema complemento serve como um amplificador da interaccedilatildeo
antiacutegeno-anticorpo (Patorarte 2003)
Quando os mediadores satildeo gerados em resposta a uma infecccedilatildeo parasitaacuteria
eles iniciam um processo de defesa beneacutefico A vasodilataccedilatildeo e o aumento da
permeabilidade vascular satildeo os resultados da liberaccedilatildeo de mediadores e causam
um influxo de plasma e ceacutelulas inflamatoacuterias para atacarem o patoacutegeno (Udesc
2003)
Por outro lado o mediador liberado induzido por antiacutegenos inadequados tais
como os aleacutergenos resulta no desnecessaacuterio aumento da permeabilidade vascular
e na inflamaccedilatildeo cujos efeitos prejudiciais excedem quaisquer efeitos beneacuteficos
(Janeway et al 2000)
Os mediadores podem ser classificados como mediador primaacuterio ou mediador
secundaacuterio Sendo os primaacuterios produzidos antes da desgranulaccedilatildeo e armazenados
nos gracircnulos Os mediadores primaacuterios mais significantes satildeo as histaminas
proteases fator quimiotaacutetico de eosinoacutefilos de neutroacutefilo e heparina (Goldsby et
al 2002) Os secundaacuterios satildeo sintetizados apoacutes a ativaccedilatildeo da ceacutelula-alvo liberados
pela degradaccedilatildeo dos fosfolipiacutedeos de membrana durante o processo de
desgranulaccedilatildeo Os principais mediadores secundaacuterios incluem o fator de ativaccedilatildeo
16
de plaquetas leucotrienos prostaglandinas bradicinina e vaacuterias citocinas
(Goldsby et al 2002)
A histamina que eacute formada pela descarboxilaccedilatildeo do aminoaacutecido histidina
eacute o principal componente dos gracircnulos dos mastoacutecitos participando com cerca de
10 do peso dos gracircnulos Como ela eacute armazenada preacute-formada nos gracircnulos
seus efeitos bioloacutegicos satildeo observados dentro de minutos apoacutes a ativaccedilatildeo dos
mastoacutecitos (Roitt et al 1999) Uma vez que os gracircnulos satildeo liberados pelos
mastoacutecitos a histamina inicialmente se liga aos receptores especiacuteficos nas vaacuterias
ceacutelulas-alvo
Trecircs tipos de receptores de histamina designados de H1 H2 e H3 foram
identificados estes receptores tecircm diferentes distribuiccedilotildees tissulares e medeiam os
diferentes efeitos quando eles se ligam aacute histamina A maioria dos efeitos
bioloacutegicos da histamina nas reaccedilotildees aleacutergicas eacute mediada pela ligaccedilatildeo da histamina
aos receptores H1 (Binotti et al 2001) Esta ligaccedilatildeo induz a contraccedilatildeo dos
muacutesculos lisos do intestino e dos brocircnquios aumentando a permeabilidade das
vecircnulas e a secreccedilatildeo de muco pelas ceacutelulas caliciformes A interaccedilatildeo da histamina
com os receptores H2 aumenta a vasopermeabilidade e a dilataccedilatildeo estimula as
glacircndulas exoacutecrinas A ligaccedilatildeo da histamina aos receptores H2 dos mastoacutecitos e
basoacutefilos suprime a desgranulaccedilatildeo assim a histamina exerce uma
retroalimentaccedilatildeo negativa na liberaccedilatildeo dos mediadores (Roitt et al 1999)
Como mediadores secundaacuterios os leucotrienos e as prostaglandinas natildeo satildeo
formados ateacute que os mastoacutecitos sofram a desgranulaccedilatildeo e a degradaccedilatildeo enzimaacutetica
dos fosfolipiacutedeos da membrana plasmaacutetica Uma cascata enzimaacutetica resultante
gera as prostaglandinas e os leucotrienos (Goldsby et al 2002) Entretanto este
processo leva muito mais tempo para que seus efeitos bioloacutegicos se tornem
aparentes No entanto os efeitos destes mediadores satildeo muito mais pronunciados
e duram muito mais tempo do que aqueles da histamina os leucotrienos medeiam
a broncoconstriccedilatildeo aumento da permeabilidade vascular e a produccedilatildeo de muco
(Binotti et al 2001)
A prostaglandina causa broncoconstriccedilatildeo a contraccedilatildeo dos muacutesculos lisos dos
brocircnquios e da traqueacuteia humana parece ser mediada pela histamina mas dentro
de 30 a 60 segundos (Ratiopham 2003) Uma contraccedilatildeo posterior eacute mediada pelos
17
leucotrienos e prostaglandinas sendo ativos em niacuteveis nanomolares os
leucotrienos satildeo ateacute 1000 vezes mais potentes como broncoconstritores do que a
histamina e satildeo tambeacutem potentes estimulantes da permeabilidade vascular e da
secreccedilatildeo de muco Em humanos acredita-se que os leucotrienos contribuem para
o broncoespasmo prolongado e o acuacutemulo de muco observados nos asmaacuteticos
(Janeway et al 2000)
A complexidade da reaccedilatildeo do tipo I eacute corroborada pela variedade das
citocinas liberadas pelos mastoacutecitos e eosinoacutefilos Algumas dessas ceacutelulas podem
contribuir para as manifestaccedilotildees cliacutenicas da hipersensibilidade imediata os
mastoacutecitos humanos secretam as IL-4 IL-5 IL-6 e o TNFα (SBI 2003) Estas
citocinas alteram o microambiente local conduzindo ao recrutamento das ceacutelulas
inflamatoacuterias tais como os neutroacutefilos e os eosinoacutefilos As IL-4 aumentam a
produccedilatildeo de IgE pelas ceacutelulas B e a IL-5 eacute especialmente importante no
recrutamento a na ativaccedilatildeo dos eosinoacutefilos (Miranet 2003)
As elevadas concentraccedilotildees de TNFα secretadas pelos mastoacutecitos podem
contribuir para o choque na anafilaxia sistecircmica Este efeito pode ser semelhante
ao papel do TNFα no choque seacuteptico bacteriano e na siacutendrome do choque toacutexico
10 Reaccedilotildees Locais e Sistecircmicas de Tipo I
As reaccedilotildees de hipersensibilidade imediata acontecem em sua maioria no
local de entrada do aleacutergeno no organismo podendo ser local ou sistecircmica (Roitt
et al 1999) Entretanto algumas pessoas podem ter uma anormalidade
denominada atopia uma predisposiccedilatildeo hereditaacuteria ao desenvolvimento das reaccedilotildees
de hipersensibilidade do tipo I contra os antiacutegenos ambientais comuns (Benjamini
et al 2000)
As atopias geralmente satildeo caracterizadas por reaccedilotildees locais que ocorrem
no siacutetio de entrada do aleacutergeno no corpo isto eacute em superfiacutecies mucosas ou em
linfonodos locais acarretando algumas siacutendromes locais como a febre do feno
tambeacutem denominada Rinite aleacutergica em que os aleacutergenos consistem em geral de
componentes de poacutelen de gramiacuteneas ou de aacutervores (Janeway et al 1999)
18
A interaccedilatildeo do aleacutergeno com anticorpos IgE complementares ligados a
mastoacutecitos ocorre na submucosa nasal e nos tecidos da conjuntiva produzindo
espirros secreccedilatildeo de muco prurido e lacrimejamento dos olhos os pruridos
ocorrentes provecircm de uma estimulaccedilatildeo das terminaccedilotildees nervosas por histamina
(Ratiopham 2003) O graacutefico abaixo exemplifica a relaccedilatildeo da IgE com
desenvolvimento de atopias
Figura 6 O graacutefico 1-representa a concentraccedilatildeo de IgE indicando um aumento de pacientes com eczema atoacutepico No graacutefico 2- mostra que quanto mais alto os niacuteveis de IgE maior a probabilidade de atopias Fonte Roitt et al 1999
Na asma que eacute a principal atopia- os aleacutergenos satildeo inalados e
frequumlentemente constituiacutedos por poacutelens pecirclos de animais e fezes de aacutecaros de
poeira A interaccedilatildeo do aleacutergeno com IgE complementares ligados a mastoacutecitos
ocorre na submucosa das vias aeacutereas resultando em um aumento da secreccedilatildeo de
muco tosse e constriccedilatildeo das vias aeacutereas com consequumlente dificuldade na
respiraccedilatildeo (Nagura amp Gershwin 2002)
Na reaccedilatildeo aleacutergica provocada por inseto os aleacutergenos penetram atraveacutes da
pele como nas picadas de mosquitos e ferroadas de abelhas A interaccedilatildeo do
aleacutergeno com o anticorpo IgE ligado a mastoacutecitos ocorre na pele e como
consequumlecircncia produz a reaccedilatildeo inflamatoacuteria originando edemas Em decorrecircncia
do acuacutemulo de liacutequido no local do aleacutergeno- circundada por uma faixa de
vermelhidatildeo ou rubor causada pela dilataccedilatildeo dos capilares com o acuacutemulo de
eritroacutecitos essa resposta eacute denominada reaccedilatildeo de paacutepula e eritema em que a
19
paacutepula refere-se a aacuterea intumescida e o eritema a margem de vermelhidatildeo
(Sharon 2000)
Alergias a alimentos e drogas em sua maioria natildeo satildeo provocadas por
alimentos exoacuteticos como perdizes e tacircmaras mas sim por aqueles que fazem
parte da nossa dieta diaacuteria como ovos leite trigo entre outros alimentos comuns
Isso se deve pelo fato de quanto mais proteiacutena tiver o alimento maiores satildeo as
chances de desencadear uma reaccedilatildeo aleacutergica pois na hora da digestatildeo as
moleacuteculas de proteiacutenas satildeo mais difiacuteceis de serem lsquorsquoquebradasrsquorsquo podendo aacutes vezes
entrar por inteiro na corrente sanguumliacutenea o que leva as ceacutelulas do sistema
imunoloacutegico confundirem essas moleacuteculas com corpos estranhos como viacuterus e
bacteacuterias consequumlentemente acabam atacando essas proteiacutenas provocando uma
reaccedilatildeo aleacutergica no organismo (Goldsby et al 2002)
A interaccedilatildeo do aleacutergeno com anticorpos IgE complementares ligados a
mastoacutecitos ocorre na submucosa do intestino resultando em acuacutemulo de liacutequido
peristaltismo com coacutelicas vocircmitos e diarreacuteia Os aleacutergenos alimentares tambeacutem
podem atravessar o epiteacutelio intestinal e difundir-se atraveacutes do sangue para outras
aeacutereas do corpo onde podem agir com IgE ligada a mastoacutecitos produzindo
reaccedilotildees do tipo imediato (Natura amp Gershwin 2002)
Os sintomas mais comuns consistem em erupccedilotildees cutacircneas como urticaacuteria
e eczema alguns aleacutergenos alimentares causam erupccedilotildees cutacircneas sem qualquer
sintoma gastrintestinal A fotografia seguinte mostra eczemas de uma atopia
Figura 7 Eczema atoacutepicos em fase tardia Fonte Roitt et al 1999
20
Os pulmotildees constituem outro local para o qual pode ocorrer difusatildeo de
aleacutergenos alimentares podendo desencadear uma crise asmaacutetica (Sharon 2000)
As reaccedilotildees sistecircmicas do tipo imediato podem ser generalizadas em alguns casos
afetar muacuteltiplos locais do organismo
Essas reaccedilotildees sistecircmicas do tipo I satildeo deflagradas pela interaccedilatildeo do
aleacutergeno com IgE ligados a mastoacutecitos e basoacutefilos em muitos tecidos e no sangue
com desgranulaccedilatildeo subsequumlente dessas ceacutelulas (Nagura amp Gershwin 2002) A
consequumlente inflamaccedilatildeo generalizada resulta em dilataccedilatildeo capilar com aumento
da permeabilidade vascular provocando com frequumlecircncia edemas dos laacutebios da
liacutengua e da laringe dificultando a degluticcedilatildeo e a respiraccedilatildeo
A contraccedilatildeo da musculatura lisa nos pulmotildees resulta em constriccedilatildeo das
vias aeacutereas impedindo ainda mais a respiraccedilatildeo resultando em um aumento da
relaccedilatildeo entre dioacutexido de carbono e oxigecircnio no sangue (Udesc 2003) Esse
processo pode levar aacute perda da consciecircncia devido a um suprimento inadequado
de oxigeno para o ceacuterebro a dilataccedilatildeo disseminada dos capilares e dos vasos
sanguumliacuteneos de maior calibre provoca uma queda da pressatildeo arterial e a ocorrecircncia
de uma queda draacutestica na pressatildeo arterial eacute frequumlentemente fatal Essa reaccedilatildeo eacute
denominada como choque anafilaacutetico (Bellou et al 2003)
Sendo importante entender que anafilaxia e reaccedilatildeo anafilactoacuteide natildeo satildeo a
mesma resposta imune pois a reaccedilatildeo anafilactoacuteide eacute uma reaccedilatildeo sistecircmica
clinicamente semelhante agrave anafilaxia mas que natildeo eacute causada por resposta imune
mediada por IgE (Udesc 2003)
Estudos recentes indicam que as deficiecircncias de ceacutelulas T estatildeo associadas
com atopias pois pacientes com eczema atoacutepico apresentam nuacutemeros reduzidos
de ceacutelulas TCD8+ e uma imunidade celular reduzida observada in vitro (Hanf et
al 2003)
A anafilaxia e a reaccedilatildeo anafilactoacuteide em geral satildeo imediatas e ocorrem em
30 minutos apoacutes a exposiccedilatildeo ao agente causal mas em alguns casos pode surgir
depois de uma hora ou mais Vaacuterios fatores podem influenciar a incidecircncia de
anafilaxia incluindo histoacuterias de atopias subjacentes vias de administraccedilatildeo do
antiacutegeno ou agente causador e idade e sexo do paciente (SBI 2003) A fotografia
mostra uma reaccedilatildeo anafilaacutetica causada por picada de inseto em uma mulher
21
Figura 8 Reaccedilatildeo anafilaacutetica causada por picada de inseto Fonte Roitt et al 1999
Essas reaccedilotildees sistecircmicas do tipo I ocorrem em indiviacuteduos hipersensiacuteveis
em resposta a aleacutergenos que satildeo injetados diretamente no sangue ou que se
difundem de seu local de entrada para outra aacuterea do corpo atraveacutes da circulaccedilatildeo
As imunoglobulinas de classe E satildeo sintetizadas pelas ceacutelulas plasmaacuteticas
localizadas nos linfonodos que drenam o siacutetio de entrada do antiacutegeno nos siacutetios
de reaccedilotildees aleacutergicas pelas ceacutelulas plasmaacuteticas derivadas dos centros germinativos
que se desenvolvem nos tecidos inflamados (Janeway et al 2000)
11 Fatores geneacuteticos que predispotildeem a Hipersensibilidade do Tipo I
Estima-se que 40 da populaccedilatildeo ocidental possuem uma tendecircncia
exagerada a produzir IgE a uma ampla variedade de aleacutergenos ambientais comuns
proporcionando a elas atopias que parece ser influenciada por vaacuterios loci
geneacuteticos (Sharon 2000) A probabilidade de um indiviacuteduo tornar-se atoacutepico eacute
baixa quando ambos os pais natildeo satildeo intermediaacuteria se um dos progenitores for e
elevada se ambos forem atoacutepicos Os indiviacuteduos atoacutepicos tecircm niacuteveis totais mais
22
elevados de IgE na circulaccedilatildeo e niacuteveis mais elevados de eosinoacutefilos que as
pessoas normais (Janeway et al 2000)
Estudos de famiacutelias atoacutepicas sugerem que o loci nos cromossomos 11q e
5q podem ser importantes para determinar a presenccedila de atopias uma vez que
genes candidatos que podem afetar as respostas de IgE satildeo encontrados nessas
regiotildees O gene candidato no cromossomo 11 codifica a subunidade β do receptor
de IgE de alta afinidade ao passo que no cromossomo 5 haacute um grupo de genes
intimamente ligados que incluem aqueles para IL-3 IL-4 IL-5 IL-9 IL12 IL-13
e fator estimulante de colocircnias de granuloacutecitos e macroacutefagos (Nagura amp Gershwin
2002)
Estas citocinas satildeo importantes na mudanccedila de isotipo para IgE na
sobrevivecircncia dos eosinoacutefilos e na proliferaccedilatildeo dos mastoacutecitos particularmente haacute
uma variaccedilatildeo geneacutetica hereditaacuteria na regiatildeo do promotor de gene da IL-4
associada com niacuteveis elevados de IgE em indiviacuteduos atoacutepicos o promotor
variante dirige um aumento na expressatildeo de um gene repoacuterter em sistemas
experimentais (Hanf 2003)
Um outro tipo de variaccedilatildeo hereditaacuteria nas respostas de IgE estaacute ligado a
regiatildeo MHC de classe II que afeta as respostas a aleacutergeno especiacutefico a produccedilatildeo
especifica de IgE a aleacutergenos individuais estaacute associada ao alelo HLA de classe
II que possui um controle geneacutetico no cromossomo 6 e particularmente de
MHCPeptiacutedeo que pode favorecer uma resposta de TH2 Um exemplo eacute a
resposta de IgE a vaacuterios aleacutergenos do poacutelen de Artemiacutesia que estatildeo relacionados
com o alelo MHC II DRB11501 (Janeway et al 2000) Assim muitos indiviacuteduos
satildeo geralmente predispostos a produzir respostas TH2 e especificamente
predispostos a responder a alguns aleacutergenos mais do que outro entretanto alergias
a drogas comuns como penicilina natildeo mostram associaccedilatildeo com o MHCII ou com
presenccedila e ausecircncia de atopias (Natura amp Gershwin 2002)
Haacute evidencias de que um estado de atopia e a suscetibilidade associada a
asma rinite e eczema podem ser determinados por diferentes genes em diferentes
populaccedilotildees Associaccedilotildees geneacuteticas encontradas em um grupo de pacientes
frequumlentemente natildeo tecircm sido confirmadas em pacientes de origens eacutetnicas Alguns
genes afetam poucos aspectos particulares da doenccedila aleacutergica Como na asma
23
existem evidecircncias de que diferentes genes afetam pelo menos trecircs aspectos de
fenoacutetipo da doenccedila-a produccedilatildeo de IgE a resposta inflamatoacuteria e a resposta clinica-
a diferentes tipos de tratamento (Diicbusp 2003)
12 Testes que detectam as alergias
Para que haja uma detecccedilatildeo mais eficaz da hipersensibilidade do tipo I satildeo
realizados testes com a finalidade de determinar o aleacutergeno ou aqueles que
desencadeiam as reaccedilotildees aleacutergicas em determinados pacientes (Binotti et al 2001)
Um dos mais utilizados satildeo os testes cutacircneos que determinam a capacidade de
diferentes aleacutergenos de produzirem uma reaccedilatildeo de paacutepula e eritema do tipo I em
pacientes predispostos Pequenas doses de vaacuterios aleacutergenos suspeitos satildeo injetadas
separadamente atraveacutes de punturas na pele do paciente geralmente no antebraccedilo
Se a pessoa tiver IgE ligada a mastoacutecitos especiacuteficos contra um dos
aleacutergenos o local iraacute desenvolver dentro de minutos uma reaccedilatildeo de paacutepula e
eritema semelhante a uma picada de inseto (Janeway et al 2000) A figura mostra
o teste cutacircneo
Figura 9 A fotografia mostra o teste cutacircneo que detecta a de hipersensibilidade Tipo I Fonte Goldsby et al 2002
Haacute um outro teste o radioalergoadsrvente ou (RAST) que mede o niacutevel
seacuterico de IgE especiacutefico contra determinado componente alergecircnico no paciente
Nesse imunoensaio discos de papel cada um recoberto com um componente
24
alergecircnico suspeito satildeo imersos no soro do paciente para permitir a ligaccedilatildeo de
qualquer anticorpo aleacutergeno-especiacutefico referente ao 1ordm disco (Sharon et al 1998)
Apoacutes lavagem dos anticorpos natildeo ligados o nuacutemero de IgE eacute determinada
mediante tratamento com anti-IgE humanas marcados produzidos em coelhos 2ordm
anticorpo remoccedilatildeo dos anticorpos anti-IgE natildeo ligados por lavagem e
determinaccedilatildeo da quantidade de marcador Originalmente utilizava-se o 2ordm
anticorpo marcado com isoacutetopo radioativo o Rast eacute utilizado sempre que for
impossiacutevel efetuar um teste cutacircneo devido agrave lesatildeo da pele ou outras razotildees
(Janeway et al 2000) A figura abaixo apresenta um modelo do teste
Radioalergoadsorvente
Figura 10 Modelo do teste Radioalergoadsorvente (RAST) Fonte
Sharon 2000
13 Terapia para a hipersensibilidade Tipo I
As estrateacutegias atuais usadas para o tratamento da alergia tecircm como
objetivo a prevenccedilatildeo ou melhora dos sintomas os tratamentos incluiacutedos satildeo ndash a
prevenccedilatildeo que consiste em evitar o aleacutergeno Em alguns casos como na asma
isso pode ser feito ao se desfazer de um animal de estimaccedilatildeo no caso de febre do
25
feno o paciente pode mudar-se para uma regiatildeo de clima diferente evitando
assim o poacutelen agressor (Janeway et al 2000)
A terapia com a hipossensibilizaccedilatildeo ao aleacutergeno agressor que algumas
vezes pode ser efetuada atraveacutes de injeccedilotildees repetidas de doses crescentes de
aleacutergeno ou de altas doses de peptiacutedeos sinteacuteticos que representam epiacutetopos
imunodominantes de ceacutelulas T no aleacutergeno Acredita-se que esses tratamentos
atuam atraveacutes de vaacuterios mecanismos incluindo terapia com aleacutergenos injetados
em doses mais altas e por uma via diferente resulta na ativaccedilatildeo de ceacutelulas TH1
mais do que na TH2 cujas citocinas produzidas induzem as ceacutelulas B a anticorpos
IgE (Sharon 2000) Esse anticorpo espalha-se nos tecidos e ligam-se ao aleacutergeno
resultando em fagocitose dos complexos aleacutergenos ndashIgG Isso impede a ligaccedilatildeo do
aleacutergeno aos anticorpos IgE complementares sobre os mastoacutecitos bloqueando
assim a desgranulaccedilatildeo dessas ceacutelulas em seguida os anticorpos IgG satildeo
denominados bloqueadores (Scronferneker amp Pohlmann 1998)
O peptiacutedeo sinteacutetico injetado pode interagir diretamente com ceacutelulas TH2
aleacutergeno-especificas essa interaccedilatildeo na ausecircncia de sinais co-estimuladores
fornecidos pelas APC- anergiza as ceacutelulas TH2 aleacutergeno-especiacuteficas tornando-as
tolerantes ao aleacutergeno e portanto incapazes de auxiliar as ceacutelulas B aleacutergeno-
especiacuteficas (Sharon 2000)
Os componentes anti-histamiacutenicos atuam atraveacutes de sua ligaccedilatildeo a
receptores de histamina da superfiacutecie celular impedindo a ligaccedilatildeo da histamina
Haacute tambeacutem as drogas de estabilizaccedilatildeo dos mastoacutecitos e basoacutefilos que inibem a
desgranulaccedilatildeo de ambas as ceacutelulas Algumas dessas drogas atuam ao aumentar os
niacuteveis intracelulares de monofosfato de adenosina ciacuteclico um inibidor da
desgranulaccedilatildeo (Sharon 2000) Outra utilizada satildeo os agentes antiinflamatoacuterios
gerais que satildeo eficazes contra as reaccedilotildees tanto imediatas quanto tardias sendo
mais utilizado nas reaccedilotildees crocircnicas tipo I como a asma (Diiscbusp 2003) Essas
drogas incluem os hormocircnios corticosteroacuteides bem como os inibidores da
prostaglandina-sintetase que impedem a produccedilatildeo de prostaglandinas pelos
mastoacutecitos
26
CONCLUSAtildeO
A hipersensibilidade do Tipo I eacute dividida entre alergias atoacutepicas e as
anafilaxias ambas satildeo doenccedilas aleacutergicas poreacutem suas reaccedilotildees satildeo desencadeadas
de formas distintas Assim as respostas aleacutergicas satildeo diferentemente
desenvolvidas nos organismos
Ao contraacuterio do que se pensa as alergias podem ser desencadeadas por
vaacuterios fatores e natildeo somente por aleacutergenos como poacutelen e fezes de aacutecaros de
poeira domiciliar Vaacuterias satildeo as evidecircncias que indicam a hereditariedade geneacutetica
como a causa mais acentuada a desenvolver doenccedilas aleacutergicas explicando assim
o porquecirc de alguns organismos reagirem ao mesmo antiacutegeno com produccedilatildeo de
IgE e outros natildeo A geneacutetica eacute o principal fator envolvido no surgimento das
atopias em especial a asma
Outros fatores tambeacutem satildeo responsaacuteveis pelo aparecimento das doenccedilas
aleacutergicas como dose via de administraccedilatildeo e nuacutemero de exposiccedilatildeo a aleacutergenos
pois algumas pessoas satildeo mais suscetiacuteveis a determinado antiacutegeno em relaccedilatildeo a
outras Outro fator importante eacute a tendecircncia a produzir IgE tendo um niacutevel de
IgE-seacuterica constantemente alto deficiecircncia das ceacutelulas T infecccedilatildeo viral no trato
respiratoacuterio superior o que estimula o desenvolvimento de asma
A poluiccedilatildeo ambiental eacute considerado um fator a mais no surgimento de
crises aleacutergicas
27
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30
SUMAacuteRIO
1 INTRODUCcedilAtildeO 01
2 Histoacuterico 04
3 Funccedilatildeo da Imunoglobulina Classe E em condiccedilotildees normais 06
4 Outras ceacutelulas imunes podem tambeacutem ligar- se a IgE 07
5 Mecanismo da Hipersensibilidade do tipo I 08
6 Produccedilatildeo de IgE 10
7 As fases da Hipersensibilidade do Tipo I 14
8 Reaccedilatildeo Cruzada 15
9 Mediadores da Reaccedilatildeo Imediata 16
10 Reaccedilotildees Locais e Sistecircmicas de Tipo I 18
11 Fatores geneacuteticos que predispotildeem a Hipersensibilidade do Tipo I 22
12 Testes que detectam as alergias 24
13 Terapia para a hipersensibilidade Tipo I 25
CONCLUSAtildeO 27
REFEREcircNCIAS BIBLIOGRAacuteFICAS 28
1 INTRODUCcedilAtildeO
As respostas imunoloacutegicas que ocorrem nos organismos possuem a
capacidade de identificar e diferenciar os componentes moleculares das
moleacuteculas de um patoacutegeno (Parham 2001) O que diferencia as respostas
imunoloacutegicas normais de uma reaccedilatildeo de hipersensibilidade eacute a excessividade do
mecanismo imunoloacutegico que em geral causa destruiccedilatildeo tecidual doenccedilas e
desconforto ao organismo prejudicado enquanto as respostas imunoloacutegicas
normais agem com a finalidade de remover o antiacutegeno sem causar muito dano ao
tecido (Sharon 2000)
Geralmente as reaccedilotildees de hipersensibilidade satildeo desencadeadas pela
interaccedilatildeo do antiacutegeno com receptores de antiacutegenos complementares preexistentes
manifestandondashse em minutos ou dias apoacutes o contato (Goldsby et al 2002)
As reaccedilotildees de hipersensibilidade satildeo caracterizadas em grande parte como
respostas imunoloacutegicas secundaacuterias ou de memoacuteria em indiviacuteduos previamente
sensibilizados Essa caracterizaccedilatildeo ocorre atraveacutes dos receptores de antiacutegenos que
promovem uma ativaccedilatildeo preacutevia de ceacutelula B e T especiacutefica dando origem aos
plasmoacutecitos secretores de anticorpos e ceacutelulas T ativadas bem como a ceacutelula B e
T de memoacuteria (Janeway et al 1999) Coombs e Gell descreveram quatro tipos de
reaccedilotildees de hipersensibilidade no iniacutecio deste seacuteculo que podem ser classificadas
segundo a forma de reaccedilatildeo imunoloacutegica
A hipersensibilidade do tipo I ou hipersensibilidade mediada por IgE
(imediata) pode ser definida atraveacutes das imunoglobulinas de classe E ou IgE que
ocupam os receptores de mastoacutecitos em poucos minutos de exposiccedilatildeo ao
aleacutergeno Um antiacutegeno multivalente junta-se e liga-se a IgE ativando e
desgranulando os mastoacutecitos Os mediadores preacute-formados satildeo liberados
causando vasodilataccedilatildeo contraccedilatildeo do muacutesculo liso visceral estimulaccedilatildeo da
secreccedilatildeo de muco pelas glacircndulas do corpo e aumento da permeabilidade
vascular provocando uma inflamaccedilatildeo tissular (SBI 2003)
Essa reaccedilatildeo imediata pode ocorrer em minutos apoacutes o contato com o
antiacutegeno Poreacutem alguns metaboacutelitos do aacutecido aracdocircnico citocinas e outros
1
mediadores induzem a fase tardia da resposta inflamatoacuteria que geralmente
acontece horas depois (Benjamini et al 2002)
A hipersensibilidade do tipo II eacute descrita atraveacutes da reaccedilatildeo citotoacutexica que
envolve uma reaccedilatildeo entre IgG ou IgM contra antiacutegeno aderido a ceacutelula do oacutergatildeo
afetado Isso em geral resulta na ativaccedilatildeo da cascata do complemento e destruiccedilatildeo
da ceacutelula a qual o antiacutegeno estaacute aderido Um exemplo seria a anemia hemoliacutetica
ou doenccedila hemoliacutetica do receacutem ndash nascido (Patoart 2003)
Os complexos imunes satildeo capazes de desencadear uma ampla variedade de
processos inflamatoacuterios interagindo com o sistema complemento originando C3a
e C5a ou anafilatoxinas que estimulam a liberaccedilatildeo das aminas vasoativas
incluindo a histamina e fatores quimiotaacuteticos para os mastoacutecitos e basoacutefilos
Assim a hipersensibilidade do tipo III ocorre devido o resultado da interaccedilatildeo de
anticorpos IgG ou IgM preexistentes com antiacutegenos soluacuteveis produzindo
complexos antiacutegeno-anticorpo que natildeo satildeo facilmente removidos pelo sistema
imunoloacutegico (Miranet 2003) Por esse motivo a hipersensibilidade tipo III eacute
tambeacutem denominada hipersensibilidade por imunocomplexos
Por uacuteltimo a do tipo IV que satildeo as hipersensibilidades mediadas
diretamente por ceacutelulas mais especificamente pelos linfoacutecitos T Eacute a que ocorre
na tuberculose e na maioria dos granulomas causados por microrganismos de
baixa virulecircncia O linfoacutecito T entra em contato com antiacutegeno dos microrganismos
transformando-se em TH1 passando a secretar uma seacuterie de citocinas que atuam
diretamente no tecido destruindo-o (Benjamini et al 2002)
2
Figura 1 Mecanismos dos quatros tipos de Hipersensibilidade Fonte Roitt et al 1999
Dados norte americanos demonstram que as doenccedilas aleacutergicas estatildeo
prevalecendo em paiacuteses ocidentais desenvolvidos e estatildeo se tornando a maior
causa de ausecircncias em escolas e empregos Pesquisas Inglesas mostraram que as
alergias representaram um problema de sauacutede publica do seacuteculo XXI estimativas
apontam que 40 da populaccedilatildeo de um paiacutes ocidental sofrem de alergias
incluindo 10 da populaccedilatildeo infantil (Reedbusiness 2003)
Estudos recentes sugerem um padratildeo de heranccedila de uma doenccedila mediante
observaccedilatildeo de seu modo de distribuiccedilatildeo nas famiacutelias A ausecircncia ou a presenccedila de
asmas atopias no geral e IgE seacuterica alta podem ser usadas (Nagura amp Gershwin
2002)
Foram observadas nos estudos diferenccedilas nas subunidades alfa da IL-4
na cadeia beta do receptor com alta afinidade para IgE e no receptor beta-
adreneacutergico colocando em questatildeo se tais diferenccedilas estruturais satildeo responsaacuteveis
pela doenccedila em si por diferentes fenoacutetipos ou pela gravidade da doenccedila (Nagura
amp Gershwin 2002) Contudo haacute um problema criacutetico no sentido de que o niacutevel
basal de IgE pode ser controlado por genes diferentes daqueles responsaacuteveis pela
resposta de IgE a aleacutergenos especiacuteficos e isso eacute evidente pelo fato de que a IgE eacute
detectaacutevel na maioria dos humanos mas a IgE especiacutefica natildeo eacute detectada em
todos os indiviacuteduos (Spalding et al 2000)
3
Mesmo nos tempos atuais os estudos de niacuteveis seacutericos de IgE usam
anaacutelise de segregaccedilatildeo em geral apoacuteiam num modelo hereditaacuterio mas com vaacuterios
modelos geneacuteticos incluindo principalmente genes recessivos ou co-dominantes
(Whait et al 2001) Outros autores de pesquisas mostraram heterogeneidade
poligecircnica mas nenhum defeito geneacutetico Entretanto foi feita uma sugestatildeo
apoiada pela anaacutelise aleatoacuteria de famiacutelias de que um gene recessivo possa ser
responsaacutevel pelos niacuteveis basais de IgE enquanto um gene dominante pode estar
envolvido nos altos niacuteveis de IgE conforme verificaccedilatildeo feita em famiacutelias de
asmaacuteticos (Patoarte 2003)
As alergias geralmente podem ser minimizadas com tratamento adequado
mas em sua maioria natildeo possuem cura tornando-se assim um grande transtorno
para o doente (Goldsby et al 2002)
2 Histoacuterico
A descoberta da reaccedilatildeo aleacutergica a certas toxinas
A capacidade do sistema imunoloacutegico em reagir inadequadamente a uma
resposta antigecircnica foi reconhecida logo no iniacutecio deste seacuteculo atraveacutes das
observaccedilotildees feitas pelo Priacutencipe de Mocircnaco quando banhistas do Mar
Mediterracircneo sofriam com queimaduras das aacuteguas ndash vivas (Goldsby et al 2002)
Para conter esse problema o Priacutencipe solicitou o auxiacutelio de dois cientistas
franceses Paul Portier e Charle Richet
Apoacutes a pesquisa ter sido efetuada os cientistas concluiacuteram que a reaccedilatildeo dos
banhistas pelas picadas das aacuteguas-vivas era devida as toxinas liberadas por elas
(Goldsby et al 2002) Com o intuito de evitar esta reaccedilatildeo os pesquisadores
isolaram as toxinas liberadas pelas medusas utilizando-as como um imunoacutegeno na
fabricaccedilatildeo de vacina para banhistas suscetiacuteveis Essa era a ideacuteia inicial dos
pesquisadores para proteger banhistas com encontros futuros com as medusas
perturbadoras
4
Classificaccedilatildeo da Anafilaxia
Entretanto essa tentativa se tornou um verdadeiro fracasso pois para
testar a vacina Portier e Richet injetaram a toxina da aacutegua-viva purificada em
catildees (Roitt et al 1999) Esta injeccedilatildeo inicial foi seguida por um reforccedilo de toxinas
em vez de este reforccedilo ter produzido anticorpos contra as toxinas os catildees reagiram
imediatamente com vocircmitos diarreacuteia asfixia e em alguns casos com morte
Ficou bem claro que isto foi um caso onde os animais super-reagiram ao
antiacutegeno
Portier e Richet classificaram a anafilaxia com a traduccedilatildeo do grego para
significar o oposto de profilaxia com a intenccedilatildeo de descrever esta super-reaccedilatildeo
(Scroferneker amp Pahlmann 1998) Subsequumlentemente Richet foi contemplado
com o precircmio Nobel de Medicina em 1913 por seu trabalho sobre anafilaxia
Clemens Von Piquet tambeacutem realizou estudos sobre alergia e definiu o termo
como lsquorsquo Uma capacidade alterada do corpo de reagir sobre uma substacircncia
estranharsquorsquo o que era uma definiccedilatildeo extremamente ampla incluindo todas as
reaccedilotildees imunoloacutegicas (Benjamini et al 2002)
A classificaccedilatildeo das hipersensibilidades
As reaccedilotildees de hipersensibilidade foram classificadas em quatro tipos por
Coombs e Gell e natildeo por Piquet Alergia frequumlentemente enquadra ndashse como
hipersensibilidade do tipo I ou reaccedilatildeo de hipersensibilidade imediata ou mediada
por IgE diferenciando-se assim das demais reaccedilotildees imunes (Scroferneker amp
Pahlmann 1998)
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3 Funccedilatildeo da Imunoglobulina Classe E em condiccedilotildees normais
Mastoacutecitos e basoacutefilos satildeo dois tipos de ceacutelulas semelhantes que
contribuem para a resposta imunoloacutegica atraveacutes da liberaccedilatildeo de um grupo de
mediadores inflamatoacuterios que induzem o recrutamento e acuacutemulo local de
leucoacutecitos (fagoacutecitos ceacutelulas citotoacutexicas e linfoacutecitos) e o acuacutemulo de liacutequidos
contendo moleacuteculas soluacuteveis que participam na resposta imunoloacutegica Esse
processo eacute conhecido como inflamaccedilatildeo (Sharon 2000)
A liberaccedilatildeo dos mediadores da inflamaccedilatildeo por mastoacutecitos e basoacutefilos pode
ser desencadeada por IgE pois mastoacutecitos e basoacutefilos expressam receptores Fc
que desempenham funccedilotildees efetoras resultando na eliminaccedilatildeo do antiacutegeno Haacute
diferentes tipos de receptores Fc cada um especiacutefico para determinada classe de
anticorpo dois satildeo os receptores da IgE (Parham 2001) Um possui alta afinidade
pela IgE humana e liga-se de modo estaacutevel a IgE monomeacuterica eacute o receptor FcERI
eacute expresso em mastoacutecitos e basoacutefilos O outro eacute o receptor FcERII (CD23) que eacute
expresso em eosinoacutefilos plaquetas ceacutelulas B Possui meacutedia afinidade pela IgE
humana e natildeo se liga de modo estaacutevel aacute IgE monomeacuterica
As imunoglobulinas de classe E ligadas natildeo satildeo capazes por si proacuteprias
de desencadear a liberaccedilatildeo de mediadores poreacutem tecircm a capacidade de
sensibilizar as ceacutelulas Por isto a liberaccedilatildeo de mediadores soacute ocorre quando a IgE
pode estabelecer ligaccedilotildees cruzadas com os receptores FcERI (Ratiopham 2003)
Entretanto para que haja a ligaccedilatildeo cruzada da IgE com os receptores FcERI eacute
necessaacuterio que ocorra ligaccedilatildeo cruzada dos proacuteprios monocircmeros de IgE atraveacutes de
sua ligaccedilatildeo a um antiacutegeno A ligaccedilatildeo cruzada resulta em transduccedilatildeo de sinais e
ativaccedilatildeo dos mastoacutecitos e basoacutefilos com consequumlente desgranulaccedilatildeo (Janeway et
al 1999)
Esse processo leva a liberaccedilatildeo de mediadores preacutendashformados que
desencadeiam a resposta inflamatoacuteria ou seja a IgE em condiccedilotildees normais tem o
papel de eliminar antiacutegenos e isso ocorre quando a resposta imunoloacutegica cessa
natildeo havendo mais a ligaccedilatildeo cruzada da IgE sobre mastoacutecitos ou basoacutefilos (Parham
2001) Acredita-se que a ativaccedilatildeo mediada por IgE dos mastoacutecitos dos basoacutefilos
e dos eosinoacutefilos ativados tenha evoluiacutedo para fortalecer a proteccedilatildeo contra os
6
parasitas que satildeo prevalentes nas regiotildees tropicais do mundo caracterizando este
papel como beneacutefico
Os helmintos residentes no intestino liberam aleacutergenos soluacuteveis que
estimulam respostas por IgE e IgG nos tecidos linfoacuteides associados ao intestino
os mastoacutecitos que amadurecem no tecido linfoacuteide intestinal (GALT) satildeo
sensibilizados com IgE e migram para a mucosa intestinal onde desgranulam apoacutes
o contato com o antiacutegeno helmiacutentico liberando mediadores que aumentam a
permeabilidade vascular e atraem ceacutelulas inflamatoacuterias inclusive eosinoacutefilos para
o local (Roitt et al 1999)
A IgE dos linfonodos tambeacutem favorece o ataque ao parasita pelos
eosinoacutefilos possuidores de receptores Fc para IgE O complemento e a IgG
parasita-especiacutefica tambeacutem chegam ao local como resultado da permeabilidade
vascular aumentada provocada por mediadores como a histamina (Goldsby et al
2002) Haacute tambeacutem um aumento associado na produccedilatildeo de muco pelas ceacutelulas
caliciformes na mucosa Todos esses mecanismos resultam em dano e expulsatildeo do
parasita Esta pode ser a pressatildeo evolutiva responsaacutevel pelo surgimento dos
anticorpos da classe IgE com as alergias representando apenas um co-produto
indesejaacutevel deste passo evolutivo (Hanf et al 2003)
Nos paiacuteses tropicais em desenvolvimento os parasitas satildeo abundantes e
um terccedilo da populaccedilatildeo mundial estaacute infectada por um ou mais parasitas Em
contraste nos paiacuteses desenvolvidos onde as infecccedilotildees por parasitas satildeo raras as
respostas de IgE tendem a ser estimuladas pelo contato com substacircncias inoacutecuas
do ambiente Em contradiccedilatildeo uma exposiccedilatildeo limitada a diversos antiacutegenos
ambientais no iniacutecio da vida tenderia a prevenir a sensibilizaccedilatildeo a qualquer tipo
de aleacutergeno (Bellou et al 2003)
4 Outras ceacutelulas imunes podem tambeacutem ligar- se a IgE
Eosinoacutefilos e plaquetas normais quando sensibilizados com IgE
apresentam uma citotoxidade aumentada contra alguns parasitas incluindo
esquistossomos Alem disto estas ceacutelulas podem se tornar sensibilizadas por
complexo imunes circulantes contendo IgE em pacientes aleacutergicos (Roitt et al
7
1999) Estes tipos celulares poderiam contribuir para as respostas aleacutergicas uma
vez que ambos contecircm uma variedade de proteiacutenas e mediadores inflamatoacuterios
capazes de exacerbar as reaccedilotildees aleacutergicas Evidecircncias recentes mostram que
eosinoacutefilos macroacutefagos plaquetas e ceacutelulas de Langerhans expressam ambos os
receptores de baixa e alta afinidade para IgE (Spalding 2000)
Eacute interessante que as ceacutelulas de Langerhans na pele dos aleacutergicos com
eczema atoacutepico apresentem IgE superfiacutecie-ligada que pode ser importante na
apresentaccedilatildeo do antiacutegeno-aleacutergeno para os linfoacutecitos infiltrantes da pele
induzindo como consequumlecircncia reaccedilotildees cutacircneas inflamatoacuterias Estas ceacutelulas de
Langerhans ligantes da IgE natildeo satildeo encontradas na pele de indiviacuteduos normais
ou atoacutepicos sem eczema (Hanf et al 2003) Figura 2
Figura2 Esta figura mostra uma comparaccedilatildeo entre os receptores de alta afinidade em mastoacutecitos e basoacutefilos e os receptores de outras ceacutelulas que possuem uma afinidade mais baixa Fonte Roitt et al 1999
5 Mecanismo da Hipersensibilidade do tipo I
Um preacute-requisito para uma reaccedilatildeo de hipersensibilidade do tipo I eacute que o
organismo tenha produzido anticorpos IgE quando teve um contato inicial com o
antiacutegeno (Parham 2001) Um antiacutegeno ou aleacutergeno possui todas as caracteriacutesticas
8
inerentes de uma reaccedilatildeo humoral normal A diferenccedila entre uma resposta de
hipersensibilidade do tipo I de uma resposta normal eacute que as ceacutelulas plasmaacuteticas
secretam IgE ao inveacutes de IgG (Goldsby et al 2002)
A ligaccedilatildeo da regiatildeo constante da IgE ao seu receptor de alta afinidade
FcERI- eacute a mais forte das interaccedilotildees anticorpo-receptor e pode ser considerada
para todos os fins praacuteticos como irreversiacutevel Aleacutem disso ao contraacuterio dos outros
isotipos a IgE liga-se ao seu receptor na ausecircncia de antiacutegeno (Sharon 2000) O
FcERI eacute expresso constitutivamente pelos mastoacutecitos e pelos basoacutefilos e tambeacutem
por eosinoacutefilos apoacutes terem sido ativados por citocinas Apoacutes uma resposta
primaacuteria de IgE ter se encerrado e o antiacutegeno ter sido eliminado pelos meios
usuais todas as moleacuteculas de IgE especiacuteficas para o antiacutegeno que natildeo o
encontraram satildeo ligadas por suas regiotildees Fc ao FcERI nessas ceacutelulas (Miranet
2003)
Os complexos estaacuteveis de IgE e de FcERI fornecem efetivamente aos
mastoacutecitos aos basoacutefilos e aos eosinoacutefilos receptores especiacuteficos ao antiacutegeno
Todas essas ceacutelulas tecircm gracircnulos contendo mediadores inflamatoacuterios preacute-
formados (Roitt et al 1999) Quando o antiacutegeno for encontrado novamente iraacute
ligar-se aos receptores e ativar as ceacutelulas a liberarem seus mediadores
inflamatoacuterios A desgranulaccedilatildeo inicial eacute seguida pela siacutentese induzida de uma
maior variedade de mediadores
Duas caracteriacutesticas importantes diferenciam os receptores de antiacutegenos
nos mastoacutecitos nos basoacutefilos e nos eosinoacutefilos daqueles das ceacutelulas B e T A
primeira eacute que a funccedilatildeo efetora torna-se operacional imediatamente apoacutes o
antiacutegeno ligar-se ao receptor e natildeo requer uma fase de proliferaccedilatildeo e de
diferenciaccedilatildeo celular A segunda eacute que cada ceacutelula natildeo estaacute restrita a transportar
receptores de uma uacutenica especificidade antigecircnica mas pode ser portadora de uma
variedade de IgE representando aquela presente na circulaccedilatildeo (Benjamini et al
2000)
Essas caracteriacutesticas combinam-se para acelerar e fortalecer a resposta a
qualquer antiacutegeno ao qual uma pessoa tenha sido sensibilizada Quando um
desses antiacutegenos penetrarem um tecido todos os mastoacutecitos proacuteximos que portam
9
IgE especiacutefica para aquele antiacutegeno satildeo ativados para desgranular imediatamente
(Udesc 2003)
6 Produccedilatildeo de IgE
Os defeitos na regulaccedilatildeo da IgE sofridos pelos indiviacuteduos com alergia
permitem aos antiacutegenos natildeo-parasitaacuterios a estimularem de maneira inapropriada
a produccedilatildeo de IgE levando a uma reaccedilatildeo de hipersensibilidade do tipo I que
geralmente causa dano tecidual (SBI 2003)
A produccedilatildeo de IgE eacute favorecida quando o sistema imunoloacutegico eacute
confrontado com pequenas quantidades de antiacutegenos e quando a citocina IL-4
estaacute presente no momento em que as ceacutelulas T CD4 virgens satildeo apresentadas com
antiacutegenos Nessas circunstacircncias as ceacutelulas TCD4 tendem a produzir uma
resposta TH2 que entatildeo sintetiza mais IL4 e citocinas adicionais que estimulam
as ceacutelulas B a trocar seu isotipo de imunoglobulina para IgE (Parham 2001)
Assim a sensibilizaccedilatildeo inicial a um aleacutergeno eacute favorecida por circunstacircncias que
promovem a produccedilatildeo de ceacutelulas TH2 especiacuteficas para o antiacutegeno e a produccedilatildeo de
IgE eacute desfavorecida por aquelas que produzem ceacutelulas TH1
A principal funccedilatildeo da IL-4 parece ser facilitar a resposta de IgE em
camundongos incapazes de produzir essas citocina o principal defeito eacute a reduccedilatildeo
da siacutentese da siacutentese de IgE (Bellou 2003)
Apenas alguns antiacutegenos tecircm a capacidade de ativar ceacutelulas T auxiliares do
subgrupo TH2 que produzem niacuteveis elevados de interlucinas induzindo uma
mudanccedila de classe para IgE nas ceacutelulas B portanto esses antiacutegenos satildeo
considerados aleacutergenos (Janeway et al 2000)
Os aleacutergenos satildeo em sua maior parte proteiacutenas soluacuteveis de baixo peso
molecular que geralmente penetram no corpo atraveacutes da mucosa por inalaccedilatildeo ou
ingestatildeo ou atraveacutes da pele geralmente em pequenas quantidades Por
conseguinte apenas minuacutesculas quantidades de aleacutergenos livres devem alcanccedilar
os linfonodos locais (Parham 2001)
Uma certa quantidade do aleacutergeno eacute provavelmente internalizada por
ceacutelulas dendriacuteticas da mucosa e ceacutelulas de Langerhans da pele que migram entatildeo
10
para os linfonodos locais apresentando o antiacutegeno aos linfoacutecitos T Acredita-se
que as substacircncias natildeo proteacuteicas como a penicilina sejam transformadas em
aleacutergenos atraveacutes de seu acoplamento a proteiacutena do hospedeiro atuando como
haptenos (Goldsby et al 2002)
Essas proteiacutenas modificadas do hospedeiro podem ser internalizadas pelas
ceacutelulas dendriacuteticas e ceacutelulas de Langerhans e os peptiacutedeos contendo o hapteno
complexados com moleacuteculas de MHC da classe II podem ser apresentado agraves
ceacutelulas T Os linfoacutecitos B aleacutergenosndashespeciacuteficos satildeo ativados pela sua interaccedilatildeo
com o aleacutergeno e pelo auxiacutelio das ceacutelulas T com consequumlente proliferaccedilatildeo
diferenciaccedilatildeo e mudanccedila para a produccedilatildeo e secreccedilatildeo de IgE (Scroferneker amp
Pahlmann 1998) O anticorpo IgE aleacutergenondashespeciacutefico bem como alguns dos
linfoacutecitos TH2 e B aleacutergenondashespeciacutefico ativados e linfoacutecitos de memoacuteria
distribuemndashse na circulaccedilatildeo e em seguida dirigem-se para a submucosa e para
pele Nesses locais as IgEs ligam-se a mastoacutecitos sensibilizando-os (Whait et al
2001)
Figura 3 Um exemplo de Mecanismo indutor da Hipersensibilidade tipo I Fonte Goldsby et al 2002
A entrada repetida do aleacutergeno nos tecidos natildeo apenas desencadeia reaccedilotildees
do tipo I como tambeacutem ativa e expande ainda mais os linfoacutecitos T e B aleacutergeno-
especiacuteficos nos tecidos e linfonodos locais Por esse motivo a exposiccedilatildeo
recorrente a aleacutergeno quase sempre resulta na intensificaccedilatildeo das reaccedilotildees do tipo I
11
Embora a desgranulaccedilatildeo dos mastoacutecitos seja geralmente iniciada pela ligaccedilatildeo
cruzada da IgE ligada vaacuterios outros estiacutemulos podem tambeacutem desencadear esse
processo incluindo as anafilatoxinas vaacuterias drogas como a HCTH sinteacutetica ou
(hormocircnio adrenocorticotroacutepico) codeiacutena e morfina (Roitt et al 1999)
Os diferentes tipos de Aleacutergeno que estimulam a siacutentese de IgE
O termo aleacutergeno refere-se especificamente aos antiacutegenos natildeo-parasitaacuterios
que satildeo capazes de estimularem respostas hipersensiacuteveis do tipo I em indiviacuteduos
aleacutergicos (Nagura amp Gershuwin 2002) Os aleacutergenos satildeo apenas uma pequena
proporccedilatildeo de todas as proteiacutenas que os seres humanos inalam
A maioria dos aleacutergenos satildeo proteiacutenas pequenas e soluacuteveis que estatildeo
presentes em partiacuteculas ressecadas de materiais derivado de plantas e de animais
como os gratildeos de poacutelen uma mistura de pecirclos de gatos saliva e fezes secas de
aacutecaros de poeira domeacutestica (Reedbusiness 2003) As partiacuteculas ressecadas e leves
satildeo veiculadas pelo ar e inaladas pelos seres humanos quando respiram Uma vez
inaladas as partiacuteculas satildeo aprisionadas pelo muco que reveste os epiteacutelios das vias
aeacutereas e dos pulmotildees Elas se reidratam liberando as proteiacutenas antigecircnicas
(Parham 2001) Entatildeo esses antiacutegenos satildeo transportados as ceacutelulas apresentadoras
de antiacutegenos na mucosa
Os antiacutegenos satildeo processados e apresentados por elas para as ceacutelulas
TCD-4 estimulando uma resposta TH2 que conduz a produccedilatildeo de IgE e sua
ligaccedilatildeo aos mastoacutecitos Os antiacutegenos proteacuteicos soluacuteveis satildeo mais eficientemente
liberados pelas partiacuteculas e penetram na mucosa (Diicbusp 2003) Uma proporccedilatildeo
substacircncial dos aleacutergenos satildeo as proteases eacute provaacutevel que suas atividades
enzimaacuteticas facilitem a degradaccedilatildeo da partiacutecula a liberaccedilatildeo do aleacutergeno e a
geraccedilatildeo de peptiacutedeos que estimulam as ceacutelulas TH2
O principal aleacutergeno responsaacutevel por mais de 20 das alergias na
populaccedilatildeo humana da Ameacuterica do Norte eacute a cisteiacutena protease derivada do
Dermatophagoides pteronyssinus (Aacutecaro) Acredita-se que os avanccedilos nos
sistemas de calefaccedilatildeo e de resfriamento de casas de escritoacuterios e de outras
instalaccedilotildees sejam responsaacuteveis pela prevalecircncia dessa alergia pois fornecem um
12
ambiente que estimula o crescimento do Dermatophagoides pteronyssinus e o
ressecamento de suas fezes As correntes de ar criadas pelos sistemas de
circulaccedilatildeo forccedilada pelo ar condicionado e pelo aspirador de poacute ajudam a mover
as partiacuteculas no ar onde seratildeo inspiradas pelas pessoas do local (Bellou 2003)
Figura 4
Figura 4 Mostra um aacutecaro e seus excrementos que em geral provocam aleacutergicas atoacutepicas Fonte Roitt et al 1999
A cisteiacutena protease do Dermatophagoides pteronyssinus estaacute relacionada
com a protease papaiacutena que provem do mamatildeo e eacute usada em culinaacuteria como
amaciante de carne O trabalhador envolvido na produccedilatildeo comercial de papaiacutena
torna ndashse aleacutergico aacute enzima um exemplo de doenccedila imunoloacutegica ocupacional
(Janeway et al 2000)
De modo similar a protease subtilisina o componente bioloacutegico de alguns
detergentes de lavanderia causa alergia em funcionaacuterios desse ambiente de
trabalho (Binotti et al 2001) A quimopapaiacutena uma protease relacionada a
papaiacutena eacute usada em medicina para degradar os discos intervertebrais em pacientes
com ciaacutetica Uma complicaccedilatildeo rara desse procedimento afeta os pacientes que satildeo
sensibilizados a quimiopapaiacutena eles sofrem uma resposta aleacutergica sistecircmica
aguda a enzima podendo causar choque anafilaacutetico (Parham 2001)
13
7 As fases da Hipersensibilidade do Tipo I
Fase imediata e Tardia
As reaccedilotildees de hipersensibilidade tipo I podem ser divididas em dois
estaacutegios ambos resultante da ligaccedilatildeo cruzada dos anticorpos IgE mediada por
aleacutergeno nos mastoacutecitos e basoacutefilos O primeiro estaacutegio eacute denominado reaccedilatildeo
imediata que ocorre em poucos minutos apoacutes o encontro com o aleacutergeno essa
reaccedilatildeo eacute causada pela liberaccedilatildeo de mediadores inflamatoacuterios dos mastoacutecitos e
basoacutefilos tendo como consequumlecircncia dilataccedilatildeo capilar e aumento da
permeabilidade vascular grande concentraccedilatildeo de eritroacutecitos e de liacutequido no local
do aleacutergeno resultando nas manifestaccedilotildees cliacutenicas iniciais das reaccedilotildees locais e
sistecircmicas de tipo I (Sharon et al 2000)
O segundo estaacutegio ocorre apoacutes a reaccedilatildeo imediata sendo denominada
reaccedilatildeo de fase tardia Essa reaccedilatildeo que se manifesta dentro de vaacuterias horas apoacutes o
contato com o aleacutergeno eacute causada por citocinas incluindo quimiocinas e outros
fatores quimiotaacuteticos no local de encontro do aleacutergeno (Miranet 2003)
Entre as ceacutelulas recrutadas encontram-se os linfoacutecitos TH2 e B ativados
aleacutergenosndashespeciacuteficos as ceacutelulas TH2 ativadas que por sua vez secretam
citocinas promovendo a desgranulaccedilatildeo induzidas por aleacutergenos dos mastoacutecitos e
basoacutefilos recrutados e a interlucina 5 que promove a ativaccedilatildeo diferenciaccedilatildeo e
sobrevida dos eosinoacutefilos recrutados (SBI 2003) Os eosinoacutefilos satildeo
particularmente importantes na reaccedilatildeo de fase tardia A proteiacutena baacutesica principal e
outras proteiacutenas catiocircnicas liberadas pelos eosinoacutefilos ativados provoca lesatildeo do
tecido e nervos locais Figura 5
14
Figura 50 A figura apresenta a reaccedilatildeo imediata e tardia do Tipo I Fonte Roitt et al 1999
8 Reaccedilatildeo Cruzada
A desgranulaccedilatildeo mediada pela IgE comeccedila quando um aleacutergeno faz
ligaccedilatildeo cruzada com uma IgE ligada ou fixada ao receptor Fc na superfiacutecie de um
mastoacutecito ou um basoacutefilo Somente a ligaccedilatildeo da IgE ao receptor FCERI
aparentemente natildeo tem efeito em uma ceacutelula-alvo Apenas apoacutes ocorrer a ligaccedilatildeo
cruzada pelo aleacutergeno ao complexo IgE-receptor eacute que a desgranulaccedilatildeo se inicia
(Goldsby et al 2002)
A importacircncia da ligaccedilatildeo cruzada eacute indicada pela incapacidade dos
aleacutergenos monovalentes que natildeo conseguem se ligar de maneira cruzada aacute IgE
fixada e deflagrarem a desgranulaccedilatildeo (Roitt et al 1999)
Pesquisas experimentais sobre os complexos aleacutergenos da IgE preacute-
formada nos quais a proporccedilatildeo entre a IgE e o aleacutergeno foram cuidadosamente
monitoradas revelam que os complexos que possuiacuteam razatildeo IgEaleacutergeno de 12
natildeo induziam a desgranulaccedilatildeo e promoviam a ligaccedilatildeo cruzada dos receptores
(Goldsby et al 2002)
Outros experimentos revelaram que eacute realmente a ligaccedilatildeo cruzada de
duas ou mais moleacuteculas de FcERI- com a IgE ligada ou natildeo que eacute essencial para a
desgranulaccedilatildeo Embora a ligaccedilatildeo cruzada seja normalmente efetuada pela
interaccedilatildeo da IgE fixada com um aleacutergeno bivalente ou multivalente a ligaccedilatildeo
15
cruzada tambeacutem pode ser efetuada por diversos meios experimentais que ignoram
a necessidade do aleacutergeno e em alguns casos ateacute mesmo da IgE (Sharon et al
2000)
9 Mediadores da Reaccedilatildeo Imediata
As manifestaccedilotildees cliacutenicas das reaccedilotildees de hipersensibilidade tipo I estatildeo
relacionadas aos efeitos bioloacutegicos dos mediadores que satildeo liberados durante a
desgranulaccedilatildeo dos mastoacutecitos e basoacutefilos (Janeway et al 2000)
Estes mediadores satildeo agentes farmacologicamente ativos que agem nos
tecidos locais e nas populaccedilotildees de ceacutelulas efetoras secundaacuterias incluindo
eosinoacutefilos neutroacutefilos linfoacutecitos T monoacutecitos e plaquetas Assim os
mediadores servem como um mecanismo efetor de amplificaccedilatildeo terminal tanto
quanto o sistema complemento serve como um amplificador da interaccedilatildeo
antiacutegeno-anticorpo (Patorarte 2003)
Quando os mediadores satildeo gerados em resposta a uma infecccedilatildeo parasitaacuteria
eles iniciam um processo de defesa beneacutefico A vasodilataccedilatildeo e o aumento da
permeabilidade vascular satildeo os resultados da liberaccedilatildeo de mediadores e causam
um influxo de plasma e ceacutelulas inflamatoacuterias para atacarem o patoacutegeno (Udesc
2003)
Por outro lado o mediador liberado induzido por antiacutegenos inadequados tais
como os aleacutergenos resulta no desnecessaacuterio aumento da permeabilidade vascular
e na inflamaccedilatildeo cujos efeitos prejudiciais excedem quaisquer efeitos beneacuteficos
(Janeway et al 2000)
Os mediadores podem ser classificados como mediador primaacuterio ou mediador
secundaacuterio Sendo os primaacuterios produzidos antes da desgranulaccedilatildeo e armazenados
nos gracircnulos Os mediadores primaacuterios mais significantes satildeo as histaminas
proteases fator quimiotaacutetico de eosinoacutefilos de neutroacutefilo e heparina (Goldsby et
al 2002) Os secundaacuterios satildeo sintetizados apoacutes a ativaccedilatildeo da ceacutelula-alvo liberados
pela degradaccedilatildeo dos fosfolipiacutedeos de membrana durante o processo de
desgranulaccedilatildeo Os principais mediadores secundaacuterios incluem o fator de ativaccedilatildeo
16
de plaquetas leucotrienos prostaglandinas bradicinina e vaacuterias citocinas
(Goldsby et al 2002)
A histamina que eacute formada pela descarboxilaccedilatildeo do aminoaacutecido histidina
eacute o principal componente dos gracircnulos dos mastoacutecitos participando com cerca de
10 do peso dos gracircnulos Como ela eacute armazenada preacute-formada nos gracircnulos
seus efeitos bioloacutegicos satildeo observados dentro de minutos apoacutes a ativaccedilatildeo dos
mastoacutecitos (Roitt et al 1999) Uma vez que os gracircnulos satildeo liberados pelos
mastoacutecitos a histamina inicialmente se liga aos receptores especiacuteficos nas vaacuterias
ceacutelulas-alvo
Trecircs tipos de receptores de histamina designados de H1 H2 e H3 foram
identificados estes receptores tecircm diferentes distribuiccedilotildees tissulares e medeiam os
diferentes efeitos quando eles se ligam aacute histamina A maioria dos efeitos
bioloacutegicos da histamina nas reaccedilotildees aleacutergicas eacute mediada pela ligaccedilatildeo da histamina
aos receptores H1 (Binotti et al 2001) Esta ligaccedilatildeo induz a contraccedilatildeo dos
muacutesculos lisos do intestino e dos brocircnquios aumentando a permeabilidade das
vecircnulas e a secreccedilatildeo de muco pelas ceacutelulas caliciformes A interaccedilatildeo da histamina
com os receptores H2 aumenta a vasopermeabilidade e a dilataccedilatildeo estimula as
glacircndulas exoacutecrinas A ligaccedilatildeo da histamina aos receptores H2 dos mastoacutecitos e
basoacutefilos suprime a desgranulaccedilatildeo assim a histamina exerce uma
retroalimentaccedilatildeo negativa na liberaccedilatildeo dos mediadores (Roitt et al 1999)
Como mediadores secundaacuterios os leucotrienos e as prostaglandinas natildeo satildeo
formados ateacute que os mastoacutecitos sofram a desgranulaccedilatildeo e a degradaccedilatildeo enzimaacutetica
dos fosfolipiacutedeos da membrana plasmaacutetica Uma cascata enzimaacutetica resultante
gera as prostaglandinas e os leucotrienos (Goldsby et al 2002) Entretanto este
processo leva muito mais tempo para que seus efeitos bioloacutegicos se tornem
aparentes No entanto os efeitos destes mediadores satildeo muito mais pronunciados
e duram muito mais tempo do que aqueles da histamina os leucotrienos medeiam
a broncoconstriccedilatildeo aumento da permeabilidade vascular e a produccedilatildeo de muco
(Binotti et al 2001)
A prostaglandina causa broncoconstriccedilatildeo a contraccedilatildeo dos muacutesculos lisos dos
brocircnquios e da traqueacuteia humana parece ser mediada pela histamina mas dentro
de 30 a 60 segundos (Ratiopham 2003) Uma contraccedilatildeo posterior eacute mediada pelos
17
leucotrienos e prostaglandinas sendo ativos em niacuteveis nanomolares os
leucotrienos satildeo ateacute 1000 vezes mais potentes como broncoconstritores do que a
histamina e satildeo tambeacutem potentes estimulantes da permeabilidade vascular e da
secreccedilatildeo de muco Em humanos acredita-se que os leucotrienos contribuem para
o broncoespasmo prolongado e o acuacutemulo de muco observados nos asmaacuteticos
(Janeway et al 2000)
A complexidade da reaccedilatildeo do tipo I eacute corroborada pela variedade das
citocinas liberadas pelos mastoacutecitos e eosinoacutefilos Algumas dessas ceacutelulas podem
contribuir para as manifestaccedilotildees cliacutenicas da hipersensibilidade imediata os
mastoacutecitos humanos secretam as IL-4 IL-5 IL-6 e o TNFα (SBI 2003) Estas
citocinas alteram o microambiente local conduzindo ao recrutamento das ceacutelulas
inflamatoacuterias tais como os neutroacutefilos e os eosinoacutefilos As IL-4 aumentam a
produccedilatildeo de IgE pelas ceacutelulas B e a IL-5 eacute especialmente importante no
recrutamento a na ativaccedilatildeo dos eosinoacutefilos (Miranet 2003)
As elevadas concentraccedilotildees de TNFα secretadas pelos mastoacutecitos podem
contribuir para o choque na anafilaxia sistecircmica Este efeito pode ser semelhante
ao papel do TNFα no choque seacuteptico bacteriano e na siacutendrome do choque toacutexico
10 Reaccedilotildees Locais e Sistecircmicas de Tipo I
As reaccedilotildees de hipersensibilidade imediata acontecem em sua maioria no
local de entrada do aleacutergeno no organismo podendo ser local ou sistecircmica (Roitt
et al 1999) Entretanto algumas pessoas podem ter uma anormalidade
denominada atopia uma predisposiccedilatildeo hereditaacuteria ao desenvolvimento das reaccedilotildees
de hipersensibilidade do tipo I contra os antiacutegenos ambientais comuns (Benjamini
et al 2000)
As atopias geralmente satildeo caracterizadas por reaccedilotildees locais que ocorrem
no siacutetio de entrada do aleacutergeno no corpo isto eacute em superfiacutecies mucosas ou em
linfonodos locais acarretando algumas siacutendromes locais como a febre do feno
tambeacutem denominada Rinite aleacutergica em que os aleacutergenos consistem em geral de
componentes de poacutelen de gramiacuteneas ou de aacutervores (Janeway et al 1999)
18
A interaccedilatildeo do aleacutergeno com anticorpos IgE complementares ligados a
mastoacutecitos ocorre na submucosa nasal e nos tecidos da conjuntiva produzindo
espirros secreccedilatildeo de muco prurido e lacrimejamento dos olhos os pruridos
ocorrentes provecircm de uma estimulaccedilatildeo das terminaccedilotildees nervosas por histamina
(Ratiopham 2003) O graacutefico abaixo exemplifica a relaccedilatildeo da IgE com
desenvolvimento de atopias
Figura 6 O graacutefico 1-representa a concentraccedilatildeo de IgE indicando um aumento de pacientes com eczema atoacutepico No graacutefico 2- mostra que quanto mais alto os niacuteveis de IgE maior a probabilidade de atopias Fonte Roitt et al 1999
Na asma que eacute a principal atopia- os aleacutergenos satildeo inalados e
frequumlentemente constituiacutedos por poacutelens pecirclos de animais e fezes de aacutecaros de
poeira A interaccedilatildeo do aleacutergeno com IgE complementares ligados a mastoacutecitos
ocorre na submucosa das vias aeacutereas resultando em um aumento da secreccedilatildeo de
muco tosse e constriccedilatildeo das vias aeacutereas com consequumlente dificuldade na
respiraccedilatildeo (Nagura amp Gershwin 2002)
Na reaccedilatildeo aleacutergica provocada por inseto os aleacutergenos penetram atraveacutes da
pele como nas picadas de mosquitos e ferroadas de abelhas A interaccedilatildeo do
aleacutergeno com o anticorpo IgE ligado a mastoacutecitos ocorre na pele e como
consequumlecircncia produz a reaccedilatildeo inflamatoacuteria originando edemas Em decorrecircncia
do acuacutemulo de liacutequido no local do aleacutergeno- circundada por uma faixa de
vermelhidatildeo ou rubor causada pela dilataccedilatildeo dos capilares com o acuacutemulo de
eritroacutecitos essa resposta eacute denominada reaccedilatildeo de paacutepula e eritema em que a
19
paacutepula refere-se a aacuterea intumescida e o eritema a margem de vermelhidatildeo
(Sharon 2000)
Alergias a alimentos e drogas em sua maioria natildeo satildeo provocadas por
alimentos exoacuteticos como perdizes e tacircmaras mas sim por aqueles que fazem
parte da nossa dieta diaacuteria como ovos leite trigo entre outros alimentos comuns
Isso se deve pelo fato de quanto mais proteiacutena tiver o alimento maiores satildeo as
chances de desencadear uma reaccedilatildeo aleacutergica pois na hora da digestatildeo as
moleacuteculas de proteiacutenas satildeo mais difiacuteceis de serem lsquorsquoquebradasrsquorsquo podendo aacutes vezes
entrar por inteiro na corrente sanguumliacutenea o que leva as ceacutelulas do sistema
imunoloacutegico confundirem essas moleacuteculas com corpos estranhos como viacuterus e
bacteacuterias consequumlentemente acabam atacando essas proteiacutenas provocando uma
reaccedilatildeo aleacutergica no organismo (Goldsby et al 2002)
A interaccedilatildeo do aleacutergeno com anticorpos IgE complementares ligados a
mastoacutecitos ocorre na submucosa do intestino resultando em acuacutemulo de liacutequido
peristaltismo com coacutelicas vocircmitos e diarreacuteia Os aleacutergenos alimentares tambeacutem
podem atravessar o epiteacutelio intestinal e difundir-se atraveacutes do sangue para outras
aeacutereas do corpo onde podem agir com IgE ligada a mastoacutecitos produzindo
reaccedilotildees do tipo imediato (Natura amp Gershwin 2002)
Os sintomas mais comuns consistem em erupccedilotildees cutacircneas como urticaacuteria
e eczema alguns aleacutergenos alimentares causam erupccedilotildees cutacircneas sem qualquer
sintoma gastrintestinal A fotografia seguinte mostra eczemas de uma atopia
Figura 7 Eczema atoacutepicos em fase tardia Fonte Roitt et al 1999
20
Os pulmotildees constituem outro local para o qual pode ocorrer difusatildeo de
aleacutergenos alimentares podendo desencadear uma crise asmaacutetica (Sharon 2000)
As reaccedilotildees sistecircmicas do tipo imediato podem ser generalizadas em alguns casos
afetar muacuteltiplos locais do organismo
Essas reaccedilotildees sistecircmicas do tipo I satildeo deflagradas pela interaccedilatildeo do
aleacutergeno com IgE ligados a mastoacutecitos e basoacutefilos em muitos tecidos e no sangue
com desgranulaccedilatildeo subsequumlente dessas ceacutelulas (Nagura amp Gershwin 2002) A
consequumlente inflamaccedilatildeo generalizada resulta em dilataccedilatildeo capilar com aumento
da permeabilidade vascular provocando com frequumlecircncia edemas dos laacutebios da
liacutengua e da laringe dificultando a degluticcedilatildeo e a respiraccedilatildeo
A contraccedilatildeo da musculatura lisa nos pulmotildees resulta em constriccedilatildeo das
vias aeacutereas impedindo ainda mais a respiraccedilatildeo resultando em um aumento da
relaccedilatildeo entre dioacutexido de carbono e oxigecircnio no sangue (Udesc 2003) Esse
processo pode levar aacute perda da consciecircncia devido a um suprimento inadequado
de oxigeno para o ceacuterebro a dilataccedilatildeo disseminada dos capilares e dos vasos
sanguumliacuteneos de maior calibre provoca uma queda da pressatildeo arterial e a ocorrecircncia
de uma queda draacutestica na pressatildeo arterial eacute frequumlentemente fatal Essa reaccedilatildeo eacute
denominada como choque anafilaacutetico (Bellou et al 2003)
Sendo importante entender que anafilaxia e reaccedilatildeo anafilactoacuteide natildeo satildeo a
mesma resposta imune pois a reaccedilatildeo anafilactoacuteide eacute uma reaccedilatildeo sistecircmica
clinicamente semelhante agrave anafilaxia mas que natildeo eacute causada por resposta imune
mediada por IgE (Udesc 2003)
Estudos recentes indicam que as deficiecircncias de ceacutelulas T estatildeo associadas
com atopias pois pacientes com eczema atoacutepico apresentam nuacutemeros reduzidos
de ceacutelulas TCD8+ e uma imunidade celular reduzida observada in vitro (Hanf et
al 2003)
A anafilaxia e a reaccedilatildeo anafilactoacuteide em geral satildeo imediatas e ocorrem em
30 minutos apoacutes a exposiccedilatildeo ao agente causal mas em alguns casos pode surgir
depois de uma hora ou mais Vaacuterios fatores podem influenciar a incidecircncia de
anafilaxia incluindo histoacuterias de atopias subjacentes vias de administraccedilatildeo do
antiacutegeno ou agente causador e idade e sexo do paciente (SBI 2003) A fotografia
mostra uma reaccedilatildeo anafilaacutetica causada por picada de inseto em uma mulher
21
Figura 8 Reaccedilatildeo anafilaacutetica causada por picada de inseto Fonte Roitt et al 1999
Essas reaccedilotildees sistecircmicas do tipo I ocorrem em indiviacuteduos hipersensiacuteveis
em resposta a aleacutergenos que satildeo injetados diretamente no sangue ou que se
difundem de seu local de entrada para outra aacuterea do corpo atraveacutes da circulaccedilatildeo
As imunoglobulinas de classe E satildeo sintetizadas pelas ceacutelulas plasmaacuteticas
localizadas nos linfonodos que drenam o siacutetio de entrada do antiacutegeno nos siacutetios
de reaccedilotildees aleacutergicas pelas ceacutelulas plasmaacuteticas derivadas dos centros germinativos
que se desenvolvem nos tecidos inflamados (Janeway et al 2000)
11 Fatores geneacuteticos que predispotildeem a Hipersensibilidade do Tipo I
Estima-se que 40 da populaccedilatildeo ocidental possuem uma tendecircncia
exagerada a produzir IgE a uma ampla variedade de aleacutergenos ambientais comuns
proporcionando a elas atopias que parece ser influenciada por vaacuterios loci
geneacuteticos (Sharon 2000) A probabilidade de um indiviacuteduo tornar-se atoacutepico eacute
baixa quando ambos os pais natildeo satildeo intermediaacuteria se um dos progenitores for e
elevada se ambos forem atoacutepicos Os indiviacuteduos atoacutepicos tecircm niacuteveis totais mais
22
elevados de IgE na circulaccedilatildeo e niacuteveis mais elevados de eosinoacutefilos que as
pessoas normais (Janeway et al 2000)
Estudos de famiacutelias atoacutepicas sugerem que o loci nos cromossomos 11q e
5q podem ser importantes para determinar a presenccedila de atopias uma vez que
genes candidatos que podem afetar as respostas de IgE satildeo encontrados nessas
regiotildees O gene candidato no cromossomo 11 codifica a subunidade β do receptor
de IgE de alta afinidade ao passo que no cromossomo 5 haacute um grupo de genes
intimamente ligados que incluem aqueles para IL-3 IL-4 IL-5 IL-9 IL12 IL-13
e fator estimulante de colocircnias de granuloacutecitos e macroacutefagos (Nagura amp Gershwin
2002)
Estas citocinas satildeo importantes na mudanccedila de isotipo para IgE na
sobrevivecircncia dos eosinoacutefilos e na proliferaccedilatildeo dos mastoacutecitos particularmente haacute
uma variaccedilatildeo geneacutetica hereditaacuteria na regiatildeo do promotor de gene da IL-4
associada com niacuteveis elevados de IgE em indiviacuteduos atoacutepicos o promotor
variante dirige um aumento na expressatildeo de um gene repoacuterter em sistemas
experimentais (Hanf 2003)
Um outro tipo de variaccedilatildeo hereditaacuteria nas respostas de IgE estaacute ligado a
regiatildeo MHC de classe II que afeta as respostas a aleacutergeno especiacutefico a produccedilatildeo
especifica de IgE a aleacutergenos individuais estaacute associada ao alelo HLA de classe
II que possui um controle geneacutetico no cromossomo 6 e particularmente de
MHCPeptiacutedeo que pode favorecer uma resposta de TH2 Um exemplo eacute a
resposta de IgE a vaacuterios aleacutergenos do poacutelen de Artemiacutesia que estatildeo relacionados
com o alelo MHC II DRB11501 (Janeway et al 2000) Assim muitos indiviacuteduos
satildeo geralmente predispostos a produzir respostas TH2 e especificamente
predispostos a responder a alguns aleacutergenos mais do que outro entretanto alergias
a drogas comuns como penicilina natildeo mostram associaccedilatildeo com o MHCII ou com
presenccedila e ausecircncia de atopias (Natura amp Gershwin 2002)
Haacute evidencias de que um estado de atopia e a suscetibilidade associada a
asma rinite e eczema podem ser determinados por diferentes genes em diferentes
populaccedilotildees Associaccedilotildees geneacuteticas encontradas em um grupo de pacientes
frequumlentemente natildeo tecircm sido confirmadas em pacientes de origens eacutetnicas Alguns
genes afetam poucos aspectos particulares da doenccedila aleacutergica Como na asma
23
existem evidecircncias de que diferentes genes afetam pelo menos trecircs aspectos de
fenoacutetipo da doenccedila-a produccedilatildeo de IgE a resposta inflamatoacuteria e a resposta clinica-
a diferentes tipos de tratamento (Diicbusp 2003)
12 Testes que detectam as alergias
Para que haja uma detecccedilatildeo mais eficaz da hipersensibilidade do tipo I satildeo
realizados testes com a finalidade de determinar o aleacutergeno ou aqueles que
desencadeiam as reaccedilotildees aleacutergicas em determinados pacientes (Binotti et al 2001)
Um dos mais utilizados satildeo os testes cutacircneos que determinam a capacidade de
diferentes aleacutergenos de produzirem uma reaccedilatildeo de paacutepula e eritema do tipo I em
pacientes predispostos Pequenas doses de vaacuterios aleacutergenos suspeitos satildeo injetadas
separadamente atraveacutes de punturas na pele do paciente geralmente no antebraccedilo
Se a pessoa tiver IgE ligada a mastoacutecitos especiacuteficos contra um dos
aleacutergenos o local iraacute desenvolver dentro de minutos uma reaccedilatildeo de paacutepula e
eritema semelhante a uma picada de inseto (Janeway et al 2000) A figura mostra
o teste cutacircneo
Figura 9 A fotografia mostra o teste cutacircneo que detecta a de hipersensibilidade Tipo I Fonte Goldsby et al 2002
Haacute um outro teste o radioalergoadsrvente ou (RAST) que mede o niacutevel
seacuterico de IgE especiacutefico contra determinado componente alergecircnico no paciente
Nesse imunoensaio discos de papel cada um recoberto com um componente
24
alergecircnico suspeito satildeo imersos no soro do paciente para permitir a ligaccedilatildeo de
qualquer anticorpo aleacutergeno-especiacutefico referente ao 1ordm disco (Sharon et al 1998)
Apoacutes lavagem dos anticorpos natildeo ligados o nuacutemero de IgE eacute determinada
mediante tratamento com anti-IgE humanas marcados produzidos em coelhos 2ordm
anticorpo remoccedilatildeo dos anticorpos anti-IgE natildeo ligados por lavagem e
determinaccedilatildeo da quantidade de marcador Originalmente utilizava-se o 2ordm
anticorpo marcado com isoacutetopo radioativo o Rast eacute utilizado sempre que for
impossiacutevel efetuar um teste cutacircneo devido agrave lesatildeo da pele ou outras razotildees
(Janeway et al 2000) A figura abaixo apresenta um modelo do teste
Radioalergoadsorvente
Figura 10 Modelo do teste Radioalergoadsorvente (RAST) Fonte
Sharon 2000
13 Terapia para a hipersensibilidade Tipo I
As estrateacutegias atuais usadas para o tratamento da alergia tecircm como
objetivo a prevenccedilatildeo ou melhora dos sintomas os tratamentos incluiacutedos satildeo ndash a
prevenccedilatildeo que consiste em evitar o aleacutergeno Em alguns casos como na asma
isso pode ser feito ao se desfazer de um animal de estimaccedilatildeo no caso de febre do
25
feno o paciente pode mudar-se para uma regiatildeo de clima diferente evitando
assim o poacutelen agressor (Janeway et al 2000)
A terapia com a hipossensibilizaccedilatildeo ao aleacutergeno agressor que algumas
vezes pode ser efetuada atraveacutes de injeccedilotildees repetidas de doses crescentes de
aleacutergeno ou de altas doses de peptiacutedeos sinteacuteticos que representam epiacutetopos
imunodominantes de ceacutelulas T no aleacutergeno Acredita-se que esses tratamentos
atuam atraveacutes de vaacuterios mecanismos incluindo terapia com aleacutergenos injetados
em doses mais altas e por uma via diferente resulta na ativaccedilatildeo de ceacutelulas TH1
mais do que na TH2 cujas citocinas produzidas induzem as ceacutelulas B a anticorpos
IgE (Sharon 2000) Esse anticorpo espalha-se nos tecidos e ligam-se ao aleacutergeno
resultando em fagocitose dos complexos aleacutergenos ndashIgG Isso impede a ligaccedilatildeo do
aleacutergeno aos anticorpos IgE complementares sobre os mastoacutecitos bloqueando
assim a desgranulaccedilatildeo dessas ceacutelulas em seguida os anticorpos IgG satildeo
denominados bloqueadores (Scronferneker amp Pohlmann 1998)
O peptiacutedeo sinteacutetico injetado pode interagir diretamente com ceacutelulas TH2
aleacutergeno-especificas essa interaccedilatildeo na ausecircncia de sinais co-estimuladores
fornecidos pelas APC- anergiza as ceacutelulas TH2 aleacutergeno-especiacuteficas tornando-as
tolerantes ao aleacutergeno e portanto incapazes de auxiliar as ceacutelulas B aleacutergeno-
especiacuteficas (Sharon 2000)
Os componentes anti-histamiacutenicos atuam atraveacutes de sua ligaccedilatildeo a
receptores de histamina da superfiacutecie celular impedindo a ligaccedilatildeo da histamina
Haacute tambeacutem as drogas de estabilizaccedilatildeo dos mastoacutecitos e basoacutefilos que inibem a
desgranulaccedilatildeo de ambas as ceacutelulas Algumas dessas drogas atuam ao aumentar os
niacuteveis intracelulares de monofosfato de adenosina ciacuteclico um inibidor da
desgranulaccedilatildeo (Sharon 2000) Outra utilizada satildeo os agentes antiinflamatoacuterios
gerais que satildeo eficazes contra as reaccedilotildees tanto imediatas quanto tardias sendo
mais utilizado nas reaccedilotildees crocircnicas tipo I como a asma (Diiscbusp 2003) Essas
drogas incluem os hormocircnios corticosteroacuteides bem como os inibidores da
prostaglandina-sintetase que impedem a produccedilatildeo de prostaglandinas pelos
mastoacutecitos
26
CONCLUSAtildeO
A hipersensibilidade do Tipo I eacute dividida entre alergias atoacutepicas e as
anafilaxias ambas satildeo doenccedilas aleacutergicas poreacutem suas reaccedilotildees satildeo desencadeadas
de formas distintas Assim as respostas aleacutergicas satildeo diferentemente
desenvolvidas nos organismos
Ao contraacuterio do que se pensa as alergias podem ser desencadeadas por
vaacuterios fatores e natildeo somente por aleacutergenos como poacutelen e fezes de aacutecaros de
poeira domiciliar Vaacuterias satildeo as evidecircncias que indicam a hereditariedade geneacutetica
como a causa mais acentuada a desenvolver doenccedilas aleacutergicas explicando assim
o porquecirc de alguns organismos reagirem ao mesmo antiacutegeno com produccedilatildeo de
IgE e outros natildeo A geneacutetica eacute o principal fator envolvido no surgimento das
atopias em especial a asma
Outros fatores tambeacutem satildeo responsaacuteveis pelo aparecimento das doenccedilas
aleacutergicas como dose via de administraccedilatildeo e nuacutemero de exposiccedilatildeo a aleacutergenos
pois algumas pessoas satildeo mais suscetiacuteveis a determinado antiacutegeno em relaccedilatildeo a
outras Outro fator importante eacute a tendecircncia a produzir IgE tendo um niacutevel de
IgE-seacuterica constantemente alto deficiecircncia das ceacutelulas T infecccedilatildeo viral no trato
respiratoacuterio superior o que estimula o desenvolvimento de asma
A poluiccedilatildeo ambiental eacute considerado um fator a mais no surgimento de
crises aleacutergicas
27
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UDESC Universidade de Santa Catarina ESTUDO DE CHOQUE
ANAFILAacuteTICO Disponiacutevel emlthttpwwwcidascscgovbrArtigoVeranhtmgt
Acesso em 03 de Julho de 2003
WHAIT RR OSHIRO T M ITAMI D M et al PRODUTION and
CHARACTERIZATION OF MONOCLONAL ANTIBODY AGAINST A SUUM OF
ALLERGENIC COMPONENT ASCARIS Braz J Med Biol Rez 2001 vol34
nordm08 p1033-1036
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1 INTRODUCcedilAtildeO
As respostas imunoloacutegicas que ocorrem nos organismos possuem a
capacidade de identificar e diferenciar os componentes moleculares das
moleacuteculas de um patoacutegeno (Parham 2001) O que diferencia as respostas
imunoloacutegicas normais de uma reaccedilatildeo de hipersensibilidade eacute a excessividade do
mecanismo imunoloacutegico que em geral causa destruiccedilatildeo tecidual doenccedilas e
desconforto ao organismo prejudicado enquanto as respostas imunoloacutegicas
normais agem com a finalidade de remover o antiacutegeno sem causar muito dano ao
tecido (Sharon 2000)
Geralmente as reaccedilotildees de hipersensibilidade satildeo desencadeadas pela
interaccedilatildeo do antiacutegeno com receptores de antiacutegenos complementares preexistentes
manifestandondashse em minutos ou dias apoacutes o contato (Goldsby et al 2002)
As reaccedilotildees de hipersensibilidade satildeo caracterizadas em grande parte como
respostas imunoloacutegicas secundaacuterias ou de memoacuteria em indiviacuteduos previamente
sensibilizados Essa caracterizaccedilatildeo ocorre atraveacutes dos receptores de antiacutegenos que
promovem uma ativaccedilatildeo preacutevia de ceacutelula B e T especiacutefica dando origem aos
plasmoacutecitos secretores de anticorpos e ceacutelulas T ativadas bem como a ceacutelula B e
T de memoacuteria (Janeway et al 1999) Coombs e Gell descreveram quatro tipos de
reaccedilotildees de hipersensibilidade no iniacutecio deste seacuteculo que podem ser classificadas
segundo a forma de reaccedilatildeo imunoloacutegica
A hipersensibilidade do tipo I ou hipersensibilidade mediada por IgE
(imediata) pode ser definida atraveacutes das imunoglobulinas de classe E ou IgE que
ocupam os receptores de mastoacutecitos em poucos minutos de exposiccedilatildeo ao
aleacutergeno Um antiacutegeno multivalente junta-se e liga-se a IgE ativando e
desgranulando os mastoacutecitos Os mediadores preacute-formados satildeo liberados
causando vasodilataccedilatildeo contraccedilatildeo do muacutesculo liso visceral estimulaccedilatildeo da
secreccedilatildeo de muco pelas glacircndulas do corpo e aumento da permeabilidade
vascular provocando uma inflamaccedilatildeo tissular (SBI 2003)
Essa reaccedilatildeo imediata pode ocorrer em minutos apoacutes o contato com o
antiacutegeno Poreacutem alguns metaboacutelitos do aacutecido aracdocircnico citocinas e outros
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mediadores induzem a fase tardia da resposta inflamatoacuteria que geralmente
acontece horas depois (Benjamini et al 2002)
A hipersensibilidade do tipo II eacute descrita atraveacutes da reaccedilatildeo citotoacutexica que
envolve uma reaccedilatildeo entre IgG ou IgM contra antiacutegeno aderido a ceacutelula do oacutergatildeo
afetado Isso em geral resulta na ativaccedilatildeo da cascata do complemento e destruiccedilatildeo
da ceacutelula a qual o antiacutegeno estaacute aderido Um exemplo seria a anemia hemoliacutetica
ou doenccedila hemoliacutetica do receacutem ndash nascido (Patoart 2003)
Os complexos imunes satildeo capazes de desencadear uma ampla variedade de
processos inflamatoacuterios interagindo com o sistema complemento originando C3a
e C5a ou anafilatoxinas que estimulam a liberaccedilatildeo das aminas vasoativas
incluindo a histamina e fatores quimiotaacuteticos para os mastoacutecitos e basoacutefilos
Assim a hipersensibilidade do tipo III ocorre devido o resultado da interaccedilatildeo de
anticorpos IgG ou IgM preexistentes com antiacutegenos soluacuteveis produzindo
complexos antiacutegeno-anticorpo que natildeo satildeo facilmente removidos pelo sistema
imunoloacutegico (Miranet 2003) Por esse motivo a hipersensibilidade tipo III eacute
tambeacutem denominada hipersensibilidade por imunocomplexos
Por uacuteltimo a do tipo IV que satildeo as hipersensibilidades mediadas
diretamente por ceacutelulas mais especificamente pelos linfoacutecitos T Eacute a que ocorre
na tuberculose e na maioria dos granulomas causados por microrganismos de
baixa virulecircncia O linfoacutecito T entra em contato com antiacutegeno dos microrganismos
transformando-se em TH1 passando a secretar uma seacuterie de citocinas que atuam
diretamente no tecido destruindo-o (Benjamini et al 2002)
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Figura 1 Mecanismos dos quatros tipos de Hipersensibilidade Fonte Roitt et al 1999
Dados norte americanos demonstram que as doenccedilas aleacutergicas estatildeo
prevalecendo em paiacuteses ocidentais desenvolvidos e estatildeo se tornando a maior
causa de ausecircncias em escolas e empregos Pesquisas Inglesas mostraram que as
alergias representaram um problema de sauacutede publica do seacuteculo XXI estimativas
apontam que 40 da populaccedilatildeo de um paiacutes ocidental sofrem de alergias
incluindo 10 da populaccedilatildeo infantil (Reedbusiness 2003)
Estudos recentes sugerem um padratildeo de heranccedila de uma doenccedila mediante
observaccedilatildeo de seu modo de distribuiccedilatildeo nas famiacutelias A ausecircncia ou a presenccedila de
asmas atopias no geral e IgE seacuterica alta podem ser usadas (Nagura amp Gershwin
2002)
Foram observadas nos estudos diferenccedilas nas subunidades alfa da IL-4
na cadeia beta do receptor com alta afinidade para IgE e no receptor beta-
adreneacutergico colocando em questatildeo se tais diferenccedilas estruturais satildeo responsaacuteveis
pela doenccedila em si por diferentes fenoacutetipos ou pela gravidade da doenccedila (Nagura
amp Gershwin 2002) Contudo haacute um problema criacutetico no sentido de que o niacutevel
basal de IgE pode ser controlado por genes diferentes daqueles responsaacuteveis pela
resposta de IgE a aleacutergenos especiacuteficos e isso eacute evidente pelo fato de que a IgE eacute
detectaacutevel na maioria dos humanos mas a IgE especiacutefica natildeo eacute detectada em
todos os indiviacuteduos (Spalding et al 2000)
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Mesmo nos tempos atuais os estudos de niacuteveis seacutericos de IgE usam
anaacutelise de segregaccedilatildeo em geral apoacuteiam num modelo hereditaacuterio mas com vaacuterios
modelos geneacuteticos incluindo principalmente genes recessivos ou co-dominantes
(Whait et al 2001) Outros autores de pesquisas mostraram heterogeneidade
poligecircnica mas nenhum defeito geneacutetico Entretanto foi feita uma sugestatildeo
apoiada pela anaacutelise aleatoacuteria de famiacutelias de que um gene recessivo possa ser
responsaacutevel pelos niacuteveis basais de IgE enquanto um gene dominante pode estar
envolvido nos altos niacuteveis de IgE conforme verificaccedilatildeo feita em famiacutelias de
asmaacuteticos (Patoarte 2003)
As alergias geralmente podem ser minimizadas com tratamento adequado
mas em sua maioria natildeo possuem cura tornando-se assim um grande transtorno
para o doente (Goldsby et al 2002)
2 Histoacuterico
A descoberta da reaccedilatildeo aleacutergica a certas toxinas
A capacidade do sistema imunoloacutegico em reagir inadequadamente a uma
resposta antigecircnica foi reconhecida logo no iniacutecio deste seacuteculo atraveacutes das
observaccedilotildees feitas pelo Priacutencipe de Mocircnaco quando banhistas do Mar
Mediterracircneo sofriam com queimaduras das aacuteguas ndash vivas (Goldsby et al 2002)
Para conter esse problema o Priacutencipe solicitou o auxiacutelio de dois cientistas
franceses Paul Portier e Charle Richet
Apoacutes a pesquisa ter sido efetuada os cientistas concluiacuteram que a reaccedilatildeo dos
banhistas pelas picadas das aacuteguas-vivas era devida as toxinas liberadas por elas
(Goldsby et al 2002) Com o intuito de evitar esta reaccedilatildeo os pesquisadores
isolaram as toxinas liberadas pelas medusas utilizando-as como um imunoacutegeno na
fabricaccedilatildeo de vacina para banhistas suscetiacuteveis Essa era a ideacuteia inicial dos
pesquisadores para proteger banhistas com encontros futuros com as medusas
perturbadoras
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Classificaccedilatildeo da Anafilaxia
Entretanto essa tentativa se tornou um verdadeiro fracasso pois para
testar a vacina Portier e Richet injetaram a toxina da aacutegua-viva purificada em
catildees (Roitt et al 1999) Esta injeccedilatildeo inicial foi seguida por um reforccedilo de toxinas
em vez de este reforccedilo ter produzido anticorpos contra as toxinas os catildees reagiram
imediatamente com vocircmitos diarreacuteia asfixia e em alguns casos com morte
Ficou bem claro que isto foi um caso onde os animais super-reagiram ao
antiacutegeno
Portier e Richet classificaram a anafilaxia com a traduccedilatildeo do grego para
significar o oposto de profilaxia com a intenccedilatildeo de descrever esta super-reaccedilatildeo
(Scroferneker amp Pahlmann 1998) Subsequumlentemente Richet foi contemplado
com o precircmio Nobel de Medicina em 1913 por seu trabalho sobre anafilaxia
Clemens Von Piquet tambeacutem realizou estudos sobre alergia e definiu o termo
como lsquorsquo Uma capacidade alterada do corpo de reagir sobre uma substacircncia
estranharsquorsquo o que era uma definiccedilatildeo extremamente ampla incluindo todas as
reaccedilotildees imunoloacutegicas (Benjamini et al 2002)
A classificaccedilatildeo das hipersensibilidades
As reaccedilotildees de hipersensibilidade foram classificadas em quatro tipos por
Coombs e Gell e natildeo por Piquet Alergia frequumlentemente enquadra ndashse como
hipersensibilidade do tipo I ou reaccedilatildeo de hipersensibilidade imediata ou mediada
por IgE diferenciando-se assim das demais reaccedilotildees imunes (Scroferneker amp
Pahlmann 1998)
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3 Funccedilatildeo da Imunoglobulina Classe E em condiccedilotildees normais
Mastoacutecitos e basoacutefilos satildeo dois tipos de ceacutelulas semelhantes que
contribuem para a resposta imunoloacutegica atraveacutes da liberaccedilatildeo de um grupo de
mediadores inflamatoacuterios que induzem o recrutamento e acuacutemulo local de
leucoacutecitos (fagoacutecitos ceacutelulas citotoacutexicas e linfoacutecitos) e o acuacutemulo de liacutequidos
contendo moleacuteculas soluacuteveis que participam na resposta imunoloacutegica Esse
processo eacute conhecido como inflamaccedilatildeo (Sharon 2000)
A liberaccedilatildeo dos mediadores da inflamaccedilatildeo por mastoacutecitos e basoacutefilos pode
ser desencadeada por IgE pois mastoacutecitos e basoacutefilos expressam receptores Fc
que desempenham funccedilotildees efetoras resultando na eliminaccedilatildeo do antiacutegeno Haacute
diferentes tipos de receptores Fc cada um especiacutefico para determinada classe de
anticorpo dois satildeo os receptores da IgE (Parham 2001) Um possui alta afinidade
pela IgE humana e liga-se de modo estaacutevel a IgE monomeacuterica eacute o receptor FcERI
eacute expresso em mastoacutecitos e basoacutefilos O outro eacute o receptor FcERII (CD23) que eacute
expresso em eosinoacutefilos plaquetas ceacutelulas B Possui meacutedia afinidade pela IgE
humana e natildeo se liga de modo estaacutevel aacute IgE monomeacuterica
As imunoglobulinas de classe E ligadas natildeo satildeo capazes por si proacuteprias
de desencadear a liberaccedilatildeo de mediadores poreacutem tecircm a capacidade de
sensibilizar as ceacutelulas Por isto a liberaccedilatildeo de mediadores soacute ocorre quando a IgE
pode estabelecer ligaccedilotildees cruzadas com os receptores FcERI (Ratiopham 2003)
Entretanto para que haja a ligaccedilatildeo cruzada da IgE com os receptores FcERI eacute
necessaacuterio que ocorra ligaccedilatildeo cruzada dos proacuteprios monocircmeros de IgE atraveacutes de
sua ligaccedilatildeo a um antiacutegeno A ligaccedilatildeo cruzada resulta em transduccedilatildeo de sinais e
ativaccedilatildeo dos mastoacutecitos e basoacutefilos com consequumlente desgranulaccedilatildeo (Janeway et
al 1999)
Esse processo leva a liberaccedilatildeo de mediadores preacutendashformados que
desencadeiam a resposta inflamatoacuteria ou seja a IgE em condiccedilotildees normais tem o
papel de eliminar antiacutegenos e isso ocorre quando a resposta imunoloacutegica cessa
natildeo havendo mais a ligaccedilatildeo cruzada da IgE sobre mastoacutecitos ou basoacutefilos (Parham
2001) Acredita-se que a ativaccedilatildeo mediada por IgE dos mastoacutecitos dos basoacutefilos
e dos eosinoacutefilos ativados tenha evoluiacutedo para fortalecer a proteccedilatildeo contra os
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parasitas que satildeo prevalentes nas regiotildees tropicais do mundo caracterizando este
papel como beneacutefico
Os helmintos residentes no intestino liberam aleacutergenos soluacuteveis que
estimulam respostas por IgE e IgG nos tecidos linfoacuteides associados ao intestino
os mastoacutecitos que amadurecem no tecido linfoacuteide intestinal (GALT) satildeo
sensibilizados com IgE e migram para a mucosa intestinal onde desgranulam apoacutes
o contato com o antiacutegeno helmiacutentico liberando mediadores que aumentam a
permeabilidade vascular e atraem ceacutelulas inflamatoacuterias inclusive eosinoacutefilos para
o local (Roitt et al 1999)
A IgE dos linfonodos tambeacutem favorece o ataque ao parasita pelos
eosinoacutefilos possuidores de receptores Fc para IgE O complemento e a IgG
parasita-especiacutefica tambeacutem chegam ao local como resultado da permeabilidade
vascular aumentada provocada por mediadores como a histamina (Goldsby et al
2002) Haacute tambeacutem um aumento associado na produccedilatildeo de muco pelas ceacutelulas
caliciformes na mucosa Todos esses mecanismos resultam em dano e expulsatildeo do
parasita Esta pode ser a pressatildeo evolutiva responsaacutevel pelo surgimento dos
anticorpos da classe IgE com as alergias representando apenas um co-produto
indesejaacutevel deste passo evolutivo (Hanf et al 2003)
Nos paiacuteses tropicais em desenvolvimento os parasitas satildeo abundantes e
um terccedilo da populaccedilatildeo mundial estaacute infectada por um ou mais parasitas Em
contraste nos paiacuteses desenvolvidos onde as infecccedilotildees por parasitas satildeo raras as
respostas de IgE tendem a ser estimuladas pelo contato com substacircncias inoacutecuas
do ambiente Em contradiccedilatildeo uma exposiccedilatildeo limitada a diversos antiacutegenos
ambientais no iniacutecio da vida tenderia a prevenir a sensibilizaccedilatildeo a qualquer tipo
de aleacutergeno (Bellou et al 2003)
4 Outras ceacutelulas imunes podem tambeacutem ligar- se a IgE
Eosinoacutefilos e plaquetas normais quando sensibilizados com IgE
apresentam uma citotoxidade aumentada contra alguns parasitas incluindo
esquistossomos Alem disto estas ceacutelulas podem se tornar sensibilizadas por
complexo imunes circulantes contendo IgE em pacientes aleacutergicos (Roitt et al
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1999) Estes tipos celulares poderiam contribuir para as respostas aleacutergicas uma
vez que ambos contecircm uma variedade de proteiacutenas e mediadores inflamatoacuterios
capazes de exacerbar as reaccedilotildees aleacutergicas Evidecircncias recentes mostram que
eosinoacutefilos macroacutefagos plaquetas e ceacutelulas de Langerhans expressam ambos os
receptores de baixa e alta afinidade para IgE (Spalding 2000)
Eacute interessante que as ceacutelulas de Langerhans na pele dos aleacutergicos com
eczema atoacutepico apresentem IgE superfiacutecie-ligada que pode ser importante na
apresentaccedilatildeo do antiacutegeno-aleacutergeno para os linfoacutecitos infiltrantes da pele
induzindo como consequumlecircncia reaccedilotildees cutacircneas inflamatoacuterias Estas ceacutelulas de
Langerhans ligantes da IgE natildeo satildeo encontradas na pele de indiviacuteduos normais
ou atoacutepicos sem eczema (Hanf et al 2003) Figura 2
Figura2 Esta figura mostra uma comparaccedilatildeo entre os receptores de alta afinidade em mastoacutecitos e basoacutefilos e os receptores de outras ceacutelulas que possuem uma afinidade mais baixa Fonte Roitt et al 1999
5 Mecanismo da Hipersensibilidade do tipo I
Um preacute-requisito para uma reaccedilatildeo de hipersensibilidade do tipo I eacute que o
organismo tenha produzido anticorpos IgE quando teve um contato inicial com o
antiacutegeno (Parham 2001) Um antiacutegeno ou aleacutergeno possui todas as caracteriacutesticas
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inerentes de uma reaccedilatildeo humoral normal A diferenccedila entre uma resposta de
hipersensibilidade do tipo I de uma resposta normal eacute que as ceacutelulas plasmaacuteticas
secretam IgE ao inveacutes de IgG (Goldsby et al 2002)
A ligaccedilatildeo da regiatildeo constante da IgE ao seu receptor de alta afinidade
FcERI- eacute a mais forte das interaccedilotildees anticorpo-receptor e pode ser considerada
para todos os fins praacuteticos como irreversiacutevel Aleacutem disso ao contraacuterio dos outros
isotipos a IgE liga-se ao seu receptor na ausecircncia de antiacutegeno (Sharon 2000) O
FcERI eacute expresso constitutivamente pelos mastoacutecitos e pelos basoacutefilos e tambeacutem
por eosinoacutefilos apoacutes terem sido ativados por citocinas Apoacutes uma resposta
primaacuteria de IgE ter se encerrado e o antiacutegeno ter sido eliminado pelos meios
usuais todas as moleacuteculas de IgE especiacuteficas para o antiacutegeno que natildeo o
encontraram satildeo ligadas por suas regiotildees Fc ao FcERI nessas ceacutelulas (Miranet
2003)
Os complexos estaacuteveis de IgE e de FcERI fornecem efetivamente aos
mastoacutecitos aos basoacutefilos e aos eosinoacutefilos receptores especiacuteficos ao antiacutegeno
Todas essas ceacutelulas tecircm gracircnulos contendo mediadores inflamatoacuterios preacute-
formados (Roitt et al 1999) Quando o antiacutegeno for encontrado novamente iraacute
ligar-se aos receptores e ativar as ceacutelulas a liberarem seus mediadores
inflamatoacuterios A desgranulaccedilatildeo inicial eacute seguida pela siacutentese induzida de uma
maior variedade de mediadores
Duas caracteriacutesticas importantes diferenciam os receptores de antiacutegenos
nos mastoacutecitos nos basoacutefilos e nos eosinoacutefilos daqueles das ceacutelulas B e T A
primeira eacute que a funccedilatildeo efetora torna-se operacional imediatamente apoacutes o
antiacutegeno ligar-se ao receptor e natildeo requer uma fase de proliferaccedilatildeo e de
diferenciaccedilatildeo celular A segunda eacute que cada ceacutelula natildeo estaacute restrita a transportar
receptores de uma uacutenica especificidade antigecircnica mas pode ser portadora de uma
variedade de IgE representando aquela presente na circulaccedilatildeo (Benjamini et al
2000)
Essas caracteriacutesticas combinam-se para acelerar e fortalecer a resposta a
qualquer antiacutegeno ao qual uma pessoa tenha sido sensibilizada Quando um
desses antiacutegenos penetrarem um tecido todos os mastoacutecitos proacuteximos que portam
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IgE especiacutefica para aquele antiacutegeno satildeo ativados para desgranular imediatamente
(Udesc 2003)
6 Produccedilatildeo de IgE
Os defeitos na regulaccedilatildeo da IgE sofridos pelos indiviacuteduos com alergia
permitem aos antiacutegenos natildeo-parasitaacuterios a estimularem de maneira inapropriada
a produccedilatildeo de IgE levando a uma reaccedilatildeo de hipersensibilidade do tipo I que
geralmente causa dano tecidual (SBI 2003)
A produccedilatildeo de IgE eacute favorecida quando o sistema imunoloacutegico eacute
confrontado com pequenas quantidades de antiacutegenos e quando a citocina IL-4
estaacute presente no momento em que as ceacutelulas T CD4 virgens satildeo apresentadas com
antiacutegenos Nessas circunstacircncias as ceacutelulas TCD4 tendem a produzir uma
resposta TH2 que entatildeo sintetiza mais IL4 e citocinas adicionais que estimulam
as ceacutelulas B a trocar seu isotipo de imunoglobulina para IgE (Parham 2001)
Assim a sensibilizaccedilatildeo inicial a um aleacutergeno eacute favorecida por circunstacircncias que
promovem a produccedilatildeo de ceacutelulas TH2 especiacuteficas para o antiacutegeno e a produccedilatildeo de
IgE eacute desfavorecida por aquelas que produzem ceacutelulas TH1
A principal funccedilatildeo da IL-4 parece ser facilitar a resposta de IgE em
camundongos incapazes de produzir essas citocina o principal defeito eacute a reduccedilatildeo
da siacutentese da siacutentese de IgE (Bellou 2003)
Apenas alguns antiacutegenos tecircm a capacidade de ativar ceacutelulas T auxiliares do
subgrupo TH2 que produzem niacuteveis elevados de interlucinas induzindo uma
mudanccedila de classe para IgE nas ceacutelulas B portanto esses antiacutegenos satildeo
considerados aleacutergenos (Janeway et al 2000)
Os aleacutergenos satildeo em sua maior parte proteiacutenas soluacuteveis de baixo peso
molecular que geralmente penetram no corpo atraveacutes da mucosa por inalaccedilatildeo ou
ingestatildeo ou atraveacutes da pele geralmente em pequenas quantidades Por
conseguinte apenas minuacutesculas quantidades de aleacutergenos livres devem alcanccedilar
os linfonodos locais (Parham 2001)
Uma certa quantidade do aleacutergeno eacute provavelmente internalizada por
ceacutelulas dendriacuteticas da mucosa e ceacutelulas de Langerhans da pele que migram entatildeo
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para os linfonodos locais apresentando o antiacutegeno aos linfoacutecitos T Acredita-se
que as substacircncias natildeo proteacuteicas como a penicilina sejam transformadas em
aleacutergenos atraveacutes de seu acoplamento a proteiacutena do hospedeiro atuando como
haptenos (Goldsby et al 2002)
Essas proteiacutenas modificadas do hospedeiro podem ser internalizadas pelas
ceacutelulas dendriacuteticas e ceacutelulas de Langerhans e os peptiacutedeos contendo o hapteno
complexados com moleacuteculas de MHC da classe II podem ser apresentado agraves
ceacutelulas T Os linfoacutecitos B aleacutergenosndashespeciacuteficos satildeo ativados pela sua interaccedilatildeo
com o aleacutergeno e pelo auxiacutelio das ceacutelulas T com consequumlente proliferaccedilatildeo
diferenciaccedilatildeo e mudanccedila para a produccedilatildeo e secreccedilatildeo de IgE (Scroferneker amp
Pahlmann 1998) O anticorpo IgE aleacutergenondashespeciacutefico bem como alguns dos
linfoacutecitos TH2 e B aleacutergenondashespeciacutefico ativados e linfoacutecitos de memoacuteria
distribuemndashse na circulaccedilatildeo e em seguida dirigem-se para a submucosa e para
pele Nesses locais as IgEs ligam-se a mastoacutecitos sensibilizando-os (Whait et al
2001)
Figura 3 Um exemplo de Mecanismo indutor da Hipersensibilidade tipo I Fonte Goldsby et al 2002
A entrada repetida do aleacutergeno nos tecidos natildeo apenas desencadeia reaccedilotildees
do tipo I como tambeacutem ativa e expande ainda mais os linfoacutecitos T e B aleacutergeno-
especiacuteficos nos tecidos e linfonodos locais Por esse motivo a exposiccedilatildeo
recorrente a aleacutergeno quase sempre resulta na intensificaccedilatildeo das reaccedilotildees do tipo I
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Embora a desgranulaccedilatildeo dos mastoacutecitos seja geralmente iniciada pela ligaccedilatildeo
cruzada da IgE ligada vaacuterios outros estiacutemulos podem tambeacutem desencadear esse
processo incluindo as anafilatoxinas vaacuterias drogas como a HCTH sinteacutetica ou
(hormocircnio adrenocorticotroacutepico) codeiacutena e morfina (Roitt et al 1999)
Os diferentes tipos de Aleacutergeno que estimulam a siacutentese de IgE
O termo aleacutergeno refere-se especificamente aos antiacutegenos natildeo-parasitaacuterios
que satildeo capazes de estimularem respostas hipersensiacuteveis do tipo I em indiviacuteduos
aleacutergicos (Nagura amp Gershuwin 2002) Os aleacutergenos satildeo apenas uma pequena
proporccedilatildeo de todas as proteiacutenas que os seres humanos inalam
A maioria dos aleacutergenos satildeo proteiacutenas pequenas e soluacuteveis que estatildeo
presentes em partiacuteculas ressecadas de materiais derivado de plantas e de animais
como os gratildeos de poacutelen uma mistura de pecirclos de gatos saliva e fezes secas de
aacutecaros de poeira domeacutestica (Reedbusiness 2003) As partiacuteculas ressecadas e leves
satildeo veiculadas pelo ar e inaladas pelos seres humanos quando respiram Uma vez
inaladas as partiacuteculas satildeo aprisionadas pelo muco que reveste os epiteacutelios das vias
aeacutereas e dos pulmotildees Elas se reidratam liberando as proteiacutenas antigecircnicas
(Parham 2001) Entatildeo esses antiacutegenos satildeo transportados as ceacutelulas apresentadoras
de antiacutegenos na mucosa
Os antiacutegenos satildeo processados e apresentados por elas para as ceacutelulas
TCD-4 estimulando uma resposta TH2 que conduz a produccedilatildeo de IgE e sua
ligaccedilatildeo aos mastoacutecitos Os antiacutegenos proteacuteicos soluacuteveis satildeo mais eficientemente
liberados pelas partiacuteculas e penetram na mucosa (Diicbusp 2003) Uma proporccedilatildeo
substacircncial dos aleacutergenos satildeo as proteases eacute provaacutevel que suas atividades
enzimaacuteticas facilitem a degradaccedilatildeo da partiacutecula a liberaccedilatildeo do aleacutergeno e a
geraccedilatildeo de peptiacutedeos que estimulam as ceacutelulas TH2
O principal aleacutergeno responsaacutevel por mais de 20 das alergias na
populaccedilatildeo humana da Ameacuterica do Norte eacute a cisteiacutena protease derivada do
Dermatophagoides pteronyssinus (Aacutecaro) Acredita-se que os avanccedilos nos
sistemas de calefaccedilatildeo e de resfriamento de casas de escritoacuterios e de outras
instalaccedilotildees sejam responsaacuteveis pela prevalecircncia dessa alergia pois fornecem um
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ambiente que estimula o crescimento do Dermatophagoides pteronyssinus e o
ressecamento de suas fezes As correntes de ar criadas pelos sistemas de
circulaccedilatildeo forccedilada pelo ar condicionado e pelo aspirador de poacute ajudam a mover
as partiacuteculas no ar onde seratildeo inspiradas pelas pessoas do local (Bellou 2003)
Figura 4
Figura 4 Mostra um aacutecaro e seus excrementos que em geral provocam aleacutergicas atoacutepicas Fonte Roitt et al 1999
A cisteiacutena protease do Dermatophagoides pteronyssinus estaacute relacionada
com a protease papaiacutena que provem do mamatildeo e eacute usada em culinaacuteria como
amaciante de carne O trabalhador envolvido na produccedilatildeo comercial de papaiacutena
torna ndashse aleacutergico aacute enzima um exemplo de doenccedila imunoloacutegica ocupacional
(Janeway et al 2000)
De modo similar a protease subtilisina o componente bioloacutegico de alguns
detergentes de lavanderia causa alergia em funcionaacuterios desse ambiente de
trabalho (Binotti et al 2001) A quimopapaiacutena uma protease relacionada a
papaiacutena eacute usada em medicina para degradar os discos intervertebrais em pacientes
com ciaacutetica Uma complicaccedilatildeo rara desse procedimento afeta os pacientes que satildeo
sensibilizados a quimiopapaiacutena eles sofrem uma resposta aleacutergica sistecircmica
aguda a enzima podendo causar choque anafilaacutetico (Parham 2001)
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7 As fases da Hipersensibilidade do Tipo I
Fase imediata e Tardia
As reaccedilotildees de hipersensibilidade tipo I podem ser divididas em dois
estaacutegios ambos resultante da ligaccedilatildeo cruzada dos anticorpos IgE mediada por
aleacutergeno nos mastoacutecitos e basoacutefilos O primeiro estaacutegio eacute denominado reaccedilatildeo
imediata que ocorre em poucos minutos apoacutes o encontro com o aleacutergeno essa
reaccedilatildeo eacute causada pela liberaccedilatildeo de mediadores inflamatoacuterios dos mastoacutecitos e
basoacutefilos tendo como consequumlecircncia dilataccedilatildeo capilar e aumento da
permeabilidade vascular grande concentraccedilatildeo de eritroacutecitos e de liacutequido no local
do aleacutergeno resultando nas manifestaccedilotildees cliacutenicas iniciais das reaccedilotildees locais e
sistecircmicas de tipo I (Sharon et al 2000)
O segundo estaacutegio ocorre apoacutes a reaccedilatildeo imediata sendo denominada
reaccedilatildeo de fase tardia Essa reaccedilatildeo que se manifesta dentro de vaacuterias horas apoacutes o
contato com o aleacutergeno eacute causada por citocinas incluindo quimiocinas e outros
fatores quimiotaacuteticos no local de encontro do aleacutergeno (Miranet 2003)
Entre as ceacutelulas recrutadas encontram-se os linfoacutecitos TH2 e B ativados
aleacutergenosndashespeciacuteficos as ceacutelulas TH2 ativadas que por sua vez secretam
citocinas promovendo a desgranulaccedilatildeo induzidas por aleacutergenos dos mastoacutecitos e
basoacutefilos recrutados e a interlucina 5 que promove a ativaccedilatildeo diferenciaccedilatildeo e
sobrevida dos eosinoacutefilos recrutados (SBI 2003) Os eosinoacutefilos satildeo
particularmente importantes na reaccedilatildeo de fase tardia A proteiacutena baacutesica principal e
outras proteiacutenas catiocircnicas liberadas pelos eosinoacutefilos ativados provoca lesatildeo do
tecido e nervos locais Figura 5
14
Figura 50 A figura apresenta a reaccedilatildeo imediata e tardia do Tipo I Fonte Roitt et al 1999
8 Reaccedilatildeo Cruzada
A desgranulaccedilatildeo mediada pela IgE comeccedila quando um aleacutergeno faz
ligaccedilatildeo cruzada com uma IgE ligada ou fixada ao receptor Fc na superfiacutecie de um
mastoacutecito ou um basoacutefilo Somente a ligaccedilatildeo da IgE ao receptor FCERI
aparentemente natildeo tem efeito em uma ceacutelula-alvo Apenas apoacutes ocorrer a ligaccedilatildeo
cruzada pelo aleacutergeno ao complexo IgE-receptor eacute que a desgranulaccedilatildeo se inicia
(Goldsby et al 2002)
A importacircncia da ligaccedilatildeo cruzada eacute indicada pela incapacidade dos
aleacutergenos monovalentes que natildeo conseguem se ligar de maneira cruzada aacute IgE
fixada e deflagrarem a desgranulaccedilatildeo (Roitt et al 1999)
Pesquisas experimentais sobre os complexos aleacutergenos da IgE preacute-
formada nos quais a proporccedilatildeo entre a IgE e o aleacutergeno foram cuidadosamente
monitoradas revelam que os complexos que possuiacuteam razatildeo IgEaleacutergeno de 12
natildeo induziam a desgranulaccedilatildeo e promoviam a ligaccedilatildeo cruzada dos receptores
(Goldsby et al 2002)
Outros experimentos revelaram que eacute realmente a ligaccedilatildeo cruzada de
duas ou mais moleacuteculas de FcERI- com a IgE ligada ou natildeo que eacute essencial para a
desgranulaccedilatildeo Embora a ligaccedilatildeo cruzada seja normalmente efetuada pela
interaccedilatildeo da IgE fixada com um aleacutergeno bivalente ou multivalente a ligaccedilatildeo
15
cruzada tambeacutem pode ser efetuada por diversos meios experimentais que ignoram
a necessidade do aleacutergeno e em alguns casos ateacute mesmo da IgE (Sharon et al
2000)
9 Mediadores da Reaccedilatildeo Imediata
As manifestaccedilotildees cliacutenicas das reaccedilotildees de hipersensibilidade tipo I estatildeo
relacionadas aos efeitos bioloacutegicos dos mediadores que satildeo liberados durante a
desgranulaccedilatildeo dos mastoacutecitos e basoacutefilos (Janeway et al 2000)
Estes mediadores satildeo agentes farmacologicamente ativos que agem nos
tecidos locais e nas populaccedilotildees de ceacutelulas efetoras secundaacuterias incluindo
eosinoacutefilos neutroacutefilos linfoacutecitos T monoacutecitos e plaquetas Assim os
mediadores servem como um mecanismo efetor de amplificaccedilatildeo terminal tanto
quanto o sistema complemento serve como um amplificador da interaccedilatildeo
antiacutegeno-anticorpo (Patorarte 2003)
Quando os mediadores satildeo gerados em resposta a uma infecccedilatildeo parasitaacuteria
eles iniciam um processo de defesa beneacutefico A vasodilataccedilatildeo e o aumento da
permeabilidade vascular satildeo os resultados da liberaccedilatildeo de mediadores e causam
um influxo de plasma e ceacutelulas inflamatoacuterias para atacarem o patoacutegeno (Udesc
2003)
Por outro lado o mediador liberado induzido por antiacutegenos inadequados tais
como os aleacutergenos resulta no desnecessaacuterio aumento da permeabilidade vascular
e na inflamaccedilatildeo cujos efeitos prejudiciais excedem quaisquer efeitos beneacuteficos
(Janeway et al 2000)
Os mediadores podem ser classificados como mediador primaacuterio ou mediador
secundaacuterio Sendo os primaacuterios produzidos antes da desgranulaccedilatildeo e armazenados
nos gracircnulos Os mediadores primaacuterios mais significantes satildeo as histaminas
proteases fator quimiotaacutetico de eosinoacutefilos de neutroacutefilo e heparina (Goldsby et
al 2002) Os secundaacuterios satildeo sintetizados apoacutes a ativaccedilatildeo da ceacutelula-alvo liberados
pela degradaccedilatildeo dos fosfolipiacutedeos de membrana durante o processo de
desgranulaccedilatildeo Os principais mediadores secundaacuterios incluem o fator de ativaccedilatildeo
16
de plaquetas leucotrienos prostaglandinas bradicinina e vaacuterias citocinas
(Goldsby et al 2002)
A histamina que eacute formada pela descarboxilaccedilatildeo do aminoaacutecido histidina
eacute o principal componente dos gracircnulos dos mastoacutecitos participando com cerca de
10 do peso dos gracircnulos Como ela eacute armazenada preacute-formada nos gracircnulos
seus efeitos bioloacutegicos satildeo observados dentro de minutos apoacutes a ativaccedilatildeo dos
mastoacutecitos (Roitt et al 1999) Uma vez que os gracircnulos satildeo liberados pelos
mastoacutecitos a histamina inicialmente se liga aos receptores especiacuteficos nas vaacuterias
ceacutelulas-alvo
Trecircs tipos de receptores de histamina designados de H1 H2 e H3 foram
identificados estes receptores tecircm diferentes distribuiccedilotildees tissulares e medeiam os
diferentes efeitos quando eles se ligam aacute histamina A maioria dos efeitos
bioloacutegicos da histamina nas reaccedilotildees aleacutergicas eacute mediada pela ligaccedilatildeo da histamina
aos receptores H1 (Binotti et al 2001) Esta ligaccedilatildeo induz a contraccedilatildeo dos
muacutesculos lisos do intestino e dos brocircnquios aumentando a permeabilidade das
vecircnulas e a secreccedilatildeo de muco pelas ceacutelulas caliciformes A interaccedilatildeo da histamina
com os receptores H2 aumenta a vasopermeabilidade e a dilataccedilatildeo estimula as
glacircndulas exoacutecrinas A ligaccedilatildeo da histamina aos receptores H2 dos mastoacutecitos e
basoacutefilos suprime a desgranulaccedilatildeo assim a histamina exerce uma
retroalimentaccedilatildeo negativa na liberaccedilatildeo dos mediadores (Roitt et al 1999)
Como mediadores secundaacuterios os leucotrienos e as prostaglandinas natildeo satildeo
formados ateacute que os mastoacutecitos sofram a desgranulaccedilatildeo e a degradaccedilatildeo enzimaacutetica
dos fosfolipiacutedeos da membrana plasmaacutetica Uma cascata enzimaacutetica resultante
gera as prostaglandinas e os leucotrienos (Goldsby et al 2002) Entretanto este
processo leva muito mais tempo para que seus efeitos bioloacutegicos se tornem
aparentes No entanto os efeitos destes mediadores satildeo muito mais pronunciados
e duram muito mais tempo do que aqueles da histamina os leucotrienos medeiam
a broncoconstriccedilatildeo aumento da permeabilidade vascular e a produccedilatildeo de muco
(Binotti et al 2001)
A prostaglandina causa broncoconstriccedilatildeo a contraccedilatildeo dos muacutesculos lisos dos
brocircnquios e da traqueacuteia humana parece ser mediada pela histamina mas dentro
de 30 a 60 segundos (Ratiopham 2003) Uma contraccedilatildeo posterior eacute mediada pelos
17
leucotrienos e prostaglandinas sendo ativos em niacuteveis nanomolares os
leucotrienos satildeo ateacute 1000 vezes mais potentes como broncoconstritores do que a
histamina e satildeo tambeacutem potentes estimulantes da permeabilidade vascular e da
secreccedilatildeo de muco Em humanos acredita-se que os leucotrienos contribuem para
o broncoespasmo prolongado e o acuacutemulo de muco observados nos asmaacuteticos
(Janeway et al 2000)
A complexidade da reaccedilatildeo do tipo I eacute corroborada pela variedade das
citocinas liberadas pelos mastoacutecitos e eosinoacutefilos Algumas dessas ceacutelulas podem
contribuir para as manifestaccedilotildees cliacutenicas da hipersensibilidade imediata os
mastoacutecitos humanos secretam as IL-4 IL-5 IL-6 e o TNFα (SBI 2003) Estas
citocinas alteram o microambiente local conduzindo ao recrutamento das ceacutelulas
inflamatoacuterias tais como os neutroacutefilos e os eosinoacutefilos As IL-4 aumentam a
produccedilatildeo de IgE pelas ceacutelulas B e a IL-5 eacute especialmente importante no
recrutamento a na ativaccedilatildeo dos eosinoacutefilos (Miranet 2003)
As elevadas concentraccedilotildees de TNFα secretadas pelos mastoacutecitos podem
contribuir para o choque na anafilaxia sistecircmica Este efeito pode ser semelhante
ao papel do TNFα no choque seacuteptico bacteriano e na siacutendrome do choque toacutexico
10 Reaccedilotildees Locais e Sistecircmicas de Tipo I
As reaccedilotildees de hipersensibilidade imediata acontecem em sua maioria no
local de entrada do aleacutergeno no organismo podendo ser local ou sistecircmica (Roitt
et al 1999) Entretanto algumas pessoas podem ter uma anormalidade
denominada atopia uma predisposiccedilatildeo hereditaacuteria ao desenvolvimento das reaccedilotildees
de hipersensibilidade do tipo I contra os antiacutegenos ambientais comuns (Benjamini
et al 2000)
As atopias geralmente satildeo caracterizadas por reaccedilotildees locais que ocorrem
no siacutetio de entrada do aleacutergeno no corpo isto eacute em superfiacutecies mucosas ou em
linfonodos locais acarretando algumas siacutendromes locais como a febre do feno
tambeacutem denominada Rinite aleacutergica em que os aleacutergenos consistem em geral de
componentes de poacutelen de gramiacuteneas ou de aacutervores (Janeway et al 1999)
18
A interaccedilatildeo do aleacutergeno com anticorpos IgE complementares ligados a
mastoacutecitos ocorre na submucosa nasal e nos tecidos da conjuntiva produzindo
espirros secreccedilatildeo de muco prurido e lacrimejamento dos olhos os pruridos
ocorrentes provecircm de uma estimulaccedilatildeo das terminaccedilotildees nervosas por histamina
(Ratiopham 2003) O graacutefico abaixo exemplifica a relaccedilatildeo da IgE com
desenvolvimento de atopias
Figura 6 O graacutefico 1-representa a concentraccedilatildeo de IgE indicando um aumento de pacientes com eczema atoacutepico No graacutefico 2- mostra que quanto mais alto os niacuteveis de IgE maior a probabilidade de atopias Fonte Roitt et al 1999
Na asma que eacute a principal atopia- os aleacutergenos satildeo inalados e
frequumlentemente constituiacutedos por poacutelens pecirclos de animais e fezes de aacutecaros de
poeira A interaccedilatildeo do aleacutergeno com IgE complementares ligados a mastoacutecitos
ocorre na submucosa das vias aeacutereas resultando em um aumento da secreccedilatildeo de
muco tosse e constriccedilatildeo das vias aeacutereas com consequumlente dificuldade na
respiraccedilatildeo (Nagura amp Gershwin 2002)
Na reaccedilatildeo aleacutergica provocada por inseto os aleacutergenos penetram atraveacutes da
pele como nas picadas de mosquitos e ferroadas de abelhas A interaccedilatildeo do
aleacutergeno com o anticorpo IgE ligado a mastoacutecitos ocorre na pele e como
consequumlecircncia produz a reaccedilatildeo inflamatoacuteria originando edemas Em decorrecircncia
do acuacutemulo de liacutequido no local do aleacutergeno- circundada por uma faixa de
vermelhidatildeo ou rubor causada pela dilataccedilatildeo dos capilares com o acuacutemulo de
eritroacutecitos essa resposta eacute denominada reaccedilatildeo de paacutepula e eritema em que a
19
paacutepula refere-se a aacuterea intumescida e o eritema a margem de vermelhidatildeo
(Sharon 2000)
Alergias a alimentos e drogas em sua maioria natildeo satildeo provocadas por
alimentos exoacuteticos como perdizes e tacircmaras mas sim por aqueles que fazem
parte da nossa dieta diaacuteria como ovos leite trigo entre outros alimentos comuns
Isso se deve pelo fato de quanto mais proteiacutena tiver o alimento maiores satildeo as
chances de desencadear uma reaccedilatildeo aleacutergica pois na hora da digestatildeo as
moleacuteculas de proteiacutenas satildeo mais difiacuteceis de serem lsquorsquoquebradasrsquorsquo podendo aacutes vezes
entrar por inteiro na corrente sanguumliacutenea o que leva as ceacutelulas do sistema
imunoloacutegico confundirem essas moleacuteculas com corpos estranhos como viacuterus e
bacteacuterias consequumlentemente acabam atacando essas proteiacutenas provocando uma
reaccedilatildeo aleacutergica no organismo (Goldsby et al 2002)
A interaccedilatildeo do aleacutergeno com anticorpos IgE complementares ligados a
mastoacutecitos ocorre na submucosa do intestino resultando em acuacutemulo de liacutequido
peristaltismo com coacutelicas vocircmitos e diarreacuteia Os aleacutergenos alimentares tambeacutem
podem atravessar o epiteacutelio intestinal e difundir-se atraveacutes do sangue para outras
aeacutereas do corpo onde podem agir com IgE ligada a mastoacutecitos produzindo
reaccedilotildees do tipo imediato (Natura amp Gershwin 2002)
Os sintomas mais comuns consistem em erupccedilotildees cutacircneas como urticaacuteria
e eczema alguns aleacutergenos alimentares causam erupccedilotildees cutacircneas sem qualquer
sintoma gastrintestinal A fotografia seguinte mostra eczemas de uma atopia
Figura 7 Eczema atoacutepicos em fase tardia Fonte Roitt et al 1999
20
Os pulmotildees constituem outro local para o qual pode ocorrer difusatildeo de
aleacutergenos alimentares podendo desencadear uma crise asmaacutetica (Sharon 2000)
As reaccedilotildees sistecircmicas do tipo imediato podem ser generalizadas em alguns casos
afetar muacuteltiplos locais do organismo
Essas reaccedilotildees sistecircmicas do tipo I satildeo deflagradas pela interaccedilatildeo do
aleacutergeno com IgE ligados a mastoacutecitos e basoacutefilos em muitos tecidos e no sangue
com desgranulaccedilatildeo subsequumlente dessas ceacutelulas (Nagura amp Gershwin 2002) A
consequumlente inflamaccedilatildeo generalizada resulta em dilataccedilatildeo capilar com aumento
da permeabilidade vascular provocando com frequumlecircncia edemas dos laacutebios da
liacutengua e da laringe dificultando a degluticcedilatildeo e a respiraccedilatildeo
A contraccedilatildeo da musculatura lisa nos pulmotildees resulta em constriccedilatildeo das
vias aeacutereas impedindo ainda mais a respiraccedilatildeo resultando em um aumento da
relaccedilatildeo entre dioacutexido de carbono e oxigecircnio no sangue (Udesc 2003) Esse
processo pode levar aacute perda da consciecircncia devido a um suprimento inadequado
de oxigeno para o ceacuterebro a dilataccedilatildeo disseminada dos capilares e dos vasos
sanguumliacuteneos de maior calibre provoca uma queda da pressatildeo arterial e a ocorrecircncia
de uma queda draacutestica na pressatildeo arterial eacute frequumlentemente fatal Essa reaccedilatildeo eacute
denominada como choque anafilaacutetico (Bellou et al 2003)
Sendo importante entender que anafilaxia e reaccedilatildeo anafilactoacuteide natildeo satildeo a
mesma resposta imune pois a reaccedilatildeo anafilactoacuteide eacute uma reaccedilatildeo sistecircmica
clinicamente semelhante agrave anafilaxia mas que natildeo eacute causada por resposta imune
mediada por IgE (Udesc 2003)
Estudos recentes indicam que as deficiecircncias de ceacutelulas T estatildeo associadas
com atopias pois pacientes com eczema atoacutepico apresentam nuacutemeros reduzidos
de ceacutelulas TCD8+ e uma imunidade celular reduzida observada in vitro (Hanf et
al 2003)
A anafilaxia e a reaccedilatildeo anafilactoacuteide em geral satildeo imediatas e ocorrem em
30 minutos apoacutes a exposiccedilatildeo ao agente causal mas em alguns casos pode surgir
depois de uma hora ou mais Vaacuterios fatores podem influenciar a incidecircncia de
anafilaxia incluindo histoacuterias de atopias subjacentes vias de administraccedilatildeo do
antiacutegeno ou agente causador e idade e sexo do paciente (SBI 2003) A fotografia
mostra uma reaccedilatildeo anafilaacutetica causada por picada de inseto em uma mulher
21
Figura 8 Reaccedilatildeo anafilaacutetica causada por picada de inseto Fonte Roitt et al 1999
Essas reaccedilotildees sistecircmicas do tipo I ocorrem em indiviacuteduos hipersensiacuteveis
em resposta a aleacutergenos que satildeo injetados diretamente no sangue ou que se
difundem de seu local de entrada para outra aacuterea do corpo atraveacutes da circulaccedilatildeo
As imunoglobulinas de classe E satildeo sintetizadas pelas ceacutelulas plasmaacuteticas
localizadas nos linfonodos que drenam o siacutetio de entrada do antiacutegeno nos siacutetios
de reaccedilotildees aleacutergicas pelas ceacutelulas plasmaacuteticas derivadas dos centros germinativos
que se desenvolvem nos tecidos inflamados (Janeway et al 2000)
11 Fatores geneacuteticos que predispotildeem a Hipersensibilidade do Tipo I
Estima-se que 40 da populaccedilatildeo ocidental possuem uma tendecircncia
exagerada a produzir IgE a uma ampla variedade de aleacutergenos ambientais comuns
proporcionando a elas atopias que parece ser influenciada por vaacuterios loci
geneacuteticos (Sharon 2000) A probabilidade de um indiviacuteduo tornar-se atoacutepico eacute
baixa quando ambos os pais natildeo satildeo intermediaacuteria se um dos progenitores for e
elevada se ambos forem atoacutepicos Os indiviacuteduos atoacutepicos tecircm niacuteveis totais mais
22
elevados de IgE na circulaccedilatildeo e niacuteveis mais elevados de eosinoacutefilos que as
pessoas normais (Janeway et al 2000)
Estudos de famiacutelias atoacutepicas sugerem que o loci nos cromossomos 11q e
5q podem ser importantes para determinar a presenccedila de atopias uma vez que
genes candidatos que podem afetar as respostas de IgE satildeo encontrados nessas
regiotildees O gene candidato no cromossomo 11 codifica a subunidade β do receptor
de IgE de alta afinidade ao passo que no cromossomo 5 haacute um grupo de genes
intimamente ligados que incluem aqueles para IL-3 IL-4 IL-5 IL-9 IL12 IL-13
e fator estimulante de colocircnias de granuloacutecitos e macroacutefagos (Nagura amp Gershwin
2002)
Estas citocinas satildeo importantes na mudanccedila de isotipo para IgE na
sobrevivecircncia dos eosinoacutefilos e na proliferaccedilatildeo dos mastoacutecitos particularmente haacute
uma variaccedilatildeo geneacutetica hereditaacuteria na regiatildeo do promotor de gene da IL-4
associada com niacuteveis elevados de IgE em indiviacuteduos atoacutepicos o promotor
variante dirige um aumento na expressatildeo de um gene repoacuterter em sistemas
experimentais (Hanf 2003)
Um outro tipo de variaccedilatildeo hereditaacuteria nas respostas de IgE estaacute ligado a
regiatildeo MHC de classe II que afeta as respostas a aleacutergeno especiacutefico a produccedilatildeo
especifica de IgE a aleacutergenos individuais estaacute associada ao alelo HLA de classe
II que possui um controle geneacutetico no cromossomo 6 e particularmente de
MHCPeptiacutedeo que pode favorecer uma resposta de TH2 Um exemplo eacute a
resposta de IgE a vaacuterios aleacutergenos do poacutelen de Artemiacutesia que estatildeo relacionados
com o alelo MHC II DRB11501 (Janeway et al 2000) Assim muitos indiviacuteduos
satildeo geralmente predispostos a produzir respostas TH2 e especificamente
predispostos a responder a alguns aleacutergenos mais do que outro entretanto alergias
a drogas comuns como penicilina natildeo mostram associaccedilatildeo com o MHCII ou com
presenccedila e ausecircncia de atopias (Natura amp Gershwin 2002)
Haacute evidencias de que um estado de atopia e a suscetibilidade associada a
asma rinite e eczema podem ser determinados por diferentes genes em diferentes
populaccedilotildees Associaccedilotildees geneacuteticas encontradas em um grupo de pacientes
frequumlentemente natildeo tecircm sido confirmadas em pacientes de origens eacutetnicas Alguns
genes afetam poucos aspectos particulares da doenccedila aleacutergica Como na asma
23
existem evidecircncias de que diferentes genes afetam pelo menos trecircs aspectos de
fenoacutetipo da doenccedila-a produccedilatildeo de IgE a resposta inflamatoacuteria e a resposta clinica-
a diferentes tipos de tratamento (Diicbusp 2003)
12 Testes que detectam as alergias
Para que haja uma detecccedilatildeo mais eficaz da hipersensibilidade do tipo I satildeo
realizados testes com a finalidade de determinar o aleacutergeno ou aqueles que
desencadeiam as reaccedilotildees aleacutergicas em determinados pacientes (Binotti et al 2001)
Um dos mais utilizados satildeo os testes cutacircneos que determinam a capacidade de
diferentes aleacutergenos de produzirem uma reaccedilatildeo de paacutepula e eritema do tipo I em
pacientes predispostos Pequenas doses de vaacuterios aleacutergenos suspeitos satildeo injetadas
separadamente atraveacutes de punturas na pele do paciente geralmente no antebraccedilo
Se a pessoa tiver IgE ligada a mastoacutecitos especiacuteficos contra um dos
aleacutergenos o local iraacute desenvolver dentro de minutos uma reaccedilatildeo de paacutepula e
eritema semelhante a uma picada de inseto (Janeway et al 2000) A figura mostra
o teste cutacircneo
Figura 9 A fotografia mostra o teste cutacircneo que detecta a de hipersensibilidade Tipo I Fonte Goldsby et al 2002
Haacute um outro teste o radioalergoadsrvente ou (RAST) que mede o niacutevel
seacuterico de IgE especiacutefico contra determinado componente alergecircnico no paciente
Nesse imunoensaio discos de papel cada um recoberto com um componente
24
alergecircnico suspeito satildeo imersos no soro do paciente para permitir a ligaccedilatildeo de
qualquer anticorpo aleacutergeno-especiacutefico referente ao 1ordm disco (Sharon et al 1998)
Apoacutes lavagem dos anticorpos natildeo ligados o nuacutemero de IgE eacute determinada
mediante tratamento com anti-IgE humanas marcados produzidos em coelhos 2ordm
anticorpo remoccedilatildeo dos anticorpos anti-IgE natildeo ligados por lavagem e
determinaccedilatildeo da quantidade de marcador Originalmente utilizava-se o 2ordm
anticorpo marcado com isoacutetopo radioativo o Rast eacute utilizado sempre que for
impossiacutevel efetuar um teste cutacircneo devido agrave lesatildeo da pele ou outras razotildees
(Janeway et al 2000) A figura abaixo apresenta um modelo do teste
Radioalergoadsorvente
Figura 10 Modelo do teste Radioalergoadsorvente (RAST) Fonte
Sharon 2000
13 Terapia para a hipersensibilidade Tipo I
As estrateacutegias atuais usadas para o tratamento da alergia tecircm como
objetivo a prevenccedilatildeo ou melhora dos sintomas os tratamentos incluiacutedos satildeo ndash a
prevenccedilatildeo que consiste em evitar o aleacutergeno Em alguns casos como na asma
isso pode ser feito ao se desfazer de um animal de estimaccedilatildeo no caso de febre do
25
feno o paciente pode mudar-se para uma regiatildeo de clima diferente evitando
assim o poacutelen agressor (Janeway et al 2000)
A terapia com a hipossensibilizaccedilatildeo ao aleacutergeno agressor que algumas
vezes pode ser efetuada atraveacutes de injeccedilotildees repetidas de doses crescentes de
aleacutergeno ou de altas doses de peptiacutedeos sinteacuteticos que representam epiacutetopos
imunodominantes de ceacutelulas T no aleacutergeno Acredita-se que esses tratamentos
atuam atraveacutes de vaacuterios mecanismos incluindo terapia com aleacutergenos injetados
em doses mais altas e por uma via diferente resulta na ativaccedilatildeo de ceacutelulas TH1
mais do que na TH2 cujas citocinas produzidas induzem as ceacutelulas B a anticorpos
IgE (Sharon 2000) Esse anticorpo espalha-se nos tecidos e ligam-se ao aleacutergeno
resultando em fagocitose dos complexos aleacutergenos ndashIgG Isso impede a ligaccedilatildeo do
aleacutergeno aos anticorpos IgE complementares sobre os mastoacutecitos bloqueando
assim a desgranulaccedilatildeo dessas ceacutelulas em seguida os anticorpos IgG satildeo
denominados bloqueadores (Scronferneker amp Pohlmann 1998)
O peptiacutedeo sinteacutetico injetado pode interagir diretamente com ceacutelulas TH2
aleacutergeno-especificas essa interaccedilatildeo na ausecircncia de sinais co-estimuladores
fornecidos pelas APC- anergiza as ceacutelulas TH2 aleacutergeno-especiacuteficas tornando-as
tolerantes ao aleacutergeno e portanto incapazes de auxiliar as ceacutelulas B aleacutergeno-
especiacuteficas (Sharon 2000)
Os componentes anti-histamiacutenicos atuam atraveacutes de sua ligaccedilatildeo a
receptores de histamina da superfiacutecie celular impedindo a ligaccedilatildeo da histamina
Haacute tambeacutem as drogas de estabilizaccedilatildeo dos mastoacutecitos e basoacutefilos que inibem a
desgranulaccedilatildeo de ambas as ceacutelulas Algumas dessas drogas atuam ao aumentar os
niacuteveis intracelulares de monofosfato de adenosina ciacuteclico um inibidor da
desgranulaccedilatildeo (Sharon 2000) Outra utilizada satildeo os agentes antiinflamatoacuterios
gerais que satildeo eficazes contra as reaccedilotildees tanto imediatas quanto tardias sendo
mais utilizado nas reaccedilotildees crocircnicas tipo I como a asma (Diiscbusp 2003) Essas
drogas incluem os hormocircnios corticosteroacuteides bem como os inibidores da
prostaglandina-sintetase que impedem a produccedilatildeo de prostaglandinas pelos
mastoacutecitos
26
CONCLUSAtildeO
A hipersensibilidade do Tipo I eacute dividida entre alergias atoacutepicas e as
anafilaxias ambas satildeo doenccedilas aleacutergicas poreacutem suas reaccedilotildees satildeo desencadeadas
de formas distintas Assim as respostas aleacutergicas satildeo diferentemente
desenvolvidas nos organismos
Ao contraacuterio do que se pensa as alergias podem ser desencadeadas por
vaacuterios fatores e natildeo somente por aleacutergenos como poacutelen e fezes de aacutecaros de
poeira domiciliar Vaacuterias satildeo as evidecircncias que indicam a hereditariedade geneacutetica
como a causa mais acentuada a desenvolver doenccedilas aleacutergicas explicando assim
o porquecirc de alguns organismos reagirem ao mesmo antiacutegeno com produccedilatildeo de
IgE e outros natildeo A geneacutetica eacute o principal fator envolvido no surgimento das
atopias em especial a asma
Outros fatores tambeacutem satildeo responsaacuteveis pelo aparecimento das doenccedilas
aleacutergicas como dose via de administraccedilatildeo e nuacutemero de exposiccedilatildeo a aleacutergenos
pois algumas pessoas satildeo mais suscetiacuteveis a determinado antiacutegeno em relaccedilatildeo a
outras Outro fator importante eacute a tendecircncia a produzir IgE tendo um niacutevel de
IgE-seacuterica constantemente alto deficiecircncia das ceacutelulas T infecccedilatildeo viral no trato
respiratoacuterio superior o que estimula o desenvolvimento de asma
A poluiccedilatildeo ambiental eacute considerado um fator a mais no surgimento de
crises aleacutergicas
27
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ALLERGENIC COMPONENT ASCARIS Braz J Med Biol Rez 2001 vol34
nordm08 p1033-1036
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mediadores induzem a fase tardia da resposta inflamatoacuteria que geralmente
acontece horas depois (Benjamini et al 2002)
A hipersensibilidade do tipo II eacute descrita atraveacutes da reaccedilatildeo citotoacutexica que
envolve uma reaccedilatildeo entre IgG ou IgM contra antiacutegeno aderido a ceacutelula do oacutergatildeo
afetado Isso em geral resulta na ativaccedilatildeo da cascata do complemento e destruiccedilatildeo
da ceacutelula a qual o antiacutegeno estaacute aderido Um exemplo seria a anemia hemoliacutetica
ou doenccedila hemoliacutetica do receacutem ndash nascido (Patoart 2003)
Os complexos imunes satildeo capazes de desencadear uma ampla variedade de
processos inflamatoacuterios interagindo com o sistema complemento originando C3a
e C5a ou anafilatoxinas que estimulam a liberaccedilatildeo das aminas vasoativas
incluindo a histamina e fatores quimiotaacuteticos para os mastoacutecitos e basoacutefilos
Assim a hipersensibilidade do tipo III ocorre devido o resultado da interaccedilatildeo de
anticorpos IgG ou IgM preexistentes com antiacutegenos soluacuteveis produzindo
complexos antiacutegeno-anticorpo que natildeo satildeo facilmente removidos pelo sistema
imunoloacutegico (Miranet 2003) Por esse motivo a hipersensibilidade tipo III eacute
tambeacutem denominada hipersensibilidade por imunocomplexos
Por uacuteltimo a do tipo IV que satildeo as hipersensibilidades mediadas
diretamente por ceacutelulas mais especificamente pelos linfoacutecitos T Eacute a que ocorre
na tuberculose e na maioria dos granulomas causados por microrganismos de
baixa virulecircncia O linfoacutecito T entra em contato com antiacutegeno dos microrganismos
transformando-se em TH1 passando a secretar uma seacuterie de citocinas que atuam
diretamente no tecido destruindo-o (Benjamini et al 2002)
2
Figura 1 Mecanismos dos quatros tipos de Hipersensibilidade Fonte Roitt et al 1999
Dados norte americanos demonstram que as doenccedilas aleacutergicas estatildeo
prevalecendo em paiacuteses ocidentais desenvolvidos e estatildeo se tornando a maior
causa de ausecircncias em escolas e empregos Pesquisas Inglesas mostraram que as
alergias representaram um problema de sauacutede publica do seacuteculo XXI estimativas
apontam que 40 da populaccedilatildeo de um paiacutes ocidental sofrem de alergias
incluindo 10 da populaccedilatildeo infantil (Reedbusiness 2003)
Estudos recentes sugerem um padratildeo de heranccedila de uma doenccedila mediante
observaccedilatildeo de seu modo de distribuiccedilatildeo nas famiacutelias A ausecircncia ou a presenccedila de
asmas atopias no geral e IgE seacuterica alta podem ser usadas (Nagura amp Gershwin
2002)
Foram observadas nos estudos diferenccedilas nas subunidades alfa da IL-4
na cadeia beta do receptor com alta afinidade para IgE e no receptor beta-
adreneacutergico colocando em questatildeo se tais diferenccedilas estruturais satildeo responsaacuteveis
pela doenccedila em si por diferentes fenoacutetipos ou pela gravidade da doenccedila (Nagura
amp Gershwin 2002) Contudo haacute um problema criacutetico no sentido de que o niacutevel
basal de IgE pode ser controlado por genes diferentes daqueles responsaacuteveis pela
resposta de IgE a aleacutergenos especiacuteficos e isso eacute evidente pelo fato de que a IgE eacute
detectaacutevel na maioria dos humanos mas a IgE especiacutefica natildeo eacute detectada em
todos os indiviacuteduos (Spalding et al 2000)
3
Mesmo nos tempos atuais os estudos de niacuteveis seacutericos de IgE usam
anaacutelise de segregaccedilatildeo em geral apoacuteiam num modelo hereditaacuterio mas com vaacuterios
modelos geneacuteticos incluindo principalmente genes recessivos ou co-dominantes
(Whait et al 2001) Outros autores de pesquisas mostraram heterogeneidade
poligecircnica mas nenhum defeito geneacutetico Entretanto foi feita uma sugestatildeo
apoiada pela anaacutelise aleatoacuteria de famiacutelias de que um gene recessivo possa ser
responsaacutevel pelos niacuteveis basais de IgE enquanto um gene dominante pode estar
envolvido nos altos niacuteveis de IgE conforme verificaccedilatildeo feita em famiacutelias de
asmaacuteticos (Patoarte 2003)
As alergias geralmente podem ser minimizadas com tratamento adequado
mas em sua maioria natildeo possuem cura tornando-se assim um grande transtorno
para o doente (Goldsby et al 2002)
2 Histoacuterico
A descoberta da reaccedilatildeo aleacutergica a certas toxinas
A capacidade do sistema imunoloacutegico em reagir inadequadamente a uma
resposta antigecircnica foi reconhecida logo no iniacutecio deste seacuteculo atraveacutes das
observaccedilotildees feitas pelo Priacutencipe de Mocircnaco quando banhistas do Mar
Mediterracircneo sofriam com queimaduras das aacuteguas ndash vivas (Goldsby et al 2002)
Para conter esse problema o Priacutencipe solicitou o auxiacutelio de dois cientistas
franceses Paul Portier e Charle Richet
Apoacutes a pesquisa ter sido efetuada os cientistas concluiacuteram que a reaccedilatildeo dos
banhistas pelas picadas das aacuteguas-vivas era devida as toxinas liberadas por elas
(Goldsby et al 2002) Com o intuito de evitar esta reaccedilatildeo os pesquisadores
isolaram as toxinas liberadas pelas medusas utilizando-as como um imunoacutegeno na
fabricaccedilatildeo de vacina para banhistas suscetiacuteveis Essa era a ideacuteia inicial dos
pesquisadores para proteger banhistas com encontros futuros com as medusas
perturbadoras
4
Classificaccedilatildeo da Anafilaxia
Entretanto essa tentativa se tornou um verdadeiro fracasso pois para
testar a vacina Portier e Richet injetaram a toxina da aacutegua-viva purificada em
catildees (Roitt et al 1999) Esta injeccedilatildeo inicial foi seguida por um reforccedilo de toxinas
em vez de este reforccedilo ter produzido anticorpos contra as toxinas os catildees reagiram
imediatamente com vocircmitos diarreacuteia asfixia e em alguns casos com morte
Ficou bem claro que isto foi um caso onde os animais super-reagiram ao
antiacutegeno
Portier e Richet classificaram a anafilaxia com a traduccedilatildeo do grego para
significar o oposto de profilaxia com a intenccedilatildeo de descrever esta super-reaccedilatildeo
(Scroferneker amp Pahlmann 1998) Subsequumlentemente Richet foi contemplado
com o precircmio Nobel de Medicina em 1913 por seu trabalho sobre anafilaxia
Clemens Von Piquet tambeacutem realizou estudos sobre alergia e definiu o termo
como lsquorsquo Uma capacidade alterada do corpo de reagir sobre uma substacircncia
estranharsquorsquo o que era uma definiccedilatildeo extremamente ampla incluindo todas as
reaccedilotildees imunoloacutegicas (Benjamini et al 2002)
A classificaccedilatildeo das hipersensibilidades
As reaccedilotildees de hipersensibilidade foram classificadas em quatro tipos por
Coombs e Gell e natildeo por Piquet Alergia frequumlentemente enquadra ndashse como
hipersensibilidade do tipo I ou reaccedilatildeo de hipersensibilidade imediata ou mediada
por IgE diferenciando-se assim das demais reaccedilotildees imunes (Scroferneker amp
Pahlmann 1998)
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3 Funccedilatildeo da Imunoglobulina Classe E em condiccedilotildees normais
Mastoacutecitos e basoacutefilos satildeo dois tipos de ceacutelulas semelhantes que
contribuem para a resposta imunoloacutegica atraveacutes da liberaccedilatildeo de um grupo de
mediadores inflamatoacuterios que induzem o recrutamento e acuacutemulo local de
leucoacutecitos (fagoacutecitos ceacutelulas citotoacutexicas e linfoacutecitos) e o acuacutemulo de liacutequidos
contendo moleacuteculas soluacuteveis que participam na resposta imunoloacutegica Esse
processo eacute conhecido como inflamaccedilatildeo (Sharon 2000)
A liberaccedilatildeo dos mediadores da inflamaccedilatildeo por mastoacutecitos e basoacutefilos pode
ser desencadeada por IgE pois mastoacutecitos e basoacutefilos expressam receptores Fc
que desempenham funccedilotildees efetoras resultando na eliminaccedilatildeo do antiacutegeno Haacute
diferentes tipos de receptores Fc cada um especiacutefico para determinada classe de
anticorpo dois satildeo os receptores da IgE (Parham 2001) Um possui alta afinidade
pela IgE humana e liga-se de modo estaacutevel a IgE monomeacuterica eacute o receptor FcERI
eacute expresso em mastoacutecitos e basoacutefilos O outro eacute o receptor FcERII (CD23) que eacute
expresso em eosinoacutefilos plaquetas ceacutelulas B Possui meacutedia afinidade pela IgE
humana e natildeo se liga de modo estaacutevel aacute IgE monomeacuterica
As imunoglobulinas de classe E ligadas natildeo satildeo capazes por si proacuteprias
de desencadear a liberaccedilatildeo de mediadores poreacutem tecircm a capacidade de
sensibilizar as ceacutelulas Por isto a liberaccedilatildeo de mediadores soacute ocorre quando a IgE
pode estabelecer ligaccedilotildees cruzadas com os receptores FcERI (Ratiopham 2003)
Entretanto para que haja a ligaccedilatildeo cruzada da IgE com os receptores FcERI eacute
necessaacuterio que ocorra ligaccedilatildeo cruzada dos proacuteprios monocircmeros de IgE atraveacutes de
sua ligaccedilatildeo a um antiacutegeno A ligaccedilatildeo cruzada resulta em transduccedilatildeo de sinais e
ativaccedilatildeo dos mastoacutecitos e basoacutefilos com consequumlente desgranulaccedilatildeo (Janeway et
al 1999)
Esse processo leva a liberaccedilatildeo de mediadores preacutendashformados que
desencadeiam a resposta inflamatoacuteria ou seja a IgE em condiccedilotildees normais tem o
papel de eliminar antiacutegenos e isso ocorre quando a resposta imunoloacutegica cessa
natildeo havendo mais a ligaccedilatildeo cruzada da IgE sobre mastoacutecitos ou basoacutefilos (Parham
2001) Acredita-se que a ativaccedilatildeo mediada por IgE dos mastoacutecitos dos basoacutefilos
e dos eosinoacutefilos ativados tenha evoluiacutedo para fortalecer a proteccedilatildeo contra os
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parasitas que satildeo prevalentes nas regiotildees tropicais do mundo caracterizando este
papel como beneacutefico
Os helmintos residentes no intestino liberam aleacutergenos soluacuteveis que
estimulam respostas por IgE e IgG nos tecidos linfoacuteides associados ao intestino
os mastoacutecitos que amadurecem no tecido linfoacuteide intestinal (GALT) satildeo
sensibilizados com IgE e migram para a mucosa intestinal onde desgranulam apoacutes
o contato com o antiacutegeno helmiacutentico liberando mediadores que aumentam a
permeabilidade vascular e atraem ceacutelulas inflamatoacuterias inclusive eosinoacutefilos para
o local (Roitt et al 1999)
A IgE dos linfonodos tambeacutem favorece o ataque ao parasita pelos
eosinoacutefilos possuidores de receptores Fc para IgE O complemento e a IgG
parasita-especiacutefica tambeacutem chegam ao local como resultado da permeabilidade
vascular aumentada provocada por mediadores como a histamina (Goldsby et al
2002) Haacute tambeacutem um aumento associado na produccedilatildeo de muco pelas ceacutelulas
caliciformes na mucosa Todos esses mecanismos resultam em dano e expulsatildeo do
parasita Esta pode ser a pressatildeo evolutiva responsaacutevel pelo surgimento dos
anticorpos da classe IgE com as alergias representando apenas um co-produto
indesejaacutevel deste passo evolutivo (Hanf et al 2003)
Nos paiacuteses tropicais em desenvolvimento os parasitas satildeo abundantes e
um terccedilo da populaccedilatildeo mundial estaacute infectada por um ou mais parasitas Em
contraste nos paiacuteses desenvolvidos onde as infecccedilotildees por parasitas satildeo raras as
respostas de IgE tendem a ser estimuladas pelo contato com substacircncias inoacutecuas
do ambiente Em contradiccedilatildeo uma exposiccedilatildeo limitada a diversos antiacutegenos
ambientais no iniacutecio da vida tenderia a prevenir a sensibilizaccedilatildeo a qualquer tipo
de aleacutergeno (Bellou et al 2003)
4 Outras ceacutelulas imunes podem tambeacutem ligar- se a IgE
Eosinoacutefilos e plaquetas normais quando sensibilizados com IgE
apresentam uma citotoxidade aumentada contra alguns parasitas incluindo
esquistossomos Alem disto estas ceacutelulas podem se tornar sensibilizadas por
complexo imunes circulantes contendo IgE em pacientes aleacutergicos (Roitt et al
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1999) Estes tipos celulares poderiam contribuir para as respostas aleacutergicas uma
vez que ambos contecircm uma variedade de proteiacutenas e mediadores inflamatoacuterios
capazes de exacerbar as reaccedilotildees aleacutergicas Evidecircncias recentes mostram que
eosinoacutefilos macroacutefagos plaquetas e ceacutelulas de Langerhans expressam ambos os
receptores de baixa e alta afinidade para IgE (Spalding 2000)
Eacute interessante que as ceacutelulas de Langerhans na pele dos aleacutergicos com
eczema atoacutepico apresentem IgE superfiacutecie-ligada que pode ser importante na
apresentaccedilatildeo do antiacutegeno-aleacutergeno para os linfoacutecitos infiltrantes da pele
induzindo como consequumlecircncia reaccedilotildees cutacircneas inflamatoacuterias Estas ceacutelulas de
Langerhans ligantes da IgE natildeo satildeo encontradas na pele de indiviacuteduos normais
ou atoacutepicos sem eczema (Hanf et al 2003) Figura 2
Figura2 Esta figura mostra uma comparaccedilatildeo entre os receptores de alta afinidade em mastoacutecitos e basoacutefilos e os receptores de outras ceacutelulas que possuem uma afinidade mais baixa Fonte Roitt et al 1999
5 Mecanismo da Hipersensibilidade do tipo I
Um preacute-requisito para uma reaccedilatildeo de hipersensibilidade do tipo I eacute que o
organismo tenha produzido anticorpos IgE quando teve um contato inicial com o
antiacutegeno (Parham 2001) Um antiacutegeno ou aleacutergeno possui todas as caracteriacutesticas
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inerentes de uma reaccedilatildeo humoral normal A diferenccedila entre uma resposta de
hipersensibilidade do tipo I de uma resposta normal eacute que as ceacutelulas plasmaacuteticas
secretam IgE ao inveacutes de IgG (Goldsby et al 2002)
A ligaccedilatildeo da regiatildeo constante da IgE ao seu receptor de alta afinidade
FcERI- eacute a mais forte das interaccedilotildees anticorpo-receptor e pode ser considerada
para todos os fins praacuteticos como irreversiacutevel Aleacutem disso ao contraacuterio dos outros
isotipos a IgE liga-se ao seu receptor na ausecircncia de antiacutegeno (Sharon 2000) O
FcERI eacute expresso constitutivamente pelos mastoacutecitos e pelos basoacutefilos e tambeacutem
por eosinoacutefilos apoacutes terem sido ativados por citocinas Apoacutes uma resposta
primaacuteria de IgE ter se encerrado e o antiacutegeno ter sido eliminado pelos meios
usuais todas as moleacuteculas de IgE especiacuteficas para o antiacutegeno que natildeo o
encontraram satildeo ligadas por suas regiotildees Fc ao FcERI nessas ceacutelulas (Miranet
2003)
Os complexos estaacuteveis de IgE e de FcERI fornecem efetivamente aos
mastoacutecitos aos basoacutefilos e aos eosinoacutefilos receptores especiacuteficos ao antiacutegeno
Todas essas ceacutelulas tecircm gracircnulos contendo mediadores inflamatoacuterios preacute-
formados (Roitt et al 1999) Quando o antiacutegeno for encontrado novamente iraacute
ligar-se aos receptores e ativar as ceacutelulas a liberarem seus mediadores
inflamatoacuterios A desgranulaccedilatildeo inicial eacute seguida pela siacutentese induzida de uma
maior variedade de mediadores
Duas caracteriacutesticas importantes diferenciam os receptores de antiacutegenos
nos mastoacutecitos nos basoacutefilos e nos eosinoacutefilos daqueles das ceacutelulas B e T A
primeira eacute que a funccedilatildeo efetora torna-se operacional imediatamente apoacutes o
antiacutegeno ligar-se ao receptor e natildeo requer uma fase de proliferaccedilatildeo e de
diferenciaccedilatildeo celular A segunda eacute que cada ceacutelula natildeo estaacute restrita a transportar
receptores de uma uacutenica especificidade antigecircnica mas pode ser portadora de uma
variedade de IgE representando aquela presente na circulaccedilatildeo (Benjamini et al
2000)
Essas caracteriacutesticas combinam-se para acelerar e fortalecer a resposta a
qualquer antiacutegeno ao qual uma pessoa tenha sido sensibilizada Quando um
desses antiacutegenos penetrarem um tecido todos os mastoacutecitos proacuteximos que portam
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IgE especiacutefica para aquele antiacutegeno satildeo ativados para desgranular imediatamente
(Udesc 2003)
6 Produccedilatildeo de IgE
Os defeitos na regulaccedilatildeo da IgE sofridos pelos indiviacuteduos com alergia
permitem aos antiacutegenos natildeo-parasitaacuterios a estimularem de maneira inapropriada
a produccedilatildeo de IgE levando a uma reaccedilatildeo de hipersensibilidade do tipo I que
geralmente causa dano tecidual (SBI 2003)
A produccedilatildeo de IgE eacute favorecida quando o sistema imunoloacutegico eacute
confrontado com pequenas quantidades de antiacutegenos e quando a citocina IL-4
estaacute presente no momento em que as ceacutelulas T CD4 virgens satildeo apresentadas com
antiacutegenos Nessas circunstacircncias as ceacutelulas TCD4 tendem a produzir uma
resposta TH2 que entatildeo sintetiza mais IL4 e citocinas adicionais que estimulam
as ceacutelulas B a trocar seu isotipo de imunoglobulina para IgE (Parham 2001)
Assim a sensibilizaccedilatildeo inicial a um aleacutergeno eacute favorecida por circunstacircncias que
promovem a produccedilatildeo de ceacutelulas TH2 especiacuteficas para o antiacutegeno e a produccedilatildeo de
IgE eacute desfavorecida por aquelas que produzem ceacutelulas TH1
A principal funccedilatildeo da IL-4 parece ser facilitar a resposta de IgE em
camundongos incapazes de produzir essas citocina o principal defeito eacute a reduccedilatildeo
da siacutentese da siacutentese de IgE (Bellou 2003)
Apenas alguns antiacutegenos tecircm a capacidade de ativar ceacutelulas T auxiliares do
subgrupo TH2 que produzem niacuteveis elevados de interlucinas induzindo uma
mudanccedila de classe para IgE nas ceacutelulas B portanto esses antiacutegenos satildeo
considerados aleacutergenos (Janeway et al 2000)
Os aleacutergenos satildeo em sua maior parte proteiacutenas soluacuteveis de baixo peso
molecular que geralmente penetram no corpo atraveacutes da mucosa por inalaccedilatildeo ou
ingestatildeo ou atraveacutes da pele geralmente em pequenas quantidades Por
conseguinte apenas minuacutesculas quantidades de aleacutergenos livres devem alcanccedilar
os linfonodos locais (Parham 2001)
Uma certa quantidade do aleacutergeno eacute provavelmente internalizada por
ceacutelulas dendriacuteticas da mucosa e ceacutelulas de Langerhans da pele que migram entatildeo
10
para os linfonodos locais apresentando o antiacutegeno aos linfoacutecitos T Acredita-se
que as substacircncias natildeo proteacuteicas como a penicilina sejam transformadas em
aleacutergenos atraveacutes de seu acoplamento a proteiacutena do hospedeiro atuando como
haptenos (Goldsby et al 2002)
Essas proteiacutenas modificadas do hospedeiro podem ser internalizadas pelas
ceacutelulas dendriacuteticas e ceacutelulas de Langerhans e os peptiacutedeos contendo o hapteno
complexados com moleacuteculas de MHC da classe II podem ser apresentado agraves
ceacutelulas T Os linfoacutecitos B aleacutergenosndashespeciacuteficos satildeo ativados pela sua interaccedilatildeo
com o aleacutergeno e pelo auxiacutelio das ceacutelulas T com consequumlente proliferaccedilatildeo
diferenciaccedilatildeo e mudanccedila para a produccedilatildeo e secreccedilatildeo de IgE (Scroferneker amp
Pahlmann 1998) O anticorpo IgE aleacutergenondashespeciacutefico bem como alguns dos
linfoacutecitos TH2 e B aleacutergenondashespeciacutefico ativados e linfoacutecitos de memoacuteria
distribuemndashse na circulaccedilatildeo e em seguida dirigem-se para a submucosa e para
pele Nesses locais as IgEs ligam-se a mastoacutecitos sensibilizando-os (Whait et al
2001)
Figura 3 Um exemplo de Mecanismo indutor da Hipersensibilidade tipo I Fonte Goldsby et al 2002
A entrada repetida do aleacutergeno nos tecidos natildeo apenas desencadeia reaccedilotildees
do tipo I como tambeacutem ativa e expande ainda mais os linfoacutecitos T e B aleacutergeno-
especiacuteficos nos tecidos e linfonodos locais Por esse motivo a exposiccedilatildeo
recorrente a aleacutergeno quase sempre resulta na intensificaccedilatildeo das reaccedilotildees do tipo I
11
Embora a desgranulaccedilatildeo dos mastoacutecitos seja geralmente iniciada pela ligaccedilatildeo
cruzada da IgE ligada vaacuterios outros estiacutemulos podem tambeacutem desencadear esse
processo incluindo as anafilatoxinas vaacuterias drogas como a HCTH sinteacutetica ou
(hormocircnio adrenocorticotroacutepico) codeiacutena e morfina (Roitt et al 1999)
Os diferentes tipos de Aleacutergeno que estimulam a siacutentese de IgE
O termo aleacutergeno refere-se especificamente aos antiacutegenos natildeo-parasitaacuterios
que satildeo capazes de estimularem respostas hipersensiacuteveis do tipo I em indiviacuteduos
aleacutergicos (Nagura amp Gershuwin 2002) Os aleacutergenos satildeo apenas uma pequena
proporccedilatildeo de todas as proteiacutenas que os seres humanos inalam
A maioria dos aleacutergenos satildeo proteiacutenas pequenas e soluacuteveis que estatildeo
presentes em partiacuteculas ressecadas de materiais derivado de plantas e de animais
como os gratildeos de poacutelen uma mistura de pecirclos de gatos saliva e fezes secas de
aacutecaros de poeira domeacutestica (Reedbusiness 2003) As partiacuteculas ressecadas e leves
satildeo veiculadas pelo ar e inaladas pelos seres humanos quando respiram Uma vez
inaladas as partiacuteculas satildeo aprisionadas pelo muco que reveste os epiteacutelios das vias
aeacutereas e dos pulmotildees Elas se reidratam liberando as proteiacutenas antigecircnicas
(Parham 2001) Entatildeo esses antiacutegenos satildeo transportados as ceacutelulas apresentadoras
de antiacutegenos na mucosa
Os antiacutegenos satildeo processados e apresentados por elas para as ceacutelulas
TCD-4 estimulando uma resposta TH2 que conduz a produccedilatildeo de IgE e sua
ligaccedilatildeo aos mastoacutecitos Os antiacutegenos proteacuteicos soluacuteveis satildeo mais eficientemente
liberados pelas partiacuteculas e penetram na mucosa (Diicbusp 2003) Uma proporccedilatildeo
substacircncial dos aleacutergenos satildeo as proteases eacute provaacutevel que suas atividades
enzimaacuteticas facilitem a degradaccedilatildeo da partiacutecula a liberaccedilatildeo do aleacutergeno e a
geraccedilatildeo de peptiacutedeos que estimulam as ceacutelulas TH2
O principal aleacutergeno responsaacutevel por mais de 20 das alergias na
populaccedilatildeo humana da Ameacuterica do Norte eacute a cisteiacutena protease derivada do
Dermatophagoides pteronyssinus (Aacutecaro) Acredita-se que os avanccedilos nos
sistemas de calefaccedilatildeo e de resfriamento de casas de escritoacuterios e de outras
instalaccedilotildees sejam responsaacuteveis pela prevalecircncia dessa alergia pois fornecem um
12
ambiente que estimula o crescimento do Dermatophagoides pteronyssinus e o
ressecamento de suas fezes As correntes de ar criadas pelos sistemas de
circulaccedilatildeo forccedilada pelo ar condicionado e pelo aspirador de poacute ajudam a mover
as partiacuteculas no ar onde seratildeo inspiradas pelas pessoas do local (Bellou 2003)
Figura 4
Figura 4 Mostra um aacutecaro e seus excrementos que em geral provocam aleacutergicas atoacutepicas Fonte Roitt et al 1999
A cisteiacutena protease do Dermatophagoides pteronyssinus estaacute relacionada
com a protease papaiacutena que provem do mamatildeo e eacute usada em culinaacuteria como
amaciante de carne O trabalhador envolvido na produccedilatildeo comercial de papaiacutena
torna ndashse aleacutergico aacute enzima um exemplo de doenccedila imunoloacutegica ocupacional
(Janeway et al 2000)
De modo similar a protease subtilisina o componente bioloacutegico de alguns
detergentes de lavanderia causa alergia em funcionaacuterios desse ambiente de
trabalho (Binotti et al 2001) A quimopapaiacutena uma protease relacionada a
papaiacutena eacute usada em medicina para degradar os discos intervertebrais em pacientes
com ciaacutetica Uma complicaccedilatildeo rara desse procedimento afeta os pacientes que satildeo
sensibilizados a quimiopapaiacutena eles sofrem uma resposta aleacutergica sistecircmica
aguda a enzima podendo causar choque anafilaacutetico (Parham 2001)
13
7 As fases da Hipersensibilidade do Tipo I
Fase imediata e Tardia
As reaccedilotildees de hipersensibilidade tipo I podem ser divididas em dois
estaacutegios ambos resultante da ligaccedilatildeo cruzada dos anticorpos IgE mediada por
aleacutergeno nos mastoacutecitos e basoacutefilos O primeiro estaacutegio eacute denominado reaccedilatildeo
imediata que ocorre em poucos minutos apoacutes o encontro com o aleacutergeno essa
reaccedilatildeo eacute causada pela liberaccedilatildeo de mediadores inflamatoacuterios dos mastoacutecitos e
basoacutefilos tendo como consequumlecircncia dilataccedilatildeo capilar e aumento da
permeabilidade vascular grande concentraccedilatildeo de eritroacutecitos e de liacutequido no local
do aleacutergeno resultando nas manifestaccedilotildees cliacutenicas iniciais das reaccedilotildees locais e
sistecircmicas de tipo I (Sharon et al 2000)
O segundo estaacutegio ocorre apoacutes a reaccedilatildeo imediata sendo denominada
reaccedilatildeo de fase tardia Essa reaccedilatildeo que se manifesta dentro de vaacuterias horas apoacutes o
contato com o aleacutergeno eacute causada por citocinas incluindo quimiocinas e outros
fatores quimiotaacuteticos no local de encontro do aleacutergeno (Miranet 2003)
Entre as ceacutelulas recrutadas encontram-se os linfoacutecitos TH2 e B ativados
aleacutergenosndashespeciacuteficos as ceacutelulas TH2 ativadas que por sua vez secretam
citocinas promovendo a desgranulaccedilatildeo induzidas por aleacutergenos dos mastoacutecitos e
basoacutefilos recrutados e a interlucina 5 que promove a ativaccedilatildeo diferenciaccedilatildeo e
sobrevida dos eosinoacutefilos recrutados (SBI 2003) Os eosinoacutefilos satildeo
particularmente importantes na reaccedilatildeo de fase tardia A proteiacutena baacutesica principal e
outras proteiacutenas catiocircnicas liberadas pelos eosinoacutefilos ativados provoca lesatildeo do
tecido e nervos locais Figura 5
14
Figura 50 A figura apresenta a reaccedilatildeo imediata e tardia do Tipo I Fonte Roitt et al 1999
8 Reaccedilatildeo Cruzada
A desgranulaccedilatildeo mediada pela IgE comeccedila quando um aleacutergeno faz
ligaccedilatildeo cruzada com uma IgE ligada ou fixada ao receptor Fc na superfiacutecie de um
mastoacutecito ou um basoacutefilo Somente a ligaccedilatildeo da IgE ao receptor FCERI
aparentemente natildeo tem efeito em uma ceacutelula-alvo Apenas apoacutes ocorrer a ligaccedilatildeo
cruzada pelo aleacutergeno ao complexo IgE-receptor eacute que a desgranulaccedilatildeo se inicia
(Goldsby et al 2002)
A importacircncia da ligaccedilatildeo cruzada eacute indicada pela incapacidade dos
aleacutergenos monovalentes que natildeo conseguem se ligar de maneira cruzada aacute IgE
fixada e deflagrarem a desgranulaccedilatildeo (Roitt et al 1999)
Pesquisas experimentais sobre os complexos aleacutergenos da IgE preacute-
formada nos quais a proporccedilatildeo entre a IgE e o aleacutergeno foram cuidadosamente
monitoradas revelam que os complexos que possuiacuteam razatildeo IgEaleacutergeno de 12
natildeo induziam a desgranulaccedilatildeo e promoviam a ligaccedilatildeo cruzada dos receptores
(Goldsby et al 2002)
Outros experimentos revelaram que eacute realmente a ligaccedilatildeo cruzada de
duas ou mais moleacuteculas de FcERI- com a IgE ligada ou natildeo que eacute essencial para a
desgranulaccedilatildeo Embora a ligaccedilatildeo cruzada seja normalmente efetuada pela
interaccedilatildeo da IgE fixada com um aleacutergeno bivalente ou multivalente a ligaccedilatildeo
15
cruzada tambeacutem pode ser efetuada por diversos meios experimentais que ignoram
a necessidade do aleacutergeno e em alguns casos ateacute mesmo da IgE (Sharon et al
2000)
9 Mediadores da Reaccedilatildeo Imediata
As manifestaccedilotildees cliacutenicas das reaccedilotildees de hipersensibilidade tipo I estatildeo
relacionadas aos efeitos bioloacutegicos dos mediadores que satildeo liberados durante a
desgranulaccedilatildeo dos mastoacutecitos e basoacutefilos (Janeway et al 2000)
Estes mediadores satildeo agentes farmacologicamente ativos que agem nos
tecidos locais e nas populaccedilotildees de ceacutelulas efetoras secundaacuterias incluindo
eosinoacutefilos neutroacutefilos linfoacutecitos T monoacutecitos e plaquetas Assim os
mediadores servem como um mecanismo efetor de amplificaccedilatildeo terminal tanto
quanto o sistema complemento serve como um amplificador da interaccedilatildeo
antiacutegeno-anticorpo (Patorarte 2003)
Quando os mediadores satildeo gerados em resposta a uma infecccedilatildeo parasitaacuteria
eles iniciam um processo de defesa beneacutefico A vasodilataccedilatildeo e o aumento da
permeabilidade vascular satildeo os resultados da liberaccedilatildeo de mediadores e causam
um influxo de plasma e ceacutelulas inflamatoacuterias para atacarem o patoacutegeno (Udesc
2003)
Por outro lado o mediador liberado induzido por antiacutegenos inadequados tais
como os aleacutergenos resulta no desnecessaacuterio aumento da permeabilidade vascular
e na inflamaccedilatildeo cujos efeitos prejudiciais excedem quaisquer efeitos beneacuteficos
(Janeway et al 2000)
Os mediadores podem ser classificados como mediador primaacuterio ou mediador
secundaacuterio Sendo os primaacuterios produzidos antes da desgranulaccedilatildeo e armazenados
nos gracircnulos Os mediadores primaacuterios mais significantes satildeo as histaminas
proteases fator quimiotaacutetico de eosinoacutefilos de neutroacutefilo e heparina (Goldsby et
al 2002) Os secundaacuterios satildeo sintetizados apoacutes a ativaccedilatildeo da ceacutelula-alvo liberados
pela degradaccedilatildeo dos fosfolipiacutedeos de membrana durante o processo de
desgranulaccedilatildeo Os principais mediadores secundaacuterios incluem o fator de ativaccedilatildeo
16
de plaquetas leucotrienos prostaglandinas bradicinina e vaacuterias citocinas
(Goldsby et al 2002)
A histamina que eacute formada pela descarboxilaccedilatildeo do aminoaacutecido histidina
eacute o principal componente dos gracircnulos dos mastoacutecitos participando com cerca de
10 do peso dos gracircnulos Como ela eacute armazenada preacute-formada nos gracircnulos
seus efeitos bioloacutegicos satildeo observados dentro de minutos apoacutes a ativaccedilatildeo dos
mastoacutecitos (Roitt et al 1999) Uma vez que os gracircnulos satildeo liberados pelos
mastoacutecitos a histamina inicialmente se liga aos receptores especiacuteficos nas vaacuterias
ceacutelulas-alvo
Trecircs tipos de receptores de histamina designados de H1 H2 e H3 foram
identificados estes receptores tecircm diferentes distribuiccedilotildees tissulares e medeiam os
diferentes efeitos quando eles se ligam aacute histamina A maioria dos efeitos
bioloacutegicos da histamina nas reaccedilotildees aleacutergicas eacute mediada pela ligaccedilatildeo da histamina
aos receptores H1 (Binotti et al 2001) Esta ligaccedilatildeo induz a contraccedilatildeo dos
muacutesculos lisos do intestino e dos brocircnquios aumentando a permeabilidade das
vecircnulas e a secreccedilatildeo de muco pelas ceacutelulas caliciformes A interaccedilatildeo da histamina
com os receptores H2 aumenta a vasopermeabilidade e a dilataccedilatildeo estimula as
glacircndulas exoacutecrinas A ligaccedilatildeo da histamina aos receptores H2 dos mastoacutecitos e
basoacutefilos suprime a desgranulaccedilatildeo assim a histamina exerce uma
retroalimentaccedilatildeo negativa na liberaccedilatildeo dos mediadores (Roitt et al 1999)
Como mediadores secundaacuterios os leucotrienos e as prostaglandinas natildeo satildeo
formados ateacute que os mastoacutecitos sofram a desgranulaccedilatildeo e a degradaccedilatildeo enzimaacutetica
dos fosfolipiacutedeos da membrana plasmaacutetica Uma cascata enzimaacutetica resultante
gera as prostaglandinas e os leucotrienos (Goldsby et al 2002) Entretanto este
processo leva muito mais tempo para que seus efeitos bioloacutegicos se tornem
aparentes No entanto os efeitos destes mediadores satildeo muito mais pronunciados
e duram muito mais tempo do que aqueles da histamina os leucotrienos medeiam
a broncoconstriccedilatildeo aumento da permeabilidade vascular e a produccedilatildeo de muco
(Binotti et al 2001)
A prostaglandina causa broncoconstriccedilatildeo a contraccedilatildeo dos muacutesculos lisos dos
brocircnquios e da traqueacuteia humana parece ser mediada pela histamina mas dentro
de 30 a 60 segundos (Ratiopham 2003) Uma contraccedilatildeo posterior eacute mediada pelos
17
leucotrienos e prostaglandinas sendo ativos em niacuteveis nanomolares os
leucotrienos satildeo ateacute 1000 vezes mais potentes como broncoconstritores do que a
histamina e satildeo tambeacutem potentes estimulantes da permeabilidade vascular e da
secreccedilatildeo de muco Em humanos acredita-se que os leucotrienos contribuem para
o broncoespasmo prolongado e o acuacutemulo de muco observados nos asmaacuteticos
(Janeway et al 2000)
A complexidade da reaccedilatildeo do tipo I eacute corroborada pela variedade das
citocinas liberadas pelos mastoacutecitos e eosinoacutefilos Algumas dessas ceacutelulas podem
contribuir para as manifestaccedilotildees cliacutenicas da hipersensibilidade imediata os
mastoacutecitos humanos secretam as IL-4 IL-5 IL-6 e o TNFα (SBI 2003) Estas
citocinas alteram o microambiente local conduzindo ao recrutamento das ceacutelulas
inflamatoacuterias tais como os neutroacutefilos e os eosinoacutefilos As IL-4 aumentam a
produccedilatildeo de IgE pelas ceacutelulas B e a IL-5 eacute especialmente importante no
recrutamento a na ativaccedilatildeo dos eosinoacutefilos (Miranet 2003)
As elevadas concentraccedilotildees de TNFα secretadas pelos mastoacutecitos podem
contribuir para o choque na anafilaxia sistecircmica Este efeito pode ser semelhante
ao papel do TNFα no choque seacuteptico bacteriano e na siacutendrome do choque toacutexico
10 Reaccedilotildees Locais e Sistecircmicas de Tipo I
As reaccedilotildees de hipersensibilidade imediata acontecem em sua maioria no
local de entrada do aleacutergeno no organismo podendo ser local ou sistecircmica (Roitt
et al 1999) Entretanto algumas pessoas podem ter uma anormalidade
denominada atopia uma predisposiccedilatildeo hereditaacuteria ao desenvolvimento das reaccedilotildees
de hipersensibilidade do tipo I contra os antiacutegenos ambientais comuns (Benjamini
et al 2000)
As atopias geralmente satildeo caracterizadas por reaccedilotildees locais que ocorrem
no siacutetio de entrada do aleacutergeno no corpo isto eacute em superfiacutecies mucosas ou em
linfonodos locais acarretando algumas siacutendromes locais como a febre do feno
tambeacutem denominada Rinite aleacutergica em que os aleacutergenos consistem em geral de
componentes de poacutelen de gramiacuteneas ou de aacutervores (Janeway et al 1999)
18
A interaccedilatildeo do aleacutergeno com anticorpos IgE complementares ligados a
mastoacutecitos ocorre na submucosa nasal e nos tecidos da conjuntiva produzindo
espirros secreccedilatildeo de muco prurido e lacrimejamento dos olhos os pruridos
ocorrentes provecircm de uma estimulaccedilatildeo das terminaccedilotildees nervosas por histamina
(Ratiopham 2003) O graacutefico abaixo exemplifica a relaccedilatildeo da IgE com
desenvolvimento de atopias
Figura 6 O graacutefico 1-representa a concentraccedilatildeo de IgE indicando um aumento de pacientes com eczema atoacutepico No graacutefico 2- mostra que quanto mais alto os niacuteveis de IgE maior a probabilidade de atopias Fonte Roitt et al 1999
Na asma que eacute a principal atopia- os aleacutergenos satildeo inalados e
frequumlentemente constituiacutedos por poacutelens pecirclos de animais e fezes de aacutecaros de
poeira A interaccedilatildeo do aleacutergeno com IgE complementares ligados a mastoacutecitos
ocorre na submucosa das vias aeacutereas resultando em um aumento da secreccedilatildeo de
muco tosse e constriccedilatildeo das vias aeacutereas com consequumlente dificuldade na
respiraccedilatildeo (Nagura amp Gershwin 2002)
Na reaccedilatildeo aleacutergica provocada por inseto os aleacutergenos penetram atraveacutes da
pele como nas picadas de mosquitos e ferroadas de abelhas A interaccedilatildeo do
aleacutergeno com o anticorpo IgE ligado a mastoacutecitos ocorre na pele e como
consequumlecircncia produz a reaccedilatildeo inflamatoacuteria originando edemas Em decorrecircncia
do acuacutemulo de liacutequido no local do aleacutergeno- circundada por uma faixa de
vermelhidatildeo ou rubor causada pela dilataccedilatildeo dos capilares com o acuacutemulo de
eritroacutecitos essa resposta eacute denominada reaccedilatildeo de paacutepula e eritema em que a
19
paacutepula refere-se a aacuterea intumescida e o eritema a margem de vermelhidatildeo
(Sharon 2000)
Alergias a alimentos e drogas em sua maioria natildeo satildeo provocadas por
alimentos exoacuteticos como perdizes e tacircmaras mas sim por aqueles que fazem
parte da nossa dieta diaacuteria como ovos leite trigo entre outros alimentos comuns
Isso se deve pelo fato de quanto mais proteiacutena tiver o alimento maiores satildeo as
chances de desencadear uma reaccedilatildeo aleacutergica pois na hora da digestatildeo as
moleacuteculas de proteiacutenas satildeo mais difiacuteceis de serem lsquorsquoquebradasrsquorsquo podendo aacutes vezes
entrar por inteiro na corrente sanguumliacutenea o que leva as ceacutelulas do sistema
imunoloacutegico confundirem essas moleacuteculas com corpos estranhos como viacuterus e
bacteacuterias consequumlentemente acabam atacando essas proteiacutenas provocando uma
reaccedilatildeo aleacutergica no organismo (Goldsby et al 2002)
A interaccedilatildeo do aleacutergeno com anticorpos IgE complementares ligados a
mastoacutecitos ocorre na submucosa do intestino resultando em acuacutemulo de liacutequido
peristaltismo com coacutelicas vocircmitos e diarreacuteia Os aleacutergenos alimentares tambeacutem
podem atravessar o epiteacutelio intestinal e difundir-se atraveacutes do sangue para outras
aeacutereas do corpo onde podem agir com IgE ligada a mastoacutecitos produzindo
reaccedilotildees do tipo imediato (Natura amp Gershwin 2002)
Os sintomas mais comuns consistem em erupccedilotildees cutacircneas como urticaacuteria
e eczema alguns aleacutergenos alimentares causam erupccedilotildees cutacircneas sem qualquer
sintoma gastrintestinal A fotografia seguinte mostra eczemas de uma atopia
Figura 7 Eczema atoacutepicos em fase tardia Fonte Roitt et al 1999
20
Os pulmotildees constituem outro local para o qual pode ocorrer difusatildeo de
aleacutergenos alimentares podendo desencadear uma crise asmaacutetica (Sharon 2000)
As reaccedilotildees sistecircmicas do tipo imediato podem ser generalizadas em alguns casos
afetar muacuteltiplos locais do organismo
Essas reaccedilotildees sistecircmicas do tipo I satildeo deflagradas pela interaccedilatildeo do
aleacutergeno com IgE ligados a mastoacutecitos e basoacutefilos em muitos tecidos e no sangue
com desgranulaccedilatildeo subsequumlente dessas ceacutelulas (Nagura amp Gershwin 2002) A
consequumlente inflamaccedilatildeo generalizada resulta em dilataccedilatildeo capilar com aumento
da permeabilidade vascular provocando com frequumlecircncia edemas dos laacutebios da
liacutengua e da laringe dificultando a degluticcedilatildeo e a respiraccedilatildeo
A contraccedilatildeo da musculatura lisa nos pulmotildees resulta em constriccedilatildeo das
vias aeacutereas impedindo ainda mais a respiraccedilatildeo resultando em um aumento da
relaccedilatildeo entre dioacutexido de carbono e oxigecircnio no sangue (Udesc 2003) Esse
processo pode levar aacute perda da consciecircncia devido a um suprimento inadequado
de oxigeno para o ceacuterebro a dilataccedilatildeo disseminada dos capilares e dos vasos
sanguumliacuteneos de maior calibre provoca uma queda da pressatildeo arterial e a ocorrecircncia
de uma queda draacutestica na pressatildeo arterial eacute frequumlentemente fatal Essa reaccedilatildeo eacute
denominada como choque anafilaacutetico (Bellou et al 2003)
Sendo importante entender que anafilaxia e reaccedilatildeo anafilactoacuteide natildeo satildeo a
mesma resposta imune pois a reaccedilatildeo anafilactoacuteide eacute uma reaccedilatildeo sistecircmica
clinicamente semelhante agrave anafilaxia mas que natildeo eacute causada por resposta imune
mediada por IgE (Udesc 2003)
Estudos recentes indicam que as deficiecircncias de ceacutelulas T estatildeo associadas
com atopias pois pacientes com eczema atoacutepico apresentam nuacutemeros reduzidos
de ceacutelulas TCD8+ e uma imunidade celular reduzida observada in vitro (Hanf et
al 2003)
A anafilaxia e a reaccedilatildeo anafilactoacuteide em geral satildeo imediatas e ocorrem em
30 minutos apoacutes a exposiccedilatildeo ao agente causal mas em alguns casos pode surgir
depois de uma hora ou mais Vaacuterios fatores podem influenciar a incidecircncia de
anafilaxia incluindo histoacuterias de atopias subjacentes vias de administraccedilatildeo do
antiacutegeno ou agente causador e idade e sexo do paciente (SBI 2003) A fotografia
mostra uma reaccedilatildeo anafilaacutetica causada por picada de inseto em uma mulher
21
Figura 8 Reaccedilatildeo anafilaacutetica causada por picada de inseto Fonte Roitt et al 1999
Essas reaccedilotildees sistecircmicas do tipo I ocorrem em indiviacuteduos hipersensiacuteveis
em resposta a aleacutergenos que satildeo injetados diretamente no sangue ou que se
difundem de seu local de entrada para outra aacuterea do corpo atraveacutes da circulaccedilatildeo
As imunoglobulinas de classe E satildeo sintetizadas pelas ceacutelulas plasmaacuteticas
localizadas nos linfonodos que drenam o siacutetio de entrada do antiacutegeno nos siacutetios
de reaccedilotildees aleacutergicas pelas ceacutelulas plasmaacuteticas derivadas dos centros germinativos
que se desenvolvem nos tecidos inflamados (Janeway et al 2000)
11 Fatores geneacuteticos que predispotildeem a Hipersensibilidade do Tipo I
Estima-se que 40 da populaccedilatildeo ocidental possuem uma tendecircncia
exagerada a produzir IgE a uma ampla variedade de aleacutergenos ambientais comuns
proporcionando a elas atopias que parece ser influenciada por vaacuterios loci
geneacuteticos (Sharon 2000) A probabilidade de um indiviacuteduo tornar-se atoacutepico eacute
baixa quando ambos os pais natildeo satildeo intermediaacuteria se um dos progenitores for e
elevada se ambos forem atoacutepicos Os indiviacuteduos atoacutepicos tecircm niacuteveis totais mais
22
elevados de IgE na circulaccedilatildeo e niacuteveis mais elevados de eosinoacutefilos que as
pessoas normais (Janeway et al 2000)
Estudos de famiacutelias atoacutepicas sugerem que o loci nos cromossomos 11q e
5q podem ser importantes para determinar a presenccedila de atopias uma vez que
genes candidatos que podem afetar as respostas de IgE satildeo encontrados nessas
regiotildees O gene candidato no cromossomo 11 codifica a subunidade β do receptor
de IgE de alta afinidade ao passo que no cromossomo 5 haacute um grupo de genes
intimamente ligados que incluem aqueles para IL-3 IL-4 IL-5 IL-9 IL12 IL-13
e fator estimulante de colocircnias de granuloacutecitos e macroacutefagos (Nagura amp Gershwin
2002)
Estas citocinas satildeo importantes na mudanccedila de isotipo para IgE na
sobrevivecircncia dos eosinoacutefilos e na proliferaccedilatildeo dos mastoacutecitos particularmente haacute
uma variaccedilatildeo geneacutetica hereditaacuteria na regiatildeo do promotor de gene da IL-4
associada com niacuteveis elevados de IgE em indiviacuteduos atoacutepicos o promotor
variante dirige um aumento na expressatildeo de um gene repoacuterter em sistemas
experimentais (Hanf 2003)
Um outro tipo de variaccedilatildeo hereditaacuteria nas respostas de IgE estaacute ligado a
regiatildeo MHC de classe II que afeta as respostas a aleacutergeno especiacutefico a produccedilatildeo
especifica de IgE a aleacutergenos individuais estaacute associada ao alelo HLA de classe
II que possui um controle geneacutetico no cromossomo 6 e particularmente de
MHCPeptiacutedeo que pode favorecer uma resposta de TH2 Um exemplo eacute a
resposta de IgE a vaacuterios aleacutergenos do poacutelen de Artemiacutesia que estatildeo relacionados
com o alelo MHC II DRB11501 (Janeway et al 2000) Assim muitos indiviacuteduos
satildeo geralmente predispostos a produzir respostas TH2 e especificamente
predispostos a responder a alguns aleacutergenos mais do que outro entretanto alergias
a drogas comuns como penicilina natildeo mostram associaccedilatildeo com o MHCII ou com
presenccedila e ausecircncia de atopias (Natura amp Gershwin 2002)
Haacute evidencias de que um estado de atopia e a suscetibilidade associada a
asma rinite e eczema podem ser determinados por diferentes genes em diferentes
populaccedilotildees Associaccedilotildees geneacuteticas encontradas em um grupo de pacientes
frequumlentemente natildeo tecircm sido confirmadas em pacientes de origens eacutetnicas Alguns
genes afetam poucos aspectos particulares da doenccedila aleacutergica Como na asma
23
existem evidecircncias de que diferentes genes afetam pelo menos trecircs aspectos de
fenoacutetipo da doenccedila-a produccedilatildeo de IgE a resposta inflamatoacuteria e a resposta clinica-
a diferentes tipos de tratamento (Diicbusp 2003)
12 Testes que detectam as alergias
Para que haja uma detecccedilatildeo mais eficaz da hipersensibilidade do tipo I satildeo
realizados testes com a finalidade de determinar o aleacutergeno ou aqueles que
desencadeiam as reaccedilotildees aleacutergicas em determinados pacientes (Binotti et al 2001)
Um dos mais utilizados satildeo os testes cutacircneos que determinam a capacidade de
diferentes aleacutergenos de produzirem uma reaccedilatildeo de paacutepula e eritema do tipo I em
pacientes predispostos Pequenas doses de vaacuterios aleacutergenos suspeitos satildeo injetadas
separadamente atraveacutes de punturas na pele do paciente geralmente no antebraccedilo
Se a pessoa tiver IgE ligada a mastoacutecitos especiacuteficos contra um dos
aleacutergenos o local iraacute desenvolver dentro de minutos uma reaccedilatildeo de paacutepula e
eritema semelhante a uma picada de inseto (Janeway et al 2000) A figura mostra
o teste cutacircneo
Figura 9 A fotografia mostra o teste cutacircneo que detecta a de hipersensibilidade Tipo I Fonte Goldsby et al 2002
Haacute um outro teste o radioalergoadsrvente ou (RAST) que mede o niacutevel
seacuterico de IgE especiacutefico contra determinado componente alergecircnico no paciente
Nesse imunoensaio discos de papel cada um recoberto com um componente
24
alergecircnico suspeito satildeo imersos no soro do paciente para permitir a ligaccedilatildeo de
qualquer anticorpo aleacutergeno-especiacutefico referente ao 1ordm disco (Sharon et al 1998)
Apoacutes lavagem dos anticorpos natildeo ligados o nuacutemero de IgE eacute determinada
mediante tratamento com anti-IgE humanas marcados produzidos em coelhos 2ordm
anticorpo remoccedilatildeo dos anticorpos anti-IgE natildeo ligados por lavagem e
determinaccedilatildeo da quantidade de marcador Originalmente utilizava-se o 2ordm
anticorpo marcado com isoacutetopo radioativo o Rast eacute utilizado sempre que for
impossiacutevel efetuar um teste cutacircneo devido agrave lesatildeo da pele ou outras razotildees
(Janeway et al 2000) A figura abaixo apresenta um modelo do teste
Radioalergoadsorvente
Figura 10 Modelo do teste Radioalergoadsorvente (RAST) Fonte
Sharon 2000
13 Terapia para a hipersensibilidade Tipo I
As estrateacutegias atuais usadas para o tratamento da alergia tecircm como
objetivo a prevenccedilatildeo ou melhora dos sintomas os tratamentos incluiacutedos satildeo ndash a
prevenccedilatildeo que consiste em evitar o aleacutergeno Em alguns casos como na asma
isso pode ser feito ao se desfazer de um animal de estimaccedilatildeo no caso de febre do
25
feno o paciente pode mudar-se para uma regiatildeo de clima diferente evitando
assim o poacutelen agressor (Janeway et al 2000)
A terapia com a hipossensibilizaccedilatildeo ao aleacutergeno agressor que algumas
vezes pode ser efetuada atraveacutes de injeccedilotildees repetidas de doses crescentes de
aleacutergeno ou de altas doses de peptiacutedeos sinteacuteticos que representam epiacutetopos
imunodominantes de ceacutelulas T no aleacutergeno Acredita-se que esses tratamentos
atuam atraveacutes de vaacuterios mecanismos incluindo terapia com aleacutergenos injetados
em doses mais altas e por uma via diferente resulta na ativaccedilatildeo de ceacutelulas TH1
mais do que na TH2 cujas citocinas produzidas induzem as ceacutelulas B a anticorpos
IgE (Sharon 2000) Esse anticorpo espalha-se nos tecidos e ligam-se ao aleacutergeno
resultando em fagocitose dos complexos aleacutergenos ndashIgG Isso impede a ligaccedilatildeo do
aleacutergeno aos anticorpos IgE complementares sobre os mastoacutecitos bloqueando
assim a desgranulaccedilatildeo dessas ceacutelulas em seguida os anticorpos IgG satildeo
denominados bloqueadores (Scronferneker amp Pohlmann 1998)
O peptiacutedeo sinteacutetico injetado pode interagir diretamente com ceacutelulas TH2
aleacutergeno-especificas essa interaccedilatildeo na ausecircncia de sinais co-estimuladores
fornecidos pelas APC- anergiza as ceacutelulas TH2 aleacutergeno-especiacuteficas tornando-as
tolerantes ao aleacutergeno e portanto incapazes de auxiliar as ceacutelulas B aleacutergeno-
especiacuteficas (Sharon 2000)
Os componentes anti-histamiacutenicos atuam atraveacutes de sua ligaccedilatildeo a
receptores de histamina da superfiacutecie celular impedindo a ligaccedilatildeo da histamina
Haacute tambeacutem as drogas de estabilizaccedilatildeo dos mastoacutecitos e basoacutefilos que inibem a
desgranulaccedilatildeo de ambas as ceacutelulas Algumas dessas drogas atuam ao aumentar os
niacuteveis intracelulares de monofosfato de adenosina ciacuteclico um inibidor da
desgranulaccedilatildeo (Sharon 2000) Outra utilizada satildeo os agentes antiinflamatoacuterios
gerais que satildeo eficazes contra as reaccedilotildees tanto imediatas quanto tardias sendo
mais utilizado nas reaccedilotildees crocircnicas tipo I como a asma (Diiscbusp 2003) Essas
drogas incluem os hormocircnios corticosteroacuteides bem como os inibidores da
prostaglandina-sintetase que impedem a produccedilatildeo de prostaglandinas pelos
mastoacutecitos
26
CONCLUSAtildeO
A hipersensibilidade do Tipo I eacute dividida entre alergias atoacutepicas e as
anafilaxias ambas satildeo doenccedilas aleacutergicas poreacutem suas reaccedilotildees satildeo desencadeadas
de formas distintas Assim as respostas aleacutergicas satildeo diferentemente
desenvolvidas nos organismos
Ao contraacuterio do que se pensa as alergias podem ser desencadeadas por
vaacuterios fatores e natildeo somente por aleacutergenos como poacutelen e fezes de aacutecaros de
poeira domiciliar Vaacuterias satildeo as evidecircncias que indicam a hereditariedade geneacutetica
como a causa mais acentuada a desenvolver doenccedilas aleacutergicas explicando assim
o porquecirc de alguns organismos reagirem ao mesmo antiacutegeno com produccedilatildeo de
IgE e outros natildeo A geneacutetica eacute o principal fator envolvido no surgimento das
atopias em especial a asma
Outros fatores tambeacutem satildeo responsaacuteveis pelo aparecimento das doenccedilas
aleacutergicas como dose via de administraccedilatildeo e nuacutemero de exposiccedilatildeo a aleacutergenos
pois algumas pessoas satildeo mais suscetiacuteveis a determinado antiacutegeno em relaccedilatildeo a
outras Outro fator importante eacute a tendecircncia a produzir IgE tendo um niacutevel de
IgE-seacuterica constantemente alto deficiecircncia das ceacutelulas T infecccedilatildeo viral no trato
respiratoacuterio superior o que estimula o desenvolvimento de asma
A poluiccedilatildeo ambiental eacute considerado um fator a mais no surgimento de
crises aleacutergicas
27
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nordm08 p1033-1036
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Figura 1 Mecanismos dos quatros tipos de Hipersensibilidade Fonte Roitt et al 1999
Dados norte americanos demonstram que as doenccedilas aleacutergicas estatildeo
prevalecendo em paiacuteses ocidentais desenvolvidos e estatildeo se tornando a maior
causa de ausecircncias em escolas e empregos Pesquisas Inglesas mostraram que as
alergias representaram um problema de sauacutede publica do seacuteculo XXI estimativas
apontam que 40 da populaccedilatildeo de um paiacutes ocidental sofrem de alergias
incluindo 10 da populaccedilatildeo infantil (Reedbusiness 2003)
Estudos recentes sugerem um padratildeo de heranccedila de uma doenccedila mediante
observaccedilatildeo de seu modo de distribuiccedilatildeo nas famiacutelias A ausecircncia ou a presenccedila de
asmas atopias no geral e IgE seacuterica alta podem ser usadas (Nagura amp Gershwin
2002)
Foram observadas nos estudos diferenccedilas nas subunidades alfa da IL-4
na cadeia beta do receptor com alta afinidade para IgE e no receptor beta-
adreneacutergico colocando em questatildeo se tais diferenccedilas estruturais satildeo responsaacuteveis
pela doenccedila em si por diferentes fenoacutetipos ou pela gravidade da doenccedila (Nagura
amp Gershwin 2002) Contudo haacute um problema criacutetico no sentido de que o niacutevel
basal de IgE pode ser controlado por genes diferentes daqueles responsaacuteveis pela
resposta de IgE a aleacutergenos especiacuteficos e isso eacute evidente pelo fato de que a IgE eacute
detectaacutevel na maioria dos humanos mas a IgE especiacutefica natildeo eacute detectada em
todos os indiviacuteduos (Spalding et al 2000)
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Mesmo nos tempos atuais os estudos de niacuteveis seacutericos de IgE usam
anaacutelise de segregaccedilatildeo em geral apoacuteiam num modelo hereditaacuterio mas com vaacuterios
modelos geneacuteticos incluindo principalmente genes recessivos ou co-dominantes
(Whait et al 2001) Outros autores de pesquisas mostraram heterogeneidade
poligecircnica mas nenhum defeito geneacutetico Entretanto foi feita uma sugestatildeo
apoiada pela anaacutelise aleatoacuteria de famiacutelias de que um gene recessivo possa ser
responsaacutevel pelos niacuteveis basais de IgE enquanto um gene dominante pode estar
envolvido nos altos niacuteveis de IgE conforme verificaccedilatildeo feita em famiacutelias de
asmaacuteticos (Patoarte 2003)
As alergias geralmente podem ser minimizadas com tratamento adequado
mas em sua maioria natildeo possuem cura tornando-se assim um grande transtorno
para o doente (Goldsby et al 2002)
2 Histoacuterico
A descoberta da reaccedilatildeo aleacutergica a certas toxinas
A capacidade do sistema imunoloacutegico em reagir inadequadamente a uma
resposta antigecircnica foi reconhecida logo no iniacutecio deste seacuteculo atraveacutes das
observaccedilotildees feitas pelo Priacutencipe de Mocircnaco quando banhistas do Mar
Mediterracircneo sofriam com queimaduras das aacuteguas ndash vivas (Goldsby et al 2002)
Para conter esse problema o Priacutencipe solicitou o auxiacutelio de dois cientistas
franceses Paul Portier e Charle Richet
Apoacutes a pesquisa ter sido efetuada os cientistas concluiacuteram que a reaccedilatildeo dos
banhistas pelas picadas das aacuteguas-vivas era devida as toxinas liberadas por elas
(Goldsby et al 2002) Com o intuito de evitar esta reaccedilatildeo os pesquisadores
isolaram as toxinas liberadas pelas medusas utilizando-as como um imunoacutegeno na
fabricaccedilatildeo de vacina para banhistas suscetiacuteveis Essa era a ideacuteia inicial dos
pesquisadores para proteger banhistas com encontros futuros com as medusas
perturbadoras
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Classificaccedilatildeo da Anafilaxia
Entretanto essa tentativa se tornou um verdadeiro fracasso pois para
testar a vacina Portier e Richet injetaram a toxina da aacutegua-viva purificada em
catildees (Roitt et al 1999) Esta injeccedilatildeo inicial foi seguida por um reforccedilo de toxinas
em vez de este reforccedilo ter produzido anticorpos contra as toxinas os catildees reagiram
imediatamente com vocircmitos diarreacuteia asfixia e em alguns casos com morte
Ficou bem claro que isto foi um caso onde os animais super-reagiram ao
antiacutegeno
Portier e Richet classificaram a anafilaxia com a traduccedilatildeo do grego para
significar o oposto de profilaxia com a intenccedilatildeo de descrever esta super-reaccedilatildeo
(Scroferneker amp Pahlmann 1998) Subsequumlentemente Richet foi contemplado
com o precircmio Nobel de Medicina em 1913 por seu trabalho sobre anafilaxia
Clemens Von Piquet tambeacutem realizou estudos sobre alergia e definiu o termo
como lsquorsquo Uma capacidade alterada do corpo de reagir sobre uma substacircncia
estranharsquorsquo o que era uma definiccedilatildeo extremamente ampla incluindo todas as
reaccedilotildees imunoloacutegicas (Benjamini et al 2002)
A classificaccedilatildeo das hipersensibilidades
As reaccedilotildees de hipersensibilidade foram classificadas em quatro tipos por
Coombs e Gell e natildeo por Piquet Alergia frequumlentemente enquadra ndashse como
hipersensibilidade do tipo I ou reaccedilatildeo de hipersensibilidade imediata ou mediada
por IgE diferenciando-se assim das demais reaccedilotildees imunes (Scroferneker amp
Pahlmann 1998)
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3 Funccedilatildeo da Imunoglobulina Classe E em condiccedilotildees normais
Mastoacutecitos e basoacutefilos satildeo dois tipos de ceacutelulas semelhantes que
contribuem para a resposta imunoloacutegica atraveacutes da liberaccedilatildeo de um grupo de
mediadores inflamatoacuterios que induzem o recrutamento e acuacutemulo local de
leucoacutecitos (fagoacutecitos ceacutelulas citotoacutexicas e linfoacutecitos) e o acuacutemulo de liacutequidos
contendo moleacuteculas soluacuteveis que participam na resposta imunoloacutegica Esse
processo eacute conhecido como inflamaccedilatildeo (Sharon 2000)
A liberaccedilatildeo dos mediadores da inflamaccedilatildeo por mastoacutecitos e basoacutefilos pode
ser desencadeada por IgE pois mastoacutecitos e basoacutefilos expressam receptores Fc
que desempenham funccedilotildees efetoras resultando na eliminaccedilatildeo do antiacutegeno Haacute
diferentes tipos de receptores Fc cada um especiacutefico para determinada classe de
anticorpo dois satildeo os receptores da IgE (Parham 2001) Um possui alta afinidade
pela IgE humana e liga-se de modo estaacutevel a IgE monomeacuterica eacute o receptor FcERI
eacute expresso em mastoacutecitos e basoacutefilos O outro eacute o receptor FcERII (CD23) que eacute
expresso em eosinoacutefilos plaquetas ceacutelulas B Possui meacutedia afinidade pela IgE
humana e natildeo se liga de modo estaacutevel aacute IgE monomeacuterica
As imunoglobulinas de classe E ligadas natildeo satildeo capazes por si proacuteprias
de desencadear a liberaccedilatildeo de mediadores poreacutem tecircm a capacidade de
sensibilizar as ceacutelulas Por isto a liberaccedilatildeo de mediadores soacute ocorre quando a IgE
pode estabelecer ligaccedilotildees cruzadas com os receptores FcERI (Ratiopham 2003)
Entretanto para que haja a ligaccedilatildeo cruzada da IgE com os receptores FcERI eacute
necessaacuterio que ocorra ligaccedilatildeo cruzada dos proacuteprios monocircmeros de IgE atraveacutes de
sua ligaccedilatildeo a um antiacutegeno A ligaccedilatildeo cruzada resulta em transduccedilatildeo de sinais e
ativaccedilatildeo dos mastoacutecitos e basoacutefilos com consequumlente desgranulaccedilatildeo (Janeway et
al 1999)
Esse processo leva a liberaccedilatildeo de mediadores preacutendashformados que
desencadeiam a resposta inflamatoacuteria ou seja a IgE em condiccedilotildees normais tem o
papel de eliminar antiacutegenos e isso ocorre quando a resposta imunoloacutegica cessa
natildeo havendo mais a ligaccedilatildeo cruzada da IgE sobre mastoacutecitos ou basoacutefilos (Parham
2001) Acredita-se que a ativaccedilatildeo mediada por IgE dos mastoacutecitos dos basoacutefilos
e dos eosinoacutefilos ativados tenha evoluiacutedo para fortalecer a proteccedilatildeo contra os
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parasitas que satildeo prevalentes nas regiotildees tropicais do mundo caracterizando este
papel como beneacutefico
Os helmintos residentes no intestino liberam aleacutergenos soluacuteveis que
estimulam respostas por IgE e IgG nos tecidos linfoacuteides associados ao intestino
os mastoacutecitos que amadurecem no tecido linfoacuteide intestinal (GALT) satildeo
sensibilizados com IgE e migram para a mucosa intestinal onde desgranulam apoacutes
o contato com o antiacutegeno helmiacutentico liberando mediadores que aumentam a
permeabilidade vascular e atraem ceacutelulas inflamatoacuterias inclusive eosinoacutefilos para
o local (Roitt et al 1999)
A IgE dos linfonodos tambeacutem favorece o ataque ao parasita pelos
eosinoacutefilos possuidores de receptores Fc para IgE O complemento e a IgG
parasita-especiacutefica tambeacutem chegam ao local como resultado da permeabilidade
vascular aumentada provocada por mediadores como a histamina (Goldsby et al
2002) Haacute tambeacutem um aumento associado na produccedilatildeo de muco pelas ceacutelulas
caliciformes na mucosa Todos esses mecanismos resultam em dano e expulsatildeo do
parasita Esta pode ser a pressatildeo evolutiva responsaacutevel pelo surgimento dos
anticorpos da classe IgE com as alergias representando apenas um co-produto
indesejaacutevel deste passo evolutivo (Hanf et al 2003)
Nos paiacuteses tropicais em desenvolvimento os parasitas satildeo abundantes e
um terccedilo da populaccedilatildeo mundial estaacute infectada por um ou mais parasitas Em
contraste nos paiacuteses desenvolvidos onde as infecccedilotildees por parasitas satildeo raras as
respostas de IgE tendem a ser estimuladas pelo contato com substacircncias inoacutecuas
do ambiente Em contradiccedilatildeo uma exposiccedilatildeo limitada a diversos antiacutegenos
ambientais no iniacutecio da vida tenderia a prevenir a sensibilizaccedilatildeo a qualquer tipo
de aleacutergeno (Bellou et al 2003)
4 Outras ceacutelulas imunes podem tambeacutem ligar- se a IgE
Eosinoacutefilos e plaquetas normais quando sensibilizados com IgE
apresentam uma citotoxidade aumentada contra alguns parasitas incluindo
esquistossomos Alem disto estas ceacutelulas podem se tornar sensibilizadas por
complexo imunes circulantes contendo IgE em pacientes aleacutergicos (Roitt et al
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1999) Estes tipos celulares poderiam contribuir para as respostas aleacutergicas uma
vez que ambos contecircm uma variedade de proteiacutenas e mediadores inflamatoacuterios
capazes de exacerbar as reaccedilotildees aleacutergicas Evidecircncias recentes mostram que
eosinoacutefilos macroacutefagos plaquetas e ceacutelulas de Langerhans expressam ambos os
receptores de baixa e alta afinidade para IgE (Spalding 2000)
Eacute interessante que as ceacutelulas de Langerhans na pele dos aleacutergicos com
eczema atoacutepico apresentem IgE superfiacutecie-ligada que pode ser importante na
apresentaccedilatildeo do antiacutegeno-aleacutergeno para os linfoacutecitos infiltrantes da pele
induzindo como consequumlecircncia reaccedilotildees cutacircneas inflamatoacuterias Estas ceacutelulas de
Langerhans ligantes da IgE natildeo satildeo encontradas na pele de indiviacuteduos normais
ou atoacutepicos sem eczema (Hanf et al 2003) Figura 2
Figura2 Esta figura mostra uma comparaccedilatildeo entre os receptores de alta afinidade em mastoacutecitos e basoacutefilos e os receptores de outras ceacutelulas que possuem uma afinidade mais baixa Fonte Roitt et al 1999
5 Mecanismo da Hipersensibilidade do tipo I
Um preacute-requisito para uma reaccedilatildeo de hipersensibilidade do tipo I eacute que o
organismo tenha produzido anticorpos IgE quando teve um contato inicial com o
antiacutegeno (Parham 2001) Um antiacutegeno ou aleacutergeno possui todas as caracteriacutesticas
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inerentes de uma reaccedilatildeo humoral normal A diferenccedila entre uma resposta de
hipersensibilidade do tipo I de uma resposta normal eacute que as ceacutelulas plasmaacuteticas
secretam IgE ao inveacutes de IgG (Goldsby et al 2002)
A ligaccedilatildeo da regiatildeo constante da IgE ao seu receptor de alta afinidade
FcERI- eacute a mais forte das interaccedilotildees anticorpo-receptor e pode ser considerada
para todos os fins praacuteticos como irreversiacutevel Aleacutem disso ao contraacuterio dos outros
isotipos a IgE liga-se ao seu receptor na ausecircncia de antiacutegeno (Sharon 2000) O
FcERI eacute expresso constitutivamente pelos mastoacutecitos e pelos basoacutefilos e tambeacutem
por eosinoacutefilos apoacutes terem sido ativados por citocinas Apoacutes uma resposta
primaacuteria de IgE ter se encerrado e o antiacutegeno ter sido eliminado pelos meios
usuais todas as moleacuteculas de IgE especiacuteficas para o antiacutegeno que natildeo o
encontraram satildeo ligadas por suas regiotildees Fc ao FcERI nessas ceacutelulas (Miranet
2003)
Os complexos estaacuteveis de IgE e de FcERI fornecem efetivamente aos
mastoacutecitos aos basoacutefilos e aos eosinoacutefilos receptores especiacuteficos ao antiacutegeno
Todas essas ceacutelulas tecircm gracircnulos contendo mediadores inflamatoacuterios preacute-
formados (Roitt et al 1999) Quando o antiacutegeno for encontrado novamente iraacute
ligar-se aos receptores e ativar as ceacutelulas a liberarem seus mediadores
inflamatoacuterios A desgranulaccedilatildeo inicial eacute seguida pela siacutentese induzida de uma
maior variedade de mediadores
Duas caracteriacutesticas importantes diferenciam os receptores de antiacutegenos
nos mastoacutecitos nos basoacutefilos e nos eosinoacutefilos daqueles das ceacutelulas B e T A
primeira eacute que a funccedilatildeo efetora torna-se operacional imediatamente apoacutes o
antiacutegeno ligar-se ao receptor e natildeo requer uma fase de proliferaccedilatildeo e de
diferenciaccedilatildeo celular A segunda eacute que cada ceacutelula natildeo estaacute restrita a transportar
receptores de uma uacutenica especificidade antigecircnica mas pode ser portadora de uma
variedade de IgE representando aquela presente na circulaccedilatildeo (Benjamini et al
2000)
Essas caracteriacutesticas combinam-se para acelerar e fortalecer a resposta a
qualquer antiacutegeno ao qual uma pessoa tenha sido sensibilizada Quando um
desses antiacutegenos penetrarem um tecido todos os mastoacutecitos proacuteximos que portam
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IgE especiacutefica para aquele antiacutegeno satildeo ativados para desgranular imediatamente
(Udesc 2003)
6 Produccedilatildeo de IgE
Os defeitos na regulaccedilatildeo da IgE sofridos pelos indiviacuteduos com alergia
permitem aos antiacutegenos natildeo-parasitaacuterios a estimularem de maneira inapropriada
a produccedilatildeo de IgE levando a uma reaccedilatildeo de hipersensibilidade do tipo I que
geralmente causa dano tecidual (SBI 2003)
A produccedilatildeo de IgE eacute favorecida quando o sistema imunoloacutegico eacute
confrontado com pequenas quantidades de antiacutegenos e quando a citocina IL-4
estaacute presente no momento em que as ceacutelulas T CD4 virgens satildeo apresentadas com
antiacutegenos Nessas circunstacircncias as ceacutelulas TCD4 tendem a produzir uma
resposta TH2 que entatildeo sintetiza mais IL4 e citocinas adicionais que estimulam
as ceacutelulas B a trocar seu isotipo de imunoglobulina para IgE (Parham 2001)
Assim a sensibilizaccedilatildeo inicial a um aleacutergeno eacute favorecida por circunstacircncias que
promovem a produccedilatildeo de ceacutelulas TH2 especiacuteficas para o antiacutegeno e a produccedilatildeo de
IgE eacute desfavorecida por aquelas que produzem ceacutelulas TH1
A principal funccedilatildeo da IL-4 parece ser facilitar a resposta de IgE em
camundongos incapazes de produzir essas citocina o principal defeito eacute a reduccedilatildeo
da siacutentese da siacutentese de IgE (Bellou 2003)
Apenas alguns antiacutegenos tecircm a capacidade de ativar ceacutelulas T auxiliares do
subgrupo TH2 que produzem niacuteveis elevados de interlucinas induzindo uma
mudanccedila de classe para IgE nas ceacutelulas B portanto esses antiacutegenos satildeo
considerados aleacutergenos (Janeway et al 2000)
Os aleacutergenos satildeo em sua maior parte proteiacutenas soluacuteveis de baixo peso
molecular que geralmente penetram no corpo atraveacutes da mucosa por inalaccedilatildeo ou
ingestatildeo ou atraveacutes da pele geralmente em pequenas quantidades Por
conseguinte apenas minuacutesculas quantidades de aleacutergenos livres devem alcanccedilar
os linfonodos locais (Parham 2001)
Uma certa quantidade do aleacutergeno eacute provavelmente internalizada por
ceacutelulas dendriacuteticas da mucosa e ceacutelulas de Langerhans da pele que migram entatildeo
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para os linfonodos locais apresentando o antiacutegeno aos linfoacutecitos T Acredita-se
que as substacircncias natildeo proteacuteicas como a penicilina sejam transformadas em
aleacutergenos atraveacutes de seu acoplamento a proteiacutena do hospedeiro atuando como
haptenos (Goldsby et al 2002)
Essas proteiacutenas modificadas do hospedeiro podem ser internalizadas pelas
ceacutelulas dendriacuteticas e ceacutelulas de Langerhans e os peptiacutedeos contendo o hapteno
complexados com moleacuteculas de MHC da classe II podem ser apresentado agraves
ceacutelulas T Os linfoacutecitos B aleacutergenosndashespeciacuteficos satildeo ativados pela sua interaccedilatildeo
com o aleacutergeno e pelo auxiacutelio das ceacutelulas T com consequumlente proliferaccedilatildeo
diferenciaccedilatildeo e mudanccedila para a produccedilatildeo e secreccedilatildeo de IgE (Scroferneker amp
Pahlmann 1998) O anticorpo IgE aleacutergenondashespeciacutefico bem como alguns dos
linfoacutecitos TH2 e B aleacutergenondashespeciacutefico ativados e linfoacutecitos de memoacuteria
distribuemndashse na circulaccedilatildeo e em seguida dirigem-se para a submucosa e para
pele Nesses locais as IgEs ligam-se a mastoacutecitos sensibilizando-os (Whait et al
2001)
Figura 3 Um exemplo de Mecanismo indutor da Hipersensibilidade tipo I Fonte Goldsby et al 2002
A entrada repetida do aleacutergeno nos tecidos natildeo apenas desencadeia reaccedilotildees
do tipo I como tambeacutem ativa e expande ainda mais os linfoacutecitos T e B aleacutergeno-
especiacuteficos nos tecidos e linfonodos locais Por esse motivo a exposiccedilatildeo
recorrente a aleacutergeno quase sempre resulta na intensificaccedilatildeo das reaccedilotildees do tipo I
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Embora a desgranulaccedilatildeo dos mastoacutecitos seja geralmente iniciada pela ligaccedilatildeo
cruzada da IgE ligada vaacuterios outros estiacutemulos podem tambeacutem desencadear esse
processo incluindo as anafilatoxinas vaacuterias drogas como a HCTH sinteacutetica ou
(hormocircnio adrenocorticotroacutepico) codeiacutena e morfina (Roitt et al 1999)
Os diferentes tipos de Aleacutergeno que estimulam a siacutentese de IgE
O termo aleacutergeno refere-se especificamente aos antiacutegenos natildeo-parasitaacuterios
que satildeo capazes de estimularem respostas hipersensiacuteveis do tipo I em indiviacuteduos
aleacutergicos (Nagura amp Gershuwin 2002) Os aleacutergenos satildeo apenas uma pequena
proporccedilatildeo de todas as proteiacutenas que os seres humanos inalam
A maioria dos aleacutergenos satildeo proteiacutenas pequenas e soluacuteveis que estatildeo
presentes em partiacuteculas ressecadas de materiais derivado de plantas e de animais
como os gratildeos de poacutelen uma mistura de pecirclos de gatos saliva e fezes secas de
aacutecaros de poeira domeacutestica (Reedbusiness 2003) As partiacuteculas ressecadas e leves
satildeo veiculadas pelo ar e inaladas pelos seres humanos quando respiram Uma vez
inaladas as partiacuteculas satildeo aprisionadas pelo muco que reveste os epiteacutelios das vias
aeacutereas e dos pulmotildees Elas se reidratam liberando as proteiacutenas antigecircnicas
(Parham 2001) Entatildeo esses antiacutegenos satildeo transportados as ceacutelulas apresentadoras
de antiacutegenos na mucosa
Os antiacutegenos satildeo processados e apresentados por elas para as ceacutelulas
TCD-4 estimulando uma resposta TH2 que conduz a produccedilatildeo de IgE e sua
ligaccedilatildeo aos mastoacutecitos Os antiacutegenos proteacuteicos soluacuteveis satildeo mais eficientemente
liberados pelas partiacuteculas e penetram na mucosa (Diicbusp 2003) Uma proporccedilatildeo
substacircncial dos aleacutergenos satildeo as proteases eacute provaacutevel que suas atividades
enzimaacuteticas facilitem a degradaccedilatildeo da partiacutecula a liberaccedilatildeo do aleacutergeno e a
geraccedilatildeo de peptiacutedeos que estimulam as ceacutelulas TH2
O principal aleacutergeno responsaacutevel por mais de 20 das alergias na
populaccedilatildeo humana da Ameacuterica do Norte eacute a cisteiacutena protease derivada do
Dermatophagoides pteronyssinus (Aacutecaro) Acredita-se que os avanccedilos nos
sistemas de calefaccedilatildeo e de resfriamento de casas de escritoacuterios e de outras
instalaccedilotildees sejam responsaacuteveis pela prevalecircncia dessa alergia pois fornecem um
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ambiente que estimula o crescimento do Dermatophagoides pteronyssinus e o
ressecamento de suas fezes As correntes de ar criadas pelos sistemas de
circulaccedilatildeo forccedilada pelo ar condicionado e pelo aspirador de poacute ajudam a mover
as partiacuteculas no ar onde seratildeo inspiradas pelas pessoas do local (Bellou 2003)
Figura 4
Figura 4 Mostra um aacutecaro e seus excrementos que em geral provocam aleacutergicas atoacutepicas Fonte Roitt et al 1999
A cisteiacutena protease do Dermatophagoides pteronyssinus estaacute relacionada
com a protease papaiacutena que provem do mamatildeo e eacute usada em culinaacuteria como
amaciante de carne O trabalhador envolvido na produccedilatildeo comercial de papaiacutena
torna ndashse aleacutergico aacute enzima um exemplo de doenccedila imunoloacutegica ocupacional
(Janeway et al 2000)
De modo similar a protease subtilisina o componente bioloacutegico de alguns
detergentes de lavanderia causa alergia em funcionaacuterios desse ambiente de
trabalho (Binotti et al 2001) A quimopapaiacutena uma protease relacionada a
papaiacutena eacute usada em medicina para degradar os discos intervertebrais em pacientes
com ciaacutetica Uma complicaccedilatildeo rara desse procedimento afeta os pacientes que satildeo
sensibilizados a quimiopapaiacutena eles sofrem uma resposta aleacutergica sistecircmica
aguda a enzima podendo causar choque anafilaacutetico (Parham 2001)
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7 As fases da Hipersensibilidade do Tipo I
Fase imediata e Tardia
As reaccedilotildees de hipersensibilidade tipo I podem ser divididas em dois
estaacutegios ambos resultante da ligaccedilatildeo cruzada dos anticorpos IgE mediada por
aleacutergeno nos mastoacutecitos e basoacutefilos O primeiro estaacutegio eacute denominado reaccedilatildeo
imediata que ocorre em poucos minutos apoacutes o encontro com o aleacutergeno essa
reaccedilatildeo eacute causada pela liberaccedilatildeo de mediadores inflamatoacuterios dos mastoacutecitos e
basoacutefilos tendo como consequumlecircncia dilataccedilatildeo capilar e aumento da
permeabilidade vascular grande concentraccedilatildeo de eritroacutecitos e de liacutequido no local
do aleacutergeno resultando nas manifestaccedilotildees cliacutenicas iniciais das reaccedilotildees locais e
sistecircmicas de tipo I (Sharon et al 2000)
O segundo estaacutegio ocorre apoacutes a reaccedilatildeo imediata sendo denominada
reaccedilatildeo de fase tardia Essa reaccedilatildeo que se manifesta dentro de vaacuterias horas apoacutes o
contato com o aleacutergeno eacute causada por citocinas incluindo quimiocinas e outros
fatores quimiotaacuteticos no local de encontro do aleacutergeno (Miranet 2003)
Entre as ceacutelulas recrutadas encontram-se os linfoacutecitos TH2 e B ativados
aleacutergenosndashespeciacuteficos as ceacutelulas TH2 ativadas que por sua vez secretam
citocinas promovendo a desgranulaccedilatildeo induzidas por aleacutergenos dos mastoacutecitos e
basoacutefilos recrutados e a interlucina 5 que promove a ativaccedilatildeo diferenciaccedilatildeo e
sobrevida dos eosinoacutefilos recrutados (SBI 2003) Os eosinoacutefilos satildeo
particularmente importantes na reaccedilatildeo de fase tardia A proteiacutena baacutesica principal e
outras proteiacutenas catiocircnicas liberadas pelos eosinoacutefilos ativados provoca lesatildeo do
tecido e nervos locais Figura 5
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Figura 50 A figura apresenta a reaccedilatildeo imediata e tardia do Tipo I Fonte Roitt et al 1999
8 Reaccedilatildeo Cruzada
A desgranulaccedilatildeo mediada pela IgE comeccedila quando um aleacutergeno faz
ligaccedilatildeo cruzada com uma IgE ligada ou fixada ao receptor Fc na superfiacutecie de um
mastoacutecito ou um basoacutefilo Somente a ligaccedilatildeo da IgE ao receptor FCERI
aparentemente natildeo tem efeito em uma ceacutelula-alvo Apenas apoacutes ocorrer a ligaccedilatildeo
cruzada pelo aleacutergeno ao complexo IgE-receptor eacute que a desgranulaccedilatildeo se inicia
(Goldsby et al 2002)
A importacircncia da ligaccedilatildeo cruzada eacute indicada pela incapacidade dos
aleacutergenos monovalentes que natildeo conseguem se ligar de maneira cruzada aacute IgE
fixada e deflagrarem a desgranulaccedilatildeo (Roitt et al 1999)
Pesquisas experimentais sobre os complexos aleacutergenos da IgE preacute-
formada nos quais a proporccedilatildeo entre a IgE e o aleacutergeno foram cuidadosamente
monitoradas revelam que os complexos que possuiacuteam razatildeo IgEaleacutergeno de 12
natildeo induziam a desgranulaccedilatildeo e promoviam a ligaccedilatildeo cruzada dos receptores
(Goldsby et al 2002)
Outros experimentos revelaram que eacute realmente a ligaccedilatildeo cruzada de
duas ou mais moleacuteculas de FcERI- com a IgE ligada ou natildeo que eacute essencial para a
desgranulaccedilatildeo Embora a ligaccedilatildeo cruzada seja normalmente efetuada pela
interaccedilatildeo da IgE fixada com um aleacutergeno bivalente ou multivalente a ligaccedilatildeo
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cruzada tambeacutem pode ser efetuada por diversos meios experimentais que ignoram
a necessidade do aleacutergeno e em alguns casos ateacute mesmo da IgE (Sharon et al
2000)
9 Mediadores da Reaccedilatildeo Imediata
As manifestaccedilotildees cliacutenicas das reaccedilotildees de hipersensibilidade tipo I estatildeo
relacionadas aos efeitos bioloacutegicos dos mediadores que satildeo liberados durante a
desgranulaccedilatildeo dos mastoacutecitos e basoacutefilos (Janeway et al 2000)
Estes mediadores satildeo agentes farmacologicamente ativos que agem nos
tecidos locais e nas populaccedilotildees de ceacutelulas efetoras secundaacuterias incluindo
eosinoacutefilos neutroacutefilos linfoacutecitos T monoacutecitos e plaquetas Assim os
mediadores servem como um mecanismo efetor de amplificaccedilatildeo terminal tanto
quanto o sistema complemento serve como um amplificador da interaccedilatildeo
antiacutegeno-anticorpo (Patorarte 2003)
Quando os mediadores satildeo gerados em resposta a uma infecccedilatildeo parasitaacuteria
eles iniciam um processo de defesa beneacutefico A vasodilataccedilatildeo e o aumento da
permeabilidade vascular satildeo os resultados da liberaccedilatildeo de mediadores e causam
um influxo de plasma e ceacutelulas inflamatoacuterias para atacarem o patoacutegeno (Udesc
2003)
Por outro lado o mediador liberado induzido por antiacutegenos inadequados tais
como os aleacutergenos resulta no desnecessaacuterio aumento da permeabilidade vascular
e na inflamaccedilatildeo cujos efeitos prejudiciais excedem quaisquer efeitos beneacuteficos
(Janeway et al 2000)
Os mediadores podem ser classificados como mediador primaacuterio ou mediador
secundaacuterio Sendo os primaacuterios produzidos antes da desgranulaccedilatildeo e armazenados
nos gracircnulos Os mediadores primaacuterios mais significantes satildeo as histaminas
proteases fator quimiotaacutetico de eosinoacutefilos de neutroacutefilo e heparina (Goldsby et
al 2002) Os secundaacuterios satildeo sintetizados apoacutes a ativaccedilatildeo da ceacutelula-alvo liberados
pela degradaccedilatildeo dos fosfolipiacutedeos de membrana durante o processo de
desgranulaccedilatildeo Os principais mediadores secundaacuterios incluem o fator de ativaccedilatildeo
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de plaquetas leucotrienos prostaglandinas bradicinina e vaacuterias citocinas
(Goldsby et al 2002)
A histamina que eacute formada pela descarboxilaccedilatildeo do aminoaacutecido histidina
eacute o principal componente dos gracircnulos dos mastoacutecitos participando com cerca de
10 do peso dos gracircnulos Como ela eacute armazenada preacute-formada nos gracircnulos
seus efeitos bioloacutegicos satildeo observados dentro de minutos apoacutes a ativaccedilatildeo dos
mastoacutecitos (Roitt et al 1999) Uma vez que os gracircnulos satildeo liberados pelos
mastoacutecitos a histamina inicialmente se liga aos receptores especiacuteficos nas vaacuterias
ceacutelulas-alvo
Trecircs tipos de receptores de histamina designados de H1 H2 e H3 foram
identificados estes receptores tecircm diferentes distribuiccedilotildees tissulares e medeiam os
diferentes efeitos quando eles se ligam aacute histamina A maioria dos efeitos
bioloacutegicos da histamina nas reaccedilotildees aleacutergicas eacute mediada pela ligaccedilatildeo da histamina
aos receptores H1 (Binotti et al 2001) Esta ligaccedilatildeo induz a contraccedilatildeo dos
muacutesculos lisos do intestino e dos brocircnquios aumentando a permeabilidade das
vecircnulas e a secreccedilatildeo de muco pelas ceacutelulas caliciformes A interaccedilatildeo da histamina
com os receptores H2 aumenta a vasopermeabilidade e a dilataccedilatildeo estimula as
glacircndulas exoacutecrinas A ligaccedilatildeo da histamina aos receptores H2 dos mastoacutecitos e
basoacutefilos suprime a desgranulaccedilatildeo assim a histamina exerce uma
retroalimentaccedilatildeo negativa na liberaccedilatildeo dos mediadores (Roitt et al 1999)
Como mediadores secundaacuterios os leucotrienos e as prostaglandinas natildeo satildeo
formados ateacute que os mastoacutecitos sofram a desgranulaccedilatildeo e a degradaccedilatildeo enzimaacutetica
dos fosfolipiacutedeos da membrana plasmaacutetica Uma cascata enzimaacutetica resultante
gera as prostaglandinas e os leucotrienos (Goldsby et al 2002) Entretanto este
processo leva muito mais tempo para que seus efeitos bioloacutegicos se tornem
aparentes No entanto os efeitos destes mediadores satildeo muito mais pronunciados
e duram muito mais tempo do que aqueles da histamina os leucotrienos medeiam
a broncoconstriccedilatildeo aumento da permeabilidade vascular e a produccedilatildeo de muco
(Binotti et al 2001)
A prostaglandina causa broncoconstriccedilatildeo a contraccedilatildeo dos muacutesculos lisos dos
brocircnquios e da traqueacuteia humana parece ser mediada pela histamina mas dentro
de 30 a 60 segundos (Ratiopham 2003) Uma contraccedilatildeo posterior eacute mediada pelos
17
leucotrienos e prostaglandinas sendo ativos em niacuteveis nanomolares os
leucotrienos satildeo ateacute 1000 vezes mais potentes como broncoconstritores do que a
histamina e satildeo tambeacutem potentes estimulantes da permeabilidade vascular e da
secreccedilatildeo de muco Em humanos acredita-se que os leucotrienos contribuem para
o broncoespasmo prolongado e o acuacutemulo de muco observados nos asmaacuteticos
(Janeway et al 2000)
A complexidade da reaccedilatildeo do tipo I eacute corroborada pela variedade das
citocinas liberadas pelos mastoacutecitos e eosinoacutefilos Algumas dessas ceacutelulas podem
contribuir para as manifestaccedilotildees cliacutenicas da hipersensibilidade imediata os
mastoacutecitos humanos secretam as IL-4 IL-5 IL-6 e o TNFα (SBI 2003) Estas
citocinas alteram o microambiente local conduzindo ao recrutamento das ceacutelulas
inflamatoacuterias tais como os neutroacutefilos e os eosinoacutefilos As IL-4 aumentam a
produccedilatildeo de IgE pelas ceacutelulas B e a IL-5 eacute especialmente importante no
recrutamento a na ativaccedilatildeo dos eosinoacutefilos (Miranet 2003)
As elevadas concentraccedilotildees de TNFα secretadas pelos mastoacutecitos podem
contribuir para o choque na anafilaxia sistecircmica Este efeito pode ser semelhante
ao papel do TNFα no choque seacuteptico bacteriano e na siacutendrome do choque toacutexico
10 Reaccedilotildees Locais e Sistecircmicas de Tipo I
As reaccedilotildees de hipersensibilidade imediata acontecem em sua maioria no
local de entrada do aleacutergeno no organismo podendo ser local ou sistecircmica (Roitt
et al 1999) Entretanto algumas pessoas podem ter uma anormalidade
denominada atopia uma predisposiccedilatildeo hereditaacuteria ao desenvolvimento das reaccedilotildees
de hipersensibilidade do tipo I contra os antiacutegenos ambientais comuns (Benjamini
et al 2000)
As atopias geralmente satildeo caracterizadas por reaccedilotildees locais que ocorrem
no siacutetio de entrada do aleacutergeno no corpo isto eacute em superfiacutecies mucosas ou em
linfonodos locais acarretando algumas siacutendromes locais como a febre do feno
tambeacutem denominada Rinite aleacutergica em que os aleacutergenos consistem em geral de
componentes de poacutelen de gramiacuteneas ou de aacutervores (Janeway et al 1999)
18
A interaccedilatildeo do aleacutergeno com anticorpos IgE complementares ligados a
mastoacutecitos ocorre na submucosa nasal e nos tecidos da conjuntiva produzindo
espirros secreccedilatildeo de muco prurido e lacrimejamento dos olhos os pruridos
ocorrentes provecircm de uma estimulaccedilatildeo das terminaccedilotildees nervosas por histamina
(Ratiopham 2003) O graacutefico abaixo exemplifica a relaccedilatildeo da IgE com
desenvolvimento de atopias
Figura 6 O graacutefico 1-representa a concentraccedilatildeo de IgE indicando um aumento de pacientes com eczema atoacutepico No graacutefico 2- mostra que quanto mais alto os niacuteveis de IgE maior a probabilidade de atopias Fonte Roitt et al 1999
Na asma que eacute a principal atopia- os aleacutergenos satildeo inalados e
frequumlentemente constituiacutedos por poacutelens pecirclos de animais e fezes de aacutecaros de
poeira A interaccedilatildeo do aleacutergeno com IgE complementares ligados a mastoacutecitos
ocorre na submucosa das vias aeacutereas resultando em um aumento da secreccedilatildeo de
muco tosse e constriccedilatildeo das vias aeacutereas com consequumlente dificuldade na
respiraccedilatildeo (Nagura amp Gershwin 2002)
Na reaccedilatildeo aleacutergica provocada por inseto os aleacutergenos penetram atraveacutes da
pele como nas picadas de mosquitos e ferroadas de abelhas A interaccedilatildeo do
aleacutergeno com o anticorpo IgE ligado a mastoacutecitos ocorre na pele e como
consequumlecircncia produz a reaccedilatildeo inflamatoacuteria originando edemas Em decorrecircncia
do acuacutemulo de liacutequido no local do aleacutergeno- circundada por uma faixa de
vermelhidatildeo ou rubor causada pela dilataccedilatildeo dos capilares com o acuacutemulo de
eritroacutecitos essa resposta eacute denominada reaccedilatildeo de paacutepula e eritema em que a
19
paacutepula refere-se a aacuterea intumescida e o eritema a margem de vermelhidatildeo
(Sharon 2000)
Alergias a alimentos e drogas em sua maioria natildeo satildeo provocadas por
alimentos exoacuteticos como perdizes e tacircmaras mas sim por aqueles que fazem
parte da nossa dieta diaacuteria como ovos leite trigo entre outros alimentos comuns
Isso se deve pelo fato de quanto mais proteiacutena tiver o alimento maiores satildeo as
chances de desencadear uma reaccedilatildeo aleacutergica pois na hora da digestatildeo as
moleacuteculas de proteiacutenas satildeo mais difiacuteceis de serem lsquorsquoquebradasrsquorsquo podendo aacutes vezes
entrar por inteiro na corrente sanguumliacutenea o que leva as ceacutelulas do sistema
imunoloacutegico confundirem essas moleacuteculas com corpos estranhos como viacuterus e
bacteacuterias consequumlentemente acabam atacando essas proteiacutenas provocando uma
reaccedilatildeo aleacutergica no organismo (Goldsby et al 2002)
A interaccedilatildeo do aleacutergeno com anticorpos IgE complementares ligados a
mastoacutecitos ocorre na submucosa do intestino resultando em acuacutemulo de liacutequido
peristaltismo com coacutelicas vocircmitos e diarreacuteia Os aleacutergenos alimentares tambeacutem
podem atravessar o epiteacutelio intestinal e difundir-se atraveacutes do sangue para outras
aeacutereas do corpo onde podem agir com IgE ligada a mastoacutecitos produzindo
reaccedilotildees do tipo imediato (Natura amp Gershwin 2002)
Os sintomas mais comuns consistem em erupccedilotildees cutacircneas como urticaacuteria
e eczema alguns aleacutergenos alimentares causam erupccedilotildees cutacircneas sem qualquer
sintoma gastrintestinal A fotografia seguinte mostra eczemas de uma atopia
Figura 7 Eczema atoacutepicos em fase tardia Fonte Roitt et al 1999
20
Os pulmotildees constituem outro local para o qual pode ocorrer difusatildeo de
aleacutergenos alimentares podendo desencadear uma crise asmaacutetica (Sharon 2000)
As reaccedilotildees sistecircmicas do tipo imediato podem ser generalizadas em alguns casos
afetar muacuteltiplos locais do organismo
Essas reaccedilotildees sistecircmicas do tipo I satildeo deflagradas pela interaccedilatildeo do
aleacutergeno com IgE ligados a mastoacutecitos e basoacutefilos em muitos tecidos e no sangue
com desgranulaccedilatildeo subsequumlente dessas ceacutelulas (Nagura amp Gershwin 2002) A
consequumlente inflamaccedilatildeo generalizada resulta em dilataccedilatildeo capilar com aumento
da permeabilidade vascular provocando com frequumlecircncia edemas dos laacutebios da
liacutengua e da laringe dificultando a degluticcedilatildeo e a respiraccedilatildeo
A contraccedilatildeo da musculatura lisa nos pulmotildees resulta em constriccedilatildeo das
vias aeacutereas impedindo ainda mais a respiraccedilatildeo resultando em um aumento da
relaccedilatildeo entre dioacutexido de carbono e oxigecircnio no sangue (Udesc 2003) Esse
processo pode levar aacute perda da consciecircncia devido a um suprimento inadequado
de oxigeno para o ceacuterebro a dilataccedilatildeo disseminada dos capilares e dos vasos
sanguumliacuteneos de maior calibre provoca uma queda da pressatildeo arterial e a ocorrecircncia
de uma queda draacutestica na pressatildeo arterial eacute frequumlentemente fatal Essa reaccedilatildeo eacute
denominada como choque anafilaacutetico (Bellou et al 2003)
Sendo importante entender que anafilaxia e reaccedilatildeo anafilactoacuteide natildeo satildeo a
mesma resposta imune pois a reaccedilatildeo anafilactoacuteide eacute uma reaccedilatildeo sistecircmica
clinicamente semelhante agrave anafilaxia mas que natildeo eacute causada por resposta imune
mediada por IgE (Udesc 2003)
Estudos recentes indicam que as deficiecircncias de ceacutelulas T estatildeo associadas
com atopias pois pacientes com eczema atoacutepico apresentam nuacutemeros reduzidos
de ceacutelulas TCD8+ e uma imunidade celular reduzida observada in vitro (Hanf et
al 2003)
A anafilaxia e a reaccedilatildeo anafilactoacuteide em geral satildeo imediatas e ocorrem em
30 minutos apoacutes a exposiccedilatildeo ao agente causal mas em alguns casos pode surgir
depois de uma hora ou mais Vaacuterios fatores podem influenciar a incidecircncia de
anafilaxia incluindo histoacuterias de atopias subjacentes vias de administraccedilatildeo do
antiacutegeno ou agente causador e idade e sexo do paciente (SBI 2003) A fotografia
mostra uma reaccedilatildeo anafilaacutetica causada por picada de inseto em uma mulher
21
Figura 8 Reaccedilatildeo anafilaacutetica causada por picada de inseto Fonte Roitt et al 1999
Essas reaccedilotildees sistecircmicas do tipo I ocorrem em indiviacuteduos hipersensiacuteveis
em resposta a aleacutergenos que satildeo injetados diretamente no sangue ou que se
difundem de seu local de entrada para outra aacuterea do corpo atraveacutes da circulaccedilatildeo
As imunoglobulinas de classe E satildeo sintetizadas pelas ceacutelulas plasmaacuteticas
localizadas nos linfonodos que drenam o siacutetio de entrada do antiacutegeno nos siacutetios
de reaccedilotildees aleacutergicas pelas ceacutelulas plasmaacuteticas derivadas dos centros germinativos
que se desenvolvem nos tecidos inflamados (Janeway et al 2000)
11 Fatores geneacuteticos que predispotildeem a Hipersensibilidade do Tipo I
Estima-se que 40 da populaccedilatildeo ocidental possuem uma tendecircncia
exagerada a produzir IgE a uma ampla variedade de aleacutergenos ambientais comuns
proporcionando a elas atopias que parece ser influenciada por vaacuterios loci
geneacuteticos (Sharon 2000) A probabilidade de um indiviacuteduo tornar-se atoacutepico eacute
baixa quando ambos os pais natildeo satildeo intermediaacuteria se um dos progenitores for e
elevada se ambos forem atoacutepicos Os indiviacuteduos atoacutepicos tecircm niacuteveis totais mais
22
elevados de IgE na circulaccedilatildeo e niacuteveis mais elevados de eosinoacutefilos que as
pessoas normais (Janeway et al 2000)
Estudos de famiacutelias atoacutepicas sugerem que o loci nos cromossomos 11q e
5q podem ser importantes para determinar a presenccedila de atopias uma vez que
genes candidatos que podem afetar as respostas de IgE satildeo encontrados nessas
regiotildees O gene candidato no cromossomo 11 codifica a subunidade β do receptor
de IgE de alta afinidade ao passo que no cromossomo 5 haacute um grupo de genes
intimamente ligados que incluem aqueles para IL-3 IL-4 IL-5 IL-9 IL12 IL-13
e fator estimulante de colocircnias de granuloacutecitos e macroacutefagos (Nagura amp Gershwin
2002)
Estas citocinas satildeo importantes na mudanccedila de isotipo para IgE na
sobrevivecircncia dos eosinoacutefilos e na proliferaccedilatildeo dos mastoacutecitos particularmente haacute
uma variaccedilatildeo geneacutetica hereditaacuteria na regiatildeo do promotor de gene da IL-4
associada com niacuteveis elevados de IgE em indiviacuteduos atoacutepicos o promotor
variante dirige um aumento na expressatildeo de um gene repoacuterter em sistemas
experimentais (Hanf 2003)
Um outro tipo de variaccedilatildeo hereditaacuteria nas respostas de IgE estaacute ligado a
regiatildeo MHC de classe II que afeta as respostas a aleacutergeno especiacutefico a produccedilatildeo
especifica de IgE a aleacutergenos individuais estaacute associada ao alelo HLA de classe
II que possui um controle geneacutetico no cromossomo 6 e particularmente de
MHCPeptiacutedeo que pode favorecer uma resposta de TH2 Um exemplo eacute a
resposta de IgE a vaacuterios aleacutergenos do poacutelen de Artemiacutesia que estatildeo relacionados
com o alelo MHC II DRB11501 (Janeway et al 2000) Assim muitos indiviacuteduos
satildeo geralmente predispostos a produzir respostas TH2 e especificamente
predispostos a responder a alguns aleacutergenos mais do que outro entretanto alergias
a drogas comuns como penicilina natildeo mostram associaccedilatildeo com o MHCII ou com
presenccedila e ausecircncia de atopias (Natura amp Gershwin 2002)
Haacute evidencias de que um estado de atopia e a suscetibilidade associada a
asma rinite e eczema podem ser determinados por diferentes genes em diferentes
populaccedilotildees Associaccedilotildees geneacuteticas encontradas em um grupo de pacientes
frequumlentemente natildeo tecircm sido confirmadas em pacientes de origens eacutetnicas Alguns
genes afetam poucos aspectos particulares da doenccedila aleacutergica Como na asma
23
existem evidecircncias de que diferentes genes afetam pelo menos trecircs aspectos de
fenoacutetipo da doenccedila-a produccedilatildeo de IgE a resposta inflamatoacuteria e a resposta clinica-
a diferentes tipos de tratamento (Diicbusp 2003)
12 Testes que detectam as alergias
Para que haja uma detecccedilatildeo mais eficaz da hipersensibilidade do tipo I satildeo
realizados testes com a finalidade de determinar o aleacutergeno ou aqueles que
desencadeiam as reaccedilotildees aleacutergicas em determinados pacientes (Binotti et al 2001)
Um dos mais utilizados satildeo os testes cutacircneos que determinam a capacidade de
diferentes aleacutergenos de produzirem uma reaccedilatildeo de paacutepula e eritema do tipo I em
pacientes predispostos Pequenas doses de vaacuterios aleacutergenos suspeitos satildeo injetadas
separadamente atraveacutes de punturas na pele do paciente geralmente no antebraccedilo
Se a pessoa tiver IgE ligada a mastoacutecitos especiacuteficos contra um dos
aleacutergenos o local iraacute desenvolver dentro de minutos uma reaccedilatildeo de paacutepula e
eritema semelhante a uma picada de inseto (Janeway et al 2000) A figura mostra
o teste cutacircneo
Figura 9 A fotografia mostra o teste cutacircneo que detecta a de hipersensibilidade Tipo I Fonte Goldsby et al 2002
Haacute um outro teste o radioalergoadsrvente ou (RAST) que mede o niacutevel
seacuterico de IgE especiacutefico contra determinado componente alergecircnico no paciente
Nesse imunoensaio discos de papel cada um recoberto com um componente
24
alergecircnico suspeito satildeo imersos no soro do paciente para permitir a ligaccedilatildeo de
qualquer anticorpo aleacutergeno-especiacutefico referente ao 1ordm disco (Sharon et al 1998)
Apoacutes lavagem dos anticorpos natildeo ligados o nuacutemero de IgE eacute determinada
mediante tratamento com anti-IgE humanas marcados produzidos em coelhos 2ordm
anticorpo remoccedilatildeo dos anticorpos anti-IgE natildeo ligados por lavagem e
determinaccedilatildeo da quantidade de marcador Originalmente utilizava-se o 2ordm
anticorpo marcado com isoacutetopo radioativo o Rast eacute utilizado sempre que for
impossiacutevel efetuar um teste cutacircneo devido agrave lesatildeo da pele ou outras razotildees
(Janeway et al 2000) A figura abaixo apresenta um modelo do teste
Radioalergoadsorvente
Figura 10 Modelo do teste Radioalergoadsorvente (RAST) Fonte
Sharon 2000
13 Terapia para a hipersensibilidade Tipo I
As estrateacutegias atuais usadas para o tratamento da alergia tecircm como
objetivo a prevenccedilatildeo ou melhora dos sintomas os tratamentos incluiacutedos satildeo ndash a
prevenccedilatildeo que consiste em evitar o aleacutergeno Em alguns casos como na asma
isso pode ser feito ao se desfazer de um animal de estimaccedilatildeo no caso de febre do
25
feno o paciente pode mudar-se para uma regiatildeo de clima diferente evitando
assim o poacutelen agressor (Janeway et al 2000)
A terapia com a hipossensibilizaccedilatildeo ao aleacutergeno agressor que algumas
vezes pode ser efetuada atraveacutes de injeccedilotildees repetidas de doses crescentes de
aleacutergeno ou de altas doses de peptiacutedeos sinteacuteticos que representam epiacutetopos
imunodominantes de ceacutelulas T no aleacutergeno Acredita-se que esses tratamentos
atuam atraveacutes de vaacuterios mecanismos incluindo terapia com aleacutergenos injetados
em doses mais altas e por uma via diferente resulta na ativaccedilatildeo de ceacutelulas TH1
mais do que na TH2 cujas citocinas produzidas induzem as ceacutelulas B a anticorpos
IgE (Sharon 2000) Esse anticorpo espalha-se nos tecidos e ligam-se ao aleacutergeno
resultando em fagocitose dos complexos aleacutergenos ndashIgG Isso impede a ligaccedilatildeo do
aleacutergeno aos anticorpos IgE complementares sobre os mastoacutecitos bloqueando
assim a desgranulaccedilatildeo dessas ceacutelulas em seguida os anticorpos IgG satildeo
denominados bloqueadores (Scronferneker amp Pohlmann 1998)
O peptiacutedeo sinteacutetico injetado pode interagir diretamente com ceacutelulas TH2
aleacutergeno-especificas essa interaccedilatildeo na ausecircncia de sinais co-estimuladores
fornecidos pelas APC- anergiza as ceacutelulas TH2 aleacutergeno-especiacuteficas tornando-as
tolerantes ao aleacutergeno e portanto incapazes de auxiliar as ceacutelulas B aleacutergeno-
especiacuteficas (Sharon 2000)
Os componentes anti-histamiacutenicos atuam atraveacutes de sua ligaccedilatildeo a
receptores de histamina da superfiacutecie celular impedindo a ligaccedilatildeo da histamina
Haacute tambeacutem as drogas de estabilizaccedilatildeo dos mastoacutecitos e basoacutefilos que inibem a
desgranulaccedilatildeo de ambas as ceacutelulas Algumas dessas drogas atuam ao aumentar os
niacuteveis intracelulares de monofosfato de adenosina ciacuteclico um inibidor da
desgranulaccedilatildeo (Sharon 2000) Outra utilizada satildeo os agentes antiinflamatoacuterios
gerais que satildeo eficazes contra as reaccedilotildees tanto imediatas quanto tardias sendo
mais utilizado nas reaccedilotildees crocircnicas tipo I como a asma (Diiscbusp 2003) Essas
drogas incluem os hormocircnios corticosteroacuteides bem como os inibidores da
prostaglandina-sintetase que impedem a produccedilatildeo de prostaglandinas pelos
mastoacutecitos
26
CONCLUSAtildeO
A hipersensibilidade do Tipo I eacute dividida entre alergias atoacutepicas e as
anafilaxias ambas satildeo doenccedilas aleacutergicas poreacutem suas reaccedilotildees satildeo desencadeadas
de formas distintas Assim as respostas aleacutergicas satildeo diferentemente
desenvolvidas nos organismos
Ao contraacuterio do que se pensa as alergias podem ser desencadeadas por
vaacuterios fatores e natildeo somente por aleacutergenos como poacutelen e fezes de aacutecaros de
poeira domiciliar Vaacuterias satildeo as evidecircncias que indicam a hereditariedade geneacutetica
como a causa mais acentuada a desenvolver doenccedilas aleacutergicas explicando assim
o porquecirc de alguns organismos reagirem ao mesmo antiacutegeno com produccedilatildeo de
IgE e outros natildeo A geneacutetica eacute o principal fator envolvido no surgimento das
atopias em especial a asma
Outros fatores tambeacutem satildeo responsaacuteveis pelo aparecimento das doenccedilas
aleacutergicas como dose via de administraccedilatildeo e nuacutemero de exposiccedilatildeo a aleacutergenos
pois algumas pessoas satildeo mais suscetiacuteveis a determinado antiacutegeno em relaccedilatildeo a
outras Outro fator importante eacute a tendecircncia a produzir IgE tendo um niacutevel de
IgE-seacuterica constantemente alto deficiecircncia das ceacutelulas T infecccedilatildeo viral no trato
respiratoacuterio superior o que estimula o desenvolvimento de asma
A poluiccedilatildeo ambiental eacute considerado um fator a mais no surgimento de
crises aleacutergicas
27
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Mesmo nos tempos atuais os estudos de niacuteveis seacutericos de IgE usam
anaacutelise de segregaccedilatildeo em geral apoacuteiam num modelo hereditaacuterio mas com vaacuterios
modelos geneacuteticos incluindo principalmente genes recessivos ou co-dominantes
(Whait et al 2001) Outros autores de pesquisas mostraram heterogeneidade
poligecircnica mas nenhum defeito geneacutetico Entretanto foi feita uma sugestatildeo
apoiada pela anaacutelise aleatoacuteria de famiacutelias de que um gene recessivo possa ser
responsaacutevel pelos niacuteveis basais de IgE enquanto um gene dominante pode estar
envolvido nos altos niacuteveis de IgE conforme verificaccedilatildeo feita em famiacutelias de
asmaacuteticos (Patoarte 2003)
As alergias geralmente podem ser minimizadas com tratamento adequado
mas em sua maioria natildeo possuem cura tornando-se assim um grande transtorno
para o doente (Goldsby et al 2002)
2 Histoacuterico
A descoberta da reaccedilatildeo aleacutergica a certas toxinas
A capacidade do sistema imunoloacutegico em reagir inadequadamente a uma
resposta antigecircnica foi reconhecida logo no iniacutecio deste seacuteculo atraveacutes das
observaccedilotildees feitas pelo Priacutencipe de Mocircnaco quando banhistas do Mar
Mediterracircneo sofriam com queimaduras das aacuteguas ndash vivas (Goldsby et al 2002)
Para conter esse problema o Priacutencipe solicitou o auxiacutelio de dois cientistas
franceses Paul Portier e Charle Richet
Apoacutes a pesquisa ter sido efetuada os cientistas concluiacuteram que a reaccedilatildeo dos
banhistas pelas picadas das aacuteguas-vivas era devida as toxinas liberadas por elas
(Goldsby et al 2002) Com o intuito de evitar esta reaccedilatildeo os pesquisadores
isolaram as toxinas liberadas pelas medusas utilizando-as como um imunoacutegeno na
fabricaccedilatildeo de vacina para banhistas suscetiacuteveis Essa era a ideacuteia inicial dos
pesquisadores para proteger banhistas com encontros futuros com as medusas
perturbadoras
4
Classificaccedilatildeo da Anafilaxia
Entretanto essa tentativa se tornou um verdadeiro fracasso pois para
testar a vacina Portier e Richet injetaram a toxina da aacutegua-viva purificada em
catildees (Roitt et al 1999) Esta injeccedilatildeo inicial foi seguida por um reforccedilo de toxinas
em vez de este reforccedilo ter produzido anticorpos contra as toxinas os catildees reagiram
imediatamente com vocircmitos diarreacuteia asfixia e em alguns casos com morte
Ficou bem claro que isto foi um caso onde os animais super-reagiram ao
antiacutegeno
Portier e Richet classificaram a anafilaxia com a traduccedilatildeo do grego para
significar o oposto de profilaxia com a intenccedilatildeo de descrever esta super-reaccedilatildeo
(Scroferneker amp Pahlmann 1998) Subsequumlentemente Richet foi contemplado
com o precircmio Nobel de Medicina em 1913 por seu trabalho sobre anafilaxia
Clemens Von Piquet tambeacutem realizou estudos sobre alergia e definiu o termo
como lsquorsquo Uma capacidade alterada do corpo de reagir sobre uma substacircncia
estranharsquorsquo o que era uma definiccedilatildeo extremamente ampla incluindo todas as
reaccedilotildees imunoloacutegicas (Benjamini et al 2002)
A classificaccedilatildeo das hipersensibilidades
As reaccedilotildees de hipersensibilidade foram classificadas em quatro tipos por
Coombs e Gell e natildeo por Piquet Alergia frequumlentemente enquadra ndashse como
hipersensibilidade do tipo I ou reaccedilatildeo de hipersensibilidade imediata ou mediada
por IgE diferenciando-se assim das demais reaccedilotildees imunes (Scroferneker amp
Pahlmann 1998)
5
3 Funccedilatildeo da Imunoglobulina Classe E em condiccedilotildees normais
Mastoacutecitos e basoacutefilos satildeo dois tipos de ceacutelulas semelhantes que
contribuem para a resposta imunoloacutegica atraveacutes da liberaccedilatildeo de um grupo de
mediadores inflamatoacuterios que induzem o recrutamento e acuacutemulo local de
leucoacutecitos (fagoacutecitos ceacutelulas citotoacutexicas e linfoacutecitos) e o acuacutemulo de liacutequidos
contendo moleacuteculas soluacuteveis que participam na resposta imunoloacutegica Esse
processo eacute conhecido como inflamaccedilatildeo (Sharon 2000)
A liberaccedilatildeo dos mediadores da inflamaccedilatildeo por mastoacutecitos e basoacutefilos pode
ser desencadeada por IgE pois mastoacutecitos e basoacutefilos expressam receptores Fc
que desempenham funccedilotildees efetoras resultando na eliminaccedilatildeo do antiacutegeno Haacute
diferentes tipos de receptores Fc cada um especiacutefico para determinada classe de
anticorpo dois satildeo os receptores da IgE (Parham 2001) Um possui alta afinidade
pela IgE humana e liga-se de modo estaacutevel a IgE monomeacuterica eacute o receptor FcERI
eacute expresso em mastoacutecitos e basoacutefilos O outro eacute o receptor FcERII (CD23) que eacute
expresso em eosinoacutefilos plaquetas ceacutelulas B Possui meacutedia afinidade pela IgE
humana e natildeo se liga de modo estaacutevel aacute IgE monomeacuterica
As imunoglobulinas de classe E ligadas natildeo satildeo capazes por si proacuteprias
de desencadear a liberaccedilatildeo de mediadores poreacutem tecircm a capacidade de
sensibilizar as ceacutelulas Por isto a liberaccedilatildeo de mediadores soacute ocorre quando a IgE
pode estabelecer ligaccedilotildees cruzadas com os receptores FcERI (Ratiopham 2003)
Entretanto para que haja a ligaccedilatildeo cruzada da IgE com os receptores FcERI eacute
necessaacuterio que ocorra ligaccedilatildeo cruzada dos proacuteprios monocircmeros de IgE atraveacutes de
sua ligaccedilatildeo a um antiacutegeno A ligaccedilatildeo cruzada resulta em transduccedilatildeo de sinais e
ativaccedilatildeo dos mastoacutecitos e basoacutefilos com consequumlente desgranulaccedilatildeo (Janeway et
al 1999)
Esse processo leva a liberaccedilatildeo de mediadores preacutendashformados que
desencadeiam a resposta inflamatoacuteria ou seja a IgE em condiccedilotildees normais tem o
papel de eliminar antiacutegenos e isso ocorre quando a resposta imunoloacutegica cessa
natildeo havendo mais a ligaccedilatildeo cruzada da IgE sobre mastoacutecitos ou basoacutefilos (Parham
2001) Acredita-se que a ativaccedilatildeo mediada por IgE dos mastoacutecitos dos basoacutefilos
e dos eosinoacutefilos ativados tenha evoluiacutedo para fortalecer a proteccedilatildeo contra os
6
parasitas que satildeo prevalentes nas regiotildees tropicais do mundo caracterizando este
papel como beneacutefico
Os helmintos residentes no intestino liberam aleacutergenos soluacuteveis que
estimulam respostas por IgE e IgG nos tecidos linfoacuteides associados ao intestino
os mastoacutecitos que amadurecem no tecido linfoacuteide intestinal (GALT) satildeo
sensibilizados com IgE e migram para a mucosa intestinal onde desgranulam apoacutes
o contato com o antiacutegeno helmiacutentico liberando mediadores que aumentam a
permeabilidade vascular e atraem ceacutelulas inflamatoacuterias inclusive eosinoacutefilos para
o local (Roitt et al 1999)
A IgE dos linfonodos tambeacutem favorece o ataque ao parasita pelos
eosinoacutefilos possuidores de receptores Fc para IgE O complemento e a IgG
parasita-especiacutefica tambeacutem chegam ao local como resultado da permeabilidade
vascular aumentada provocada por mediadores como a histamina (Goldsby et al
2002) Haacute tambeacutem um aumento associado na produccedilatildeo de muco pelas ceacutelulas
caliciformes na mucosa Todos esses mecanismos resultam em dano e expulsatildeo do
parasita Esta pode ser a pressatildeo evolutiva responsaacutevel pelo surgimento dos
anticorpos da classe IgE com as alergias representando apenas um co-produto
indesejaacutevel deste passo evolutivo (Hanf et al 2003)
Nos paiacuteses tropicais em desenvolvimento os parasitas satildeo abundantes e
um terccedilo da populaccedilatildeo mundial estaacute infectada por um ou mais parasitas Em
contraste nos paiacuteses desenvolvidos onde as infecccedilotildees por parasitas satildeo raras as
respostas de IgE tendem a ser estimuladas pelo contato com substacircncias inoacutecuas
do ambiente Em contradiccedilatildeo uma exposiccedilatildeo limitada a diversos antiacutegenos
ambientais no iniacutecio da vida tenderia a prevenir a sensibilizaccedilatildeo a qualquer tipo
de aleacutergeno (Bellou et al 2003)
4 Outras ceacutelulas imunes podem tambeacutem ligar- se a IgE
Eosinoacutefilos e plaquetas normais quando sensibilizados com IgE
apresentam uma citotoxidade aumentada contra alguns parasitas incluindo
esquistossomos Alem disto estas ceacutelulas podem se tornar sensibilizadas por
complexo imunes circulantes contendo IgE em pacientes aleacutergicos (Roitt et al
7
1999) Estes tipos celulares poderiam contribuir para as respostas aleacutergicas uma
vez que ambos contecircm uma variedade de proteiacutenas e mediadores inflamatoacuterios
capazes de exacerbar as reaccedilotildees aleacutergicas Evidecircncias recentes mostram que
eosinoacutefilos macroacutefagos plaquetas e ceacutelulas de Langerhans expressam ambos os
receptores de baixa e alta afinidade para IgE (Spalding 2000)
Eacute interessante que as ceacutelulas de Langerhans na pele dos aleacutergicos com
eczema atoacutepico apresentem IgE superfiacutecie-ligada que pode ser importante na
apresentaccedilatildeo do antiacutegeno-aleacutergeno para os linfoacutecitos infiltrantes da pele
induzindo como consequumlecircncia reaccedilotildees cutacircneas inflamatoacuterias Estas ceacutelulas de
Langerhans ligantes da IgE natildeo satildeo encontradas na pele de indiviacuteduos normais
ou atoacutepicos sem eczema (Hanf et al 2003) Figura 2
Figura2 Esta figura mostra uma comparaccedilatildeo entre os receptores de alta afinidade em mastoacutecitos e basoacutefilos e os receptores de outras ceacutelulas que possuem uma afinidade mais baixa Fonte Roitt et al 1999
5 Mecanismo da Hipersensibilidade do tipo I
Um preacute-requisito para uma reaccedilatildeo de hipersensibilidade do tipo I eacute que o
organismo tenha produzido anticorpos IgE quando teve um contato inicial com o
antiacutegeno (Parham 2001) Um antiacutegeno ou aleacutergeno possui todas as caracteriacutesticas
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inerentes de uma reaccedilatildeo humoral normal A diferenccedila entre uma resposta de
hipersensibilidade do tipo I de uma resposta normal eacute que as ceacutelulas plasmaacuteticas
secretam IgE ao inveacutes de IgG (Goldsby et al 2002)
A ligaccedilatildeo da regiatildeo constante da IgE ao seu receptor de alta afinidade
FcERI- eacute a mais forte das interaccedilotildees anticorpo-receptor e pode ser considerada
para todos os fins praacuteticos como irreversiacutevel Aleacutem disso ao contraacuterio dos outros
isotipos a IgE liga-se ao seu receptor na ausecircncia de antiacutegeno (Sharon 2000) O
FcERI eacute expresso constitutivamente pelos mastoacutecitos e pelos basoacutefilos e tambeacutem
por eosinoacutefilos apoacutes terem sido ativados por citocinas Apoacutes uma resposta
primaacuteria de IgE ter se encerrado e o antiacutegeno ter sido eliminado pelos meios
usuais todas as moleacuteculas de IgE especiacuteficas para o antiacutegeno que natildeo o
encontraram satildeo ligadas por suas regiotildees Fc ao FcERI nessas ceacutelulas (Miranet
2003)
Os complexos estaacuteveis de IgE e de FcERI fornecem efetivamente aos
mastoacutecitos aos basoacutefilos e aos eosinoacutefilos receptores especiacuteficos ao antiacutegeno
Todas essas ceacutelulas tecircm gracircnulos contendo mediadores inflamatoacuterios preacute-
formados (Roitt et al 1999) Quando o antiacutegeno for encontrado novamente iraacute
ligar-se aos receptores e ativar as ceacutelulas a liberarem seus mediadores
inflamatoacuterios A desgranulaccedilatildeo inicial eacute seguida pela siacutentese induzida de uma
maior variedade de mediadores
Duas caracteriacutesticas importantes diferenciam os receptores de antiacutegenos
nos mastoacutecitos nos basoacutefilos e nos eosinoacutefilos daqueles das ceacutelulas B e T A
primeira eacute que a funccedilatildeo efetora torna-se operacional imediatamente apoacutes o
antiacutegeno ligar-se ao receptor e natildeo requer uma fase de proliferaccedilatildeo e de
diferenciaccedilatildeo celular A segunda eacute que cada ceacutelula natildeo estaacute restrita a transportar
receptores de uma uacutenica especificidade antigecircnica mas pode ser portadora de uma
variedade de IgE representando aquela presente na circulaccedilatildeo (Benjamini et al
2000)
Essas caracteriacutesticas combinam-se para acelerar e fortalecer a resposta a
qualquer antiacutegeno ao qual uma pessoa tenha sido sensibilizada Quando um
desses antiacutegenos penetrarem um tecido todos os mastoacutecitos proacuteximos que portam
9
IgE especiacutefica para aquele antiacutegeno satildeo ativados para desgranular imediatamente
(Udesc 2003)
6 Produccedilatildeo de IgE
Os defeitos na regulaccedilatildeo da IgE sofridos pelos indiviacuteduos com alergia
permitem aos antiacutegenos natildeo-parasitaacuterios a estimularem de maneira inapropriada
a produccedilatildeo de IgE levando a uma reaccedilatildeo de hipersensibilidade do tipo I que
geralmente causa dano tecidual (SBI 2003)
A produccedilatildeo de IgE eacute favorecida quando o sistema imunoloacutegico eacute
confrontado com pequenas quantidades de antiacutegenos e quando a citocina IL-4
estaacute presente no momento em que as ceacutelulas T CD4 virgens satildeo apresentadas com
antiacutegenos Nessas circunstacircncias as ceacutelulas TCD4 tendem a produzir uma
resposta TH2 que entatildeo sintetiza mais IL4 e citocinas adicionais que estimulam
as ceacutelulas B a trocar seu isotipo de imunoglobulina para IgE (Parham 2001)
Assim a sensibilizaccedilatildeo inicial a um aleacutergeno eacute favorecida por circunstacircncias que
promovem a produccedilatildeo de ceacutelulas TH2 especiacuteficas para o antiacutegeno e a produccedilatildeo de
IgE eacute desfavorecida por aquelas que produzem ceacutelulas TH1
A principal funccedilatildeo da IL-4 parece ser facilitar a resposta de IgE em
camundongos incapazes de produzir essas citocina o principal defeito eacute a reduccedilatildeo
da siacutentese da siacutentese de IgE (Bellou 2003)
Apenas alguns antiacutegenos tecircm a capacidade de ativar ceacutelulas T auxiliares do
subgrupo TH2 que produzem niacuteveis elevados de interlucinas induzindo uma
mudanccedila de classe para IgE nas ceacutelulas B portanto esses antiacutegenos satildeo
considerados aleacutergenos (Janeway et al 2000)
Os aleacutergenos satildeo em sua maior parte proteiacutenas soluacuteveis de baixo peso
molecular que geralmente penetram no corpo atraveacutes da mucosa por inalaccedilatildeo ou
ingestatildeo ou atraveacutes da pele geralmente em pequenas quantidades Por
conseguinte apenas minuacutesculas quantidades de aleacutergenos livres devem alcanccedilar
os linfonodos locais (Parham 2001)
Uma certa quantidade do aleacutergeno eacute provavelmente internalizada por
ceacutelulas dendriacuteticas da mucosa e ceacutelulas de Langerhans da pele que migram entatildeo
10
para os linfonodos locais apresentando o antiacutegeno aos linfoacutecitos T Acredita-se
que as substacircncias natildeo proteacuteicas como a penicilina sejam transformadas em
aleacutergenos atraveacutes de seu acoplamento a proteiacutena do hospedeiro atuando como
haptenos (Goldsby et al 2002)
Essas proteiacutenas modificadas do hospedeiro podem ser internalizadas pelas
ceacutelulas dendriacuteticas e ceacutelulas de Langerhans e os peptiacutedeos contendo o hapteno
complexados com moleacuteculas de MHC da classe II podem ser apresentado agraves
ceacutelulas T Os linfoacutecitos B aleacutergenosndashespeciacuteficos satildeo ativados pela sua interaccedilatildeo
com o aleacutergeno e pelo auxiacutelio das ceacutelulas T com consequumlente proliferaccedilatildeo
diferenciaccedilatildeo e mudanccedila para a produccedilatildeo e secreccedilatildeo de IgE (Scroferneker amp
Pahlmann 1998) O anticorpo IgE aleacutergenondashespeciacutefico bem como alguns dos
linfoacutecitos TH2 e B aleacutergenondashespeciacutefico ativados e linfoacutecitos de memoacuteria
distribuemndashse na circulaccedilatildeo e em seguida dirigem-se para a submucosa e para
pele Nesses locais as IgEs ligam-se a mastoacutecitos sensibilizando-os (Whait et al
2001)
Figura 3 Um exemplo de Mecanismo indutor da Hipersensibilidade tipo I Fonte Goldsby et al 2002
A entrada repetida do aleacutergeno nos tecidos natildeo apenas desencadeia reaccedilotildees
do tipo I como tambeacutem ativa e expande ainda mais os linfoacutecitos T e B aleacutergeno-
especiacuteficos nos tecidos e linfonodos locais Por esse motivo a exposiccedilatildeo
recorrente a aleacutergeno quase sempre resulta na intensificaccedilatildeo das reaccedilotildees do tipo I
11
Embora a desgranulaccedilatildeo dos mastoacutecitos seja geralmente iniciada pela ligaccedilatildeo
cruzada da IgE ligada vaacuterios outros estiacutemulos podem tambeacutem desencadear esse
processo incluindo as anafilatoxinas vaacuterias drogas como a HCTH sinteacutetica ou
(hormocircnio adrenocorticotroacutepico) codeiacutena e morfina (Roitt et al 1999)
Os diferentes tipos de Aleacutergeno que estimulam a siacutentese de IgE
O termo aleacutergeno refere-se especificamente aos antiacutegenos natildeo-parasitaacuterios
que satildeo capazes de estimularem respostas hipersensiacuteveis do tipo I em indiviacuteduos
aleacutergicos (Nagura amp Gershuwin 2002) Os aleacutergenos satildeo apenas uma pequena
proporccedilatildeo de todas as proteiacutenas que os seres humanos inalam
A maioria dos aleacutergenos satildeo proteiacutenas pequenas e soluacuteveis que estatildeo
presentes em partiacuteculas ressecadas de materiais derivado de plantas e de animais
como os gratildeos de poacutelen uma mistura de pecirclos de gatos saliva e fezes secas de
aacutecaros de poeira domeacutestica (Reedbusiness 2003) As partiacuteculas ressecadas e leves
satildeo veiculadas pelo ar e inaladas pelos seres humanos quando respiram Uma vez
inaladas as partiacuteculas satildeo aprisionadas pelo muco que reveste os epiteacutelios das vias
aeacutereas e dos pulmotildees Elas se reidratam liberando as proteiacutenas antigecircnicas
(Parham 2001) Entatildeo esses antiacutegenos satildeo transportados as ceacutelulas apresentadoras
de antiacutegenos na mucosa
Os antiacutegenos satildeo processados e apresentados por elas para as ceacutelulas
TCD-4 estimulando uma resposta TH2 que conduz a produccedilatildeo de IgE e sua
ligaccedilatildeo aos mastoacutecitos Os antiacutegenos proteacuteicos soluacuteveis satildeo mais eficientemente
liberados pelas partiacuteculas e penetram na mucosa (Diicbusp 2003) Uma proporccedilatildeo
substacircncial dos aleacutergenos satildeo as proteases eacute provaacutevel que suas atividades
enzimaacuteticas facilitem a degradaccedilatildeo da partiacutecula a liberaccedilatildeo do aleacutergeno e a
geraccedilatildeo de peptiacutedeos que estimulam as ceacutelulas TH2
O principal aleacutergeno responsaacutevel por mais de 20 das alergias na
populaccedilatildeo humana da Ameacuterica do Norte eacute a cisteiacutena protease derivada do
Dermatophagoides pteronyssinus (Aacutecaro) Acredita-se que os avanccedilos nos
sistemas de calefaccedilatildeo e de resfriamento de casas de escritoacuterios e de outras
instalaccedilotildees sejam responsaacuteveis pela prevalecircncia dessa alergia pois fornecem um
12
ambiente que estimula o crescimento do Dermatophagoides pteronyssinus e o
ressecamento de suas fezes As correntes de ar criadas pelos sistemas de
circulaccedilatildeo forccedilada pelo ar condicionado e pelo aspirador de poacute ajudam a mover
as partiacuteculas no ar onde seratildeo inspiradas pelas pessoas do local (Bellou 2003)
Figura 4
Figura 4 Mostra um aacutecaro e seus excrementos que em geral provocam aleacutergicas atoacutepicas Fonte Roitt et al 1999
A cisteiacutena protease do Dermatophagoides pteronyssinus estaacute relacionada
com a protease papaiacutena que provem do mamatildeo e eacute usada em culinaacuteria como
amaciante de carne O trabalhador envolvido na produccedilatildeo comercial de papaiacutena
torna ndashse aleacutergico aacute enzima um exemplo de doenccedila imunoloacutegica ocupacional
(Janeway et al 2000)
De modo similar a protease subtilisina o componente bioloacutegico de alguns
detergentes de lavanderia causa alergia em funcionaacuterios desse ambiente de
trabalho (Binotti et al 2001) A quimopapaiacutena uma protease relacionada a
papaiacutena eacute usada em medicina para degradar os discos intervertebrais em pacientes
com ciaacutetica Uma complicaccedilatildeo rara desse procedimento afeta os pacientes que satildeo
sensibilizados a quimiopapaiacutena eles sofrem uma resposta aleacutergica sistecircmica
aguda a enzima podendo causar choque anafilaacutetico (Parham 2001)
13
7 As fases da Hipersensibilidade do Tipo I
Fase imediata e Tardia
As reaccedilotildees de hipersensibilidade tipo I podem ser divididas em dois
estaacutegios ambos resultante da ligaccedilatildeo cruzada dos anticorpos IgE mediada por
aleacutergeno nos mastoacutecitos e basoacutefilos O primeiro estaacutegio eacute denominado reaccedilatildeo
imediata que ocorre em poucos minutos apoacutes o encontro com o aleacutergeno essa
reaccedilatildeo eacute causada pela liberaccedilatildeo de mediadores inflamatoacuterios dos mastoacutecitos e
basoacutefilos tendo como consequumlecircncia dilataccedilatildeo capilar e aumento da
permeabilidade vascular grande concentraccedilatildeo de eritroacutecitos e de liacutequido no local
do aleacutergeno resultando nas manifestaccedilotildees cliacutenicas iniciais das reaccedilotildees locais e
sistecircmicas de tipo I (Sharon et al 2000)
O segundo estaacutegio ocorre apoacutes a reaccedilatildeo imediata sendo denominada
reaccedilatildeo de fase tardia Essa reaccedilatildeo que se manifesta dentro de vaacuterias horas apoacutes o
contato com o aleacutergeno eacute causada por citocinas incluindo quimiocinas e outros
fatores quimiotaacuteticos no local de encontro do aleacutergeno (Miranet 2003)
Entre as ceacutelulas recrutadas encontram-se os linfoacutecitos TH2 e B ativados
aleacutergenosndashespeciacuteficos as ceacutelulas TH2 ativadas que por sua vez secretam
citocinas promovendo a desgranulaccedilatildeo induzidas por aleacutergenos dos mastoacutecitos e
basoacutefilos recrutados e a interlucina 5 que promove a ativaccedilatildeo diferenciaccedilatildeo e
sobrevida dos eosinoacutefilos recrutados (SBI 2003) Os eosinoacutefilos satildeo
particularmente importantes na reaccedilatildeo de fase tardia A proteiacutena baacutesica principal e
outras proteiacutenas catiocircnicas liberadas pelos eosinoacutefilos ativados provoca lesatildeo do
tecido e nervos locais Figura 5
14
Figura 50 A figura apresenta a reaccedilatildeo imediata e tardia do Tipo I Fonte Roitt et al 1999
8 Reaccedilatildeo Cruzada
A desgranulaccedilatildeo mediada pela IgE comeccedila quando um aleacutergeno faz
ligaccedilatildeo cruzada com uma IgE ligada ou fixada ao receptor Fc na superfiacutecie de um
mastoacutecito ou um basoacutefilo Somente a ligaccedilatildeo da IgE ao receptor FCERI
aparentemente natildeo tem efeito em uma ceacutelula-alvo Apenas apoacutes ocorrer a ligaccedilatildeo
cruzada pelo aleacutergeno ao complexo IgE-receptor eacute que a desgranulaccedilatildeo se inicia
(Goldsby et al 2002)
A importacircncia da ligaccedilatildeo cruzada eacute indicada pela incapacidade dos
aleacutergenos monovalentes que natildeo conseguem se ligar de maneira cruzada aacute IgE
fixada e deflagrarem a desgranulaccedilatildeo (Roitt et al 1999)
Pesquisas experimentais sobre os complexos aleacutergenos da IgE preacute-
formada nos quais a proporccedilatildeo entre a IgE e o aleacutergeno foram cuidadosamente
monitoradas revelam que os complexos que possuiacuteam razatildeo IgEaleacutergeno de 12
natildeo induziam a desgranulaccedilatildeo e promoviam a ligaccedilatildeo cruzada dos receptores
(Goldsby et al 2002)
Outros experimentos revelaram que eacute realmente a ligaccedilatildeo cruzada de
duas ou mais moleacuteculas de FcERI- com a IgE ligada ou natildeo que eacute essencial para a
desgranulaccedilatildeo Embora a ligaccedilatildeo cruzada seja normalmente efetuada pela
interaccedilatildeo da IgE fixada com um aleacutergeno bivalente ou multivalente a ligaccedilatildeo
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cruzada tambeacutem pode ser efetuada por diversos meios experimentais que ignoram
a necessidade do aleacutergeno e em alguns casos ateacute mesmo da IgE (Sharon et al
2000)
9 Mediadores da Reaccedilatildeo Imediata
As manifestaccedilotildees cliacutenicas das reaccedilotildees de hipersensibilidade tipo I estatildeo
relacionadas aos efeitos bioloacutegicos dos mediadores que satildeo liberados durante a
desgranulaccedilatildeo dos mastoacutecitos e basoacutefilos (Janeway et al 2000)
Estes mediadores satildeo agentes farmacologicamente ativos que agem nos
tecidos locais e nas populaccedilotildees de ceacutelulas efetoras secundaacuterias incluindo
eosinoacutefilos neutroacutefilos linfoacutecitos T monoacutecitos e plaquetas Assim os
mediadores servem como um mecanismo efetor de amplificaccedilatildeo terminal tanto
quanto o sistema complemento serve como um amplificador da interaccedilatildeo
antiacutegeno-anticorpo (Patorarte 2003)
Quando os mediadores satildeo gerados em resposta a uma infecccedilatildeo parasitaacuteria
eles iniciam um processo de defesa beneacutefico A vasodilataccedilatildeo e o aumento da
permeabilidade vascular satildeo os resultados da liberaccedilatildeo de mediadores e causam
um influxo de plasma e ceacutelulas inflamatoacuterias para atacarem o patoacutegeno (Udesc
2003)
Por outro lado o mediador liberado induzido por antiacutegenos inadequados tais
como os aleacutergenos resulta no desnecessaacuterio aumento da permeabilidade vascular
e na inflamaccedilatildeo cujos efeitos prejudiciais excedem quaisquer efeitos beneacuteficos
(Janeway et al 2000)
Os mediadores podem ser classificados como mediador primaacuterio ou mediador
secundaacuterio Sendo os primaacuterios produzidos antes da desgranulaccedilatildeo e armazenados
nos gracircnulos Os mediadores primaacuterios mais significantes satildeo as histaminas
proteases fator quimiotaacutetico de eosinoacutefilos de neutroacutefilo e heparina (Goldsby et
al 2002) Os secundaacuterios satildeo sintetizados apoacutes a ativaccedilatildeo da ceacutelula-alvo liberados
pela degradaccedilatildeo dos fosfolipiacutedeos de membrana durante o processo de
desgranulaccedilatildeo Os principais mediadores secundaacuterios incluem o fator de ativaccedilatildeo
16
de plaquetas leucotrienos prostaglandinas bradicinina e vaacuterias citocinas
(Goldsby et al 2002)
A histamina que eacute formada pela descarboxilaccedilatildeo do aminoaacutecido histidina
eacute o principal componente dos gracircnulos dos mastoacutecitos participando com cerca de
10 do peso dos gracircnulos Como ela eacute armazenada preacute-formada nos gracircnulos
seus efeitos bioloacutegicos satildeo observados dentro de minutos apoacutes a ativaccedilatildeo dos
mastoacutecitos (Roitt et al 1999) Uma vez que os gracircnulos satildeo liberados pelos
mastoacutecitos a histamina inicialmente se liga aos receptores especiacuteficos nas vaacuterias
ceacutelulas-alvo
Trecircs tipos de receptores de histamina designados de H1 H2 e H3 foram
identificados estes receptores tecircm diferentes distribuiccedilotildees tissulares e medeiam os
diferentes efeitos quando eles se ligam aacute histamina A maioria dos efeitos
bioloacutegicos da histamina nas reaccedilotildees aleacutergicas eacute mediada pela ligaccedilatildeo da histamina
aos receptores H1 (Binotti et al 2001) Esta ligaccedilatildeo induz a contraccedilatildeo dos
muacutesculos lisos do intestino e dos brocircnquios aumentando a permeabilidade das
vecircnulas e a secreccedilatildeo de muco pelas ceacutelulas caliciformes A interaccedilatildeo da histamina
com os receptores H2 aumenta a vasopermeabilidade e a dilataccedilatildeo estimula as
glacircndulas exoacutecrinas A ligaccedilatildeo da histamina aos receptores H2 dos mastoacutecitos e
basoacutefilos suprime a desgranulaccedilatildeo assim a histamina exerce uma
retroalimentaccedilatildeo negativa na liberaccedilatildeo dos mediadores (Roitt et al 1999)
Como mediadores secundaacuterios os leucotrienos e as prostaglandinas natildeo satildeo
formados ateacute que os mastoacutecitos sofram a desgranulaccedilatildeo e a degradaccedilatildeo enzimaacutetica
dos fosfolipiacutedeos da membrana plasmaacutetica Uma cascata enzimaacutetica resultante
gera as prostaglandinas e os leucotrienos (Goldsby et al 2002) Entretanto este
processo leva muito mais tempo para que seus efeitos bioloacutegicos se tornem
aparentes No entanto os efeitos destes mediadores satildeo muito mais pronunciados
e duram muito mais tempo do que aqueles da histamina os leucotrienos medeiam
a broncoconstriccedilatildeo aumento da permeabilidade vascular e a produccedilatildeo de muco
(Binotti et al 2001)
A prostaglandina causa broncoconstriccedilatildeo a contraccedilatildeo dos muacutesculos lisos dos
brocircnquios e da traqueacuteia humana parece ser mediada pela histamina mas dentro
de 30 a 60 segundos (Ratiopham 2003) Uma contraccedilatildeo posterior eacute mediada pelos
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leucotrienos e prostaglandinas sendo ativos em niacuteveis nanomolares os
leucotrienos satildeo ateacute 1000 vezes mais potentes como broncoconstritores do que a
histamina e satildeo tambeacutem potentes estimulantes da permeabilidade vascular e da
secreccedilatildeo de muco Em humanos acredita-se que os leucotrienos contribuem para
o broncoespasmo prolongado e o acuacutemulo de muco observados nos asmaacuteticos
(Janeway et al 2000)
A complexidade da reaccedilatildeo do tipo I eacute corroborada pela variedade das
citocinas liberadas pelos mastoacutecitos e eosinoacutefilos Algumas dessas ceacutelulas podem
contribuir para as manifestaccedilotildees cliacutenicas da hipersensibilidade imediata os
mastoacutecitos humanos secretam as IL-4 IL-5 IL-6 e o TNFα (SBI 2003) Estas
citocinas alteram o microambiente local conduzindo ao recrutamento das ceacutelulas
inflamatoacuterias tais como os neutroacutefilos e os eosinoacutefilos As IL-4 aumentam a
produccedilatildeo de IgE pelas ceacutelulas B e a IL-5 eacute especialmente importante no
recrutamento a na ativaccedilatildeo dos eosinoacutefilos (Miranet 2003)
As elevadas concentraccedilotildees de TNFα secretadas pelos mastoacutecitos podem
contribuir para o choque na anafilaxia sistecircmica Este efeito pode ser semelhante
ao papel do TNFα no choque seacuteptico bacteriano e na siacutendrome do choque toacutexico
10 Reaccedilotildees Locais e Sistecircmicas de Tipo I
As reaccedilotildees de hipersensibilidade imediata acontecem em sua maioria no
local de entrada do aleacutergeno no organismo podendo ser local ou sistecircmica (Roitt
et al 1999) Entretanto algumas pessoas podem ter uma anormalidade
denominada atopia uma predisposiccedilatildeo hereditaacuteria ao desenvolvimento das reaccedilotildees
de hipersensibilidade do tipo I contra os antiacutegenos ambientais comuns (Benjamini
et al 2000)
As atopias geralmente satildeo caracterizadas por reaccedilotildees locais que ocorrem
no siacutetio de entrada do aleacutergeno no corpo isto eacute em superfiacutecies mucosas ou em
linfonodos locais acarretando algumas siacutendromes locais como a febre do feno
tambeacutem denominada Rinite aleacutergica em que os aleacutergenos consistem em geral de
componentes de poacutelen de gramiacuteneas ou de aacutervores (Janeway et al 1999)
18
A interaccedilatildeo do aleacutergeno com anticorpos IgE complementares ligados a
mastoacutecitos ocorre na submucosa nasal e nos tecidos da conjuntiva produzindo
espirros secreccedilatildeo de muco prurido e lacrimejamento dos olhos os pruridos
ocorrentes provecircm de uma estimulaccedilatildeo das terminaccedilotildees nervosas por histamina
(Ratiopham 2003) O graacutefico abaixo exemplifica a relaccedilatildeo da IgE com
desenvolvimento de atopias
Figura 6 O graacutefico 1-representa a concentraccedilatildeo de IgE indicando um aumento de pacientes com eczema atoacutepico No graacutefico 2- mostra que quanto mais alto os niacuteveis de IgE maior a probabilidade de atopias Fonte Roitt et al 1999
Na asma que eacute a principal atopia- os aleacutergenos satildeo inalados e
frequumlentemente constituiacutedos por poacutelens pecirclos de animais e fezes de aacutecaros de
poeira A interaccedilatildeo do aleacutergeno com IgE complementares ligados a mastoacutecitos
ocorre na submucosa das vias aeacutereas resultando em um aumento da secreccedilatildeo de
muco tosse e constriccedilatildeo das vias aeacutereas com consequumlente dificuldade na
respiraccedilatildeo (Nagura amp Gershwin 2002)
Na reaccedilatildeo aleacutergica provocada por inseto os aleacutergenos penetram atraveacutes da
pele como nas picadas de mosquitos e ferroadas de abelhas A interaccedilatildeo do
aleacutergeno com o anticorpo IgE ligado a mastoacutecitos ocorre na pele e como
consequumlecircncia produz a reaccedilatildeo inflamatoacuteria originando edemas Em decorrecircncia
do acuacutemulo de liacutequido no local do aleacutergeno- circundada por uma faixa de
vermelhidatildeo ou rubor causada pela dilataccedilatildeo dos capilares com o acuacutemulo de
eritroacutecitos essa resposta eacute denominada reaccedilatildeo de paacutepula e eritema em que a
19
paacutepula refere-se a aacuterea intumescida e o eritema a margem de vermelhidatildeo
(Sharon 2000)
Alergias a alimentos e drogas em sua maioria natildeo satildeo provocadas por
alimentos exoacuteticos como perdizes e tacircmaras mas sim por aqueles que fazem
parte da nossa dieta diaacuteria como ovos leite trigo entre outros alimentos comuns
Isso se deve pelo fato de quanto mais proteiacutena tiver o alimento maiores satildeo as
chances de desencadear uma reaccedilatildeo aleacutergica pois na hora da digestatildeo as
moleacuteculas de proteiacutenas satildeo mais difiacuteceis de serem lsquorsquoquebradasrsquorsquo podendo aacutes vezes
entrar por inteiro na corrente sanguumliacutenea o que leva as ceacutelulas do sistema
imunoloacutegico confundirem essas moleacuteculas com corpos estranhos como viacuterus e
bacteacuterias consequumlentemente acabam atacando essas proteiacutenas provocando uma
reaccedilatildeo aleacutergica no organismo (Goldsby et al 2002)
A interaccedilatildeo do aleacutergeno com anticorpos IgE complementares ligados a
mastoacutecitos ocorre na submucosa do intestino resultando em acuacutemulo de liacutequido
peristaltismo com coacutelicas vocircmitos e diarreacuteia Os aleacutergenos alimentares tambeacutem
podem atravessar o epiteacutelio intestinal e difundir-se atraveacutes do sangue para outras
aeacutereas do corpo onde podem agir com IgE ligada a mastoacutecitos produzindo
reaccedilotildees do tipo imediato (Natura amp Gershwin 2002)
Os sintomas mais comuns consistem em erupccedilotildees cutacircneas como urticaacuteria
e eczema alguns aleacutergenos alimentares causam erupccedilotildees cutacircneas sem qualquer
sintoma gastrintestinal A fotografia seguinte mostra eczemas de uma atopia
Figura 7 Eczema atoacutepicos em fase tardia Fonte Roitt et al 1999
20
Os pulmotildees constituem outro local para o qual pode ocorrer difusatildeo de
aleacutergenos alimentares podendo desencadear uma crise asmaacutetica (Sharon 2000)
As reaccedilotildees sistecircmicas do tipo imediato podem ser generalizadas em alguns casos
afetar muacuteltiplos locais do organismo
Essas reaccedilotildees sistecircmicas do tipo I satildeo deflagradas pela interaccedilatildeo do
aleacutergeno com IgE ligados a mastoacutecitos e basoacutefilos em muitos tecidos e no sangue
com desgranulaccedilatildeo subsequumlente dessas ceacutelulas (Nagura amp Gershwin 2002) A
consequumlente inflamaccedilatildeo generalizada resulta em dilataccedilatildeo capilar com aumento
da permeabilidade vascular provocando com frequumlecircncia edemas dos laacutebios da
liacutengua e da laringe dificultando a degluticcedilatildeo e a respiraccedilatildeo
A contraccedilatildeo da musculatura lisa nos pulmotildees resulta em constriccedilatildeo das
vias aeacutereas impedindo ainda mais a respiraccedilatildeo resultando em um aumento da
relaccedilatildeo entre dioacutexido de carbono e oxigecircnio no sangue (Udesc 2003) Esse
processo pode levar aacute perda da consciecircncia devido a um suprimento inadequado
de oxigeno para o ceacuterebro a dilataccedilatildeo disseminada dos capilares e dos vasos
sanguumliacuteneos de maior calibre provoca uma queda da pressatildeo arterial e a ocorrecircncia
de uma queda draacutestica na pressatildeo arterial eacute frequumlentemente fatal Essa reaccedilatildeo eacute
denominada como choque anafilaacutetico (Bellou et al 2003)
Sendo importante entender que anafilaxia e reaccedilatildeo anafilactoacuteide natildeo satildeo a
mesma resposta imune pois a reaccedilatildeo anafilactoacuteide eacute uma reaccedilatildeo sistecircmica
clinicamente semelhante agrave anafilaxia mas que natildeo eacute causada por resposta imune
mediada por IgE (Udesc 2003)
Estudos recentes indicam que as deficiecircncias de ceacutelulas T estatildeo associadas
com atopias pois pacientes com eczema atoacutepico apresentam nuacutemeros reduzidos
de ceacutelulas TCD8+ e uma imunidade celular reduzida observada in vitro (Hanf et
al 2003)
A anafilaxia e a reaccedilatildeo anafilactoacuteide em geral satildeo imediatas e ocorrem em
30 minutos apoacutes a exposiccedilatildeo ao agente causal mas em alguns casos pode surgir
depois de uma hora ou mais Vaacuterios fatores podem influenciar a incidecircncia de
anafilaxia incluindo histoacuterias de atopias subjacentes vias de administraccedilatildeo do
antiacutegeno ou agente causador e idade e sexo do paciente (SBI 2003) A fotografia
mostra uma reaccedilatildeo anafilaacutetica causada por picada de inseto em uma mulher
21
Figura 8 Reaccedilatildeo anafilaacutetica causada por picada de inseto Fonte Roitt et al 1999
Essas reaccedilotildees sistecircmicas do tipo I ocorrem em indiviacuteduos hipersensiacuteveis
em resposta a aleacutergenos que satildeo injetados diretamente no sangue ou que se
difundem de seu local de entrada para outra aacuterea do corpo atraveacutes da circulaccedilatildeo
As imunoglobulinas de classe E satildeo sintetizadas pelas ceacutelulas plasmaacuteticas
localizadas nos linfonodos que drenam o siacutetio de entrada do antiacutegeno nos siacutetios
de reaccedilotildees aleacutergicas pelas ceacutelulas plasmaacuteticas derivadas dos centros germinativos
que se desenvolvem nos tecidos inflamados (Janeway et al 2000)
11 Fatores geneacuteticos que predispotildeem a Hipersensibilidade do Tipo I
Estima-se que 40 da populaccedilatildeo ocidental possuem uma tendecircncia
exagerada a produzir IgE a uma ampla variedade de aleacutergenos ambientais comuns
proporcionando a elas atopias que parece ser influenciada por vaacuterios loci
geneacuteticos (Sharon 2000) A probabilidade de um indiviacuteduo tornar-se atoacutepico eacute
baixa quando ambos os pais natildeo satildeo intermediaacuteria se um dos progenitores for e
elevada se ambos forem atoacutepicos Os indiviacuteduos atoacutepicos tecircm niacuteveis totais mais
22
elevados de IgE na circulaccedilatildeo e niacuteveis mais elevados de eosinoacutefilos que as
pessoas normais (Janeway et al 2000)
Estudos de famiacutelias atoacutepicas sugerem que o loci nos cromossomos 11q e
5q podem ser importantes para determinar a presenccedila de atopias uma vez que
genes candidatos que podem afetar as respostas de IgE satildeo encontrados nessas
regiotildees O gene candidato no cromossomo 11 codifica a subunidade β do receptor
de IgE de alta afinidade ao passo que no cromossomo 5 haacute um grupo de genes
intimamente ligados que incluem aqueles para IL-3 IL-4 IL-5 IL-9 IL12 IL-13
e fator estimulante de colocircnias de granuloacutecitos e macroacutefagos (Nagura amp Gershwin
2002)
Estas citocinas satildeo importantes na mudanccedila de isotipo para IgE na
sobrevivecircncia dos eosinoacutefilos e na proliferaccedilatildeo dos mastoacutecitos particularmente haacute
uma variaccedilatildeo geneacutetica hereditaacuteria na regiatildeo do promotor de gene da IL-4
associada com niacuteveis elevados de IgE em indiviacuteduos atoacutepicos o promotor
variante dirige um aumento na expressatildeo de um gene repoacuterter em sistemas
experimentais (Hanf 2003)
Um outro tipo de variaccedilatildeo hereditaacuteria nas respostas de IgE estaacute ligado a
regiatildeo MHC de classe II que afeta as respostas a aleacutergeno especiacutefico a produccedilatildeo
especifica de IgE a aleacutergenos individuais estaacute associada ao alelo HLA de classe
II que possui um controle geneacutetico no cromossomo 6 e particularmente de
MHCPeptiacutedeo que pode favorecer uma resposta de TH2 Um exemplo eacute a
resposta de IgE a vaacuterios aleacutergenos do poacutelen de Artemiacutesia que estatildeo relacionados
com o alelo MHC II DRB11501 (Janeway et al 2000) Assim muitos indiviacuteduos
satildeo geralmente predispostos a produzir respostas TH2 e especificamente
predispostos a responder a alguns aleacutergenos mais do que outro entretanto alergias
a drogas comuns como penicilina natildeo mostram associaccedilatildeo com o MHCII ou com
presenccedila e ausecircncia de atopias (Natura amp Gershwin 2002)
Haacute evidencias de que um estado de atopia e a suscetibilidade associada a
asma rinite e eczema podem ser determinados por diferentes genes em diferentes
populaccedilotildees Associaccedilotildees geneacuteticas encontradas em um grupo de pacientes
frequumlentemente natildeo tecircm sido confirmadas em pacientes de origens eacutetnicas Alguns
genes afetam poucos aspectos particulares da doenccedila aleacutergica Como na asma
23
existem evidecircncias de que diferentes genes afetam pelo menos trecircs aspectos de
fenoacutetipo da doenccedila-a produccedilatildeo de IgE a resposta inflamatoacuteria e a resposta clinica-
a diferentes tipos de tratamento (Diicbusp 2003)
12 Testes que detectam as alergias
Para que haja uma detecccedilatildeo mais eficaz da hipersensibilidade do tipo I satildeo
realizados testes com a finalidade de determinar o aleacutergeno ou aqueles que
desencadeiam as reaccedilotildees aleacutergicas em determinados pacientes (Binotti et al 2001)
Um dos mais utilizados satildeo os testes cutacircneos que determinam a capacidade de
diferentes aleacutergenos de produzirem uma reaccedilatildeo de paacutepula e eritema do tipo I em
pacientes predispostos Pequenas doses de vaacuterios aleacutergenos suspeitos satildeo injetadas
separadamente atraveacutes de punturas na pele do paciente geralmente no antebraccedilo
Se a pessoa tiver IgE ligada a mastoacutecitos especiacuteficos contra um dos
aleacutergenos o local iraacute desenvolver dentro de minutos uma reaccedilatildeo de paacutepula e
eritema semelhante a uma picada de inseto (Janeway et al 2000) A figura mostra
o teste cutacircneo
Figura 9 A fotografia mostra o teste cutacircneo que detecta a de hipersensibilidade Tipo I Fonte Goldsby et al 2002
Haacute um outro teste o radioalergoadsrvente ou (RAST) que mede o niacutevel
seacuterico de IgE especiacutefico contra determinado componente alergecircnico no paciente
Nesse imunoensaio discos de papel cada um recoberto com um componente
24
alergecircnico suspeito satildeo imersos no soro do paciente para permitir a ligaccedilatildeo de
qualquer anticorpo aleacutergeno-especiacutefico referente ao 1ordm disco (Sharon et al 1998)
Apoacutes lavagem dos anticorpos natildeo ligados o nuacutemero de IgE eacute determinada
mediante tratamento com anti-IgE humanas marcados produzidos em coelhos 2ordm
anticorpo remoccedilatildeo dos anticorpos anti-IgE natildeo ligados por lavagem e
determinaccedilatildeo da quantidade de marcador Originalmente utilizava-se o 2ordm
anticorpo marcado com isoacutetopo radioativo o Rast eacute utilizado sempre que for
impossiacutevel efetuar um teste cutacircneo devido agrave lesatildeo da pele ou outras razotildees
(Janeway et al 2000) A figura abaixo apresenta um modelo do teste
Radioalergoadsorvente
Figura 10 Modelo do teste Radioalergoadsorvente (RAST) Fonte
Sharon 2000
13 Terapia para a hipersensibilidade Tipo I
As estrateacutegias atuais usadas para o tratamento da alergia tecircm como
objetivo a prevenccedilatildeo ou melhora dos sintomas os tratamentos incluiacutedos satildeo ndash a
prevenccedilatildeo que consiste em evitar o aleacutergeno Em alguns casos como na asma
isso pode ser feito ao se desfazer de um animal de estimaccedilatildeo no caso de febre do
25
feno o paciente pode mudar-se para uma regiatildeo de clima diferente evitando
assim o poacutelen agressor (Janeway et al 2000)
A terapia com a hipossensibilizaccedilatildeo ao aleacutergeno agressor que algumas
vezes pode ser efetuada atraveacutes de injeccedilotildees repetidas de doses crescentes de
aleacutergeno ou de altas doses de peptiacutedeos sinteacuteticos que representam epiacutetopos
imunodominantes de ceacutelulas T no aleacutergeno Acredita-se que esses tratamentos
atuam atraveacutes de vaacuterios mecanismos incluindo terapia com aleacutergenos injetados
em doses mais altas e por uma via diferente resulta na ativaccedilatildeo de ceacutelulas TH1
mais do que na TH2 cujas citocinas produzidas induzem as ceacutelulas B a anticorpos
IgE (Sharon 2000) Esse anticorpo espalha-se nos tecidos e ligam-se ao aleacutergeno
resultando em fagocitose dos complexos aleacutergenos ndashIgG Isso impede a ligaccedilatildeo do
aleacutergeno aos anticorpos IgE complementares sobre os mastoacutecitos bloqueando
assim a desgranulaccedilatildeo dessas ceacutelulas em seguida os anticorpos IgG satildeo
denominados bloqueadores (Scronferneker amp Pohlmann 1998)
O peptiacutedeo sinteacutetico injetado pode interagir diretamente com ceacutelulas TH2
aleacutergeno-especificas essa interaccedilatildeo na ausecircncia de sinais co-estimuladores
fornecidos pelas APC- anergiza as ceacutelulas TH2 aleacutergeno-especiacuteficas tornando-as
tolerantes ao aleacutergeno e portanto incapazes de auxiliar as ceacutelulas B aleacutergeno-
especiacuteficas (Sharon 2000)
Os componentes anti-histamiacutenicos atuam atraveacutes de sua ligaccedilatildeo a
receptores de histamina da superfiacutecie celular impedindo a ligaccedilatildeo da histamina
Haacute tambeacutem as drogas de estabilizaccedilatildeo dos mastoacutecitos e basoacutefilos que inibem a
desgranulaccedilatildeo de ambas as ceacutelulas Algumas dessas drogas atuam ao aumentar os
niacuteveis intracelulares de monofosfato de adenosina ciacuteclico um inibidor da
desgranulaccedilatildeo (Sharon 2000) Outra utilizada satildeo os agentes antiinflamatoacuterios
gerais que satildeo eficazes contra as reaccedilotildees tanto imediatas quanto tardias sendo
mais utilizado nas reaccedilotildees crocircnicas tipo I como a asma (Diiscbusp 2003) Essas
drogas incluem os hormocircnios corticosteroacuteides bem como os inibidores da
prostaglandina-sintetase que impedem a produccedilatildeo de prostaglandinas pelos
mastoacutecitos
26
CONCLUSAtildeO
A hipersensibilidade do Tipo I eacute dividida entre alergias atoacutepicas e as
anafilaxias ambas satildeo doenccedilas aleacutergicas poreacutem suas reaccedilotildees satildeo desencadeadas
de formas distintas Assim as respostas aleacutergicas satildeo diferentemente
desenvolvidas nos organismos
Ao contraacuterio do que se pensa as alergias podem ser desencadeadas por
vaacuterios fatores e natildeo somente por aleacutergenos como poacutelen e fezes de aacutecaros de
poeira domiciliar Vaacuterias satildeo as evidecircncias que indicam a hereditariedade geneacutetica
como a causa mais acentuada a desenvolver doenccedilas aleacutergicas explicando assim
o porquecirc de alguns organismos reagirem ao mesmo antiacutegeno com produccedilatildeo de
IgE e outros natildeo A geneacutetica eacute o principal fator envolvido no surgimento das
atopias em especial a asma
Outros fatores tambeacutem satildeo responsaacuteveis pelo aparecimento das doenccedilas
aleacutergicas como dose via de administraccedilatildeo e nuacutemero de exposiccedilatildeo a aleacutergenos
pois algumas pessoas satildeo mais suscetiacuteveis a determinado antiacutegeno em relaccedilatildeo a
outras Outro fator importante eacute a tendecircncia a produzir IgE tendo um niacutevel de
IgE-seacuterica constantemente alto deficiecircncia das ceacutelulas T infecccedilatildeo viral no trato
respiratoacuterio superior o que estimula o desenvolvimento de asma
A poluiccedilatildeo ambiental eacute considerado um fator a mais no surgimento de
crises aleacutergicas
27
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30
Classificaccedilatildeo da Anafilaxia
Entretanto essa tentativa se tornou um verdadeiro fracasso pois para
testar a vacina Portier e Richet injetaram a toxina da aacutegua-viva purificada em
catildees (Roitt et al 1999) Esta injeccedilatildeo inicial foi seguida por um reforccedilo de toxinas
em vez de este reforccedilo ter produzido anticorpos contra as toxinas os catildees reagiram
imediatamente com vocircmitos diarreacuteia asfixia e em alguns casos com morte
Ficou bem claro que isto foi um caso onde os animais super-reagiram ao
antiacutegeno
Portier e Richet classificaram a anafilaxia com a traduccedilatildeo do grego para
significar o oposto de profilaxia com a intenccedilatildeo de descrever esta super-reaccedilatildeo
(Scroferneker amp Pahlmann 1998) Subsequumlentemente Richet foi contemplado
com o precircmio Nobel de Medicina em 1913 por seu trabalho sobre anafilaxia
Clemens Von Piquet tambeacutem realizou estudos sobre alergia e definiu o termo
como lsquorsquo Uma capacidade alterada do corpo de reagir sobre uma substacircncia
estranharsquorsquo o que era uma definiccedilatildeo extremamente ampla incluindo todas as
reaccedilotildees imunoloacutegicas (Benjamini et al 2002)
A classificaccedilatildeo das hipersensibilidades
As reaccedilotildees de hipersensibilidade foram classificadas em quatro tipos por
Coombs e Gell e natildeo por Piquet Alergia frequumlentemente enquadra ndashse como
hipersensibilidade do tipo I ou reaccedilatildeo de hipersensibilidade imediata ou mediada
por IgE diferenciando-se assim das demais reaccedilotildees imunes (Scroferneker amp
Pahlmann 1998)
5
3 Funccedilatildeo da Imunoglobulina Classe E em condiccedilotildees normais
Mastoacutecitos e basoacutefilos satildeo dois tipos de ceacutelulas semelhantes que
contribuem para a resposta imunoloacutegica atraveacutes da liberaccedilatildeo de um grupo de
mediadores inflamatoacuterios que induzem o recrutamento e acuacutemulo local de
leucoacutecitos (fagoacutecitos ceacutelulas citotoacutexicas e linfoacutecitos) e o acuacutemulo de liacutequidos
contendo moleacuteculas soluacuteveis que participam na resposta imunoloacutegica Esse
processo eacute conhecido como inflamaccedilatildeo (Sharon 2000)
A liberaccedilatildeo dos mediadores da inflamaccedilatildeo por mastoacutecitos e basoacutefilos pode
ser desencadeada por IgE pois mastoacutecitos e basoacutefilos expressam receptores Fc
que desempenham funccedilotildees efetoras resultando na eliminaccedilatildeo do antiacutegeno Haacute
diferentes tipos de receptores Fc cada um especiacutefico para determinada classe de
anticorpo dois satildeo os receptores da IgE (Parham 2001) Um possui alta afinidade
pela IgE humana e liga-se de modo estaacutevel a IgE monomeacuterica eacute o receptor FcERI
eacute expresso em mastoacutecitos e basoacutefilos O outro eacute o receptor FcERII (CD23) que eacute
expresso em eosinoacutefilos plaquetas ceacutelulas B Possui meacutedia afinidade pela IgE
humana e natildeo se liga de modo estaacutevel aacute IgE monomeacuterica
As imunoglobulinas de classe E ligadas natildeo satildeo capazes por si proacuteprias
de desencadear a liberaccedilatildeo de mediadores poreacutem tecircm a capacidade de
sensibilizar as ceacutelulas Por isto a liberaccedilatildeo de mediadores soacute ocorre quando a IgE
pode estabelecer ligaccedilotildees cruzadas com os receptores FcERI (Ratiopham 2003)
Entretanto para que haja a ligaccedilatildeo cruzada da IgE com os receptores FcERI eacute
necessaacuterio que ocorra ligaccedilatildeo cruzada dos proacuteprios monocircmeros de IgE atraveacutes de
sua ligaccedilatildeo a um antiacutegeno A ligaccedilatildeo cruzada resulta em transduccedilatildeo de sinais e
ativaccedilatildeo dos mastoacutecitos e basoacutefilos com consequumlente desgranulaccedilatildeo (Janeway et
al 1999)
Esse processo leva a liberaccedilatildeo de mediadores preacutendashformados que
desencadeiam a resposta inflamatoacuteria ou seja a IgE em condiccedilotildees normais tem o
papel de eliminar antiacutegenos e isso ocorre quando a resposta imunoloacutegica cessa
natildeo havendo mais a ligaccedilatildeo cruzada da IgE sobre mastoacutecitos ou basoacutefilos (Parham
2001) Acredita-se que a ativaccedilatildeo mediada por IgE dos mastoacutecitos dos basoacutefilos
e dos eosinoacutefilos ativados tenha evoluiacutedo para fortalecer a proteccedilatildeo contra os
6
parasitas que satildeo prevalentes nas regiotildees tropicais do mundo caracterizando este
papel como beneacutefico
Os helmintos residentes no intestino liberam aleacutergenos soluacuteveis que
estimulam respostas por IgE e IgG nos tecidos linfoacuteides associados ao intestino
os mastoacutecitos que amadurecem no tecido linfoacuteide intestinal (GALT) satildeo
sensibilizados com IgE e migram para a mucosa intestinal onde desgranulam apoacutes
o contato com o antiacutegeno helmiacutentico liberando mediadores que aumentam a
permeabilidade vascular e atraem ceacutelulas inflamatoacuterias inclusive eosinoacutefilos para
o local (Roitt et al 1999)
A IgE dos linfonodos tambeacutem favorece o ataque ao parasita pelos
eosinoacutefilos possuidores de receptores Fc para IgE O complemento e a IgG
parasita-especiacutefica tambeacutem chegam ao local como resultado da permeabilidade
vascular aumentada provocada por mediadores como a histamina (Goldsby et al
2002) Haacute tambeacutem um aumento associado na produccedilatildeo de muco pelas ceacutelulas
caliciformes na mucosa Todos esses mecanismos resultam em dano e expulsatildeo do
parasita Esta pode ser a pressatildeo evolutiva responsaacutevel pelo surgimento dos
anticorpos da classe IgE com as alergias representando apenas um co-produto
indesejaacutevel deste passo evolutivo (Hanf et al 2003)
Nos paiacuteses tropicais em desenvolvimento os parasitas satildeo abundantes e
um terccedilo da populaccedilatildeo mundial estaacute infectada por um ou mais parasitas Em
contraste nos paiacuteses desenvolvidos onde as infecccedilotildees por parasitas satildeo raras as
respostas de IgE tendem a ser estimuladas pelo contato com substacircncias inoacutecuas
do ambiente Em contradiccedilatildeo uma exposiccedilatildeo limitada a diversos antiacutegenos
ambientais no iniacutecio da vida tenderia a prevenir a sensibilizaccedilatildeo a qualquer tipo
de aleacutergeno (Bellou et al 2003)
4 Outras ceacutelulas imunes podem tambeacutem ligar- se a IgE
Eosinoacutefilos e plaquetas normais quando sensibilizados com IgE
apresentam uma citotoxidade aumentada contra alguns parasitas incluindo
esquistossomos Alem disto estas ceacutelulas podem se tornar sensibilizadas por
complexo imunes circulantes contendo IgE em pacientes aleacutergicos (Roitt et al
7
1999) Estes tipos celulares poderiam contribuir para as respostas aleacutergicas uma
vez que ambos contecircm uma variedade de proteiacutenas e mediadores inflamatoacuterios
capazes de exacerbar as reaccedilotildees aleacutergicas Evidecircncias recentes mostram que
eosinoacutefilos macroacutefagos plaquetas e ceacutelulas de Langerhans expressam ambos os
receptores de baixa e alta afinidade para IgE (Spalding 2000)
Eacute interessante que as ceacutelulas de Langerhans na pele dos aleacutergicos com
eczema atoacutepico apresentem IgE superfiacutecie-ligada que pode ser importante na
apresentaccedilatildeo do antiacutegeno-aleacutergeno para os linfoacutecitos infiltrantes da pele
induzindo como consequumlecircncia reaccedilotildees cutacircneas inflamatoacuterias Estas ceacutelulas de
Langerhans ligantes da IgE natildeo satildeo encontradas na pele de indiviacuteduos normais
ou atoacutepicos sem eczema (Hanf et al 2003) Figura 2
Figura2 Esta figura mostra uma comparaccedilatildeo entre os receptores de alta afinidade em mastoacutecitos e basoacutefilos e os receptores de outras ceacutelulas que possuem uma afinidade mais baixa Fonte Roitt et al 1999
5 Mecanismo da Hipersensibilidade do tipo I
Um preacute-requisito para uma reaccedilatildeo de hipersensibilidade do tipo I eacute que o
organismo tenha produzido anticorpos IgE quando teve um contato inicial com o
antiacutegeno (Parham 2001) Um antiacutegeno ou aleacutergeno possui todas as caracteriacutesticas
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inerentes de uma reaccedilatildeo humoral normal A diferenccedila entre uma resposta de
hipersensibilidade do tipo I de uma resposta normal eacute que as ceacutelulas plasmaacuteticas
secretam IgE ao inveacutes de IgG (Goldsby et al 2002)
A ligaccedilatildeo da regiatildeo constante da IgE ao seu receptor de alta afinidade
FcERI- eacute a mais forte das interaccedilotildees anticorpo-receptor e pode ser considerada
para todos os fins praacuteticos como irreversiacutevel Aleacutem disso ao contraacuterio dos outros
isotipos a IgE liga-se ao seu receptor na ausecircncia de antiacutegeno (Sharon 2000) O
FcERI eacute expresso constitutivamente pelos mastoacutecitos e pelos basoacutefilos e tambeacutem
por eosinoacutefilos apoacutes terem sido ativados por citocinas Apoacutes uma resposta
primaacuteria de IgE ter se encerrado e o antiacutegeno ter sido eliminado pelos meios
usuais todas as moleacuteculas de IgE especiacuteficas para o antiacutegeno que natildeo o
encontraram satildeo ligadas por suas regiotildees Fc ao FcERI nessas ceacutelulas (Miranet
2003)
Os complexos estaacuteveis de IgE e de FcERI fornecem efetivamente aos
mastoacutecitos aos basoacutefilos e aos eosinoacutefilos receptores especiacuteficos ao antiacutegeno
Todas essas ceacutelulas tecircm gracircnulos contendo mediadores inflamatoacuterios preacute-
formados (Roitt et al 1999) Quando o antiacutegeno for encontrado novamente iraacute
ligar-se aos receptores e ativar as ceacutelulas a liberarem seus mediadores
inflamatoacuterios A desgranulaccedilatildeo inicial eacute seguida pela siacutentese induzida de uma
maior variedade de mediadores
Duas caracteriacutesticas importantes diferenciam os receptores de antiacutegenos
nos mastoacutecitos nos basoacutefilos e nos eosinoacutefilos daqueles das ceacutelulas B e T A
primeira eacute que a funccedilatildeo efetora torna-se operacional imediatamente apoacutes o
antiacutegeno ligar-se ao receptor e natildeo requer uma fase de proliferaccedilatildeo e de
diferenciaccedilatildeo celular A segunda eacute que cada ceacutelula natildeo estaacute restrita a transportar
receptores de uma uacutenica especificidade antigecircnica mas pode ser portadora de uma
variedade de IgE representando aquela presente na circulaccedilatildeo (Benjamini et al
2000)
Essas caracteriacutesticas combinam-se para acelerar e fortalecer a resposta a
qualquer antiacutegeno ao qual uma pessoa tenha sido sensibilizada Quando um
desses antiacutegenos penetrarem um tecido todos os mastoacutecitos proacuteximos que portam
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IgE especiacutefica para aquele antiacutegeno satildeo ativados para desgranular imediatamente
(Udesc 2003)
6 Produccedilatildeo de IgE
Os defeitos na regulaccedilatildeo da IgE sofridos pelos indiviacuteduos com alergia
permitem aos antiacutegenos natildeo-parasitaacuterios a estimularem de maneira inapropriada
a produccedilatildeo de IgE levando a uma reaccedilatildeo de hipersensibilidade do tipo I que
geralmente causa dano tecidual (SBI 2003)
A produccedilatildeo de IgE eacute favorecida quando o sistema imunoloacutegico eacute
confrontado com pequenas quantidades de antiacutegenos e quando a citocina IL-4
estaacute presente no momento em que as ceacutelulas T CD4 virgens satildeo apresentadas com
antiacutegenos Nessas circunstacircncias as ceacutelulas TCD4 tendem a produzir uma
resposta TH2 que entatildeo sintetiza mais IL4 e citocinas adicionais que estimulam
as ceacutelulas B a trocar seu isotipo de imunoglobulina para IgE (Parham 2001)
Assim a sensibilizaccedilatildeo inicial a um aleacutergeno eacute favorecida por circunstacircncias que
promovem a produccedilatildeo de ceacutelulas TH2 especiacuteficas para o antiacutegeno e a produccedilatildeo de
IgE eacute desfavorecida por aquelas que produzem ceacutelulas TH1
A principal funccedilatildeo da IL-4 parece ser facilitar a resposta de IgE em
camundongos incapazes de produzir essas citocina o principal defeito eacute a reduccedilatildeo
da siacutentese da siacutentese de IgE (Bellou 2003)
Apenas alguns antiacutegenos tecircm a capacidade de ativar ceacutelulas T auxiliares do
subgrupo TH2 que produzem niacuteveis elevados de interlucinas induzindo uma
mudanccedila de classe para IgE nas ceacutelulas B portanto esses antiacutegenos satildeo
considerados aleacutergenos (Janeway et al 2000)
Os aleacutergenos satildeo em sua maior parte proteiacutenas soluacuteveis de baixo peso
molecular que geralmente penetram no corpo atraveacutes da mucosa por inalaccedilatildeo ou
ingestatildeo ou atraveacutes da pele geralmente em pequenas quantidades Por
conseguinte apenas minuacutesculas quantidades de aleacutergenos livres devem alcanccedilar
os linfonodos locais (Parham 2001)
Uma certa quantidade do aleacutergeno eacute provavelmente internalizada por
ceacutelulas dendriacuteticas da mucosa e ceacutelulas de Langerhans da pele que migram entatildeo
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para os linfonodos locais apresentando o antiacutegeno aos linfoacutecitos T Acredita-se
que as substacircncias natildeo proteacuteicas como a penicilina sejam transformadas em
aleacutergenos atraveacutes de seu acoplamento a proteiacutena do hospedeiro atuando como
haptenos (Goldsby et al 2002)
Essas proteiacutenas modificadas do hospedeiro podem ser internalizadas pelas
ceacutelulas dendriacuteticas e ceacutelulas de Langerhans e os peptiacutedeos contendo o hapteno
complexados com moleacuteculas de MHC da classe II podem ser apresentado agraves
ceacutelulas T Os linfoacutecitos B aleacutergenosndashespeciacuteficos satildeo ativados pela sua interaccedilatildeo
com o aleacutergeno e pelo auxiacutelio das ceacutelulas T com consequumlente proliferaccedilatildeo
diferenciaccedilatildeo e mudanccedila para a produccedilatildeo e secreccedilatildeo de IgE (Scroferneker amp
Pahlmann 1998) O anticorpo IgE aleacutergenondashespeciacutefico bem como alguns dos
linfoacutecitos TH2 e B aleacutergenondashespeciacutefico ativados e linfoacutecitos de memoacuteria
distribuemndashse na circulaccedilatildeo e em seguida dirigem-se para a submucosa e para
pele Nesses locais as IgEs ligam-se a mastoacutecitos sensibilizando-os (Whait et al
2001)
Figura 3 Um exemplo de Mecanismo indutor da Hipersensibilidade tipo I Fonte Goldsby et al 2002
A entrada repetida do aleacutergeno nos tecidos natildeo apenas desencadeia reaccedilotildees
do tipo I como tambeacutem ativa e expande ainda mais os linfoacutecitos T e B aleacutergeno-
especiacuteficos nos tecidos e linfonodos locais Por esse motivo a exposiccedilatildeo
recorrente a aleacutergeno quase sempre resulta na intensificaccedilatildeo das reaccedilotildees do tipo I
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Embora a desgranulaccedilatildeo dos mastoacutecitos seja geralmente iniciada pela ligaccedilatildeo
cruzada da IgE ligada vaacuterios outros estiacutemulos podem tambeacutem desencadear esse
processo incluindo as anafilatoxinas vaacuterias drogas como a HCTH sinteacutetica ou
(hormocircnio adrenocorticotroacutepico) codeiacutena e morfina (Roitt et al 1999)
Os diferentes tipos de Aleacutergeno que estimulam a siacutentese de IgE
O termo aleacutergeno refere-se especificamente aos antiacutegenos natildeo-parasitaacuterios
que satildeo capazes de estimularem respostas hipersensiacuteveis do tipo I em indiviacuteduos
aleacutergicos (Nagura amp Gershuwin 2002) Os aleacutergenos satildeo apenas uma pequena
proporccedilatildeo de todas as proteiacutenas que os seres humanos inalam
A maioria dos aleacutergenos satildeo proteiacutenas pequenas e soluacuteveis que estatildeo
presentes em partiacuteculas ressecadas de materiais derivado de plantas e de animais
como os gratildeos de poacutelen uma mistura de pecirclos de gatos saliva e fezes secas de
aacutecaros de poeira domeacutestica (Reedbusiness 2003) As partiacuteculas ressecadas e leves
satildeo veiculadas pelo ar e inaladas pelos seres humanos quando respiram Uma vez
inaladas as partiacuteculas satildeo aprisionadas pelo muco que reveste os epiteacutelios das vias
aeacutereas e dos pulmotildees Elas se reidratam liberando as proteiacutenas antigecircnicas
(Parham 2001) Entatildeo esses antiacutegenos satildeo transportados as ceacutelulas apresentadoras
de antiacutegenos na mucosa
Os antiacutegenos satildeo processados e apresentados por elas para as ceacutelulas
TCD-4 estimulando uma resposta TH2 que conduz a produccedilatildeo de IgE e sua
ligaccedilatildeo aos mastoacutecitos Os antiacutegenos proteacuteicos soluacuteveis satildeo mais eficientemente
liberados pelas partiacuteculas e penetram na mucosa (Diicbusp 2003) Uma proporccedilatildeo
substacircncial dos aleacutergenos satildeo as proteases eacute provaacutevel que suas atividades
enzimaacuteticas facilitem a degradaccedilatildeo da partiacutecula a liberaccedilatildeo do aleacutergeno e a
geraccedilatildeo de peptiacutedeos que estimulam as ceacutelulas TH2
O principal aleacutergeno responsaacutevel por mais de 20 das alergias na
populaccedilatildeo humana da Ameacuterica do Norte eacute a cisteiacutena protease derivada do
Dermatophagoides pteronyssinus (Aacutecaro) Acredita-se que os avanccedilos nos
sistemas de calefaccedilatildeo e de resfriamento de casas de escritoacuterios e de outras
instalaccedilotildees sejam responsaacuteveis pela prevalecircncia dessa alergia pois fornecem um
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ambiente que estimula o crescimento do Dermatophagoides pteronyssinus e o
ressecamento de suas fezes As correntes de ar criadas pelos sistemas de
circulaccedilatildeo forccedilada pelo ar condicionado e pelo aspirador de poacute ajudam a mover
as partiacuteculas no ar onde seratildeo inspiradas pelas pessoas do local (Bellou 2003)
Figura 4
Figura 4 Mostra um aacutecaro e seus excrementos que em geral provocam aleacutergicas atoacutepicas Fonte Roitt et al 1999
A cisteiacutena protease do Dermatophagoides pteronyssinus estaacute relacionada
com a protease papaiacutena que provem do mamatildeo e eacute usada em culinaacuteria como
amaciante de carne O trabalhador envolvido na produccedilatildeo comercial de papaiacutena
torna ndashse aleacutergico aacute enzima um exemplo de doenccedila imunoloacutegica ocupacional
(Janeway et al 2000)
De modo similar a protease subtilisina o componente bioloacutegico de alguns
detergentes de lavanderia causa alergia em funcionaacuterios desse ambiente de
trabalho (Binotti et al 2001) A quimopapaiacutena uma protease relacionada a
papaiacutena eacute usada em medicina para degradar os discos intervertebrais em pacientes
com ciaacutetica Uma complicaccedilatildeo rara desse procedimento afeta os pacientes que satildeo
sensibilizados a quimiopapaiacutena eles sofrem uma resposta aleacutergica sistecircmica
aguda a enzima podendo causar choque anafilaacutetico (Parham 2001)
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7 As fases da Hipersensibilidade do Tipo I
Fase imediata e Tardia
As reaccedilotildees de hipersensibilidade tipo I podem ser divididas em dois
estaacutegios ambos resultante da ligaccedilatildeo cruzada dos anticorpos IgE mediada por
aleacutergeno nos mastoacutecitos e basoacutefilos O primeiro estaacutegio eacute denominado reaccedilatildeo
imediata que ocorre em poucos minutos apoacutes o encontro com o aleacutergeno essa
reaccedilatildeo eacute causada pela liberaccedilatildeo de mediadores inflamatoacuterios dos mastoacutecitos e
basoacutefilos tendo como consequumlecircncia dilataccedilatildeo capilar e aumento da
permeabilidade vascular grande concentraccedilatildeo de eritroacutecitos e de liacutequido no local
do aleacutergeno resultando nas manifestaccedilotildees cliacutenicas iniciais das reaccedilotildees locais e
sistecircmicas de tipo I (Sharon et al 2000)
O segundo estaacutegio ocorre apoacutes a reaccedilatildeo imediata sendo denominada
reaccedilatildeo de fase tardia Essa reaccedilatildeo que se manifesta dentro de vaacuterias horas apoacutes o
contato com o aleacutergeno eacute causada por citocinas incluindo quimiocinas e outros
fatores quimiotaacuteticos no local de encontro do aleacutergeno (Miranet 2003)
Entre as ceacutelulas recrutadas encontram-se os linfoacutecitos TH2 e B ativados
aleacutergenosndashespeciacuteficos as ceacutelulas TH2 ativadas que por sua vez secretam
citocinas promovendo a desgranulaccedilatildeo induzidas por aleacutergenos dos mastoacutecitos e
basoacutefilos recrutados e a interlucina 5 que promove a ativaccedilatildeo diferenciaccedilatildeo e
sobrevida dos eosinoacutefilos recrutados (SBI 2003) Os eosinoacutefilos satildeo
particularmente importantes na reaccedilatildeo de fase tardia A proteiacutena baacutesica principal e
outras proteiacutenas catiocircnicas liberadas pelos eosinoacutefilos ativados provoca lesatildeo do
tecido e nervos locais Figura 5
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Figura 50 A figura apresenta a reaccedilatildeo imediata e tardia do Tipo I Fonte Roitt et al 1999
8 Reaccedilatildeo Cruzada
A desgranulaccedilatildeo mediada pela IgE comeccedila quando um aleacutergeno faz
ligaccedilatildeo cruzada com uma IgE ligada ou fixada ao receptor Fc na superfiacutecie de um
mastoacutecito ou um basoacutefilo Somente a ligaccedilatildeo da IgE ao receptor FCERI
aparentemente natildeo tem efeito em uma ceacutelula-alvo Apenas apoacutes ocorrer a ligaccedilatildeo
cruzada pelo aleacutergeno ao complexo IgE-receptor eacute que a desgranulaccedilatildeo se inicia
(Goldsby et al 2002)
A importacircncia da ligaccedilatildeo cruzada eacute indicada pela incapacidade dos
aleacutergenos monovalentes que natildeo conseguem se ligar de maneira cruzada aacute IgE
fixada e deflagrarem a desgranulaccedilatildeo (Roitt et al 1999)
Pesquisas experimentais sobre os complexos aleacutergenos da IgE preacute-
formada nos quais a proporccedilatildeo entre a IgE e o aleacutergeno foram cuidadosamente
monitoradas revelam que os complexos que possuiacuteam razatildeo IgEaleacutergeno de 12
natildeo induziam a desgranulaccedilatildeo e promoviam a ligaccedilatildeo cruzada dos receptores
(Goldsby et al 2002)
Outros experimentos revelaram que eacute realmente a ligaccedilatildeo cruzada de
duas ou mais moleacuteculas de FcERI- com a IgE ligada ou natildeo que eacute essencial para a
desgranulaccedilatildeo Embora a ligaccedilatildeo cruzada seja normalmente efetuada pela
interaccedilatildeo da IgE fixada com um aleacutergeno bivalente ou multivalente a ligaccedilatildeo
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cruzada tambeacutem pode ser efetuada por diversos meios experimentais que ignoram
a necessidade do aleacutergeno e em alguns casos ateacute mesmo da IgE (Sharon et al
2000)
9 Mediadores da Reaccedilatildeo Imediata
As manifestaccedilotildees cliacutenicas das reaccedilotildees de hipersensibilidade tipo I estatildeo
relacionadas aos efeitos bioloacutegicos dos mediadores que satildeo liberados durante a
desgranulaccedilatildeo dos mastoacutecitos e basoacutefilos (Janeway et al 2000)
Estes mediadores satildeo agentes farmacologicamente ativos que agem nos
tecidos locais e nas populaccedilotildees de ceacutelulas efetoras secundaacuterias incluindo
eosinoacutefilos neutroacutefilos linfoacutecitos T monoacutecitos e plaquetas Assim os
mediadores servem como um mecanismo efetor de amplificaccedilatildeo terminal tanto
quanto o sistema complemento serve como um amplificador da interaccedilatildeo
antiacutegeno-anticorpo (Patorarte 2003)
Quando os mediadores satildeo gerados em resposta a uma infecccedilatildeo parasitaacuteria
eles iniciam um processo de defesa beneacutefico A vasodilataccedilatildeo e o aumento da
permeabilidade vascular satildeo os resultados da liberaccedilatildeo de mediadores e causam
um influxo de plasma e ceacutelulas inflamatoacuterias para atacarem o patoacutegeno (Udesc
2003)
Por outro lado o mediador liberado induzido por antiacutegenos inadequados tais
como os aleacutergenos resulta no desnecessaacuterio aumento da permeabilidade vascular
e na inflamaccedilatildeo cujos efeitos prejudiciais excedem quaisquer efeitos beneacuteficos
(Janeway et al 2000)
Os mediadores podem ser classificados como mediador primaacuterio ou mediador
secundaacuterio Sendo os primaacuterios produzidos antes da desgranulaccedilatildeo e armazenados
nos gracircnulos Os mediadores primaacuterios mais significantes satildeo as histaminas
proteases fator quimiotaacutetico de eosinoacutefilos de neutroacutefilo e heparina (Goldsby et
al 2002) Os secundaacuterios satildeo sintetizados apoacutes a ativaccedilatildeo da ceacutelula-alvo liberados
pela degradaccedilatildeo dos fosfolipiacutedeos de membrana durante o processo de
desgranulaccedilatildeo Os principais mediadores secundaacuterios incluem o fator de ativaccedilatildeo
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de plaquetas leucotrienos prostaglandinas bradicinina e vaacuterias citocinas
(Goldsby et al 2002)
A histamina que eacute formada pela descarboxilaccedilatildeo do aminoaacutecido histidina
eacute o principal componente dos gracircnulos dos mastoacutecitos participando com cerca de
10 do peso dos gracircnulos Como ela eacute armazenada preacute-formada nos gracircnulos
seus efeitos bioloacutegicos satildeo observados dentro de minutos apoacutes a ativaccedilatildeo dos
mastoacutecitos (Roitt et al 1999) Uma vez que os gracircnulos satildeo liberados pelos
mastoacutecitos a histamina inicialmente se liga aos receptores especiacuteficos nas vaacuterias
ceacutelulas-alvo
Trecircs tipos de receptores de histamina designados de H1 H2 e H3 foram
identificados estes receptores tecircm diferentes distribuiccedilotildees tissulares e medeiam os
diferentes efeitos quando eles se ligam aacute histamina A maioria dos efeitos
bioloacutegicos da histamina nas reaccedilotildees aleacutergicas eacute mediada pela ligaccedilatildeo da histamina
aos receptores H1 (Binotti et al 2001) Esta ligaccedilatildeo induz a contraccedilatildeo dos
muacutesculos lisos do intestino e dos brocircnquios aumentando a permeabilidade das
vecircnulas e a secreccedilatildeo de muco pelas ceacutelulas caliciformes A interaccedilatildeo da histamina
com os receptores H2 aumenta a vasopermeabilidade e a dilataccedilatildeo estimula as
glacircndulas exoacutecrinas A ligaccedilatildeo da histamina aos receptores H2 dos mastoacutecitos e
basoacutefilos suprime a desgranulaccedilatildeo assim a histamina exerce uma
retroalimentaccedilatildeo negativa na liberaccedilatildeo dos mediadores (Roitt et al 1999)
Como mediadores secundaacuterios os leucotrienos e as prostaglandinas natildeo satildeo
formados ateacute que os mastoacutecitos sofram a desgranulaccedilatildeo e a degradaccedilatildeo enzimaacutetica
dos fosfolipiacutedeos da membrana plasmaacutetica Uma cascata enzimaacutetica resultante
gera as prostaglandinas e os leucotrienos (Goldsby et al 2002) Entretanto este
processo leva muito mais tempo para que seus efeitos bioloacutegicos se tornem
aparentes No entanto os efeitos destes mediadores satildeo muito mais pronunciados
e duram muito mais tempo do que aqueles da histamina os leucotrienos medeiam
a broncoconstriccedilatildeo aumento da permeabilidade vascular e a produccedilatildeo de muco
(Binotti et al 2001)
A prostaglandina causa broncoconstriccedilatildeo a contraccedilatildeo dos muacutesculos lisos dos
brocircnquios e da traqueacuteia humana parece ser mediada pela histamina mas dentro
de 30 a 60 segundos (Ratiopham 2003) Uma contraccedilatildeo posterior eacute mediada pelos
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leucotrienos e prostaglandinas sendo ativos em niacuteveis nanomolares os
leucotrienos satildeo ateacute 1000 vezes mais potentes como broncoconstritores do que a
histamina e satildeo tambeacutem potentes estimulantes da permeabilidade vascular e da
secreccedilatildeo de muco Em humanos acredita-se que os leucotrienos contribuem para
o broncoespasmo prolongado e o acuacutemulo de muco observados nos asmaacuteticos
(Janeway et al 2000)
A complexidade da reaccedilatildeo do tipo I eacute corroborada pela variedade das
citocinas liberadas pelos mastoacutecitos e eosinoacutefilos Algumas dessas ceacutelulas podem
contribuir para as manifestaccedilotildees cliacutenicas da hipersensibilidade imediata os
mastoacutecitos humanos secretam as IL-4 IL-5 IL-6 e o TNFα (SBI 2003) Estas
citocinas alteram o microambiente local conduzindo ao recrutamento das ceacutelulas
inflamatoacuterias tais como os neutroacutefilos e os eosinoacutefilos As IL-4 aumentam a
produccedilatildeo de IgE pelas ceacutelulas B e a IL-5 eacute especialmente importante no
recrutamento a na ativaccedilatildeo dos eosinoacutefilos (Miranet 2003)
As elevadas concentraccedilotildees de TNFα secretadas pelos mastoacutecitos podem
contribuir para o choque na anafilaxia sistecircmica Este efeito pode ser semelhante
ao papel do TNFα no choque seacuteptico bacteriano e na siacutendrome do choque toacutexico
10 Reaccedilotildees Locais e Sistecircmicas de Tipo I
As reaccedilotildees de hipersensibilidade imediata acontecem em sua maioria no
local de entrada do aleacutergeno no organismo podendo ser local ou sistecircmica (Roitt
et al 1999) Entretanto algumas pessoas podem ter uma anormalidade
denominada atopia uma predisposiccedilatildeo hereditaacuteria ao desenvolvimento das reaccedilotildees
de hipersensibilidade do tipo I contra os antiacutegenos ambientais comuns (Benjamini
et al 2000)
As atopias geralmente satildeo caracterizadas por reaccedilotildees locais que ocorrem
no siacutetio de entrada do aleacutergeno no corpo isto eacute em superfiacutecies mucosas ou em
linfonodos locais acarretando algumas siacutendromes locais como a febre do feno
tambeacutem denominada Rinite aleacutergica em que os aleacutergenos consistem em geral de
componentes de poacutelen de gramiacuteneas ou de aacutervores (Janeway et al 1999)
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A interaccedilatildeo do aleacutergeno com anticorpos IgE complementares ligados a
mastoacutecitos ocorre na submucosa nasal e nos tecidos da conjuntiva produzindo
espirros secreccedilatildeo de muco prurido e lacrimejamento dos olhos os pruridos
ocorrentes provecircm de uma estimulaccedilatildeo das terminaccedilotildees nervosas por histamina
(Ratiopham 2003) O graacutefico abaixo exemplifica a relaccedilatildeo da IgE com
desenvolvimento de atopias
Figura 6 O graacutefico 1-representa a concentraccedilatildeo de IgE indicando um aumento de pacientes com eczema atoacutepico No graacutefico 2- mostra que quanto mais alto os niacuteveis de IgE maior a probabilidade de atopias Fonte Roitt et al 1999
Na asma que eacute a principal atopia- os aleacutergenos satildeo inalados e
frequumlentemente constituiacutedos por poacutelens pecirclos de animais e fezes de aacutecaros de
poeira A interaccedilatildeo do aleacutergeno com IgE complementares ligados a mastoacutecitos
ocorre na submucosa das vias aeacutereas resultando em um aumento da secreccedilatildeo de
muco tosse e constriccedilatildeo das vias aeacutereas com consequumlente dificuldade na
respiraccedilatildeo (Nagura amp Gershwin 2002)
Na reaccedilatildeo aleacutergica provocada por inseto os aleacutergenos penetram atraveacutes da
pele como nas picadas de mosquitos e ferroadas de abelhas A interaccedilatildeo do
aleacutergeno com o anticorpo IgE ligado a mastoacutecitos ocorre na pele e como
consequumlecircncia produz a reaccedilatildeo inflamatoacuteria originando edemas Em decorrecircncia
do acuacutemulo de liacutequido no local do aleacutergeno- circundada por uma faixa de
vermelhidatildeo ou rubor causada pela dilataccedilatildeo dos capilares com o acuacutemulo de
eritroacutecitos essa resposta eacute denominada reaccedilatildeo de paacutepula e eritema em que a
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paacutepula refere-se a aacuterea intumescida e o eritema a margem de vermelhidatildeo
(Sharon 2000)
Alergias a alimentos e drogas em sua maioria natildeo satildeo provocadas por
alimentos exoacuteticos como perdizes e tacircmaras mas sim por aqueles que fazem
parte da nossa dieta diaacuteria como ovos leite trigo entre outros alimentos comuns
Isso se deve pelo fato de quanto mais proteiacutena tiver o alimento maiores satildeo as
chances de desencadear uma reaccedilatildeo aleacutergica pois na hora da digestatildeo as
moleacuteculas de proteiacutenas satildeo mais difiacuteceis de serem lsquorsquoquebradasrsquorsquo podendo aacutes vezes
entrar por inteiro na corrente sanguumliacutenea o que leva as ceacutelulas do sistema
imunoloacutegico confundirem essas moleacuteculas com corpos estranhos como viacuterus e
bacteacuterias consequumlentemente acabam atacando essas proteiacutenas provocando uma
reaccedilatildeo aleacutergica no organismo (Goldsby et al 2002)
A interaccedilatildeo do aleacutergeno com anticorpos IgE complementares ligados a
mastoacutecitos ocorre na submucosa do intestino resultando em acuacutemulo de liacutequido
peristaltismo com coacutelicas vocircmitos e diarreacuteia Os aleacutergenos alimentares tambeacutem
podem atravessar o epiteacutelio intestinal e difundir-se atraveacutes do sangue para outras
aeacutereas do corpo onde podem agir com IgE ligada a mastoacutecitos produzindo
reaccedilotildees do tipo imediato (Natura amp Gershwin 2002)
Os sintomas mais comuns consistem em erupccedilotildees cutacircneas como urticaacuteria
e eczema alguns aleacutergenos alimentares causam erupccedilotildees cutacircneas sem qualquer
sintoma gastrintestinal A fotografia seguinte mostra eczemas de uma atopia
Figura 7 Eczema atoacutepicos em fase tardia Fonte Roitt et al 1999
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Os pulmotildees constituem outro local para o qual pode ocorrer difusatildeo de
aleacutergenos alimentares podendo desencadear uma crise asmaacutetica (Sharon 2000)
As reaccedilotildees sistecircmicas do tipo imediato podem ser generalizadas em alguns casos
afetar muacuteltiplos locais do organismo
Essas reaccedilotildees sistecircmicas do tipo I satildeo deflagradas pela interaccedilatildeo do
aleacutergeno com IgE ligados a mastoacutecitos e basoacutefilos em muitos tecidos e no sangue
com desgranulaccedilatildeo subsequumlente dessas ceacutelulas (Nagura amp Gershwin 2002) A
consequumlente inflamaccedilatildeo generalizada resulta em dilataccedilatildeo capilar com aumento
da permeabilidade vascular provocando com frequumlecircncia edemas dos laacutebios da
liacutengua e da laringe dificultando a degluticcedilatildeo e a respiraccedilatildeo
A contraccedilatildeo da musculatura lisa nos pulmotildees resulta em constriccedilatildeo das
vias aeacutereas impedindo ainda mais a respiraccedilatildeo resultando em um aumento da
relaccedilatildeo entre dioacutexido de carbono e oxigecircnio no sangue (Udesc 2003) Esse
processo pode levar aacute perda da consciecircncia devido a um suprimento inadequado
de oxigeno para o ceacuterebro a dilataccedilatildeo disseminada dos capilares e dos vasos
sanguumliacuteneos de maior calibre provoca uma queda da pressatildeo arterial e a ocorrecircncia
de uma queda draacutestica na pressatildeo arterial eacute frequumlentemente fatal Essa reaccedilatildeo eacute
denominada como choque anafilaacutetico (Bellou et al 2003)
Sendo importante entender que anafilaxia e reaccedilatildeo anafilactoacuteide natildeo satildeo a
mesma resposta imune pois a reaccedilatildeo anafilactoacuteide eacute uma reaccedilatildeo sistecircmica
clinicamente semelhante agrave anafilaxia mas que natildeo eacute causada por resposta imune
mediada por IgE (Udesc 2003)
Estudos recentes indicam que as deficiecircncias de ceacutelulas T estatildeo associadas
com atopias pois pacientes com eczema atoacutepico apresentam nuacutemeros reduzidos
de ceacutelulas TCD8+ e uma imunidade celular reduzida observada in vitro (Hanf et
al 2003)
A anafilaxia e a reaccedilatildeo anafilactoacuteide em geral satildeo imediatas e ocorrem em
30 minutos apoacutes a exposiccedilatildeo ao agente causal mas em alguns casos pode surgir
depois de uma hora ou mais Vaacuterios fatores podem influenciar a incidecircncia de
anafilaxia incluindo histoacuterias de atopias subjacentes vias de administraccedilatildeo do
antiacutegeno ou agente causador e idade e sexo do paciente (SBI 2003) A fotografia
mostra uma reaccedilatildeo anafilaacutetica causada por picada de inseto em uma mulher
21
Figura 8 Reaccedilatildeo anafilaacutetica causada por picada de inseto Fonte Roitt et al 1999
Essas reaccedilotildees sistecircmicas do tipo I ocorrem em indiviacuteduos hipersensiacuteveis
em resposta a aleacutergenos que satildeo injetados diretamente no sangue ou que se
difundem de seu local de entrada para outra aacuterea do corpo atraveacutes da circulaccedilatildeo
As imunoglobulinas de classe E satildeo sintetizadas pelas ceacutelulas plasmaacuteticas
localizadas nos linfonodos que drenam o siacutetio de entrada do antiacutegeno nos siacutetios
de reaccedilotildees aleacutergicas pelas ceacutelulas plasmaacuteticas derivadas dos centros germinativos
que se desenvolvem nos tecidos inflamados (Janeway et al 2000)
11 Fatores geneacuteticos que predispotildeem a Hipersensibilidade do Tipo I
Estima-se que 40 da populaccedilatildeo ocidental possuem uma tendecircncia
exagerada a produzir IgE a uma ampla variedade de aleacutergenos ambientais comuns
proporcionando a elas atopias que parece ser influenciada por vaacuterios loci
geneacuteticos (Sharon 2000) A probabilidade de um indiviacuteduo tornar-se atoacutepico eacute
baixa quando ambos os pais natildeo satildeo intermediaacuteria se um dos progenitores for e
elevada se ambos forem atoacutepicos Os indiviacuteduos atoacutepicos tecircm niacuteveis totais mais
22
elevados de IgE na circulaccedilatildeo e niacuteveis mais elevados de eosinoacutefilos que as
pessoas normais (Janeway et al 2000)
Estudos de famiacutelias atoacutepicas sugerem que o loci nos cromossomos 11q e
5q podem ser importantes para determinar a presenccedila de atopias uma vez que
genes candidatos que podem afetar as respostas de IgE satildeo encontrados nessas
regiotildees O gene candidato no cromossomo 11 codifica a subunidade β do receptor
de IgE de alta afinidade ao passo que no cromossomo 5 haacute um grupo de genes
intimamente ligados que incluem aqueles para IL-3 IL-4 IL-5 IL-9 IL12 IL-13
e fator estimulante de colocircnias de granuloacutecitos e macroacutefagos (Nagura amp Gershwin
2002)
Estas citocinas satildeo importantes na mudanccedila de isotipo para IgE na
sobrevivecircncia dos eosinoacutefilos e na proliferaccedilatildeo dos mastoacutecitos particularmente haacute
uma variaccedilatildeo geneacutetica hereditaacuteria na regiatildeo do promotor de gene da IL-4
associada com niacuteveis elevados de IgE em indiviacuteduos atoacutepicos o promotor
variante dirige um aumento na expressatildeo de um gene repoacuterter em sistemas
experimentais (Hanf 2003)
Um outro tipo de variaccedilatildeo hereditaacuteria nas respostas de IgE estaacute ligado a
regiatildeo MHC de classe II que afeta as respostas a aleacutergeno especiacutefico a produccedilatildeo
especifica de IgE a aleacutergenos individuais estaacute associada ao alelo HLA de classe
II que possui um controle geneacutetico no cromossomo 6 e particularmente de
MHCPeptiacutedeo que pode favorecer uma resposta de TH2 Um exemplo eacute a
resposta de IgE a vaacuterios aleacutergenos do poacutelen de Artemiacutesia que estatildeo relacionados
com o alelo MHC II DRB11501 (Janeway et al 2000) Assim muitos indiviacuteduos
satildeo geralmente predispostos a produzir respostas TH2 e especificamente
predispostos a responder a alguns aleacutergenos mais do que outro entretanto alergias
a drogas comuns como penicilina natildeo mostram associaccedilatildeo com o MHCII ou com
presenccedila e ausecircncia de atopias (Natura amp Gershwin 2002)
Haacute evidencias de que um estado de atopia e a suscetibilidade associada a
asma rinite e eczema podem ser determinados por diferentes genes em diferentes
populaccedilotildees Associaccedilotildees geneacuteticas encontradas em um grupo de pacientes
frequumlentemente natildeo tecircm sido confirmadas em pacientes de origens eacutetnicas Alguns
genes afetam poucos aspectos particulares da doenccedila aleacutergica Como na asma
23
existem evidecircncias de que diferentes genes afetam pelo menos trecircs aspectos de
fenoacutetipo da doenccedila-a produccedilatildeo de IgE a resposta inflamatoacuteria e a resposta clinica-
a diferentes tipos de tratamento (Diicbusp 2003)
12 Testes que detectam as alergias
Para que haja uma detecccedilatildeo mais eficaz da hipersensibilidade do tipo I satildeo
realizados testes com a finalidade de determinar o aleacutergeno ou aqueles que
desencadeiam as reaccedilotildees aleacutergicas em determinados pacientes (Binotti et al 2001)
Um dos mais utilizados satildeo os testes cutacircneos que determinam a capacidade de
diferentes aleacutergenos de produzirem uma reaccedilatildeo de paacutepula e eritema do tipo I em
pacientes predispostos Pequenas doses de vaacuterios aleacutergenos suspeitos satildeo injetadas
separadamente atraveacutes de punturas na pele do paciente geralmente no antebraccedilo
Se a pessoa tiver IgE ligada a mastoacutecitos especiacuteficos contra um dos
aleacutergenos o local iraacute desenvolver dentro de minutos uma reaccedilatildeo de paacutepula e
eritema semelhante a uma picada de inseto (Janeway et al 2000) A figura mostra
o teste cutacircneo
Figura 9 A fotografia mostra o teste cutacircneo que detecta a de hipersensibilidade Tipo I Fonte Goldsby et al 2002
Haacute um outro teste o radioalergoadsrvente ou (RAST) que mede o niacutevel
seacuterico de IgE especiacutefico contra determinado componente alergecircnico no paciente
Nesse imunoensaio discos de papel cada um recoberto com um componente
24
alergecircnico suspeito satildeo imersos no soro do paciente para permitir a ligaccedilatildeo de
qualquer anticorpo aleacutergeno-especiacutefico referente ao 1ordm disco (Sharon et al 1998)
Apoacutes lavagem dos anticorpos natildeo ligados o nuacutemero de IgE eacute determinada
mediante tratamento com anti-IgE humanas marcados produzidos em coelhos 2ordm
anticorpo remoccedilatildeo dos anticorpos anti-IgE natildeo ligados por lavagem e
determinaccedilatildeo da quantidade de marcador Originalmente utilizava-se o 2ordm
anticorpo marcado com isoacutetopo radioativo o Rast eacute utilizado sempre que for
impossiacutevel efetuar um teste cutacircneo devido agrave lesatildeo da pele ou outras razotildees
(Janeway et al 2000) A figura abaixo apresenta um modelo do teste
Radioalergoadsorvente
Figura 10 Modelo do teste Radioalergoadsorvente (RAST) Fonte
Sharon 2000
13 Terapia para a hipersensibilidade Tipo I
As estrateacutegias atuais usadas para o tratamento da alergia tecircm como
objetivo a prevenccedilatildeo ou melhora dos sintomas os tratamentos incluiacutedos satildeo ndash a
prevenccedilatildeo que consiste em evitar o aleacutergeno Em alguns casos como na asma
isso pode ser feito ao se desfazer de um animal de estimaccedilatildeo no caso de febre do
25
feno o paciente pode mudar-se para uma regiatildeo de clima diferente evitando
assim o poacutelen agressor (Janeway et al 2000)
A terapia com a hipossensibilizaccedilatildeo ao aleacutergeno agressor que algumas
vezes pode ser efetuada atraveacutes de injeccedilotildees repetidas de doses crescentes de
aleacutergeno ou de altas doses de peptiacutedeos sinteacuteticos que representam epiacutetopos
imunodominantes de ceacutelulas T no aleacutergeno Acredita-se que esses tratamentos
atuam atraveacutes de vaacuterios mecanismos incluindo terapia com aleacutergenos injetados
em doses mais altas e por uma via diferente resulta na ativaccedilatildeo de ceacutelulas TH1
mais do que na TH2 cujas citocinas produzidas induzem as ceacutelulas B a anticorpos
IgE (Sharon 2000) Esse anticorpo espalha-se nos tecidos e ligam-se ao aleacutergeno
resultando em fagocitose dos complexos aleacutergenos ndashIgG Isso impede a ligaccedilatildeo do
aleacutergeno aos anticorpos IgE complementares sobre os mastoacutecitos bloqueando
assim a desgranulaccedilatildeo dessas ceacutelulas em seguida os anticorpos IgG satildeo
denominados bloqueadores (Scronferneker amp Pohlmann 1998)
O peptiacutedeo sinteacutetico injetado pode interagir diretamente com ceacutelulas TH2
aleacutergeno-especificas essa interaccedilatildeo na ausecircncia de sinais co-estimuladores
fornecidos pelas APC- anergiza as ceacutelulas TH2 aleacutergeno-especiacuteficas tornando-as
tolerantes ao aleacutergeno e portanto incapazes de auxiliar as ceacutelulas B aleacutergeno-
especiacuteficas (Sharon 2000)
Os componentes anti-histamiacutenicos atuam atraveacutes de sua ligaccedilatildeo a
receptores de histamina da superfiacutecie celular impedindo a ligaccedilatildeo da histamina
Haacute tambeacutem as drogas de estabilizaccedilatildeo dos mastoacutecitos e basoacutefilos que inibem a
desgranulaccedilatildeo de ambas as ceacutelulas Algumas dessas drogas atuam ao aumentar os
niacuteveis intracelulares de monofosfato de adenosina ciacuteclico um inibidor da
desgranulaccedilatildeo (Sharon 2000) Outra utilizada satildeo os agentes antiinflamatoacuterios
gerais que satildeo eficazes contra as reaccedilotildees tanto imediatas quanto tardias sendo
mais utilizado nas reaccedilotildees crocircnicas tipo I como a asma (Diiscbusp 2003) Essas
drogas incluem os hormocircnios corticosteroacuteides bem como os inibidores da
prostaglandina-sintetase que impedem a produccedilatildeo de prostaglandinas pelos
mastoacutecitos
26
CONCLUSAtildeO
A hipersensibilidade do Tipo I eacute dividida entre alergias atoacutepicas e as
anafilaxias ambas satildeo doenccedilas aleacutergicas poreacutem suas reaccedilotildees satildeo desencadeadas
de formas distintas Assim as respostas aleacutergicas satildeo diferentemente
desenvolvidas nos organismos
Ao contraacuterio do que se pensa as alergias podem ser desencadeadas por
vaacuterios fatores e natildeo somente por aleacutergenos como poacutelen e fezes de aacutecaros de
poeira domiciliar Vaacuterias satildeo as evidecircncias que indicam a hereditariedade geneacutetica
como a causa mais acentuada a desenvolver doenccedilas aleacutergicas explicando assim
o porquecirc de alguns organismos reagirem ao mesmo antiacutegeno com produccedilatildeo de
IgE e outros natildeo A geneacutetica eacute o principal fator envolvido no surgimento das
atopias em especial a asma
Outros fatores tambeacutem satildeo responsaacuteveis pelo aparecimento das doenccedilas
aleacutergicas como dose via de administraccedilatildeo e nuacutemero de exposiccedilatildeo a aleacutergenos
pois algumas pessoas satildeo mais suscetiacuteveis a determinado antiacutegeno em relaccedilatildeo a
outras Outro fator importante eacute a tendecircncia a produzir IgE tendo um niacutevel de
IgE-seacuterica constantemente alto deficiecircncia das ceacutelulas T infecccedilatildeo viral no trato
respiratoacuterio superior o que estimula o desenvolvimento de asma
A poluiccedilatildeo ambiental eacute considerado um fator a mais no surgimento de
crises aleacutergicas
27
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30
3 Funccedilatildeo da Imunoglobulina Classe E em condiccedilotildees normais
Mastoacutecitos e basoacutefilos satildeo dois tipos de ceacutelulas semelhantes que
contribuem para a resposta imunoloacutegica atraveacutes da liberaccedilatildeo de um grupo de
mediadores inflamatoacuterios que induzem o recrutamento e acuacutemulo local de
leucoacutecitos (fagoacutecitos ceacutelulas citotoacutexicas e linfoacutecitos) e o acuacutemulo de liacutequidos
contendo moleacuteculas soluacuteveis que participam na resposta imunoloacutegica Esse
processo eacute conhecido como inflamaccedilatildeo (Sharon 2000)
A liberaccedilatildeo dos mediadores da inflamaccedilatildeo por mastoacutecitos e basoacutefilos pode
ser desencadeada por IgE pois mastoacutecitos e basoacutefilos expressam receptores Fc
que desempenham funccedilotildees efetoras resultando na eliminaccedilatildeo do antiacutegeno Haacute
diferentes tipos de receptores Fc cada um especiacutefico para determinada classe de
anticorpo dois satildeo os receptores da IgE (Parham 2001) Um possui alta afinidade
pela IgE humana e liga-se de modo estaacutevel a IgE monomeacuterica eacute o receptor FcERI
eacute expresso em mastoacutecitos e basoacutefilos O outro eacute o receptor FcERII (CD23) que eacute
expresso em eosinoacutefilos plaquetas ceacutelulas B Possui meacutedia afinidade pela IgE
humana e natildeo se liga de modo estaacutevel aacute IgE monomeacuterica
As imunoglobulinas de classe E ligadas natildeo satildeo capazes por si proacuteprias
de desencadear a liberaccedilatildeo de mediadores poreacutem tecircm a capacidade de
sensibilizar as ceacutelulas Por isto a liberaccedilatildeo de mediadores soacute ocorre quando a IgE
pode estabelecer ligaccedilotildees cruzadas com os receptores FcERI (Ratiopham 2003)
Entretanto para que haja a ligaccedilatildeo cruzada da IgE com os receptores FcERI eacute
necessaacuterio que ocorra ligaccedilatildeo cruzada dos proacuteprios monocircmeros de IgE atraveacutes de
sua ligaccedilatildeo a um antiacutegeno A ligaccedilatildeo cruzada resulta em transduccedilatildeo de sinais e
ativaccedilatildeo dos mastoacutecitos e basoacutefilos com consequumlente desgranulaccedilatildeo (Janeway et
al 1999)
Esse processo leva a liberaccedilatildeo de mediadores preacutendashformados que
desencadeiam a resposta inflamatoacuteria ou seja a IgE em condiccedilotildees normais tem o
papel de eliminar antiacutegenos e isso ocorre quando a resposta imunoloacutegica cessa
natildeo havendo mais a ligaccedilatildeo cruzada da IgE sobre mastoacutecitos ou basoacutefilos (Parham
2001) Acredita-se que a ativaccedilatildeo mediada por IgE dos mastoacutecitos dos basoacutefilos
e dos eosinoacutefilos ativados tenha evoluiacutedo para fortalecer a proteccedilatildeo contra os
6
parasitas que satildeo prevalentes nas regiotildees tropicais do mundo caracterizando este
papel como beneacutefico
Os helmintos residentes no intestino liberam aleacutergenos soluacuteveis que
estimulam respostas por IgE e IgG nos tecidos linfoacuteides associados ao intestino
os mastoacutecitos que amadurecem no tecido linfoacuteide intestinal (GALT) satildeo
sensibilizados com IgE e migram para a mucosa intestinal onde desgranulam apoacutes
o contato com o antiacutegeno helmiacutentico liberando mediadores que aumentam a
permeabilidade vascular e atraem ceacutelulas inflamatoacuterias inclusive eosinoacutefilos para
o local (Roitt et al 1999)
A IgE dos linfonodos tambeacutem favorece o ataque ao parasita pelos
eosinoacutefilos possuidores de receptores Fc para IgE O complemento e a IgG
parasita-especiacutefica tambeacutem chegam ao local como resultado da permeabilidade
vascular aumentada provocada por mediadores como a histamina (Goldsby et al
2002) Haacute tambeacutem um aumento associado na produccedilatildeo de muco pelas ceacutelulas
caliciformes na mucosa Todos esses mecanismos resultam em dano e expulsatildeo do
parasita Esta pode ser a pressatildeo evolutiva responsaacutevel pelo surgimento dos
anticorpos da classe IgE com as alergias representando apenas um co-produto
indesejaacutevel deste passo evolutivo (Hanf et al 2003)
Nos paiacuteses tropicais em desenvolvimento os parasitas satildeo abundantes e
um terccedilo da populaccedilatildeo mundial estaacute infectada por um ou mais parasitas Em
contraste nos paiacuteses desenvolvidos onde as infecccedilotildees por parasitas satildeo raras as
respostas de IgE tendem a ser estimuladas pelo contato com substacircncias inoacutecuas
do ambiente Em contradiccedilatildeo uma exposiccedilatildeo limitada a diversos antiacutegenos
ambientais no iniacutecio da vida tenderia a prevenir a sensibilizaccedilatildeo a qualquer tipo
de aleacutergeno (Bellou et al 2003)
4 Outras ceacutelulas imunes podem tambeacutem ligar- se a IgE
Eosinoacutefilos e plaquetas normais quando sensibilizados com IgE
apresentam uma citotoxidade aumentada contra alguns parasitas incluindo
esquistossomos Alem disto estas ceacutelulas podem se tornar sensibilizadas por
complexo imunes circulantes contendo IgE em pacientes aleacutergicos (Roitt et al
7
1999) Estes tipos celulares poderiam contribuir para as respostas aleacutergicas uma
vez que ambos contecircm uma variedade de proteiacutenas e mediadores inflamatoacuterios
capazes de exacerbar as reaccedilotildees aleacutergicas Evidecircncias recentes mostram que
eosinoacutefilos macroacutefagos plaquetas e ceacutelulas de Langerhans expressam ambos os
receptores de baixa e alta afinidade para IgE (Spalding 2000)
Eacute interessante que as ceacutelulas de Langerhans na pele dos aleacutergicos com
eczema atoacutepico apresentem IgE superfiacutecie-ligada que pode ser importante na
apresentaccedilatildeo do antiacutegeno-aleacutergeno para os linfoacutecitos infiltrantes da pele
induzindo como consequumlecircncia reaccedilotildees cutacircneas inflamatoacuterias Estas ceacutelulas de
Langerhans ligantes da IgE natildeo satildeo encontradas na pele de indiviacuteduos normais
ou atoacutepicos sem eczema (Hanf et al 2003) Figura 2
Figura2 Esta figura mostra uma comparaccedilatildeo entre os receptores de alta afinidade em mastoacutecitos e basoacutefilos e os receptores de outras ceacutelulas que possuem uma afinidade mais baixa Fonte Roitt et al 1999
5 Mecanismo da Hipersensibilidade do tipo I
Um preacute-requisito para uma reaccedilatildeo de hipersensibilidade do tipo I eacute que o
organismo tenha produzido anticorpos IgE quando teve um contato inicial com o
antiacutegeno (Parham 2001) Um antiacutegeno ou aleacutergeno possui todas as caracteriacutesticas
8
inerentes de uma reaccedilatildeo humoral normal A diferenccedila entre uma resposta de
hipersensibilidade do tipo I de uma resposta normal eacute que as ceacutelulas plasmaacuteticas
secretam IgE ao inveacutes de IgG (Goldsby et al 2002)
A ligaccedilatildeo da regiatildeo constante da IgE ao seu receptor de alta afinidade
FcERI- eacute a mais forte das interaccedilotildees anticorpo-receptor e pode ser considerada
para todos os fins praacuteticos como irreversiacutevel Aleacutem disso ao contraacuterio dos outros
isotipos a IgE liga-se ao seu receptor na ausecircncia de antiacutegeno (Sharon 2000) O
FcERI eacute expresso constitutivamente pelos mastoacutecitos e pelos basoacutefilos e tambeacutem
por eosinoacutefilos apoacutes terem sido ativados por citocinas Apoacutes uma resposta
primaacuteria de IgE ter se encerrado e o antiacutegeno ter sido eliminado pelos meios
usuais todas as moleacuteculas de IgE especiacuteficas para o antiacutegeno que natildeo o
encontraram satildeo ligadas por suas regiotildees Fc ao FcERI nessas ceacutelulas (Miranet
2003)
Os complexos estaacuteveis de IgE e de FcERI fornecem efetivamente aos
mastoacutecitos aos basoacutefilos e aos eosinoacutefilos receptores especiacuteficos ao antiacutegeno
Todas essas ceacutelulas tecircm gracircnulos contendo mediadores inflamatoacuterios preacute-
formados (Roitt et al 1999) Quando o antiacutegeno for encontrado novamente iraacute
ligar-se aos receptores e ativar as ceacutelulas a liberarem seus mediadores
inflamatoacuterios A desgranulaccedilatildeo inicial eacute seguida pela siacutentese induzida de uma
maior variedade de mediadores
Duas caracteriacutesticas importantes diferenciam os receptores de antiacutegenos
nos mastoacutecitos nos basoacutefilos e nos eosinoacutefilos daqueles das ceacutelulas B e T A
primeira eacute que a funccedilatildeo efetora torna-se operacional imediatamente apoacutes o
antiacutegeno ligar-se ao receptor e natildeo requer uma fase de proliferaccedilatildeo e de
diferenciaccedilatildeo celular A segunda eacute que cada ceacutelula natildeo estaacute restrita a transportar
receptores de uma uacutenica especificidade antigecircnica mas pode ser portadora de uma
variedade de IgE representando aquela presente na circulaccedilatildeo (Benjamini et al
2000)
Essas caracteriacutesticas combinam-se para acelerar e fortalecer a resposta a
qualquer antiacutegeno ao qual uma pessoa tenha sido sensibilizada Quando um
desses antiacutegenos penetrarem um tecido todos os mastoacutecitos proacuteximos que portam
9
IgE especiacutefica para aquele antiacutegeno satildeo ativados para desgranular imediatamente
(Udesc 2003)
6 Produccedilatildeo de IgE
Os defeitos na regulaccedilatildeo da IgE sofridos pelos indiviacuteduos com alergia
permitem aos antiacutegenos natildeo-parasitaacuterios a estimularem de maneira inapropriada
a produccedilatildeo de IgE levando a uma reaccedilatildeo de hipersensibilidade do tipo I que
geralmente causa dano tecidual (SBI 2003)
A produccedilatildeo de IgE eacute favorecida quando o sistema imunoloacutegico eacute
confrontado com pequenas quantidades de antiacutegenos e quando a citocina IL-4
estaacute presente no momento em que as ceacutelulas T CD4 virgens satildeo apresentadas com
antiacutegenos Nessas circunstacircncias as ceacutelulas TCD4 tendem a produzir uma
resposta TH2 que entatildeo sintetiza mais IL4 e citocinas adicionais que estimulam
as ceacutelulas B a trocar seu isotipo de imunoglobulina para IgE (Parham 2001)
Assim a sensibilizaccedilatildeo inicial a um aleacutergeno eacute favorecida por circunstacircncias que
promovem a produccedilatildeo de ceacutelulas TH2 especiacuteficas para o antiacutegeno e a produccedilatildeo de
IgE eacute desfavorecida por aquelas que produzem ceacutelulas TH1
A principal funccedilatildeo da IL-4 parece ser facilitar a resposta de IgE em
camundongos incapazes de produzir essas citocina o principal defeito eacute a reduccedilatildeo
da siacutentese da siacutentese de IgE (Bellou 2003)
Apenas alguns antiacutegenos tecircm a capacidade de ativar ceacutelulas T auxiliares do
subgrupo TH2 que produzem niacuteveis elevados de interlucinas induzindo uma
mudanccedila de classe para IgE nas ceacutelulas B portanto esses antiacutegenos satildeo
considerados aleacutergenos (Janeway et al 2000)
Os aleacutergenos satildeo em sua maior parte proteiacutenas soluacuteveis de baixo peso
molecular que geralmente penetram no corpo atraveacutes da mucosa por inalaccedilatildeo ou
ingestatildeo ou atraveacutes da pele geralmente em pequenas quantidades Por
conseguinte apenas minuacutesculas quantidades de aleacutergenos livres devem alcanccedilar
os linfonodos locais (Parham 2001)
Uma certa quantidade do aleacutergeno eacute provavelmente internalizada por
ceacutelulas dendriacuteticas da mucosa e ceacutelulas de Langerhans da pele que migram entatildeo
10
para os linfonodos locais apresentando o antiacutegeno aos linfoacutecitos T Acredita-se
que as substacircncias natildeo proteacuteicas como a penicilina sejam transformadas em
aleacutergenos atraveacutes de seu acoplamento a proteiacutena do hospedeiro atuando como
haptenos (Goldsby et al 2002)
Essas proteiacutenas modificadas do hospedeiro podem ser internalizadas pelas
ceacutelulas dendriacuteticas e ceacutelulas de Langerhans e os peptiacutedeos contendo o hapteno
complexados com moleacuteculas de MHC da classe II podem ser apresentado agraves
ceacutelulas T Os linfoacutecitos B aleacutergenosndashespeciacuteficos satildeo ativados pela sua interaccedilatildeo
com o aleacutergeno e pelo auxiacutelio das ceacutelulas T com consequumlente proliferaccedilatildeo
diferenciaccedilatildeo e mudanccedila para a produccedilatildeo e secreccedilatildeo de IgE (Scroferneker amp
Pahlmann 1998) O anticorpo IgE aleacutergenondashespeciacutefico bem como alguns dos
linfoacutecitos TH2 e B aleacutergenondashespeciacutefico ativados e linfoacutecitos de memoacuteria
distribuemndashse na circulaccedilatildeo e em seguida dirigem-se para a submucosa e para
pele Nesses locais as IgEs ligam-se a mastoacutecitos sensibilizando-os (Whait et al
2001)
Figura 3 Um exemplo de Mecanismo indutor da Hipersensibilidade tipo I Fonte Goldsby et al 2002
A entrada repetida do aleacutergeno nos tecidos natildeo apenas desencadeia reaccedilotildees
do tipo I como tambeacutem ativa e expande ainda mais os linfoacutecitos T e B aleacutergeno-
especiacuteficos nos tecidos e linfonodos locais Por esse motivo a exposiccedilatildeo
recorrente a aleacutergeno quase sempre resulta na intensificaccedilatildeo das reaccedilotildees do tipo I
11
Embora a desgranulaccedilatildeo dos mastoacutecitos seja geralmente iniciada pela ligaccedilatildeo
cruzada da IgE ligada vaacuterios outros estiacutemulos podem tambeacutem desencadear esse
processo incluindo as anafilatoxinas vaacuterias drogas como a HCTH sinteacutetica ou
(hormocircnio adrenocorticotroacutepico) codeiacutena e morfina (Roitt et al 1999)
Os diferentes tipos de Aleacutergeno que estimulam a siacutentese de IgE
O termo aleacutergeno refere-se especificamente aos antiacutegenos natildeo-parasitaacuterios
que satildeo capazes de estimularem respostas hipersensiacuteveis do tipo I em indiviacuteduos
aleacutergicos (Nagura amp Gershuwin 2002) Os aleacutergenos satildeo apenas uma pequena
proporccedilatildeo de todas as proteiacutenas que os seres humanos inalam
A maioria dos aleacutergenos satildeo proteiacutenas pequenas e soluacuteveis que estatildeo
presentes em partiacuteculas ressecadas de materiais derivado de plantas e de animais
como os gratildeos de poacutelen uma mistura de pecirclos de gatos saliva e fezes secas de
aacutecaros de poeira domeacutestica (Reedbusiness 2003) As partiacuteculas ressecadas e leves
satildeo veiculadas pelo ar e inaladas pelos seres humanos quando respiram Uma vez
inaladas as partiacuteculas satildeo aprisionadas pelo muco que reveste os epiteacutelios das vias
aeacutereas e dos pulmotildees Elas se reidratam liberando as proteiacutenas antigecircnicas
(Parham 2001) Entatildeo esses antiacutegenos satildeo transportados as ceacutelulas apresentadoras
de antiacutegenos na mucosa
Os antiacutegenos satildeo processados e apresentados por elas para as ceacutelulas
TCD-4 estimulando uma resposta TH2 que conduz a produccedilatildeo de IgE e sua
ligaccedilatildeo aos mastoacutecitos Os antiacutegenos proteacuteicos soluacuteveis satildeo mais eficientemente
liberados pelas partiacuteculas e penetram na mucosa (Diicbusp 2003) Uma proporccedilatildeo
substacircncial dos aleacutergenos satildeo as proteases eacute provaacutevel que suas atividades
enzimaacuteticas facilitem a degradaccedilatildeo da partiacutecula a liberaccedilatildeo do aleacutergeno e a
geraccedilatildeo de peptiacutedeos que estimulam as ceacutelulas TH2
O principal aleacutergeno responsaacutevel por mais de 20 das alergias na
populaccedilatildeo humana da Ameacuterica do Norte eacute a cisteiacutena protease derivada do
Dermatophagoides pteronyssinus (Aacutecaro) Acredita-se que os avanccedilos nos
sistemas de calefaccedilatildeo e de resfriamento de casas de escritoacuterios e de outras
instalaccedilotildees sejam responsaacuteveis pela prevalecircncia dessa alergia pois fornecem um
12
ambiente que estimula o crescimento do Dermatophagoides pteronyssinus e o
ressecamento de suas fezes As correntes de ar criadas pelos sistemas de
circulaccedilatildeo forccedilada pelo ar condicionado e pelo aspirador de poacute ajudam a mover
as partiacuteculas no ar onde seratildeo inspiradas pelas pessoas do local (Bellou 2003)
Figura 4
Figura 4 Mostra um aacutecaro e seus excrementos que em geral provocam aleacutergicas atoacutepicas Fonte Roitt et al 1999
A cisteiacutena protease do Dermatophagoides pteronyssinus estaacute relacionada
com a protease papaiacutena que provem do mamatildeo e eacute usada em culinaacuteria como
amaciante de carne O trabalhador envolvido na produccedilatildeo comercial de papaiacutena
torna ndashse aleacutergico aacute enzima um exemplo de doenccedila imunoloacutegica ocupacional
(Janeway et al 2000)
De modo similar a protease subtilisina o componente bioloacutegico de alguns
detergentes de lavanderia causa alergia em funcionaacuterios desse ambiente de
trabalho (Binotti et al 2001) A quimopapaiacutena uma protease relacionada a
papaiacutena eacute usada em medicina para degradar os discos intervertebrais em pacientes
com ciaacutetica Uma complicaccedilatildeo rara desse procedimento afeta os pacientes que satildeo
sensibilizados a quimiopapaiacutena eles sofrem uma resposta aleacutergica sistecircmica
aguda a enzima podendo causar choque anafilaacutetico (Parham 2001)
13
7 As fases da Hipersensibilidade do Tipo I
Fase imediata e Tardia
As reaccedilotildees de hipersensibilidade tipo I podem ser divididas em dois
estaacutegios ambos resultante da ligaccedilatildeo cruzada dos anticorpos IgE mediada por
aleacutergeno nos mastoacutecitos e basoacutefilos O primeiro estaacutegio eacute denominado reaccedilatildeo
imediata que ocorre em poucos minutos apoacutes o encontro com o aleacutergeno essa
reaccedilatildeo eacute causada pela liberaccedilatildeo de mediadores inflamatoacuterios dos mastoacutecitos e
basoacutefilos tendo como consequumlecircncia dilataccedilatildeo capilar e aumento da
permeabilidade vascular grande concentraccedilatildeo de eritroacutecitos e de liacutequido no local
do aleacutergeno resultando nas manifestaccedilotildees cliacutenicas iniciais das reaccedilotildees locais e
sistecircmicas de tipo I (Sharon et al 2000)
O segundo estaacutegio ocorre apoacutes a reaccedilatildeo imediata sendo denominada
reaccedilatildeo de fase tardia Essa reaccedilatildeo que se manifesta dentro de vaacuterias horas apoacutes o
contato com o aleacutergeno eacute causada por citocinas incluindo quimiocinas e outros
fatores quimiotaacuteticos no local de encontro do aleacutergeno (Miranet 2003)
Entre as ceacutelulas recrutadas encontram-se os linfoacutecitos TH2 e B ativados
aleacutergenosndashespeciacuteficos as ceacutelulas TH2 ativadas que por sua vez secretam
citocinas promovendo a desgranulaccedilatildeo induzidas por aleacutergenos dos mastoacutecitos e
basoacutefilos recrutados e a interlucina 5 que promove a ativaccedilatildeo diferenciaccedilatildeo e
sobrevida dos eosinoacutefilos recrutados (SBI 2003) Os eosinoacutefilos satildeo
particularmente importantes na reaccedilatildeo de fase tardia A proteiacutena baacutesica principal e
outras proteiacutenas catiocircnicas liberadas pelos eosinoacutefilos ativados provoca lesatildeo do
tecido e nervos locais Figura 5
14
Figura 50 A figura apresenta a reaccedilatildeo imediata e tardia do Tipo I Fonte Roitt et al 1999
8 Reaccedilatildeo Cruzada
A desgranulaccedilatildeo mediada pela IgE comeccedila quando um aleacutergeno faz
ligaccedilatildeo cruzada com uma IgE ligada ou fixada ao receptor Fc na superfiacutecie de um
mastoacutecito ou um basoacutefilo Somente a ligaccedilatildeo da IgE ao receptor FCERI
aparentemente natildeo tem efeito em uma ceacutelula-alvo Apenas apoacutes ocorrer a ligaccedilatildeo
cruzada pelo aleacutergeno ao complexo IgE-receptor eacute que a desgranulaccedilatildeo se inicia
(Goldsby et al 2002)
A importacircncia da ligaccedilatildeo cruzada eacute indicada pela incapacidade dos
aleacutergenos monovalentes que natildeo conseguem se ligar de maneira cruzada aacute IgE
fixada e deflagrarem a desgranulaccedilatildeo (Roitt et al 1999)
Pesquisas experimentais sobre os complexos aleacutergenos da IgE preacute-
formada nos quais a proporccedilatildeo entre a IgE e o aleacutergeno foram cuidadosamente
monitoradas revelam que os complexos que possuiacuteam razatildeo IgEaleacutergeno de 12
natildeo induziam a desgranulaccedilatildeo e promoviam a ligaccedilatildeo cruzada dos receptores
(Goldsby et al 2002)
Outros experimentos revelaram que eacute realmente a ligaccedilatildeo cruzada de
duas ou mais moleacuteculas de FcERI- com a IgE ligada ou natildeo que eacute essencial para a
desgranulaccedilatildeo Embora a ligaccedilatildeo cruzada seja normalmente efetuada pela
interaccedilatildeo da IgE fixada com um aleacutergeno bivalente ou multivalente a ligaccedilatildeo
15
cruzada tambeacutem pode ser efetuada por diversos meios experimentais que ignoram
a necessidade do aleacutergeno e em alguns casos ateacute mesmo da IgE (Sharon et al
2000)
9 Mediadores da Reaccedilatildeo Imediata
As manifestaccedilotildees cliacutenicas das reaccedilotildees de hipersensibilidade tipo I estatildeo
relacionadas aos efeitos bioloacutegicos dos mediadores que satildeo liberados durante a
desgranulaccedilatildeo dos mastoacutecitos e basoacutefilos (Janeway et al 2000)
Estes mediadores satildeo agentes farmacologicamente ativos que agem nos
tecidos locais e nas populaccedilotildees de ceacutelulas efetoras secundaacuterias incluindo
eosinoacutefilos neutroacutefilos linfoacutecitos T monoacutecitos e plaquetas Assim os
mediadores servem como um mecanismo efetor de amplificaccedilatildeo terminal tanto
quanto o sistema complemento serve como um amplificador da interaccedilatildeo
antiacutegeno-anticorpo (Patorarte 2003)
Quando os mediadores satildeo gerados em resposta a uma infecccedilatildeo parasitaacuteria
eles iniciam um processo de defesa beneacutefico A vasodilataccedilatildeo e o aumento da
permeabilidade vascular satildeo os resultados da liberaccedilatildeo de mediadores e causam
um influxo de plasma e ceacutelulas inflamatoacuterias para atacarem o patoacutegeno (Udesc
2003)
Por outro lado o mediador liberado induzido por antiacutegenos inadequados tais
como os aleacutergenos resulta no desnecessaacuterio aumento da permeabilidade vascular
e na inflamaccedilatildeo cujos efeitos prejudiciais excedem quaisquer efeitos beneacuteficos
(Janeway et al 2000)
Os mediadores podem ser classificados como mediador primaacuterio ou mediador
secundaacuterio Sendo os primaacuterios produzidos antes da desgranulaccedilatildeo e armazenados
nos gracircnulos Os mediadores primaacuterios mais significantes satildeo as histaminas
proteases fator quimiotaacutetico de eosinoacutefilos de neutroacutefilo e heparina (Goldsby et
al 2002) Os secundaacuterios satildeo sintetizados apoacutes a ativaccedilatildeo da ceacutelula-alvo liberados
pela degradaccedilatildeo dos fosfolipiacutedeos de membrana durante o processo de
desgranulaccedilatildeo Os principais mediadores secundaacuterios incluem o fator de ativaccedilatildeo
16
de plaquetas leucotrienos prostaglandinas bradicinina e vaacuterias citocinas
(Goldsby et al 2002)
A histamina que eacute formada pela descarboxilaccedilatildeo do aminoaacutecido histidina
eacute o principal componente dos gracircnulos dos mastoacutecitos participando com cerca de
10 do peso dos gracircnulos Como ela eacute armazenada preacute-formada nos gracircnulos
seus efeitos bioloacutegicos satildeo observados dentro de minutos apoacutes a ativaccedilatildeo dos
mastoacutecitos (Roitt et al 1999) Uma vez que os gracircnulos satildeo liberados pelos
mastoacutecitos a histamina inicialmente se liga aos receptores especiacuteficos nas vaacuterias
ceacutelulas-alvo
Trecircs tipos de receptores de histamina designados de H1 H2 e H3 foram
identificados estes receptores tecircm diferentes distribuiccedilotildees tissulares e medeiam os
diferentes efeitos quando eles se ligam aacute histamina A maioria dos efeitos
bioloacutegicos da histamina nas reaccedilotildees aleacutergicas eacute mediada pela ligaccedilatildeo da histamina
aos receptores H1 (Binotti et al 2001) Esta ligaccedilatildeo induz a contraccedilatildeo dos
muacutesculos lisos do intestino e dos brocircnquios aumentando a permeabilidade das
vecircnulas e a secreccedilatildeo de muco pelas ceacutelulas caliciformes A interaccedilatildeo da histamina
com os receptores H2 aumenta a vasopermeabilidade e a dilataccedilatildeo estimula as
glacircndulas exoacutecrinas A ligaccedilatildeo da histamina aos receptores H2 dos mastoacutecitos e
basoacutefilos suprime a desgranulaccedilatildeo assim a histamina exerce uma
retroalimentaccedilatildeo negativa na liberaccedilatildeo dos mediadores (Roitt et al 1999)
Como mediadores secundaacuterios os leucotrienos e as prostaglandinas natildeo satildeo
formados ateacute que os mastoacutecitos sofram a desgranulaccedilatildeo e a degradaccedilatildeo enzimaacutetica
dos fosfolipiacutedeos da membrana plasmaacutetica Uma cascata enzimaacutetica resultante
gera as prostaglandinas e os leucotrienos (Goldsby et al 2002) Entretanto este
processo leva muito mais tempo para que seus efeitos bioloacutegicos se tornem
aparentes No entanto os efeitos destes mediadores satildeo muito mais pronunciados
e duram muito mais tempo do que aqueles da histamina os leucotrienos medeiam
a broncoconstriccedilatildeo aumento da permeabilidade vascular e a produccedilatildeo de muco
(Binotti et al 2001)
A prostaglandina causa broncoconstriccedilatildeo a contraccedilatildeo dos muacutesculos lisos dos
brocircnquios e da traqueacuteia humana parece ser mediada pela histamina mas dentro
de 30 a 60 segundos (Ratiopham 2003) Uma contraccedilatildeo posterior eacute mediada pelos
17
leucotrienos e prostaglandinas sendo ativos em niacuteveis nanomolares os
leucotrienos satildeo ateacute 1000 vezes mais potentes como broncoconstritores do que a
histamina e satildeo tambeacutem potentes estimulantes da permeabilidade vascular e da
secreccedilatildeo de muco Em humanos acredita-se que os leucotrienos contribuem para
o broncoespasmo prolongado e o acuacutemulo de muco observados nos asmaacuteticos
(Janeway et al 2000)
A complexidade da reaccedilatildeo do tipo I eacute corroborada pela variedade das
citocinas liberadas pelos mastoacutecitos e eosinoacutefilos Algumas dessas ceacutelulas podem
contribuir para as manifestaccedilotildees cliacutenicas da hipersensibilidade imediata os
mastoacutecitos humanos secretam as IL-4 IL-5 IL-6 e o TNFα (SBI 2003) Estas
citocinas alteram o microambiente local conduzindo ao recrutamento das ceacutelulas
inflamatoacuterias tais como os neutroacutefilos e os eosinoacutefilos As IL-4 aumentam a
produccedilatildeo de IgE pelas ceacutelulas B e a IL-5 eacute especialmente importante no
recrutamento a na ativaccedilatildeo dos eosinoacutefilos (Miranet 2003)
As elevadas concentraccedilotildees de TNFα secretadas pelos mastoacutecitos podem
contribuir para o choque na anafilaxia sistecircmica Este efeito pode ser semelhante
ao papel do TNFα no choque seacuteptico bacteriano e na siacutendrome do choque toacutexico
10 Reaccedilotildees Locais e Sistecircmicas de Tipo I
As reaccedilotildees de hipersensibilidade imediata acontecem em sua maioria no
local de entrada do aleacutergeno no organismo podendo ser local ou sistecircmica (Roitt
et al 1999) Entretanto algumas pessoas podem ter uma anormalidade
denominada atopia uma predisposiccedilatildeo hereditaacuteria ao desenvolvimento das reaccedilotildees
de hipersensibilidade do tipo I contra os antiacutegenos ambientais comuns (Benjamini
et al 2000)
As atopias geralmente satildeo caracterizadas por reaccedilotildees locais que ocorrem
no siacutetio de entrada do aleacutergeno no corpo isto eacute em superfiacutecies mucosas ou em
linfonodos locais acarretando algumas siacutendromes locais como a febre do feno
tambeacutem denominada Rinite aleacutergica em que os aleacutergenos consistem em geral de
componentes de poacutelen de gramiacuteneas ou de aacutervores (Janeway et al 1999)
18
A interaccedilatildeo do aleacutergeno com anticorpos IgE complementares ligados a
mastoacutecitos ocorre na submucosa nasal e nos tecidos da conjuntiva produzindo
espirros secreccedilatildeo de muco prurido e lacrimejamento dos olhos os pruridos
ocorrentes provecircm de uma estimulaccedilatildeo das terminaccedilotildees nervosas por histamina
(Ratiopham 2003) O graacutefico abaixo exemplifica a relaccedilatildeo da IgE com
desenvolvimento de atopias
Figura 6 O graacutefico 1-representa a concentraccedilatildeo de IgE indicando um aumento de pacientes com eczema atoacutepico No graacutefico 2- mostra que quanto mais alto os niacuteveis de IgE maior a probabilidade de atopias Fonte Roitt et al 1999
Na asma que eacute a principal atopia- os aleacutergenos satildeo inalados e
frequumlentemente constituiacutedos por poacutelens pecirclos de animais e fezes de aacutecaros de
poeira A interaccedilatildeo do aleacutergeno com IgE complementares ligados a mastoacutecitos
ocorre na submucosa das vias aeacutereas resultando em um aumento da secreccedilatildeo de
muco tosse e constriccedilatildeo das vias aeacutereas com consequumlente dificuldade na
respiraccedilatildeo (Nagura amp Gershwin 2002)
Na reaccedilatildeo aleacutergica provocada por inseto os aleacutergenos penetram atraveacutes da
pele como nas picadas de mosquitos e ferroadas de abelhas A interaccedilatildeo do
aleacutergeno com o anticorpo IgE ligado a mastoacutecitos ocorre na pele e como
consequumlecircncia produz a reaccedilatildeo inflamatoacuteria originando edemas Em decorrecircncia
do acuacutemulo de liacutequido no local do aleacutergeno- circundada por uma faixa de
vermelhidatildeo ou rubor causada pela dilataccedilatildeo dos capilares com o acuacutemulo de
eritroacutecitos essa resposta eacute denominada reaccedilatildeo de paacutepula e eritema em que a
19
paacutepula refere-se a aacuterea intumescida e o eritema a margem de vermelhidatildeo
(Sharon 2000)
Alergias a alimentos e drogas em sua maioria natildeo satildeo provocadas por
alimentos exoacuteticos como perdizes e tacircmaras mas sim por aqueles que fazem
parte da nossa dieta diaacuteria como ovos leite trigo entre outros alimentos comuns
Isso se deve pelo fato de quanto mais proteiacutena tiver o alimento maiores satildeo as
chances de desencadear uma reaccedilatildeo aleacutergica pois na hora da digestatildeo as
moleacuteculas de proteiacutenas satildeo mais difiacuteceis de serem lsquorsquoquebradasrsquorsquo podendo aacutes vezes
entrar por inteiro na corrente sanguumliacutenea o que leva as ceacutelulas do sistema
imunoloacutegico confundirem essas moleacuteculas com corpos estranhos como viacuterus e
bacteacuterias consequumlentemente acabam atacando essas proteiacutenas provocando uma
reaccedilatildeo aleacutergica no organismo (Goldsby et al 2002)
A interaccedilatildeo do aleacutergeno com anticorpos IgE complementares ligados a
mastoacutecitos ocorre na submucosa do intestino resultando em acuacutemulo de liacutequido
peristaltismo com coacutelicas vocircmitos e diarreacuteia Os aleacutergenos alimentares tambeacutem
podem atravessar o epiteacutelio intestinal e difundir-se atraveacutes do sangue para outras
aeacutereas do corpo onde podem agir com IgE ligada a mastoacutecitos produzindo
reaccedilotildees do tipo imediato (Natura amp Gershwin 2002)
Os sintomas mais comuns consistem em erupccedilotildees cutacircneas como urticaacuteria
e eczema alguns aleacutergenos alimentares causam erupccedilotildees cutacircneas sem qualquer
sintoma gastrintestinal A fotografia seguinte mostra eczemas de uma atopia
Figura 7 Eczema atoacutepicos em fase tardia Fonte Roitt et al 1999
20
Os pulmotildees constituem outro local para o qual pode ocorrer difusatildeo de
aleacutergenos alimentares podendo desencadear uma crise asmaacutetica (Sharon 2000)
As reaccedilotildees sistecircmicas do tipo imediato podem ser generalizadas em alguns casos
afetar muacuteltiplos locais do organismo
Essas reaccedilotildees sistecircmicas do tipo I satildeo deflagradas pela interaccedilatildeo do
aleacutergeno com IgE ligados a mastoacutecitos e basoacutefilos em muitos tecidos e no sangue
com desgranulaccedilatildeo subsequumlente dessas ceacutelulas (Nagura amp Gershwin 2002) A
consequumlente inflamaccedilatildeo generalizada resulta em dilataccedilatildeo capilar com aumento
da permeabilidade vascular provocando com frequumlecircncia edemas dos laacutebios da
liacutengua e da laringe dificultando a degluticcedilatildeo e a respiraccedilatildeo
A contraccedilatildeo da musculatura lisa nos pulmotildees resulta em constriccedilatildeo das
vias aeacutereas impedindo ainda mais a respiraccedilatildeo resultando em um aumento da
relaccedilatildeo entre dioacutexido de carbono e oxigecircnio no sangue (Udesc 2003) Esse
processo pode levar aacute perda da consciecircncia devido a um suprimento inadequado
de oxigeno para o ceacuterebro a dilataccedilatildeo disseminada dos capilares e dos vasos
sanguumliacuteneos de maior calibre provoca uma queda da pressatildeo arterial e a ocorrecircncia
de uma queda draacutestica na pressatildeo arterial eacute frequumlentemente fatal Essa reaccedilatildeo eacute
denominada como choque anafilaacutetico (Bellou et al 2003)
Sendo importante entender que anafilaxia e reaccedilatildeo anafilactoacuteide natildeo satildeo a
mesma resposta imune pois a reaccedilatildeo anafilactoacuteide eacute uma reaccedilatildeo sistecircmica
clinicamente semelhante agrave anafilaxia mas que natildeo eacute causada por resposta imune
mediada por IgE (Udesc 2003)
Estudos recentes indicam que as deficiecircncias de ceacutelulas T estatildeo associadas
com atopias pois pacientes com eczema atoacutepico apresentam nuacutemeros reduzidos
de ceacutelulas TCD8+ e uma imunidade celular reduzida observada in vitro (Hanf et
al 2003)
A anafilaxia e a reaccedilatildeo anafilactoacuteide em geral satildeo imediatas e ocorrem em
30 minutos apoacutes a exposiccedilatildeo ao agente causal mas em alguns casos pode surgir
depois de uma hora ou mais Vaacuterios fatores podem influenciar a incidecircncia de
anafilaxia incluindo histoacuterias de atopias subjacentes vias de administraccedilatildeo do
antiacutegeno ou agente causador e idade e sexo do paciente (SBI 2003) A fotografia
mostra uma reaccedilatildeo anafilaacutetica causada por picada de inseto em uma mulher
21
Figura 8 Reaccedilatildeo anafilaacutetica causada por picada de inseto Fonte Roitt et al 1999
Essas reaccedilotildees sistecircmicas do tipo I ocorrem em indiviacuteduos hipersensiacuteveis
em resposta a aleacutergenos que satildeo injetados diretamente no sangue ou que se
difundem de seu local de entrada para outra aacuterea do corpo atraveacutes da circulaccedilatildeo
As imunoglobulinas de classe E satildeo sintetizadas pelas ceacutelulas plasmaacuteticas
localizadas nos linfonodos que drenam o siacutetio de entrada do antiacutegeno nos siacutetios
de reaccedilotildees aleacutergicas pelas ceacutelulas plasmaacuteticas derivadas dos centros germinativos
que se desenvolvem nos tecidos inflamados (Janeway et al 2000)
11 Fatores geneacuteticos que predispotildeem a Hipersensibilidade do Tipo I
Estima-se que 40 da populaccedilatildeo ocidental possuem uma tendecircncia
exagerada a produzir IgE a uma ampla variedade de aleacutergenos ambientais comuns
proporcionando a elas atopias que parece ser influenciada por vaacuterios loci
geneacuteticos (Sharon 2000) A probabilidade de um indiviacuteduo tornar-se atoacutepico eacute
baixa quando ambos os pais natildeo satildeo intermediaacuteria se um dos progenitores for e
elevada se ambos forem atoacutepicos Os indiviacuteduos atoacutepicos tecircm niacuteveis totais mais
22
elevados de IgE na circulaccedilatildeo e niacuteveis mais elevados de eosinoacutefilos que as
pessoas normais (Janeway et al 2000)
Estudos de famiacutelias atoacutepicas sugerem que o loci nos cromossomos 11q e
5q podem ser importantes para determinar a presenccedila de atopias uma vez que
genes candidatos que podem afetar as respostas de IgE satildeo encontrados nessas
regiotildees O gene candidato no cromossomo 11 codifica a subunidade β do receptor
de IgE de alta afinidade ao passo que no cromossomo 5 haacute um grupo de genes
intimamente ligados que incluem aqueles para IL-3 IL-4 IL-5 IL-9 IL12 IL-13
e fator estimulante de colocircnias de granuloacutecitos e macroacutefagos (Nagura amp Gershwin
2002)
Estas citocinas satildeo importantes na mudanccedila de isotipo para IgE na
sobrevivecircncia dos eosinoacutefilos e na proliferaccedilatildeo dos mastoacutecitos particularmente haacute
uma variaccedilatildeo geneacutetica hereditaacuteria na regiatildeo do promotor de gene da IL-4
associada com niacuteveis elevados de IgE em indiviacuteduos atoacutepicos o promotor
variante dirige um aumento na expressatildeo de um gene repoacuterter em sistemas
experimentais (Hanf 2003)
Um outro tipo de variaccedilatildeo hereditaacuteria nas respostas de IgE estaacute ligado a
regiatildeo MHC de classe II que afeta as respostas a aleacutergeno especiacutefico a produccedilatildeo
especifica de IgE a aleacutergenos individuais estaacute associada ao alelo HLA de classe
II que possui um controle geneacutetico no cromossomo 6 e particularmente de
MHCPeptiacutedeo que pode favorecer uma resposta de TH2 Um exemplo eacute a
resposta de IgE a vaacuterios aleacutergenos do poacutelen de Artemiacutesia que estatildeo relacionados
com o alelo MHC II DRB11501 (Janeway et al 2000) Assim muitos indiviacuteduos
satildeo geralmente predispostos a produzir respostas TH2 e especificamente
predispostos a responder a alguns aleacutergenos mais do que outro entretanto alergias
a drogas comuns como penicilina natildeo mostram associaccedilatildeo com o MHCII ou com
presenccedila e ausecircncia de atopias (Natura amp Gershwin 2002)
Haacute evidencias de que um estado de atopia e a suscetibilidade associada a
asma rinite e eczema podem ser determinados por diferentes genes em diferentes
populaccedilotildees Associaccedilotildees geneacuteticas encontradas em um grupo de pacientes
frequumlentemente natildeo tecircm sido confirmadas em pacientes de origens eacutetnicas Alguns
genes afetam poucos aspectos particulares da doenccedila aleacutergica Como na asma
23
existem evidecircncias de que diferentes genes afetam pelo menos trecircs aspectos de
fenoacutetipo da doenccedila-a produccedilatildeo de IgE a resposta inflamatoacuteria e a resposta clinica-
a diferentes tipos de tratamento (Diicbusp 2003)
12 Testes que detectam as alergias
Para que haja uma detecccedilatildeo mais eficaz da hipersensibilidade do tipo I satildeo
realizados testes com a finalidade de determinar o aleacutergeno ou aqueles que
desencadeiam as reaccedilotildees aleacutergicas em determinados pacientes (Binotti et al 2001)
Um dos mais utilizados satildeo os testes cutacircneos que determinam a capacidade de
diferentes aleacutergenos de produzirem uma reaccedilatildeo de paacutepula e eritema do tipo I em
pacientes predispostos Pequenas doses de vaacuterios aleacutergenos suspeitos satildeo injetadas
separadamente atraveacutes de punturas na pele do paciente geralmente no antebraccedilo
Se a pessoa tiver IgE ligada a mastoacutecitos especiacuteficos contra um dos
aleacutergenos o local iraacute desenvolver dentro de minutos uma reaccedilatildeo de paacutepula e
eritema semelhante a uma picada de inseto (Janeway et al 2000) A figura mostra
o teste cutacircneo
Figura 9 A fotografia mostra o teste cutacircneo que detecta a de hipersensibilidade Tipo I Fonte Goldsby et al 2002
Haacute um outro teste o radioalergoadsrvente ou (RAST) que mede o niacutevel
seacuterico de IgE especiacutefico contra determinado componente alergecircnico no paciente
Nesse imunoensaio discos de papel cada um recoberto com um componente
24
alergecircnico suspeito satildeo imersos no soro do paciente para permitir a ligaccedilatildeo de
qualquer anticorpo aleacutergeno-especiacutefico referente ao 1ordm disco (Sharon et al 1998)
Apoacutes lavagem dos anticorpos natildeo ligados o nuacutemero de IgE eacute determinada
mediante tratamento com anti-IgE humanas marcados produzidos em coelhos 2ordm
anticorpo remoccedilatildeo dos anticorpos anti-IgE natildeo ligados por lavagem e
determinaccedilatildeo da quantidade de marcador Originalmente utilizava-se o 2ordm
anticorpo marcado com isoacutetopo radioativo o Rast eacute utilizado sempre que for
impossiacutevel efetuar um teste cutacircneo devido agrave lesatildeo da pele ou outras razotildees
(Janeway et al 2000) A figura abaixo apresenta um modelo do teste
Radioalergoadsorvente
Figura 10 Modelo do teste Radioalergoadsorvente (RAST) Fonte
Sharon 2000
13 Terapia para a hipersensibilidade Tipo I
As estrateacutegias atuais usadas para o tratamento da alergia tecircm como
objetivo a prevenccedilatildeo ou melhora dos sintomas os tratamentos incluiacutedos satildeo ndash a
prevenccedilatildeo que consiste em evitar o aleacutergeno Em alguns casos como na asma
isso pode ser feito ao se desfazer de um animal de estimaccedilatildeo no caso de febre do
25
feno o paciente pode mudar-se para uma regiatildeo de clima diferente evitando
assim o poacutelen agressor (Janeway et al 2000)
A terapia com a hipossensibilizaccedilatildeo ao aleacutergeno agressor que algumas
vezes pode ser efetuada atraveacutes de injeccedilotildees repetidas de doses crescentes de
aleacutergeno ou de altas doses de peptiacutedeos sinteacuteticos que representam epiacutetopos
imunodominantes de ceacutelulas T no aleacutergeno Acredita-se que esses tratamentos
atuam atraveacutes de vaacuterios mecanismos incluindo terapia com aleacutergenos injetados
em doses mais altas e por uma via diferente resulta na ativaccedilatildeo de ceacutelulas TH1
mais do que na TH2 cujas citocinas produzidas induzem as ceacutelulas B a anticorpos
IgE (Sharon 2000) Esse anticorpo espalha-se nos tecidos e ligam-se ao aleacutergeno
resultando em fagocitose dos complexos aleacutergenos ndashIgG Isso impede a ligaccedilatildeo do
aleacutergeno aos anticorpos IgE complementares sobre os mastoacutecitos bloqueando
assim a desgranulaccedilatildeo dessas ceacutelulas em seguida os anticorpos IgG satildeo
denominados bloqueadores (Scronferneker amp Pohlmann 1998)
O peptiacutedeo sinteacutetico injetado pode interagir diretamente com ceacutelulas TH2
aleacutergeno-especificas essa interaccedilatildeo na ausecircncia de sinais co-estimuladores
fornecidos pelas APC- anergiza as ceacutelulas TH2 aleacutergeno-especiacuteficas tornando-as
tolerantes ao aleacutergeno e portanto incapazes de auxiliar as ceacutelulas B aleacutergeno-
especiacuteficas (Sharon 2000)
Os componentes anti-histamiacutenicos atuam atraveacutes de sua ligaccedilatildeo a
receptores de histamina da superfiacutecie celular impedindo a ligaccedilatildeo da histamina
Haacute tambeacutem as drogas de estabilizaccedilatildeo dos mastoacutecitos e basoacutefilos que inibem a
desgranulaccedilatildeo de ambas as ceacutelulas Algumas dessas drogas atuam ao aumentar os
niacuteveis intracelulares de monofosfato de adenosina ciacuteclico um inibidor da
desgranulaccedilatildeo (Sharon 2000) Outra utilizada satildeo os agentes antiinflamatoacuterios
gerais que satildeo eficazes contra as reaccedilotildees tanto imediatas quanto tardias sendo
mais utilizado nas reaccedilotildees crocircnicas tipo I como a asma (Diiscbusp 2003) Essas
drogas incluem os hormocircnios corticosteroacuteides bem como os inibidores da
prostaglandina-sintetase que impedem a produccedilatildeo de prostaglandinas pelos
mastoacutecitos
26
CONCLUSAtildeO
A hipersensibilidade do Tipo I eacute dividida entre alergias atoacutepicas e as
anafilaxias ambas satildeo doenccedilas aleacutergicas poreacutem suas reaccedilotildees satildeo desencadeadas
de formas distintas Assim as respostas aleacutergicas satildeo diferentemente
desenvolvidas nos organismos
Ao contraacuterio do que se pensa as alergias podem ser desencadeadas por
vaacuterios fatores e natildeo somente por aleacutergenos como poacutelen e fezes de aacutecaros de
poeira domiciliar Vaacuterias satildeo as evidecircncias que indicam a hereditariedade geneacutetica
como a causa mais acentuada a desenvolver doenccedilas aleacutergicas explicando assim
o porquecirc de alguns organismos reagirem ao mesmo antiacutegeno com produccedilatildeo de
IgE e outros natildeo A geneacutetica eacute o principal fator envolvido no surgimento das
atopias em especial a asma
Outros fatores tambeacutem satildeo responsaacuteveis pelo aparecimento das doenccedilas
aleacutergicas como dose via de administraccedilatildeo e nuacutemero de exposiccedilatildeo a aleacutergenos
pois algumas pessoas satildeo mais suscetiacuteveis a determinado antiacutegeno em relaccedilatildeo a
outras Outro fator importante eacute a tendecircncia a produzir IgE tendo um niacutevel de
IgE-seacuterica constantemente alto deficiecircncia das ceacutelulas T infecccedilatildeo viral no trato
respiratoacuterio superior o que estimula o desenvolvimento de asma
A poluiccedilatildeo ambiental eacute considerado um fator a mais no surgimento de
crises aleacutergicas
27
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30
parasitas que satildeo prevalentes nas regiotildees tropicais do mundo caracterizando este
papel como beneacutefico
Os helmintos residentes no intestino liberam aleacutergenos soluacuteveis que
estimulam respostas por IgE e IgG nos tecidos linfoacuteides associados ao intestino
os mastoacutecitos que amadurecem no tecido linfoacuteide intestinal (GALT) satildeo
sensibilizados com IgE e migram para a mucosa intestinal onde desgranulam apoacutes
o contato com o antiacutegeno helmiacutentico liberando mediadores que aumentam a
permeabilidade vascular e atraem ceacutelulas inflamatoacuterias inclusive eosinoacutefilos para
o local (Roitt et al 1999)
A IgE dos linfonodos tambeacutem favorece o ataque ao parasita pelos
eosinoacutefilos possuidores de receptores Fc para IgE O complemento e a IgG
parasita-especiacutefica tambeacutem chegam ao local como resultado da permeabilidade
vascular aumentada provocada por mediadores como a histamina (Goldsby et al
2002) Haacute tambeacutem um aumento associado na produccedilatildeo de muco pelas ceacutelulas
caliciformes na mucosa Todos esses mecanismos resultam em dano e expulsatildeo do
parasita Esta pode ser a pressatildeo evolutiva responsaacutevel pelo surgimento dos
anticorpos da classe IgE com as alergias representando apenas um co-produto
indesejaacutevel deste passo evolutivo (Hanf et al 2003)
Nos paiacuteses tropicais em desenvolvimento os parasitas satildeo abundantes e
um terccedilo da populaccedilatildeo mundial estaacute infectada por um ou mais parasitas Em
contraste nos paiacuteses desenvolvidos onde as infecccedilotildees por parasitas satildeo raras as
respostas de IgE tendem a ser estimuladas pelo contato com substacircncias inoacutecuas
do ambiente Em contradiccedilatildeo uma exposiccedilatildeo limitada a diversos antiacutegenos
ambientais no iniacutecio da vida tenderia a prevenir a sensibilizaccedilatildeo a qualquer tipo
de aleacutergeno (Bellou et al 2003)
4 Outras ceacutelulas imunes podem tambeacutem ligar- se a IgE
Eosinoacutefilos e plaquetas normais quando sensibilizados com IgE
apresentam uma citotoxidade aumentada contra alguns parasitas incluindo
esquistossomos Alem disto estas ceacutelulas podem se tornar sensibilizadas por
complexo imunes circulantes contendo IgE em pacientes aleacutergicos (Roitt et al
7
1999) Estes tipos celulares poderiam contribuir para as respostas aleacutergicas uma
vez que ambos contecircm uma variedade de proteiacutenas e mediadores inflamatoacuterios
capazes de exacerbar as reaccedilotildees aleacutergicas Evidecircncias recentes mostram que
eosinoacutefilos macroacutefagos plaquetas e ceacutelulas de Langerhans expressam ambos os
receptores de baixa e alta afinidade para IgE (Spalding 2000)
Eacute interessante que as ceacutelulas de Langerhans na pele dos aleacutergicos com
eczema atoacutepico apresentem IgE superfiacutecie-ligada que pode ser importante na
apresentaccedilatildeo do antiacutegeno-aleacutergeno para os linfoacutecitos infiltrantes da pele
induzindo como consequumlecircncia reaccedilotildees cutacircneas inflamatoacuterias Estas ceacutelulas de
Langerhans ligantes da IgE natildeo satildeo encontradas na pele de indiviacuteduos normais
ou atoacutepicos sem eczema (Hanf et al 2003) Figura 2
Figura2 Esta figura mostra uma comparaccedilatildeo entre os receptores de alta afinidade em mastoacutecitos e basoacutefilos e os receptores de outras ceacutelulas que possuem uma afinidade mais baixa Fonte Roitt et al 1999
5 Mecanismo da Hipersensibilidade do tipo I
Um preacute-requisito para uma reaccedilatildeo de hipersensibilidade do tipo I eacute que o
organismo tenha produzido anticorpos IgE quando teve um contato inicial com o
antiacutegeno (Parham 2001) Um antiacutegeno ou aleacutergeno possui todas as caracteriacutesticas
8
inerentes de uma reaccedilatildeo humoral normal A diferenccedila entre uma resposta de
hipersensibilidade do tipo I de uma resposta normal eacute que as ceacutelulas plasmaacuteticas
secretam IgE ao inveacutes de IgG (Goldsby et al 2002)
A ligaccedilatildeo da regiatildeo constante da IgE ao seu receptor de alta afinidade
FcERI- eacute a mais forte das interaccedilotildees anticorpo-receptor e pode ser considerada
para todos os fins praacuteticos como irreversiacutevel Aleacutem disso ao contraacuterio dos outros
isotipos a IgE liga-se ao seu receptor na ausecircncia de antiacutegeno (Sharon 2000) O
FcERI eacute expresso constitutivamente pelos mastoacutecitos e pelos basoacutefilos e tambeacutem
por eosinoacutefilos apoacutes terem sido ativados por citocinas Apoacutes uma resposta
primaacuteria de IgE ter se encerrado e o antiacutegeno ter sido eliminado pelos meios
usuais todas as moleacuteculas de IgE especiacuteficas para o antiacutegeno que natildeo o
encontraram satildeo ligadas por suas regiotildees Fc ao FcERI nessas ceacutelulas (Miranet
2003)
Os complexos estaacuteveis de IgE e de FcERI fornecem efetivamente aos
mastoacutecitos aos basoacutefilos e aos eosinoacutefilos receptores especiacuteficos ao antiacutegeno
Todas essas ceacutelulas tecircm gracircnulos contendo mediadores inflamatoacuterios preacute-
formados (Roitt et al 1999) Quando o antiacutegeno for encontrado novamente iraacute
ligar-se aos receptores e ativar as ceacutelulas a liberarem seus mediadores
inflamatoacuterios A desgranulaccedilatildeo inicial eacute seguida pela siacutentese induzida de uma
maior variedade de mediadores
Duas caracteriacutesticas importantes diferenciam os receptores de antiacutegenos
nos mastoacutecitos nos basoacutefilos e nos eosinoacutefilos daqueles das ceacutelulas B e T A
primeira eacute que a funccedilatildeo efetora torna-se operacional imediatamente apoacutes o
antiacutegeno ligar-se ao receptor e natildeo requer uma fase de proliferaccedilatildeo e de
diferenciaccedilatildeo celular A segunda eacute que cada ceacutelula natildeo estaacute restrita a transportar
receptores de uma uacutenica especificidade antigecircnica mas pode ser portadora de uma
variedade de IgE representando aquela presente na circulaccedilatildeo (Benjamini et al
2000)
Essas caracteriacutesticas combinam-se para acelerar e fortalecer a resposta a
qualquer antiacutegeno ao qual uma pessoa tenha sido sensibilizada Quando um
desses antiacutegenos penetrarem um tecido todos os mastoacutecitos proacuteximos que portam
9
IgE especiacutefica para aquele antiacutegeno satildeo ativados para desgranular imediatamente
(Udesc 2003)
6 Produccedilatildeo de IgE
Os defeitos na regulaccedilatildeo da IgE sofridos pelos indiviacuteduos com alergia
permitem aos antiacutegenos natildeo-parasitaacuterios a estimularem de maneira inapropriada
a produccedilatildeo de IgE levando a uma reaccedilatildeo de hipersensibilidade do tipo I que
geralmente causa dano tecidual (SBI 2003)
A produccedilatildeo de IgE eacute favorecida quando o sistema imunoloacutegico eacute
confrontado com pequenas quantidades de antiacutegenos e quando a citocina IL-4
estaacute presente no momento em que as ceacutelulas T CD4 virgens satildeo apresentadas com
antiacutegenos Nessas circunstacircncias as ceacutelulas TCD4 tendem a produzir uma
resposta TH2 que entatildeo sintetiza mais IL4 e citocinas adicionais que estimulam
as ceacutelulas B a trocar seu isotipo de imunoglobulina para IgE (Parham 2001)
Assim a sensibilizaccedilatildeo inicial a um aleacutergeno eacute favorecida por circunstacircncias que
promovem a produccedilatildeo de ceacutelulas TH2 especiacuteficas para o antiacutegeno e a produccedilatildeo de
IgE eacute desfavorecida por aquelas que produzem ceacutelulas TH1
A principal funccedilatildeo da IL-4 parece ser facilitar a resposta de IgE em
camundongos incapazes de produzir essas citocina o principal defeito eacute a reduccedilatildeo
da siacutentese da siacutentese de IgE (Bellou 2003)
Apenas alguns antiacutegenos tecircm a capacidade de ativar ceacutelulas T auxiliares do
subgrupo TH2 que produzem niacuteveis elevados de interlucinas induzindo uma
mudanccedila de classe para IgE nas ceacutelulas B portanto esses antiacutegenos satildeo
considerados aleacutergenos (Janeway et al 2000)
Os aleacutergenos satildeo em sua maior parte proteiacutenas soluacuteveis de baixo peso
molecular que geralmente penetram no corpo atraveacutes da mucosa por inalaccedilatildeo ou
ingestatildeo ou atraveacutes da pele geralmente em pequenas quantidades Por
conseguinte apenas minuacutesculas quantidades de aleacutergenos livres devem alcanccedilar
os linfonodos locais (Parham 2001)
Uma certa quantidade do aleacutergeno eacute provavelmente internalizada por
ceacutelulas dendriacuteticas da mucosa e ceacutelulas de Langerhans da pele que migram entatildeo
10
para os linfonodos locais apresentando o antiacutegeno aos linfoacutecitos T Acredita-se
que as substacircncias natildeo proteacuteicas como a penicilina sejam transformadas em
aleacutergenos atraveacutes de seu acoplamento a proteiacutena do hospedeiro atuando como
haptenos (Goldsby et al 2002)
Essas proteiacutenas modificadas do hospedeiro podem ser internalizadas pelas
ceacutelulas dendriacuteticas e ceacutelulas de Langerhans e os peptiacutedeos contendo o hapteno
complexados com moleacuteculas de MHC da classe II podem ser apresentado agraves
ceacutelulas T Os linfoacutecitos B aleacutergenosndashespeciacuteficos satildeo ativados pela sua interaccedilatildeo
com o aleacutergeno e pelo auxiacutelio das ceacutelulas T com consequumlente proliferaccedilatildeo
diferenciaccedilatildeo e mudanccedila para a produccedilatildeo e secreccedilatildeo de IgE (Scroferneker amp
Pahlmann 1998) O anticorpo IgE aleacutergenondashespeciacutefico bem como alguns dos
linfoacutecitos TH2 e B aleacutergenondashespeciacutefico ativados e linfoacutecitos de memoacuteria
distribuemndashse na circulaccedilatildeo e em seguida dirigem-se para a submucosa e para
pele Nesses locais as IgEs ligam-se a mastoacutecitos sensibilizando-os (Whait et al
2001)
Figura 3 Um exemplo de Mecanismo indutor da Hipersensibilidade tipo I Fonte Goldsby et al 2002
A entrada repetida do aleacutergeno nos tecidos natildeo apenas desencadeia reaccedilotildees
do tipo I como tambeacutem ativa e expande ainda mais os linfoacutecitos T e B aleacutergeno-
especiacuteficos nos tecidos e linfonodos locais Por esse motivo a exposiccedilatildeo
recorrente a aleacutergeno quase sempre resulta na intensificaccedilatildeo das reaccedilotildees do tipo I
11
Embora a desgranulaccedilatildeo dos mastoacutecitos seja geralmente iniciada pela ligaccedilatildeo
cruzada da IgE ligada vaacuterios outros estiacutemulos podem tambeacutem desencadear esse
processo incluindo as anafilatoxinas vaacuterias drogas como a HCTH sinteacutetica ou
(hormocircnio adrenocorticotroacutepico) codeiacutena e morfina (Roitt et al 1999)
Os diferentes tipos de Aleacutergeno que estimulam a siacutentese de IgE
O termo aleacutergeno refere-se especificamente aos antiacutegenos natildeo-parasitaacuterios
que satildeo capazes de estimularem respostas hipersensiacuteveis do tipo I em indiviacuteduos
aleacutergicos (Nagura amp Gershuwin 2002) Os aleacutergenos satildeo apenas uma pequena
proporccedilatildeo de todas as proteiacutenas que os seres humanos inalam
A maioria dos aleacutergenos satildeo proteiacutenas pequenas e soluacuteveis que estatildeo
presentes em partiacuteculas ressecadas de materiais derivado de plantas e de animais
como os gratildeos de poacutelen uma mistura de pecirclos de gatos saliva e fezes secas de
aacutecaros de poeira domeacutestica (Reedbusiness 2003) As partiacuteculas ressecadas e leves
satildeo veiculadas pelo ar e inaladas pelos seres humanos quando respiram Uma vez
inaladas as partiacuteculas satildeo aprisionadas pelo muco que reveste os epiteacutelios das vias
aeacutereas e dos pulmotildees Elas se reidratam liberando as proteiacutenas antigecircnicas
(Parham 2001) Entatildeo esses antiacutegenos satildeo transportados as ceacutelulas apresentadoras
de antiacutegenos na mucosa
Os antiacutegenos satildeo processados e apresentados por elas para as ceacutelulas
TCD-4 estimulando uma resposta TH2 que conduz a produccedilatildeo de IgE e sua
ligaccedilatildeo aos mastoacutecitos Os antiacutegenos proteacuteicos soluacuteveis satildeo mais eficientemente
liberados pelas partiacuteculas e penetram na mucosa (Diicbusp 2003) Uma proporccedilatildeo
substacircncial dos aleacutergenos satildeo as proteases eacute provaacutevel que suas atividades
enzimaacuteticas facilitem a degradaccedilatildeo da partiacutecula a liberaccedilatildeo do aleacutergeno e a
geraccedilatildeo de peptiacutedeos que estimulam as ceacutelulas TH2
O principal aleacutergeno responsaacutevel por mais de 20 das alergias na
populaccedilatildeo humana da Ameacuterica do Norte eacute a cisteiacutena protease derivada do
Dermatophagoides pteronyssinus (Aacutecaro) Acredita-se que os avanccedilos nos
sistemas de calefaccedilatildeo e de resfriamento de casas de escritoacuterios e de outras
instalaccedilotildees sejam responsaacuteveis pela prevalecircncia dessa alergia pois fornecem um
12
ambiente que estimula o crescimento do Dermatophagoides pteronyssinus e o
ressecamento de suas fezes As correntes de ar criadas pelos sistemas de
circulaccedilatildeo forccedilada pelo ar condicionado e pelo aspirador de poacute ajudam a mover
as partiacuteculas no ar onde seratildeo inspiradas pelas pessoas do local (Bellou 2003)
Figura 4
Figura 4 Mostra um aacutecaro e seus excrementos que em geral provocam aleacutergicas atoacutepicas Fonte Roitt et al 1999
A cisteiacutena protease do Dermatophagoides pteronyssinus estaacute relacionada
com a protease papaiacutena que provem do mamatildeo e eacute usada em culinaacuteria como
amaciante de carne O trabalhador envolvido na produccedilatildeo comercial de papaiacutena
torna ndashse aleacutergico aacute enzima um exemplo de doenccedila imunoloacutegica ocupacional
(Janeway et al 2000)
De modo similar a protease subtilisina o componente bioloacutegico de alguns
detergentes de lavanderia causa alergia em funcionaacuterios desse ambiente de
trabalho (Binotti et al 2001) A quimopapaiacutena uma protease relacionada a
papaiacutena eacute usada em medicina para degradar os discos intervertebrais em pacientes
com ciaacutetica Uma complicaccedilatildeo rara desse procedimento afeta os pacientes que satildeo
sensibilizados a quimiopapaiacutena eles sofrem uma resposta aleacutergica sistecircmica
aguda a enzima podendo causar choque anafilaacutetico (Parham 2001)
13
7 As fases da Hipersensibilidade do Tipo I
Fase imediata e Tardia
As reaccedilotildees de hipersensibilidade tipo I podem ser divididas em dois
estaacutegios ambos resultante da ligaccedilatildeo cruzada dos anticorpos IgE mediada por
aleacutergeno nos mastoacutecitos e basoacutefilos O primeiro estaacutegio eacute denominado reaccedilatildeo
imediata que ocorre em poucos minutos apoacutes o encontro com o aleacutergeno essa
reaccedilatildeo eacute causada pela liberaccedilatildeo de mediadores inflamatoacuterios dos mastoacutecitos e
basoacutefilos tendo como consequumlecircncia dilataccedilatildeo capilar e aumento da
permeabilidade vascular grande concentraccedilatildeo de eritroacutecitos e de liacutequido no local
do aleacutergeno resultando nas manifestaccedilotildees cliacutenicas iniciais das reaccedilotildees locais e
sistecircmicas de tipo I (Sharon et al 2000)
O segundo estaacutegio ocorre apoacutes a reaccedilatildeo imediata sendo denominada
reaccedilatildeo de fase tardia Essa reaccedilatildeo que se manifesta dentro de vaacuterias horas apoacutes o
contato com o aleacutergeno eacute causada por citocinas incluindo quimiocinas e outros
fatores quimiotaacuteticos no local de encontro do aleacutergeno (Miranet 2003)
Entre as ceacutelulas recrutadas encontram-se os linfoacutecitos TH2 e B ativados
aleacutergenosndashespeciacuteficos as ceacutelulas TH2 ativadas que por sua vez secretam
citocinas promovendo a desgranulaccedilatildeo induzidas por aleacutergenos dos mastoacutecitos e
basoacutefilos recrutados e a interlucina 5 que promove a ativaccedilatildeo diferenciaccedilatildeo e
sobrevida dos eosinoacutefilos recrutados (SBI 2003) Os eosinoacutefilos satildeo
particularmente importantes na reaccedilatildeo de fase tardia A proteiacutena baacutesica principal e
outras proteiacutenas catiocircnicas liberadas pelos eosinoacutefilos ativados provoca lesatildeo do
tecido e nervos locais Figura 5
14
Figura 50 A figura apresenta a reaccedilatildeo imediata e tardia do Tipo I Fonte Roitt et al 1999
8 Reaccedilatildeo Cruzada
A desgranulaccedilatildeo mediada pela IgE comeccedila quando um aleacutergeno faz
ligaccedilatildeo cruzada com uma IgE ligada ou fixada ao receptor Fc na superfiacutecie de um
mastoacutecito ou um basoacutefilo Somente a ligaccedilatildeo da IgE ao receptor FCERI
aparentemente natildeo tem efeito em uma ceacutelula-alvo Apenas apoacutes ocorrer a ligaccedilatildeo
cruzada pelo aleacutergeno ao complexo IgE-receptor eacute que a desgranulaccedilatildeo se inicia
(Goldsby et al 2002)
A importacircncia da ligaccedilatildeo cruzada eacute indicada pela incapacidade dos
aleacutergenos monovalentes que natildeo conseguem se ligar de maneira cruzada aacute IgE
fixada e deflagrarem a desgranulaccedilatildeo (Roitt et al 1999)
Pesquisas experimentais sobre os complexos aleacutergenos da IgE preacute-
formada nos quais a proporccedilatildeo entre a IgE e o aleacutergeno foram cuidadosamente
monitoradas revelam que os complexos que possuiacuteam razatildeo IgEaleacutergeno de 12
natildeo induziam a desgranulaccedilatildeo e promoviam a ligaccedilatildeo cruzada dos receptores
(Goldsby et al 2002)
Outros experimentos revelaram que eacute realmente a ligaccedilatildeo cruzada de
duas ou mais moleacuteculas de FcERI- com a IgE ligada ou natildeo que eacute essencial para a
desgranulaccedilatildeo Embora a ligaccedilatildeo cruzada seja normalmente efetuada pela
interaccedilatildeo da IgE fixada com um aleacutergeno bivalente ou multivalente a ligaccedilatildeo
15
cruzada tambeacutem pode ser efetuada por diversos meios experimentais que ignoram
a necessidade do aleacutergeno e em alguns casos ateacute mesmo da IgE (Sharon et al
2000)
9 Mediadores da Reaccedilatildeo Imediata
As manifestaccedilotildees cliacutenicas das reaccedilotildees de hipersensibilidade tipo I estatildeo
relacionadas aos efeitos bioloacutegicos dos mediadores que satildeo liberados durante a
desgranulaccedilatildeo dos mastoacutecitos e basoacutefilos (Janeway et al 2000)
Estes mediadores satildeo agentes farmacologicamente ativos que agem nos
tecidos locais e nas populaccedilotildees de ceacutelulas efetoras secundaacuterias incluindo
eosinoacutefilos neutroacutefilos linfoacutecitos T monoacutecitos e plaquetas Assim os
mediadores servem como um mecanismo efetor de amplificaccedilatildeo terminal tanto
quanto o sistema complemento serve como um amplificador da interaccedilatildeo
antiacutegeno-anticorpo (Patorarte 2003)
Quando os mediadores satildeo gerados em resposta a uma infecccedilatildeo parasitaacuteria
eles iniciam um processo de defesa beneacutefico A vasodilataccedilatildeo e o aumento da
permeabilidade vascular satildeo os resultados da liberaccedilatildeo de mediadores e causam
um influxo de plasma e ceacutelulas inflamatoacuterias para atacarem o patoacutegeno (Udesc
2003)
Por outro lado o mediador liberado induzido por antiacutegenos inadequados tais
como os aleacutergenos resulta no desnecessaacuterio aumento da permeabilidade vascular
e na inflamaccedilatildeo cujos efeitos prejudiciais excedem quaisquer efeitos beneacuteficos
(Janeway et al 2000)
Os mediadores podem ser classificados como mediador primaacuterio ou mediador
secundaacuterio Sendo os primaacuterios produzidos antes da desgranulaccedilatildeo e armazenados
nos gracircnulos Os mediadores primaacuterios mais significantes satildeo as histaminas
proteases fator quimiotaacutetico de eosinoacutefilos de neutroacutefilo e heparina (Goldsby et
al 2002) Os secundaacuterios satildeo sintetizados apoacutes a ativaccedilatildeo da ceacutelula-alvo liberados
pela degradaccedilatildeo dos fosfolipiacutedeos de membrana durante o processo de
desgranulaccedilatildeo Os principais mediadores secundaacuterios incluem o fator de ativaccedilatildeo
16
de plaquetas leucotrienos prostaglandinas bradicinina e vaacuterias citocinas
(Goldsby et al 2002)
A histamina que eacute formada pela descarboxilaccedilatildeo do aminoaacutecido histidina
eacute o principal componente dos gracircnulos dos mastoacutecitos participando com cerca de
10 do peso dos gracircnulos Como ela eacute armazenada preacute-formada nos gracircnulos
seus efeitos bioloacutegicos satildeo observados dentro de minutos apoacutes a ativaccedilatildeo dos
mastoacutecitos (Roitt et al 1999) Uma vez que os gracircnulos satildeo liberados pelos
mastoacutecitos a histamina inicialmente se liga aos receptores especiacuteficos nas vaacuterias
ceacutelulas-alvo
Trecircs tipos de receptores de histamina designados de H1 H2 e H3 foram
identificados estes receptores tecircm diferentes distribuiccedilotildees tissulares e medeiam os
diferentes efeitos quando eles se ligam aacute histamina A maioria dos efeitos
bioloacutegicos da histamina nas reaccedilotildees aleacutergicas eacute mediada pela ligaccedilatildeo da histamina
aos receptores H1 (Binotti et al 2001) Esta ligaccedilatildeo induz a contraccedilatildeo dos
muacutesculos lisos do intestino e dos brocircnquios aumentando a permeabilidade das
vecircnulas e a secreccedilatildeo de muco pelas ceacutelulas caliciformes A interaccedilatildeo da histamina
com os receptores H2 aumenta a vasopermeabilidade e a dilataccedilatildeo estimula as
glacircndulas exoacutecrinas A ligaccedilatildeo da histamina aos receptores H2 dos mastoacutecitos e
basoacutefilos suprime a desgranulaccedilatildeo assim a histamina exerce uma
retroalimentaccedilatildeo negativa na liberaccedilatildeo dos mediadores (Roitt et al 1999)
Como mediadores secundaacuterios os leucotrienos e as prostaglandinas natildeo satildeo
formados ateacute que os mastoacutecitos sofram a desgranulaccedilatildeo e a degradaccedilatildeo enzimaacutetica
dos fosfolipiacutedeos da membrana plasmaacutetica Uma cascata enzimaacutetica resultante
gera as prostaglandinas e os leucotrienos (Goldsby et al 2002) Entretanto este
processo leva muito mais tempo para que seus efeitos bioloacutegicos se tornem
aparentes No entanto os efeitos destes mediadores satildeo muito mais pronunciados
e duram muito mais tempo do que aqueles da histamina os leucotrienos medeiam
a broncoconstriccedilatildeo aumento da permeabilidade vascular e a produccedilatildeo de muco
(Binotti et al 2001)
A prostaglandina causa broncoconstriccedilatildeo a contraccedilatildeo dos muacutesculos lisos dos
brocircnquios e da traqueacuteia humana parece ser mediada pela histamina mas dentro
de 30 a 60 segundos (Ratiopham 2003) Uma contraccedilatildeo posterior eacute mediada pelos
17
leucotrienos e prostaglandinas sendo ativos em niacuteveis nanomolares os
leucotrienos satildeo ateacute 1000 vezes mais potentes como broncoconstritores do que a
histamina e satildeo tambeacutem potentes estimulantes da permeabilidade vascular e da
secreccedilatildeo de muco Em humanos acredita-se que os leucotrienos contribuem para
o broncoespasmo prolongado e o acuacutemulo de muco observados nos asmaacuteticos
(Janeway et al 2000)
A complexidade da reaccedilatildeo do tipo I eacute corroborada pela variedade das
citocinas liberadas pelos mastoacutecitos e eosinoacutefilos Algumas dessas ceacutelulas podem
contribuir para as manifestaccedilotildees cliacutenicas da hipersensibilidade imediata os
mastoacutecitos humanos secretam as IL-4 IL-5 IL-6 e o TNFα (SBI 2003) Estas
citocinas alteram o microambiente local conduzindo ao recrutamento das ceacutelulas
inflamatoacuterias tais como os neutroacutefilos e os eosinoacutefilos As IL-4 aumentam a
produccedilatildeo de IgE pelas ceacutelulas B e a IL-5 eacute especialmente importante no
recrutamento a na ativaccedilatildeo dos eosinoacutefilos (Miranet 2003)
As elevadas concentraccedilotildees de TNFα secretadas pelos mastoacutecitos podem
contribuir para o choque na anafilaxia sistecircmica Este efeito pode ser semelhante
ao papel do TNFα no choque seacuteptico bacteriano e na siacutendrome do choque toacutexico
10 Reaccedilotildees Locais e Sistecircmicas de Tipo I
As reaccedilotildees de hipersensibilidade imediata acontecem em sua maioria no
local de entrada do aleacutergeno no organismo podendo ser local ou sistecircmica (Roitt
et al 1999) Entretanto algumas pessoas podem ter uma anormalidade
denominada atopia uma predisposiccedilatildeo hereditaacuteria ao desenvolvimento das reaccedilotildees
de hipersensibilidade do tipo I contra os antiacutegenos ambientais comuns (Benjamini
et al 2000)
As atopias geralmente satildeo caracterizadas por reaccedilotildees locais que ocorrem
no siacutetio de entrada do aleacutergeno no corpo isto eacute em superfiacutecies mucosas ou em
linfonodos locais acarretando algumas siacutendromes locais como a febre do feno
tambeacutem denominada Rinite aleacutergica em que os aleacutergenos consistem em geral de
componentes de poacutelen de gramiacuteneas ou de aacutervores (Janeway et al 1999)
18
A interaccedilatildeo do aleacutergeno com anticorpos IgE complementares ligados a
mastoacutecitos ocorre na submucosa nasal e nos tecidos da conjuntiva produzindo
espirros secreccedilatildeo de muco prurido e lacrimejamento dos olhos os pruridos
ocorrentes provecircm de uma estimulaccedilatildeo das terminaccedilotildees nervosas por histamina
(Ratiopham 2003) O graacutefico abaixo exemplifica a relaccedilatildeo da IgE com
desenvolvimento de atopias
Figura 6 O graacutefico 1-representa a concentraccedilatildeo de IgE indicando um aumento de pacientes com eczema atoacutepico No graacutefico 2- mostra que quanto mais alto os niacuteveis de IgE maior a probabilidade de atopias Fonte Roitt et al 1999
Na asma que eacute a principal atopia- os aleacutergenos satildeo inalados e
frequumlentemente constituiacutedos por poacutelens pecirclos de animais e fezes de aacutecaros de
poeira A interaccedilatildeo do aleacutergeno com IgE complementares ligados a mastoacutecitos
ocorre na submucosa das vias aeacutereas resultando em um aumento da secreccedilatildeo de
muco tosse e constriccedilatildeo das vias aeacutereas com consequumlente dificuldade na
respiraccedilatildeo (Nagura amp Gershwin 2002)
Na reaccedilatildeo aleacutergica provocada por inseto os aleacutergenos penetram atraveacutes da
pele como nas picadas de mosquitos e ferroadas de abelhas A interaccedilatildeo do
aleacutergeno com o anticorpo IgE ligado a mastoacutecitos ocorre na pele e como
consequumlecircncia produz a reaccedilatildeo inflamatoacuteria originando edemas Em decorrecircncia
do acuacutemulo de liacutequido no local do aleacutergeno- circundada por uma faixa de
vermelhidatildeo ou rubor causada pela dilataccedilatildeo dos capilares com o acuacutemulo de
eritroacutecitos essa resposta eacute denominada reaccedilatildeo de paacutepula e eritema em que a
19
paacutepula refere-se a aacuterea intumescida e o eritema a margem de vermelhidatildeo
(Sharon 2000)
Alergias a alimentos e drogas em sua maioria natildeo satildeo provocadas por
alimentos exoacuteticos como perdizes e tacircmaras mas sim por aqueles que fazem
parte da nossa dieta diaacuteria como ovos leite trigo entre outros alimentos comuns
Isso se deve pelo fato de quanto mais proteiacutena tiver o alimento maiores satildeo as
chances de desencadear uma reaccedilatildeo aleacutergica pois na hora da digestatildeo as
moleacuteculas de proteiacutenas satildeo mais difiacuteceis de serem lsquorsquoquebradasrsquorsquo podendo aacutes vezes
entrar por inteiro na corrente sanguumliacutenea o que leva as ceacutelulas do sistema
imunoloacutegico confundirem essas moleacuteculas com corpos estranhos como viacuterus e
bacteacuterias consequumlentemente acabam atacando essas proteiacutenas provocando uma
reaccedilatildeo aleacutergica no organismo (Goldsby et al 2002)
A interaccedilatildeo do aleacutergeno com anticorpos IgE complementares ligados a
mastoacutecitos ocorre na submucosa do intestino resultando em acuacutemulo de liacutequido
peristaltismo com coacutelicas vocircmitos e diarreacuteia Os aleacutergenos alimentares tambeacutem
podem atravessar o epiteacutelio intestinal e difundir-se atraveacutes do sangue para outras
aeacutereas do corpo onde podem agir com IgE ligada a mastoacutecitos produzindo
reaccedilotildees do tipo imediato (Natura amp Gershwin 2002)
Os sintomas mais comuns consistem em erupccedilotildees cutacircneas como urticaacuteria
e eczema alguns aleacutergenos alimentares causam erupccedilotildees cutacircneas sem qualquer
sintoma gastrintestinal A fotografia seguinte mostra eczemas de uma atopia
Figura 7 Eczema atoacutepicos em fase tardia Fonte Roitt et al 1999
20
Os pulmotildees constituem outro local para o qual pode ocorrer difusatildeo de
aleacutergenos alimentares podendo desencadear uma crise asmaacutetica (Sharon 2000)
As reaccedilotildees sistecircmicas do tipo imediato podem ser generalizadas em alguns casos
afetar muacuteltiplos locais do organismo
Essas reaccedilotildees sistecircmicas do tipo I satildeo deflagradas pela interaccedilatildeo do
aleacutergeno com IgE ligados a mastoacutecitos e basoacutefilos em muitos tecidos e no sangue
com desgranulaccedilatildeo subsequumlente dessas ceacutelulas (Nagura amp Gershwin 2002) A
consequumlente inflamaccedilatildeo generalizada resulta em dilataccedilatildeo capilar com aumento
da permeabilidade vascular provocando com frequumlecircncia edemas dos laacutebios da
liacutengua e da laringe dificultando a degluticcedilatildeo e a respiraccedilatildeo
A contraccedilatildeo da musculatura lisa nos pulmotildees resulta em constriccedilatildeo das
vias aeacutereas impedindo ainda mais a respiraccedilatildeo resultando em um aumento da
relaccedilatildeo entre dioacutexido de carbono e oxigecircnio no sangue (Udesc 2003) Esse
processo pode levar aacute perda da consciecircncia devido a um suprimento inadequado
de oxigeno para o ceacuterebro a dilataccedilatildeo disseminada dos capilares e dos vasos
sanguumliacuteneos de maior calibre provoca uma queda da pressatildeo arterial e a ocorrecircncia
de uma queda draacutestica na pressatildeo arterial eacute frequumlentemente fatal Essa reaccedilatildeo eacute
denominada como choque anafilaacutetico (Bellou et al 2003)
Sendo importante entender que anafilaxia e reaccedilatildeo anafilactoacuteide natildeo satildeo a
mesma resposta imune pois a reaccedilatildeo anafilactoacuteide eacute uma reaccedilatildeo sistecircmica
clinicamente semelhante agrave anafilaxia mas que natildeo eacute causada por resposta imune
mediada por IgE (Udesc 2003)
Estudos recentes indicam que as deficiecircncias de ceacutelulas T estatildeo associadas
com atopias pois pacientes com eczema atoacutepico apresentam nuacutemeros reduzidos
de ceacutelulas TCD8+ e uma imunidade celular reduzida observada in vitro (Hanf et
al 2003)
A anafilaxia e a reaccedilatildeo anafilactoacuteide em geral satildeo imediatas e ocorrem em
30 minutos apoacutes a exposiccedilatildeo ao agente causal mas em alguns casos pode surgir
depois de uma hora ou mais Vaacuterios fatores podem influenciar a incidecircncia de
anafilaxia incluindo histoacuterias de atopias subjacentes vias de administraccedilatildeo do
antiacutegeno ou agente causador e idade e sexo do paciente (SBI 2003) A fotografia
mostra uma reaccedilatildeo anafilaacutetica causada por picada de inseto em uma mulher
21
Figura 8 Reaccedilatildeo anafilaacutetica causada por picada de inseto Fonte Roitt et al 1999
Essas reaccedilotildees sistecircmicas do tipo I ocorrem em indiviacuteduos hipersensiacuteveis
em resposta a aleacutergenos que satildeo injetados diretamente no sangue ou que se
difundem de seu local de entrada para outra aacuterea do corpo atraveacutes da circulaccedilatildeo
As imunoglobulinas de classe E satildeo sintetizadas pelas ceacutelulas plasmaacuteticas
localizadas nos linfonodos que drenam o siacutetio de entrada do antiacutegeno nos siacutetios
de reaccedilotildees aleacutergicas pelas ceacutelulas plasmaacuteticas derivadas dos centros germinativos
que se desenvolvem nos tecidos inflamados (Janeway et al 2000)
11 Fatores geneacuteticos que predispotildeem a Hipersensibilidade do Tipo I
Estima-se que 40 da populaccedilatildeo ocidental possuem uma tendecircncia
exagerada a produzir IgE a uma ampla variedade de aleacutergenos ambientais comuns
proporcionando a elas atopias que parece ser influenciada por vaacuterios loci
geneacuteticos (Sharon 2000) A probabilidade de um indiviacuteduo tornar-se atoacutepico eacute
baixa quando ambos os pais natildeo satildeo intermediaacuteria se um dos progenitores for e
elevada se ambos forem atoacutepicos Os indiviacuteduos atoacutepicos tecircm niacuteveis totais mais
22
elevados de IgE na circulaccedilatildeo e niacuteveis mais elevados de eosinoacutefilos que as
pessoas normais (Janeway et al 2000)
Estudos de famiacutelias atoacutepicas sugerem que o loci nos cromossomos 11q e
5q podem ser importantes para determinar a presenccedila de atopias uma vez que
genes candidatos que podem afetar as respostas de IgE satildeo encontrados nessas
regiotildees O gene candidato no cromossomo 11 codifica a subunidade β do receptor
de IgE de alta afinidade ao passo que no cromossomo 5 haacute um grupo de genes
intimamente ligados que incluem aqueles para IL-3 IL-4 IL-5 IL-9 IL12 IL-13
e fator estimulante de colocircnias de granuloacutecitos e macroacutefagos (Nagura amp Gershwin
2002)
Estas citocinas satildeo importantes na mudanccedila de isotipo para IgE na
sobrevivecircncia dos eosinoacutefilos e na proliferaccedilatildeo dos mastoacutecitos particularmente haacute
uma variaccedilatildeo geneacutetica hereditaacuteria na regiatildeo do promotor de gene da IL-4
associada com niacuteveis elevados de IgE em indiviacuteduos atoacutepicos o promotor
variante dirige um aumento na expressatildeo de um gene repoacuterter em sistemas
experimentais (Hanf 2003)
Um outro tipo de variaccedilatildeo hereditaacuteria nas respostas de IgE estaacute ligado a
regiatildeo MHC de classe II que afeta as respostas a aleacutergeno especiacutefico a produccedilatildeo
especifica de IgE a aleacutergenos individuais estaacute associada ao alelo HLA de classe
II que possui um controle geneacutetico no cromossomo 6 e particularmente de
MHCPeptiacutedeo que pode favorecer uma resposta de TH2 Um exemplo eacute a
resposta de IgE a vaacuterios aleacutergenos do poacutelen de Artemiacutesia que estatildeo relacionados
com o alelo MHC II DRB11501 (Janeway et al 2000) Assim muitos indiviacuteduos
satildeo geralmente predispostos a produzir respostas TH2 e especificamente
predispostos a responder a alguns aleacutergenos mais do que outro entretanto alergias
a drogas comuns como penicilina natildeo mostram associaccedilatildeo com o MHCII ou com
presenccedila e ausecircncia de atopias (Natura amp Gershwin 2002)
Haacute evidencias de que um estado de atopia e a suscetibilidade associada a
asma rinite e eczema podem ser determinados por diferentes genes em diferentes
populaccedilotildees Associaccedilotildees geneacuteticas encontradas em um grupo de pacientes
frequumlentemente natildeo tecircm sido confirmadas em pacientes de origens eacutetnicas Alguns
genes afetam poucos aspectos particulares da doenccedila aleacutergica Como na asma
23
existem evidecircncias de que diferentes genes afetam pelo menos trecircs aspectos de
fenoacutetipo da doenccedila-a produccedilatildeo de IgE a resposta inflamatoacuteria e a resposta clinica-
a diferentes tipos de tratamento (Diicbusp 2003)
12 Testes que detectam as alergias
Para que haja uma detecccedilatildeo mais eficaz da hipersensibilidade do tipo I satildeo
realizados testes com a finalidade de determinar o aleacutergeno ou aqueles que
desencadeiam as reaccedilotildees aleacutergicas em determinados pacientes (Binotti et al 2001)
Um dos mais utilizados satildeo os testes cutacircneos que determinam a capacidade de
diferentes aleacutergenos de produzirem uma reaccedilatildeo de paacutepula e eritema do tipo I em
pacientes predispostos Pequenas doses de vaacuterios aleacutergenos suspeitos satildeo injetadas
separadamente atraveacutes de punturas na pele do paciente geralmente no antebraccedilo
Se a pessoa tiver IgE ligada a mastoacutecitos especiacuteficos contra um dos
aleacutergenos o local iraacute desenvolver dentro de minutos uma reaccedilatildeo de paacutepula e
eritema semelhante a uma picada de inseto (Janeway et al 2000) A figura mostra
o teste cutacircneo
Figura 9 A fotografia mostra o teste cutacircneo que detecta a de hipersensibilidade Tipo I Fonte Goldsby et al 2002
Haacute um outro teste o radioalergoadsrvente ou (RAST) que mede o niacutevel
seacuterico de IgE especiacutefico contra determinado componente alergecircnico no paciente
Nesse imunoensaio discos de papel cada um recoberto com um componente
24
alergecircnico suspeito satildeo imersos no soro do paciente para permitir a ligaccedilatildeo de
qualquer anticorpo aleacutergeno-especiacutefico referente ao 1ordm disco (Sharon et al 1998)
Apoacutes lavagem dos anticorpos natildeo ligados o nuacutemero de IgE eacute determinada
mediante tratamento com anti-IgE humanas marcados produzidos em coelhos 2ordm
anticorpo remoccedilatildeo dos anticorpos anti-IgE natildeo ligados por lavagem e
determinaccedilatildeo da quantidade de marcador Originalmente utilizava-se o 2ordm
anticorpo marcado com isoacutetopo radioativo o Rast eacute utilizado sempre que for
impossiacutevel efetuar um teste cutacircneo devido agrave lesatildeo da pele ou outras razotildees
(Janeway et al 2000) A figura abaixo apresenta um modelo do teste
Radioalergoadsorvente
Figura 10 Modelo do teste Radioalergoadsorvente (RAST) Fonte
Sharon 2000
13 Terapia para a hipersensibilidade Tipo I
As estrateacutegias atuais usadas para o tratamento da alergia tecircm como
objetivo a prevenccedilatildeo ou melhora dos sintomas os tratamentos incluiacutedos satildeo ndash a
prevenccedilatildeo que consiste em evitar o aleacutergeno Em alguns casos como na asma
isso pode ser feito ao se desfazer de um animal de estimaccedilatildeo no caso de febre do
25
feno o paciente pode mudar-se para uma regiatildeo de clima diferente evitando
assim o poacutelen agressor (Janeway et al 2000)
A terapia com a hipossensibilizaccedilatildeo ao aleacutergeno agressor que algumas
vezes pode ser efetuada atraveacutes de injeccedilotildees repetidas de doses crescentes de
aleacutergeno ou de altas doses de peptiacutedeos sinteacuteticos que representam epiacutetopos
imunodominantes de ceacutelulas T no aleacutergeno Acredita-se que esses tratamentos
atuam atraveacutes de vaacuterios mecanismos incluindo terapia com aleacutergenos injetados
em doses mais altas e por uma via diferente resulta na ativaccedilatildeo de ceacutelulas TH1
mais do que na TH2 cujas citocinas produzidas induzem as ceacutelulas B a anticorpos
IgE (Sharon 2000) Esse anticorpo espalha-se nos tecidos e ligam-se ao aleacutergeno
resultando em fagocitose dos complexos aleacutergenos ndashIgG Isso impede a ligaccedilatildeo do
aleacutergeno aos anticorpos IgE complementares sobre os mastoacutecitos bloqueando
assim a desgranulaccedilatildeo dessas ceacutelulas em seguida os anticorpos IgG satildeo
denominados bloqueadores (Scronferneker amp Pohlmann 1998)
O peptiacutedeo sinteacutetico injetado pode interagir diretamente com ceacutelulas TH2
aleacutergeno-especificas essa interaccedilatildeo na ausecircncia de sinais co-estimuladores
fornecidos pelas APC- anergiza as ceacutelulas TH2 aleacutergeno-especiacuteficas tornando-as
tolerantes ao aleacutergeno e portanto incapazes de auxiliar as ceacutelulas B aleacutergeno-
especiacuteficas (Sharon 2000)
Os componentes anti-histamiacutenicos atuam atraveacutes de sua ligaccedilatildeo a
receptores de histamina da superfiacutecie celular impedindo a ligaccedilatildeo da histamina
Haacute tambeacutem as drogas de estabilizaccedilatildeo dos mastoacutecitos e basoacutefilos que inibem a
desgranulaccedilatildeo de ambas as ceacutelulas Algumas dessas drogas atuam ao aumentar os
niacuteveis intracelulares de monofosfato de adenosina ciacuteclico um inibidor da
desgranulaccedilatildeo (Sharon 2000) Outra utilizada satildeo os agentes antiinflamatoacuterios
gerais que satildeo eficazes contra as reaccedilotildees tanto imediatas quanto tardias sendo
mais utilizado nas reaccedilotildees crocircnicas tipo I como a asma (Diiscbusp 2003) Essas
drogas incluem os hormocircnios corticosteroacuteides bem como os inibidores da
prostaglandina-sintetase que impedem a produccedilatildeo de prostaglandinas pelos
mastoacutecitos
26
CONCLUSAtildeO
A hipersensibilidade do Tipo I eacute dividida entre alergias atoacutepicas e as
anafilaxias ambas satildeo doenccedilas aleacutergicas poreacutem suas reaccedilotildees satildeo desencadeadas
de formas distintas Assim as respostas aleacutergicas satildeo diferentemente
desenvolvidas nos organismos
Ao contraacuterio do que se pensa as alergias podem ser desencadeadas por
vaacuterios fatores e natildeo somente por aleacutergenos como poacutelen e fezes de aacutecaros de
poeira domiciliar Vaacuterias satildeo as evidecircncias que indicam a hereditariedade geneacutetica
como a causa mais acentuada a desenvolver doenccedilas aleacutergicas explicando assim
o porquecirc de alguns organismos reagirem ao mesmo antiacutegeno com produccedilatildeo de
IgE e outros natildeo A geneacutetica eacute o principal fator envolvido no surgimento das
atopias em especial a asma
Outros fatores tambeacutem satildeo responsaacuteveis pelo aparecimento das doenccedilas
aleacutergicas como dose via de administraccedilatildeo e nuacutemero de exposiccedilatildeo a aleacutergenos
pois algumas pessoas satildeo mais suscetiacuteveis a determinado antiacutegeno em relaccedilatildeo a
outras Outro fator importante eacute a tendecircncia a produzir IgE tendo um niacutevel de
IgE-seacuterica constantemente alto deficiecircncia das ceacutelulas T infecccedilatildeo viral no trato
respiratoacuterio superior o que estimula o desenvolvimento de asma
A poluiccedilatildeo ambiental eacute considerado um fator a mais no surgimento de
crises aleacutergicas
27
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1999) Estes tipos celulares poderiam contribuir para as respostas aleacutergicas uma
vez que ambos contecircm uma variedade de proteiacutenas e mediadores inflamatoacuterios
capazes de exacerbar as reaccedilotildees aleacutergicas Evidecircncias recentes mostram que
eosinoacutefilos macroacutefagos plaquetas e ceacutelulas de Langerhans expressam ambos os
receptores de baixa e alta afinidade para IgE (Spalding 2000)
Eacute interessante que as ceacutelulas de Langerhans na pele dos aleacutergicos com
eczema atoacutepico apresentem IgE superfiacutecie-ligada que pode ser importante na
apresentaccedilatildeo do antiacutegeno-aleacutergeno para os linfoacutecitos infiltrantes da pele
induzindo como consequumlecircncia reaccedilotildees cutacircneas inflamatoacuterias Estas ceacutelulas de
Langerhans ligantes da IgE natildeo satildeo encontradas na pele de indiviacuteduos normais
ou atoacutepicos sem eczema (Hanf et al 2003) Figura 2
Figura2 Esta figura mostra uma comparaccedilatildeo entre os receptores de alta afinidade em mastoacutecitos e basoacutefilos e os receptores de outras ceacutelulas que possuem uma afinidade mais baixa Fonte Roitt et al 1999
5 Mecanismo da Hipersensibilidade do tipo I
Um preacute-requisito para uma reaccedilatildeo de hipersensibilidade do tipo I eacute que o
organismo tenha produzido anticorpos IgE quando teve um contato inicial com o
antiacutegeno (Parham 2001) Um antiacutegeno ou aleacutergeno possui todas as caracteriacutesticas
8
inerentes de uma reaccedilatildeo humoral normal A diferenccedila entre uma resposta de
hipersensibilidade do tipo I de uma resposta normal eacute que as ceacutelulas plasmaacuteticas
secretam IgE ao inveacutes de IgG (Goldsby et al 2002)
A ligaccedilatildeo da regiatildeo constante da IgE ao seu receptor de alta afinidade
FcERI- eacute a mais forte das interaccedilotildees anticorpo-receptor e pode ser considerada
para todos os fins praacuteticos como irreversiacutevel Aleacutem disso ao contraacuterio dos outros
isotipos a IgE liga-se ao seu receptor na ausecircncia de antiacutegeno (Sharon 2000) O
FcERI eacute expresso constitutivamente pelos mastoacutecitos e pelos basoacutefilos e tambeacutem
por eosinoacutefilos apoacutes terem sido ativados por citocinas Apoacutes uma resposta
primaacuteria de IgE ter se encerrado e o antiacutegeno ter sido eliminado pelos meios
usuais todas as moleacuteculas de IgE especiacuteficas para o antiacutegeno que natildeo o
encontraram satildeo ligadas por suas regiotildees Fc ao FcERI nessas ceacutelulas (Miranet
2003)
Os complexos estaacuteveis de IgE e de FcERI fornecem efetivamente aos
mastoacutecitos aos basoacutefilos e aos eosinoacutefilos receptores especiacuteficos ao antiacutegeno
Todas essas ceacutelulas tecircm gracircnulos contendo mediadores inflamatoacuterios preacute-
formados (Roitt et al 1999) Quando o antiacutegeno for encontrado novamente iraacute
ligar-se aos receptores e ativar as ceacutelulas a liberarem seus mediadores
inflamatoacuterios A desgranulaccedilatildeo inicial eacute seguida pela siacutentese induzida de uma
maior variedade de mediadores
Duas caracteriacutesticas importantes diferenciam os receptores de antiacutegenos
nos mastoacutecitos nos basoacutefilos e nos eosinoacutefilos daqueles das ceacutelulas B e T A
primeira eacute que a funccedilatildeo efetora torna-se operacional imediatamente apoacutes o
antiacutegeno ligar-se ao receptor e natildeo requer uma fase de proliferaccedilatildeo e de
diferenciaccedilatildeo celular A segunda eacute que cada ceacutelula natildeo estaacute restrita a transportar
receptores de uma uacutenica especificidade antigecircnica mas pode ser portadora de uma
variedade de IgE representando aquela presente na circulaccedilatildeo (Benjamini et al
2000)
Essas caracteriacutesticas combinam-se para acelerar e fortalecer a resposta a
qualquer antiacutegeno ao qual uma pessoa tenha sido sensibilizada Quando um
desses antiacutegenos penetrarem um tecido todos os mastoacutecitos proacuteximos que portam
9
IgE especiacutefica para aquele antiacutegeno satildeo ativados para desgranular imediatamente
(Udesc 2003)
6 Produccedilatildeo de IgE
Os defeitos na regulaccedilatildeo da IgE sofridos pelos indiviacuteduos com alergia
permitem aos antiacutegenos natildeo-parasitaacuterios a estimularem de maneira inapropriada
a produccedilatildeo de IgE levando a uma reaccedilatildeo de hipersensibilidade do tipo I que
geralmente causa dano tecidual (SBI 2003)
A produccedilatildeo de IgE eacute favorecida quando o sistema imunoloacutegico eacute
confrontado com pequenas quantidades de antiacutegenos e quando a citocina IL-4
estaacute presente no momento em que as ceacutelulas T CD4 virgens satildeo apresentadas com
antiacutegenos Nessas circunstacircncias as ceacutelulas TCD4 tendem a produzir uma
resposta TH2 que entatildeo sintetiza mais IL4 e citocinas adicionais que estimulam
as ceacutelulas B a trocar seu isotipo de imunoglobulina para IgE (Parham 2001)
Assim a sensibilizaccedilatildeo inicial a um aleacutergeno eacute favorecida por circunstacircncias que
promovem a produccedilatildeo de ceacutelulas TH2 especiacuteficas para o antiacutegeno e a produccedilatildeo de
IgE eacute desfavorecida por aquelas que produzem ceacutelulas TH1
A principal funccedilatildeo da IL-4 parece ser facilitar a resposta de IgE em
camundongos incapazes de produzir essas citocina o principal defeito eacute a reduccedilatildeo
da siacutentese da siacutentese de IgE (Bellou 2003)
Apenas alguns antiacutegenos tecircm a capacidade de ativar ceacutelulas T auxiliares do
subgrupo TH2 que produzem niacuteveis elevados de interlucinas induzindo uma
mudanccedila de classe para IgE nas ceacutelulas B portanto esses antiacutegenos satildeo
considerados aleacutergenos (Janeway et al 2000)
Os aleacutergenos satildeo em sua maior parte proteiacutenas soluacuteveis de baixo peso
molecular que geralmente penetram no corpo atraveacutes da mucosa por inalaccedilatildeo ou
ingestatildeo ou atraveacutes da pele geralmente em pequenas quantidades Por
conseguinte apenas minuacutesculas quantidades de aleacutergenos livres devem alcanccedilar
os linfonodos locais (Parham 2001)
Uma certa quantidade do aleacutergeno eacute provavelmente internalizada por
ceacutelulas dendriacuteticas da mucosa e ceacutelulas de Langerhans da pele que migram entatildeo
10
para os linfonodos locais apresentando o antiacutegeno aos linfoacutecitos T Acredita-se
que as substacircncias natildeo proteacuteicas como a penicilina sejam transformadas em
aleacutergenos atraveacutes de seu acoplamento a proteiacutena do hospedeiro atuando como
haptenos (Goldsby et al 2002)
Essas proteiacutenas modificadas do hospedeiro podem ser internalizadas pelas
ceacutelulas dendriacuteticas e ceacutelulas de Langerhans e os peptiacutedeos contendo o hapteno
complexados com moleacuteculas de MHC da classe II podem ser apresentado agraves
ceacutelulas T Os linfoacutecitos B aleacutergenosndashespeciacuteficos satildeo ativados pela sua interaccedilatildeo
com o aleacutergeno e pelo auxiacutelio das ceacutelulas T com consequumlente proliferaccedilatildeo
diferenciaccedilatildeo e mudanccedila para a produccedilatildeo e secreccedilatildeo de IgE (Scroferneker amp
Pahlmann 1998) O anticorpo IgE aleacutergenondashespeciacutefico bem como alguns dos
linfoacutecitos TH2 e B aleacutergenondashespeciacutefico ativados e linfoacutecitos de memoacuteria
distribuemndashse na circulaccedilatildeo e em seguida dirigem-se para a submucosa e para
pele Nesses locais as IgEs ligam-se a mastoacutecitos sensibilizando-os (Whait et al
2001)
Figura 3 Um exemplo de Mecanismo indutor da Hipersensibilidade tipo I Fonte Goldsby et al 2002
A entrada repetida do aleacutergeno nos tecidos natildeo apenas desencadeia reaccedilotildees
do tipo I como tambeacutem ativa e expande ainda mais os linfoacutecitos T e B aleacutergeno-
especiacuteficos nos tecidos e linfonodos locais Por esse motivo a exposiccedilatildeo
recorrente a aleacutergeno quase sempre resulta na intensificaccedilatildeo das reaccedilotildees do tipo I
11
Embora a desgranulaccedilatildeo dos mastoacutecitos seja geralmente iniciada pela ligaccedilatildeo
cruzada da IgE ligada vaacuterios outros estiacutemulos podem tambeacutem desencadear esse
processo incluindo as anafilatoxinas vaacuterias drogas como a HCTH sinteacutetica ou
(hormocircnio adrenocorticotroacutepico) codeiacutena e morfina (Roitt et al 1999)
Os diferentes tipos de Aleacutergeno que estimulam a siacutentese de IgE
O termo aleacutergeno refere-se especificamente aos antiacutegenos natildeo-parasitaacuterios
que satildeo capazes de estimularem respostas hipersensiacuteveis do tipo I em indiviacuteduos
aleacutergicos (Nagura amp Gershuwin 2002) Os aleacutergenos satildeo apenas uma pequena
proporccedilatildeo de todas as proteiacutenas que os seres humanos inalam
A maioria dos aleacutergenos satildeo proteiacutenas pequenas e soluacuteveis que estatildeo
presentes em partiacuteculas ressecadas de materiais derivado de plantas e de animais
como os gratildeos de poacutelen uma mistura de pecirclos de gatos saliva e fezes secas de
aacutecaros de poeira domeacutestica (Reedbusiness 2003) As partiacuteculas ressecadas e leves
satildeo veiculadas pelo ar e inaladas pelos seres humanos quando respiram Uma vez
inaladas as partiacuteculas satildeo aprisionadas pelo muco que reveste os epiteacutelios das vias
aeacutereas e dos pulmotildees Elas se reidratam liberando as proteiacutenas antigecircnicas
(Parham 2001) Entatildeo esses antiacutegenos satildeo transportados as ceacutelulas apresentadoras
de antiacutegenos na mucosa
Os antiacutegenos satildeo processados e apresentados por elas para as ceacutelulas
TCD-4 estimulando uma resposta TH2 que conduz a produccedilatildeo de IgE e sua
ligaccedilatildeo aos mastoacutecitos Os antiacutegenos proteacuteicos soluacuteveis satildeo mais eficientemente
liberados pelas partiacuteculas e penetram na mucosa (Diicbusp 2003) Uma proporccedilatildeo
substacircncial dos aleacutergenos satildeo as proteases eacute provaacutevel que suas atividades
enzimaacuteticas facilitem a degradaccedilatildeo da partiacutecula a liberaccedilatildeo do aleacutergeno e a
geraccedilatildeo de peptiacutedeos que estimulam as ceacutelulas TH2
O principal aleacutergeno responsaacutevel por mais de 20 das alergias na
populaccedilatildeo humana da Ameacuterica do Norte eacute a cisteiacutena protease derivada do
Dermatophagoides pteronyssinus (Aacutecaro) Acredita-se que os avanccedilos nos
sistemas de calefaccedilatildeo e de resfriamento de casas de escritoacuterios e de outras
instalaccedilotildees sejam responsaacuteveis pela prevalecircncia dessa alergia pois fornecem um
12
ambiente que estimula o crescimento do Dermatophagoides pteronyssinus e o
ressecamento de suas fezes As correntes de ar criadas pelos sistemas de
circulaccedilatildeo forccedilada pelo ar condicionado e pelo aspirador de poacute ajudam a mover
as partiacuteculas no ar onde seratildeo inspiradas pelas pessoas do local (Bellou 2003)
Figura 4
Figura 4 Mostra um aacutecaro e seus excrementos que em geral provocam aleacutergicas atoacutepicas Fonte Roitt et al 1999
A cisteiacutena protease do Dermatophagoides pteronyssinus estaacute relacionada
com a protease papaiacutena que provem do mamatildeo e eacute usada em culinaacuteria como
amaciante de carne O trabalhador envolvido na produccedilatildeo comercial de papaiacutena
torna ndashse aleacutergico aacute enzima um exemplo de doenccedila imunoloacutegica ocupacional
(Janeway et al 2000)
De modo similar a protease subtilisina o componente bioloacutegico de alguns
detergentes de lavanderia causa alergia em funcionaacuterios desse ambiente de
trabalho (Binotti et al 2001) A quimopapaiacutena uma protease relacionada a
papaiacutena eacute usada em medicina para degradar os discos intervertebrais em pacientes
com ciaacutetica Uma complicaccedilatildeo rara desse procedimento afeta os pacientes que satildeo
sensibilizados a quimiopapaiacutena eles sofrem uma resposta aleacutergica sistecircmica
aguda a enzima podendo causar choque anafilaacutetico (Parham 2001)
13
7 As fases da Hipersensibilidade do Tipo I
Fase imediata e Tardia
As reaccedilotildees de hipersensibilidade tipo I podem ser divididas em dois
estaacutegios ambos resultante da ligaccedilatildeo cruzada dos anticorpos IgE mediada por
aleacutergeno nos mastoacutecitos e basoacutefilos O primeiro estaacutegio eacute denominado reaccedilatildeo
imediata que ocorre em poucos minutos apoacutes o encontro com o aleacutergeno essa
reaccedilatildeo eacute causada pela liberaccedilatildeo de mediadores inflamatoacuterios dos mastoacutecitos e
basoacutefilos tendo como consequumlecircncia dilataccedilatildeo capilar e aumento da
permeabilidade vascular grande concentraccedilatildeo de eritroacutecitos e de liacutequido no local
do aleacutergeno resultando nas manifestaccedilotildees cliacutenicas iniciais das reaccedilotildees locais e
sistecircmicas de tipo I (Sharon et al 2000)
O segundo estaacutegio ocorre apoacutes a reaccedilatildeo imediata sendo denominada
reaccedilatildeo de fase tardia Essa reaccedilatildeo que se manifesta dentro de vaacuterias horas apoacutes o
contato com o aleacutergeno eacute causada por citocinas incluindo quimiocinas e outros
fatores quimiotaacuteticos no local de encontro do aleacutergeno (Miranet 2003)
Entre as ceacutelulas recrutadas encontram-se os linfoacutecitos TH2 e B ativados
aleacutergenosndashespeciacuteficos as ceacutelulas TH2 ativadas que por sua vez secretam
citocinas promovendo a desgranulaccedilatildeo induzidas por aleacutergenos dos mastoacutecitos e
basoacutefilos recrutados e a interlucina 5 que promove a ativaccedilatildeo diferenciaccedilatildeo e
sobrevida dos eosinoacutefilos recrutados (SBI 2003) Os eosinoacutefilos satildeo
particularmente importantes na reaccedilatildeo de fase tardia A proteiacutena baacutesica principal e
outras proteiacutenas catiocircnicas liberadas pelos eosinoacutefilos ativados provoca lesatildeo do
tecido e nervos locais Figura 5
14
Figura 50 A figura apresenta a reaccedilatildeo imediata e tardia do Tipo I Fonte Roitt et al 1999
8 Reaccedilatildeo Cruzada
A desgranulaccedilatildeo mediada pela IgE comeccedila quando um aleacutergeno faz
ligaccedilatildeo cruzada com uma IgE ligada ou fixada ao receptor Fc na superfiacutecie de um
mastoacutecito ou um basoacutefilo Somente a ligaccedilatildeo da IgE ao receptor FCERI
aparentemente natildeo tem efeito em uma ceacutelula-alvo Apenas apoacutes ocorrer a ligaccedilatildeo
cruzada pelo aleacutergeno ao complexo IgE-receptor eacute que a desgranulaccedilatildeo se inicia
(Goldsby et al 2002)
A importacircncia da ligaccedilatildeo cruzada eacute indicada pela incapacidade dos
aleacutergenos monovalentes que natildeo conseguem se ligar de maneira cruzada aacute IgE
fixada e deflagrarem a desgranulaccedilatildeo (Roitt et al 1999)
Pesquisas experimentais sobre os complexos aleacutergenos da IgE preacute-
formada nos quais a proporccedilatildeo entre a IgE e o aleacutergeno foram cuidadosamente
monitoradas revelam que os complexos que possuiacuteam razatildeo IgEaleacutergeno de 12
natildeo induziam a desgranulaccedilatildeo e promoviam a ligaccedilatildeo cruzada dos receptores
(Goldsby et al 2002)
Outros experimentos revelaram que eacute realmente a ligaccedilatildeo cruzada de
duas ou mais moleacuteculas de FcERI- com a IgE ligada ou natildeo que eacute essencial para a
desgranulaccedilatildeo Embora a ligaccedilatildeo cruzada seja normalmente efetuada pela
interaccedilatildeo da IgE fixada com um aleacutergeno bivalente ou multivalente a ligaccedilatildeo
15
cruzada tambeacutem pode ser efetuada por diversos meios experimentais que ignoram
a necessidade do aleacutergeno e em alguns casos ateacute mesmo da IgE (Sharon et al
2000)
9 Mediadores da Reaccedilatildeo Imediata
As manifestaccedilotildees cliacutenicas das reaccedilotildees de hipersensibilidade tipo I estatildeo
relacionadas aos efeitos bioloacutegicos dos mediadores que satildeo liberados durante a
desgranulaccedilatildeo dos mastoacutecitos e basoacutefilos (Janeway et al 2000)
Estes mediadores satildeo agentes farmacologicamente ativos que agem nos
tecidos locais e nas populaccedilotildees de ceacutelulas efetoras secundaacuterias incluindo
eosinoacutefilos neutroacutefilos linfoacutecitos T monoacutecitos e plaquetas Assim os
mediadores servem como um mecanismo efetor de amplificaccedilatildeo terminal tanto
quanto o sistema complemento serve como um amplificador da interaccedilatildeo
antiacutegeno-anticorpo (Patorarte 2003)
Quando os mediadores satildeo gerados em resposta a uma infecccedilatildeo parasitaacuteria
eles iniciam um processo de defesa beneacutefico A vasodilataccedilatildeo e o aumento da
permeabilidade vascular satildeo os resultados da liberaccedilatildeo de mediadores e causam
um influxo de plasma e ceacutelulas inflamatoacuterias para atacarem o patoacutegeno (Udesc
2003)
Por outro lado o mediador liberado induzido por antiacutegenos inadequados tais
como os aleacutergenos resulta no desnecessaacuterio aumento da permeabilidade vascular
e na inflamaccedilatildeo cujos efeitos prejudiciais excedem quaisquer efeitos beneacuteficos
(Janeway et al 2000)
Os mediadores podem ser classificados como mediador primaacuterio ou mediador
secundaacuterio Sendo os primaacuterios produzidos antes da desgranulaccedilatildeo e armazenados
nos gracircnulos Os mediadores primaacuterios mais significantes satildeo as histaminas
proteases fator quimiotaacutetico de eosinoacutefilos de neutroacutefilo e heparina (Goldsby et
al 2002) Os secundaacuterios satildeo sintetizados apoacutes a ativaccedilatildeo da ceacutelula-alvo liberados
pela degradaccedilatildeo dos fosfolipiacutedeos de membrana durante o processo de
desgranulaccedilatildeo Os principais mediadores secundaacuterios incluem o fator de ativaccedilatildeo
16
de plaquetas leucotrienos prostaglandinas bradicinina e vaacuterias citocinas
(Goldsby et al 2002)
A histamina que eacute formada pela descarboxilaccedilatildeo do aminoaacutecido histidina
eacute o principal componente dos gracircnulos dos mastoacutecitos participando com cerca de
10 do peso dos gracircnulos Como ela eacute armazenada preacute-formada nos gracircnulos
seus efeitos bioloacutegicos satildeo observados dentro de minutos apoacutes a ativaccedilatildeo dos
mastoacutecitos (Roitt et al 1999) Uma vez que os gracircnulos satildeo liberados pelos
mastoacutecitos a histamina inicialmente se liga aos receptores especiacuteficos nas vaacuterias
ceacutelulas-alvo
Trecircs tipos de receptores de histamina designados de H1 H2 e H3 foram
identificados estes receptores tecircm diferentes distribuiccedilotildees tissulares e medeiam os
diferentes efeitos quando eles se ligam aacute histamina A maioria dos efeitos
bioloacutegicos da histamina nas reaccedilotildees aleacutergicas eacute mediada pela ligaccedilatildeo da histamina
aos receptores H1 (Binotti et al 2001) Esta ligaccedilatildeo induz a contraccedilatildeo dos
muacutesculos lisos do intestino e dos brocircnquios aumentando a permeabilidade das
vecircnulas e a secreccedilatildeo de muco pelas ceacutelulas caliciformes A interaccedilatildeo da histamina
com os receptores H2 aumenta a vasopermeabilidade e a dilataccedilatildeo estimula as
glacircndulas exoacutecrinas A ligaccedilatildeo da histamina aos receptores H2 dos mastoacutecitos e
basoacutefilos suprime a desgranulaccedilatildeo assim a histamina exerce uma
retroalimentaccedilatildeo negativa na liberaccedilatildeo dos mediadores (Roitt et al 1999)
Como mediadores secundaacuterios os leucotrienos e as prostaglandinas natildeo satildeo
formados ateacute que os mastoacutecitos sofram a desgranulaccedilatildeo e a degradaccedilatildeo enzimaacutetica
dos fosfolipiacutedeos da membrana plasmaacutetica Uma cascata enzimaacutetica resultante
gera as prostaglandinas e os leucotrienos (Goldsby et al 2002) Entretanto este
processo leva muito mais tempo para que seus efeitos bioloacutegicos se tornem
aparentes No entanto os efeitos destes mediadores satildeo muito mais pronunciados
e duram muito mais tempo do que aqueles da histamina os leucotrienos medeiam
a broncoconstriccedilatildeo aumento da permeabilidade vascular e a produccedilatildeo de muco
(Binotti et al 2001)
A prostaglandina causa broncoconstriccedilatildeo a contraccedilatildeo dos muacutesculos lisos dos
brocircnquios e da traqueacuteia humana parece ser mediada pela histamina mas dentro
de 30 a 60 segundos (Ratiopham 2003) Uma contraccedilatildeo posterior eacute mediada pelos
17
leucotrienos e prostaglandinas sendo ativos em niacuteveis nanomolares os
leucotrienos satildeo ateacute 1000 vezes mais potentes como broncoconstritores do que a
histamina e satildeo tambeacutem potentes estimulantes da permeabilidade vascular e da
secreccedilatildeo de muco Em humanos acredita-se que os leucotrienos contribuem para
o broncoespasmo prolongado e o acuacutemulo de muco observados nos asmaacuteticos
(Janeway et al 2000)
A complexidade da reaccedilatildeo do tipo I eacute corroborada pela variedade das
citocinas liberadas pelos mastoacutecitos e eosinoacutefilos Algumas dessas ceacutelulas podem
contribuir para as manifestaccedilotildees cliacutenicas da hipersensibilidade imediata os
mastoacutecitos humanos secretam as IL-4 IL-5 IL-6 e o TNFα (SBI 2003) Estas
citocinas alteram o microambiente local conduzindo ao recrutamento das ceacutelulas
inflamatoacuterias tais como os neutroacutefilos e os eosinoacutefilos As IL-4 aumentam a
produccedilatildeo de IgE pelas ceacutelulas B e a IL-5 eacute especialmente importante no
recrutamento a na ativaccedilatildeo dos eosinoacutefilos (Miranet 2003)
As elevadas concentraccedilotildees de TNFα secretadas pelos mastoacutecitos podem
contribuir para o choque na anafilaxia sistecircmica Este efeito pode ser semelhante
ao papel do TNFα no choque seacuteptico bacteriano e na siacutendrome do choque toacutexico
10 Reaccedilotildees Locais e Sistecircmicas de Tipo I
As reaccedilotildees de hipersensibilidade imediata acontecem em sua maioria no
local de entrada do aleacutergeno no organismo podendo ser local ou sistecircmica (Roitt
et al 1999) Entretanto algumas pessoas podem ter uma anormalidade
denominada atopia uma predisposiccedilatildeo hereditaacuteria ao desenvolvimento das reaccedilotildees
de hipersensibilidade do tipo I contra os antiacutegenos ambientais comuns (Benjamini
et al 2000)
As atopias geralmente satildeo caracterizadas por reaccedilotildees locais que ocorrem
no siacutetio de entrada do aleacutergeno no corpo isto eacute em superfiacutecies mucosas ou em
linfonodos locais acarretando algumas siacutendromes locais como a febre do feno
tambeacutem denominada Rinite aleacutergica em que os aleacutergenos consistem em geral de
componentes de poacutelen de gramiacuteneas ou de aacutervores (Janeway et al 1999)
18
A interaccedilatildeo do aleacutergeno com anticorpos IgE complementares ligados a
mastoacutecitos ocorre na submucosa nasal e nos tecidos da conjuntiva produzindo
espirros secreccedilatildeo de muco prurido e lacrimejamento dos olhos os pruridos
ocorrentes provecircm de uma estimulaccedilatildeo das terminaccedilotildees nervosas por histamina
(Ratiopham 2003) O graacutefico abaixo exemplifica a relaccedilatildeo da IgE com
desenvolvimento de atopias
Figura 6 O graacutefico 1-representa a concentraccedilatildeo de IgE indicando um aumento de pacientes com eczema atoacutepico No graacutefico 2- mostra que quanto mais alto os niacuteveis de IgE maior a probabilidade de atopias Fonte Roitt et al 1999
Na asma que eacute a principal atopia- os aleacutergenos satildeo inalados e
frequumlentemente constituiacutedos por poacutelens pecirclos de animais e fezes de aacutecaros de
poeira A interaccedilatildeo do aleacutergeno com IgE complementares ligados a mastoacutecitos
ocorre na submucosa das vias aeacutereas resultando em um aumento da secreccedilatildeo de
muco tosse e constriccedilatildeo das vias aeacutereas com consequumlente dificuldade na
respiraccedilatildeo (Nagura amp Gershwin 2002)
Na reaccedilatildeo aleacutergica provocada por inseto os aleacutergenos penetram atraveacutes da
pele como nas picadas de mosquitos e ferroadas de abelhas A interaccedilatildeo do
aleacutergeno com o anticorpo IgE ligado a mastoacutecitos ocorre na pele e como
consequumlecircncia produz a reaccedilatildeo inflamatoacuteria originando edemas Em decorrecircncia
do acuacutemulo de liacutequido no local do aleacutergeno- circundada por uma faixa de
vermelhidatildeo ou rubor causada pela dilataccedilatildeo dos capilares com o acuacutemulo de
eritroacutecitos essa resposta eacute denominada reaccedilatildeo de paacutepula e eritema em que a
19
paacutepula refere-se a aacuterea intumescida e o eritema a margem de vermelhidatildeo
(Sharon 2000)
Alergias a alimentos e drogas em sua maioria natildeo satildeo provocadas por
alimentos exoacuteticos como perdizes e tacircmaras mas sim por aqueles que fazem
parte da nossa dieta diaacuteria como ovos leite trigo entre outros alimentos comuns
Isso se deve pelo fato de quanto mais proteiacutena tiver o alimento maiores satildeo as
chances de desencadear uma reaccedilatildeo aleacutergica pois na hora da digestatildeo as
moleacuteculas de proteiacutenas satildeo mais difiacuteceis de serem lsquorsquoquebradasrsquorsquo podendo aacutes vezes
entrar por inteiro na corrente sanguumliacutenea o que leva as ceacutelulas do sistema
imunoloacutegico confundirem essas moleacuteculas com corpos estranhos como viacuterus e
bacteacuterias consequumlentemente acabam atacando essas proteiacutenas provocando uma
reaccedilatildeo aleacutergica no organismo (Goldsby et al 2002)
A interaccedilatildeo do aleacutergeno com anticorpos IgE complementares ligados a
mastoacutecitos ocorre na submucosa do intestino resultando em acuacutemulo de liacutequido
peristaltismo com coacutelicas vocircmitos e diarreacuteia Os aleacutergenos alimentares tambeacutem
podem atravessar o epiteacutelio intestinal e difundir-se atraveacutes do sangue para outras
aeacutereas do corpo onde podem agir com IgE ligada a mastoacutecitos produzindo
reaccedilotildees do tipo imediato (Natura amp Gershwin 2002)
Os sintomas mais comuns consistem em erupccedilotildees cutacircneas como urticaacuteria
e eczema alguns aleacutergenos alimentares causam erupccedilotildees cutacircneas sem qualquer
sintoma gastrintestinal A fotografia seguinte mostra eczemas de uma atopia
Figura 7 Eczema atoacutepicos em fase tardia Fonte Roitt et al 1999
20
Os pulmotildees constituem outro local para o qual pode ocorrer difusatildeo de
aleacutergenos alimentares podendo desencadear uma crise asmaacutetica (Sharon 2000)
As reaccedilotildees sistecircmicas do tipo imediato podem ser generalizadas em alguns casos
afetar muacuteltiplos locais do organismo
Essas reaccedilotildees sistecircmicas do tipo I satildeo deflagradas pela interaccedilatildeo do
aleacutergeno com IgE ligados a mastoacutecitos e basoacutefilos em muitos tecidos e no sangue
com desgranulaccedilatildeo subsequumlente dessas ceacutelulas (Nagura amp Gershwin 2002) A
consequumlente inflamaccedilatildeo generalizada resulta em dilataccedilatildeo capilar com aumento
da permeabilidade vascular provocando com frequumlecircncia edemas dos laacutebios da
liacutengua e da laringe dificultando a degluticcedilatildeo e a respiraccedilatildeo
A contraccedilatildeo da musculatura lisa nos pulmotildees resulta em constriccedilatildeo das
vias aeacutereas impedindo ainda mais a respiraccedilatildeo resultando em um aumento da
relaccedilatildeo entre dioacutexido de carbono e oxigecircnio no sangue (Udesc 2003) Esse
processo pode levar aacute perda da consciecircncia devido a um suprimento inadequado
de oxigeno para o ceacuterebro a dilataccedilatildeo disseminada dos capilares e dos vasos
sanguumliacuteneos de maior calibre provoca uma queda da pressatildeo arterial e a ocorrecircncia
de uma queda draacutestica na pressatildeo arterial eacute frequumlentemente fatal Essa reaccedilatildeo eacute
denominada como choque anafilaacutetico (Bellou et al 2003)
Sendo importante entender que anafilaxia e reaccedilatildeo anafilactoacuteide natildeo satildeo a
mesma resposta imune pois a reaccedilatildeo anafilactoacuteide eacute uma reaccedilatildeo sistecircmica
clinicamente semelhante agrave anafilaxia mas que natildeo eacute causada por resposta imune
mediada por IgE (Udesc 2003)
Estudos recentes indicam que as deficiecircncias de ceacutelulas T estatildeo associadas
com atopias pois pacientes com eczema atoacutepico apresentam nuacutemeros reduzidos
de ceacutelulas TCD8+ e uma imunidade celular reduzida observada in vitro (Hanf et
al 2003)
A anafilaxia e a reaccedilatildeo anafilactoacuteide em geral satildeo imediatas e ocorrem em
30 minutos apoacutes a exposiccedilatildeo ao agente causal mas em alguns casos pode surgir
depois de uma hora ou mais Vaacuterios fatores podem influenciar a incidecircncia de
anafilaxia incluindo histoacuterias de atopias subjacentes vias de administraccedilatildeo do
antiacutegeno ou agente causador e idade e sexo do paciente (SBI 2003) A fotografia
mostra uma reaccedilatildeo anafilaacutetica causada por picada de inseto em uma mulher
21
Figura 8 Reaccedilatildeo anafilaacutetica causada por picada de inseto Fonte Roitt et al 1999
Essas reaccedilotildees sistecircmicas do tipo I ocorrem em indiviacuteduos hipersensiacuteveis
em resposta a aleacutergenos que satildeo injetados diretamente no sangue ou que se
difundem de seu local de entrada para outra aacuterea do corpo atraveacutes da circulaccedilatildeo
As imunoglobulinas de classe E satildeo sintetizadas pelas ceacutelulas plasmaacuteticas
localizadas nos linfonodos que drenam o siacutetio de entrada do antiacutegeno nos siacutetios
de reaccedilotildees aleacutergicas pelas ceacutelulas plasmaacuteticas derivadas dos centros germinativos
que se desenvolvem nos tecidos inflamados (Janeway et al 2000)
11 Fatores geneacuteticos que predispotildeem a Hipersensibilidade do Tipo I
Estima-se que 40 da populaccedilatildeo ocidental possuem uma tendecircncia
exagerada a produzir IgE a uma ampla variedade de aleacutergenos ambientais comuns
proporcionando a elas atopias que parece ser influenciada por vaacuterios loci
geneacuteticos (Sharon 2000) A probabilidade de um indiviacuteduo tornar-se atoacutepico eacute
baixa quando ambos os pais natildeo satildeo intermediaacuteria se um dos progenitores for e
elevada se ambos forem atoacutepicos Os indiviacuteduos atoacutepicos tecircm niacuteveis totais mais
22
elevados de IgE na circulaccedilatildeo e niacuteveis mais elevados de eosinoacutefilos que as
pessoas normais (Janeway et al 2000)
Estudos de famiacutelias atoacutepicas sugerem que o loci nos cromossomos 11q e
5q podem ser importantes para determinar a presenccedila de atopias uma vez que
genes candidatos que podem afetar as respostas de IgE satildeo encontrados nessas
regiotildees O gene candidato no cromossomo 11 codifica a subunidade β do receptor
de IgE de alta afinidade ao passo que no cromossomo 5 haacute um grupo de genes
intimamente ligados que incluem aqueles para IL-3 IL-4 IL-5 IL-9 IL12 IL-13
e fator estimulante de colocircnias de granuloacutecitos e macroacutefagos (Nagura amp Gershwin
2002)
Estas citocinas satildeo importantes na mudanccedila de isotipo para IgE na
sobrevivecircncia dos eosinoacutefilos e na proliferaccedilatildeo dos mastoacutecitos particularmente haacute
uma variaccedilatildeo geneacutetica hereditaacuteria na regiatildeo do promotor de gene da IL-4
associada com niacuteveis elevados de IgE em indiviacuteduos atoacutepicos o promotor
variante dirige um aumento na expressatildeo de um gene repoacuterter em sistemas
experimentais (Hanf 2003)
Um outro tipo de variaccedilatildeo hereditaacuteria nas respostas de IgE estaacute ligado a
regiatildeo MHC de classe II que afeta as respostas a aleacutergeno especiacutefico a produccedilatildeo
especifica de IgE a aleacutergenos individuais estaacute associada ao alelo HLA de classe
II que possui um controle geneacutetico no cromossomo 6 e particularmente de
MHCPeptiacutedeo que pode favorecer uma resposta de TH2 Um exemplo eacute a
resposta de IgE a vaacuterios aleacutergenos do poacutelen de Artemiacutesia que estatildeo relacionados
com o alelo MHC II DRB11501 (Janeway et al 2000) Assim muitos indiviacuteduos
satildeo geralmente predispostos a produzir respostas TH2 e especificamente
predispostos a responder a alguns aleacutergenos mais do que outro entretanto alergias
a drogas comuns como penicilina natildeo mostram associaccedilatildeo com o MHCII ou com
presenccedila e ausecircncia de atopias (Natura amp Gershwin 2002)
Haacute evidencias de que um estado de atopia e a suscetibilidade associada a
asma rinite e eczema podem ser determinados por diferentes genes em diferentes
populaccedilotildees Associaccedilotildees geneacuteticas encontradas em um grupo de pacientes
frequumlentemente natildeo tecircm sido confirmadas em pacientes de origens eacutetnicas Alguns
genes afetam poucos aspectos particulares da doenccedila aleacutergica Como na asma
23
existem evidecircncias de que diferentes genes afetam pelo menos trecircs aspectos de
fenoacutetipo da doenccedila-a produccedilatildeo de IgE a resposta inflamatoacuteria e a resposta clinica-
a diferentes tipos de tratamento (Diicbusp 2003)
12 Testes que detectam as alergias
Para que haja uma detecccedilatildeo mais eficaz da hipersensibilidade do tipo I satildeo
realizados testes com a finalidade de determinar o aleacutergeno ou aqueles que
desencadeiam as reaccedilotildees aleacutergicas em determinados pacientes (Binotti et al 2001)
Um dos mais utilizados satildeo os testes cutacircneos que determinam a capacidade de
diferentes aleacutergenos de produzirem uma reaccedilatildeo de paacutepula e eritema do tipo I em
pacientes predispostos Pequenas doses de vaacuterios aleacutergenos suspeitos satildeo injetadas
separadamente atraveacutes de punturas na pele do paciente geralmente no antebraccedilo
Se a pessoa tiver IgE ligada a mastoacutecitos especiacuteficos contra um dos
aleacutergenos o local iraacute desenvolver dentro de minutos uma reaccedilatildeo de paacutepula e
eritema semelhante a uma picada de inseto (Janeway et al 2000) A figura mostra
o teste cutacircneo
Figura 9 A fotografia mostra o teste cutacircneo que detecta a de hipersensibilidade Tipo I Fonte Goldsby et al 2002
Haacute um outro teste o radioalergoadsrvente ou (RAST) que mede o niacutevel
seacuterico de IgE especiacutefico contra determinado componente alergecircnico no paciente
Nesse imunoensaio discos de papel cada um recoberto com um componente
24
alergecircnico suspeito satildeo imersos no soro do paciente para permitir a ligaccedilatildeo de
qualquer anticorpo aleacutergeno-especiacutefico referente ao 1ordm disco (Sharon et al 1998)
Apoacutes lavagem dos anticorpos natildeo ligados o nuacutemero de IgE eacute determinada
mediante tratamento com anti-IgE humanas marcados produzidos em coelhos 2ordm
anticorpo remoccedilatildeo dos anticorpos anti-IgE natildeo ligados por lavagem e
determinaccedilatildeo da quantidade de marcador Originalmente utilizava-se o 2ordm
anticorpo marcado com isoacutetopo radioativo o Rast eacute utilizado sempre que for
impossiacutevel efetuar um teste cutacircneo devido agrave lesatildeo da pele ou outras razotildees
(Janeway et al 2000) A figura abaixo apresenta um modelo do teste
Radioalergoadsorvente
Figura 10 Modelo do teste Radioalergoadsorvente (RAST) Fonte
Sharon 2000
13 Terapia para a hipersensibilidade Tipo I
As estrateacutegias atuais usadas para o tratamento da alergia tecircm como
objetivo a prevenccedilatildeo ou melhora dos sintomas os tratamentos incluiacutedos satildeo ndash a
prevenccedilatildeo que consiste em evitar o aleacutergeno Em alguns casos como na asma
isso pode ser feito ao se desfazer de um animal de estimaccedilatildeo no caso de febre do
25
feno o paciente pode mudar-se para uma regiatildeo de clima diferente evitando
assim o poacutelen agressor (Janeway et al 2000)
A terapia com a hipossensibilizaccedilatildeo ao aleacutergeno agressor que algumas
vezes pode ser efetuada atraveacutes de injeccedilotildees repetidas de doses crescentes de
aleacutergeno ou de altas doses de peptiacutedeos sinteacuteticos que representam epiacutetopos
imunodominantes de ceacutelulas T no aleacutergeno Acredita-se que esses tratamentos
atuam atraveacutes de vaacuterios mecanismos incluindo terapia com aleacutergenos injetados
em doses mais altas e por uma via diferente resulta na ativaccedilatildeo de ceacutelulas TH1
mais do que na TH2 cujas citocinas produzidas induzem as ceacutelulas B a anticorpos
IgE (Sharon 2000) Esse anticorpo espalha-se nos tecidos e ligam-se ao aleacutergeno
resultando em fagocitose dos complexos aleacutergenos ndashIgG Isso impede a ligaccedilatildeo do
aleacutergeno aos anticorpos IgE complementares sobre os mastoacutecitos bloqueando
assim a desgranulaccedilatildeo dessas ceacutelulas em seguida os anticorpos IgG satildeo
denominados bloqueadores (Scronferneker amp Pohlmann 1998)
O peptiacutedeo sinteacutetico injetado pode interagir diretamente com ceacutelulas TH2
aleacutergeno-especificas essa interaccedilatildeo na ausecircncia de sinais co-estimuladores
fornecidos pelas APC- anergiza as ceacutelulas TH2 aleacutergeno-especiacuteficas tornando-as
tolerantes ao aleacutergeno e portanto incapazes de auxiliar as ceacutelulas B aleacutergeno-
especiacuteficas (Sharon 2000)
Os componentes anti-histamiacutenicos atuam atraveacutes de sua ligaccedilatildeo a
receptores de histamina da superfiacutecie celular impedindo a ligaccedilatildeo da histamina
Haacute tambeacutem as drogas de estabilizaccedilatildeo dos mastoacutecitos e basoacutefilos que inibem a
desgranulaccedilatildeo de ambas as ceacutelulas Algumas dessas drogas atuam ao aumentar os
niacuteveis intracelulares de monofosfato de adenosina ciacuteclico um inibidor da
desgranulaccedilatildeo (Sharon 2000) Outra utilizada satildeo os agentes antiinflamatoacuterios
gerais que satildeo eficazes contra as reaccedilotildees tanto imediatas quanto tardias sendo
mais utilizado nas reaccedilotildees crocircnicas tipo I como a asma (Diiscbusp 2003) Essas
drogas incluem os hormocircnios corticosteroacuteides bem como os inibidores da
prostaglandina-sintetase que impedem a produccedilatildeo de prostaglandinas pelos
mastoacutecitos
26
CONCLUSAtildeO
A hipersensibilidade do Tipo I eacute dividida entre alergias atoacutepicas e as
anafilaxias ambas satildeo doenccedilas aleacutergicas poreacutem suas reaccedilotildees satildeo desencadeadas
de formas distintas Assim as respostas aleacutergicas satildeo diferentemente
desenvolvidas nos organismos
Ao contraacuterio do que se pensa as alergias podem ser desencadeadas por
vaacuterios fatores e natildeo somente por aleacutergenos como poacutelen e fezes de aacutecaros de
poeira domiciliar Vaacuterias satildeo as evidecircncias que indicam a hereditariedade geneacutetica
como a causa mais acentuada a desenvolver doenccedilas aleacutergicas explicando assim
o porquecirc de alguns organismos reagirem ao mesmo antiacutegeno com produccedilatildeo de
IgE e outros natildeo A geneacutetica eacute o principal fator envolvido no surgimento das
atopias em especial a asma
Outros fatores tambeacutem satildeo responsaacuteveis pelo aparecimento das doenccedilas
aleacutergicas como dose via de administraccedilatildeo e nuacutemero de exposiccedilatildeo a aleacutergenos
pois algumas pessoas satildeo mais suscetiacuteveis a determinado antiacutegeno em relaccedilatildeo a
outras Outro fator importante eacute a tendecircncia a produzir IgE tendo um niacutevel de
IgE-seacuterica constantemente alto deficiecircncia das ceacutelulas T infecccedilatildeo viral no trato
respiratoacuterio superior o que estimula o desenvolvimento de asma
A poluiccedilatildeo ambiental eacute considerado um fator a mais no surgimento de
crises aleacutergicas
27
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30
inerentes de uma reaccedilatildeo humoral normal A diferenccedila entre uma resposta de
hipersensibilidade do tipo I de uma resposta normal eacute que as ceacutelulas plasmaacuteticas
secretam IgE ao inveacutes de IgG (Goldsby et al 2002)
A ligaccedilatildeo da regiatildeo constante da IgE ao seu receptor de alta afinidade
FcERI- eacute a mais forte das interaccedilotildees anticorpo-receptor e pode ser considerada
para todos os fins praacuteticos como irreversiacutevel Aleacutem disso ao contraacuterio dos outros
isotipos a IgE liga-se ao seu receptor na ausecircncia de antiacutegeno (Sharon 2000) O
FcERI eacute expresso constitutivamente pelos mastoacutecitos e pelos basoacutefilos e tambeacutem
por eosinoacutefilos apoacutes terem sido ativados por citocinas Apoacutes uma resposta
primaacuteria de IgE ter se encerrado e o antiacutegeno ter sido eliminado pelos meios
usuais todas as moleacuteculas de IgE especiacuteficas para o antiacutegeno que natildeo o
encontraram satildeo ligadas por suas regiotildees Fc ao FcERI nessas ceacutelulas (Miranet
2003)
Os complexos estaacuteveis de IgE e de FcERI fornecem efetivamente aos
mastoacutecitos aos basoacutefilos e aos eosinoacutefilos receptores especiacuteficos ao antiacutegeno
Todas essas ceacutelulas tecircm gracircnulos contendo mediadores inflamatoacuterios preacute-
formados (Roitt et al 1999) Quando o antiacutegeno for encontrado novamente iraacute
ligar-se aos receptores e ativar as ceacutelulas a liberarem seus mediadores
inflamatoacuterios A desgranulaccedilatildeo inicial eacute seguida pela siacutentese induzida de uma
maior variedade de mediadores
Duas caracteriacutesticas importantes diferenciam os receptores de antiacutegenos
nos mastoacutecitos nos basoacutefilos e nos eosinoacutefilos daqueles das ceacutelulas B e T A
primeira eacute que a funccedilatildeo efetora torna-se operacional imediatamente apoacutes o
antiacutegeno ligar-se ao receptor e natildeo requer uma fase de proliferaccedilatildeo e de
diferenciaccedilatildeo celular A segunda eacute que cada ceacutelula natildeo estaacute restrita a transportar
receptores de uma uacutenica especificidade antigecircnica mas pode ser portadora de uma
variedade de IgE representando aquela presente na circulaccedilatildeo (Benjamini et al
2000)
Essas caracteriacutesticas combinam-se para acelerar e fortalecer a resposta a
qualquer antiacutegeno ao qual uma pessoa tenha sido sensibilizada Quando um
desses antiacutegenos penetrarem um tecido todos os mastoacutecitos proacuteximos que portam
9
IgE especiacutefica para aquele antiacutegeno satildeo ativados para desgranular imediatamente
(Udesc 2003)
6 Produccedilatildeo de IgE
Os defeitos na regulaccedilatildeo da IgE sofridos pelos indiviacuteduos com alergia
permitem aos antiacutegenos natildeo-parasitaacuterios a estimularem de maneira inapropriada
a produccedilatildeo de IgE levando a uma reaccedilatildeo de hipersensibilidade do tipo I que
geralmente causa dano tecidual (SBI 2003)
A produccedilatildeo de IgE eacute favorecida quando o sistema imunoloacutegico eacute
confrontado com pequenas quantidades de antiacutegenos e quando a citocina IL-4
estaacute presente no momento em que as ceacutelulas T CD4 virgens satildeo apresentadas com
antiacutegenos Nessas circunstacircncias as ceacutelulas TCD4 tendem a produzir uma
resposta TH2 que entatildeo sintetiza mais IL4 e citocinas adicionais que estimulam
as ceacutelulas B a trocar seu isotipo de imunoglobulina para IgE (Parham 2001)
Assim a sensibilizaccedilatildeo inicial a um aleacutergeno eacute favorecida por circunstacircncias que
promovem a produccedilatildeo de ceacutelulas TH2 especiacuteficas para o antiacutegeno e a produccedilatildeo de
IgE eacute desfavorecida por aquelas que produzem ceacutelulas TH1
A principal funccedilatildeo da IL-4 parece ser facilitar a resposta de IgE em
camundongos incapazes de produzir essas citocina o principal defeito eacute a reduccedilatildeo
da siacutentese da siacutentese de IgE (Bellou 2003)
Apenas alguns antiacutegenos tecircm a capacidade de ativar ceacutelulas T auxiliares do
subgrupo TH2 que produzem niacuteveis elevados de interlucinas induzindo uma
mudanccedila de classe para IgE nas ceacutelulas B portanto esses antiacutegenos satildeo
considerados aleacutergenos (Janeway et al 2000)
Os aleacutergenos satildeo em sua maior parte proteiacutenas soluacuteveis de baixo peso
molecular que geralmente penetram no corpo atraveacutes da mucosa por inalaccedilatildeo ou
ingestatildeo ou atraveacutes da pele geralmente em pequenas quantidades Por
conseguinte apenas minuacutesculas quantidades de aleacutergenos livres devem alcanccedilar
os linfonodos locais (Parham 2001)
Uma certa quantidade do aleacutergeno eacute provavelmente internalizada por
ceacutelulas dendriacuteticas da mucosa e ceacutelulas de Langerhans da pele que migram entatildeo
10
para os linfonodos locais apresentando o antiacutegeno aos linfoacutecitos T Acredita-se
que as substacircncias natildeo proteacuteicas como a penicilina sejam transformadas em
aleacutergenos atraveacutes de seu acoplamento a proteiacutena do hospedeiro atuando como
haptenos (Goldsby et al 2002)
Essas proteiacutenas modificadas do hospedeiro podem ser internalizadas pelas
ceacutelulas dendriacuteticas e ceacutelulas de Langerhans e os peptiacutedeos contendo o hapteno
complexados com moleacuteculas de MHC da classe II podem ser apresentado agraves
ceacutelulas T Os linfoacutecitos B aleacutergenosndashespeciacuteficos satildeo ativados pela sua interaccedilatildeo
com o aleacutergeno e pelo auxiacutelio das ceacutelulas T com consequumlente proliferaccedilatildeo
diferenciaccedilatildeo e mudanccedila para a produccedilatildeo e secreccedilatildeo de IgE (Scroferneker amp
Pahlmann 1998) O anticorpo IgE aleacutergenondashespeciacutefico bem como alguns dos
linfoacutecitos TH2 e B aleacutergenondashespeciacutefico ativados e linfoacutecitos de memoacuteria
distribuemndashse na circulaccedilatildeo e em seguida dirigem-se para a submucosa e para
pele Nesses locais as IgEs ligam-se a mastoacutecitos sensibilizando-os (Whait et al
2001)
Figura 3 Um exemplo de Mecanismo indutor da Hipersensibilidade tipo I Fonte Goldsby et al 2002
A entrada repetida do aleacutergeno nos tecidos natildeo apenas desencadeia reaccedilotildees
do tipo I como tambeacutem ativa e expande ainda mais os linfoacutecitos T e B aleacutergeno-
especiacuteficos nos tecidos e linfonodos locais Por esse motivo a exposiccedilatildeo
recorrente a aleacutergeno quase sempre resulta na intensificaccedilatildeo das reaccedilotildees do tipo I
11
Embora a desgranulaccedilatildeo dos mastoacutecitos seja geralmente iniciada pela ligaccedilatildeo
cruzada da IgE ligada vaacuterios outros estiacutemulos podem tambeacutem desencadear esse
processo incluindo as anafilatoxinas vaacuterias drogas como a HCTH sinteacutetica ou
(hormocircnio adrenocorticotroacutepico) codeiacutena e morfina (Roitt et al 1999)
Os diferentes tipos de Aleacutergeno que estimulam a siacutentese de IgE
O termo aleacutergeno refere-se especificamente aos antiacutegenos natildeo-parasitaacuterios
que satildeo capazes de estimularem respostas hipersensiacuteveis do tipo I em indiviacuteduos
aleacutergicos (Nagura amp Gershuwin 2002) Os aleacutergenos satildeo apenas uma pequena
proporccedilatildeo de todas as proteiacutenas que os seres humanos inalam
A maioria dos aleacutergenos satildeo proteiacutenas pequenas e soluacuteveis que estatildeo
presentes em partiacuteculas ressecadas de materiais derivado de plantas e de animais
como os gratildeos de poacutelen uma mistura de pecirclos de gatos saliva e fezes secas de
aacutecaros de poeira domeacutestica (Reedbusiness 2003) As partiacuteculas ressecadas e leves
satildeo veiculadas pelo ar e inaladas pelos seres humanos quando respiram Uma vez
inaladas as partiacuteculas satildeo aprisionadas pelo muco que reveste os epiteacutelios das vias
aeacutereas e dos pulmotildees Elas se reidratam liberando as proteiacutenas antigecircnicas
(Parham 2001) Entatildeo esses antiacutegenos satildeo transportados as ceacutelulas apresentadoras
de antiacutegenos na mucosa
Os antiacutegenos satildeo processados e apresentados por elas para as ceacutelulas
TCD-4 estimulando uma resposta TH2 que conduz a produccedilatildeo de IgE e sua
ligaccedilatildeo aos mastoacutecitos Os antiacutegenos proteacuteicos soluacuteveis satildeo mais eficientemente
liberados pelas partiacuteculas e penetram na mucosa (Diicbusp 2003) Uma proporccedilatildeo
substacircncial dos aleacutergenos satildeo as proteases eacute provaacutevel que suas atividades
enzimaacuteticas facilitem a degradaccedilatildeo da partiacutecula a liberaccedilatildeo do aleacutergeno e a
geraccedilatildeo de peptiacutedeos que estimulam as ceacutelulas TH2
O principal aleacutergeno responsaacutevel por mais de 20 das alergias na
populaccedilatildeo humana da Ameacuterica do Norte eacute a cisteiacutena protease derivada do
Dermatophagoides pteronyssinus (Aacutecaro) Acredita-se que os avanccedilos nos
sistemas de calefaccedilatildeo e de resfriamento de casas de escritoacuterios e de outras
instalaccedilotildees sejam responsaacuteveis pela prevalecircncia dessa alergia pois fornecem um
12
ambiente que estimula o crescimento do Dermatophagoides pteronyssinus e o
ressecamento de suas fezes As correntes de ar criadas pelos sistemas de
circulaccedilatildeo forccedilada pelo ar condicionado e pelo aspirador de poacute ajudam a mover
as partiacuteculas no ar onde seratildeo inspiradas pelas pessoas do local (Bellou 2003)
Figura 4
Figura 4 Mostra um aacutecaro e seus excrementos que em geral provocam aleacutergicas atoacutepicas Fonte Roitt et al 1999
A cisteiacutena protease do Dermatophagoides pteronyssinus estaacute relacionada
com a protease papaiacutena que provem do mamatildeo e eacute usada em culinaacuteria como
amaciante de carne O trabalhador envolvido na produccedilatildeo comercial de papaiacutena
torna ndashse aleacutergico aacute enzima um exemplo de doenccedila imunoloacutegica ocupacional
(Janeway et al 2000)
De modo similar a protease subtilisina o componente bioloacutegico de alguns
detergentes de lavanderia causa alergia em funcionaacuterios desse ambiente de
trabalho (Binotti et al 2001) A quimopapaiacutena uma protease relacionada a
papaiacutena eacute usada em medicina para degradar os discos intervertebrais em pacientes
com ciaacutetica Uma complicaccedilatildeo rara desse procedimento afeta os pacientes que satildeo
sensibilizados a quimiopapaiacutena eles sofrem uma resposta aleacutergica sistecircmica
aguda a enzima podendo causar choque anafilaacutetico (Parham 2001)
13
7 As fases da Hipersensibilidade do Tipo I
Fase imediata e Tardia
As reaccedilotildees de hipersensibilidade tipo I podem ser divididas em dois
estaacutegios ambos resultante da ligaccedilatildeo cruzada dos anticorpos IgE mediada por
aleacutergeno nos mastoacutecitos e basoacutefilos O primeiro estaacutegio eacute denominado reaccedilatildeo
imediata que ocorre em poucos minutos apoacutes o encontro com o aleacutergeno essa
reaccedilatildeo eacute causada pela liberaccedilatildeo de mediadores inflamatoacuterios dos mastoacutecitos e
basoacutefilos tendo como consequumlecircncia dilataccedilatildeo capilar e aumento da
permeabilidade vascular grande concentraccedilatildeo de eritroacutecitos e de liacutequido no local
do aleacutergeno resultando nas manifestaccedilotildees cliacutenicas iniciais das reaccedilotildees locais e
sistecircmicas de tipo I (Sharon et al 2000)
O segundo estaacutegio ocorre apoacutes a reaccedilatildeo imediata sendo denominada
reaccedilatildeo de fase tardia Essa reaccedilatildeo que se manifesta dentro de vaacuterias horas apoacutes o
contato com o aleacutergeno eacute causada por citocinas incluindo quimiocinas e outros
fatores quimiotaacuteticos no local de encontro do aleacutergeno (Miranet 2003)
Entre as ceacutelulas recrutadas encontram-se os linfoacutecitos TH2 e B ativados
aleacutergenosndashespeciacuteficos as ceacutelulas TH2 ativadas que por sua vez secretam
citocinas promovendo a desgranulaccedilatildeo induzidas por aleacutergenos dos mastoacutecitos e
basoacutefilos recrutados e a interlucina 5 que promove a ativaccedilatildeo diferenciaccedilatildeo e
sobrevida dos eosinoacutefilos recrutados (SBI 2003) Os eosinoacutefilos satildeo
particularmente importantes na reaccedilatildeo de fase tardia A proteiacutena baacutesica principal e
outras proteiacutenas catiocircnicas liberadas pelos eosinoacutefilos ativados provoca lesatildeo do
tecido e nervos locais Figura 5
14
Figura 50 A figura apresenta a reaccedilatildeo imediata e tardia do Tipo I Fonte Roitt et al 1999
8 Reaccedilatildeo Cruzada
A desgranulaccedilatildeo mediada pela IgE comeccedila quando um aleacutergeno faz
ligaccedilatildeo cruzada com uma IgE ligada ou fixada ao receptor Fc na superfiacutecie de um
mastoacutecito ou um basoacutefilo Somente a ligaccedilatildeo da IgE ao receptor FCERI
aparentemente natildeo tem efeito em uma ceacutelula-alvo Apenas apoacutes ocorrer a ligaccedilatildeo
cruzada pelo aleacutergeno ao complexo IgE-receptor eacute que a desgranulaccedilatildeo se inicia
(Goldsby et al 2002)
A importacircncia da ligaccedilatildeo cruzada eacute indicada pela incapacidade dos
aleacutergenos monovalentes que natildeo conseguem se ligar de maneira cruzada aacute IgE
fixada e deflagrarem a desgranulaccedilatildeo (Roitt et al 1999)
Pesquisas experimentais sobre os complexos aleacutergenos da IgE preacute-
formada nos quais a proporccedilatildeo entre a IgE e o aleacutergeno foram cuidadosamente
monitoradas revelam que os complexos que possuiacuteam razatildeo IgEaleacutergeno de 12
natildeo induziam a desgranulaccedilatildeo e promoviam a ligaccedilatildeo cruzada dos receptores
(Goldsby et al 2002)
Outros experimentos revelaram que eacute realmente a ligaccedilatildeo cruzada de
duas ou mais moleacuteculas de FcERI- com a IgE ligada ou natildeo que eacute essencial para a
desgranulaccedilatildeo Embora a ligaccedilatildeo cruzada seja normalmente efetuada pela
interaccedilatildeo da IgE fixada com um aleacutergeno bivalente ou multivalente a ligaccedilatildeo
15
cruzada tambeacutem pode ser efetuada por diversos meios experimentais que ignoram
a necessidade do aleacutergeno e em alguns casos ateacute mesmo da IgE (Sharon et al
2000)
9 Mediadores da Reaccedilatildeo Imediata
As manifestaccedilotildees cliacutenicas das reaccedilotildees de hipersensibilidade tipo I estatildeo
relacionadas aos efeitos bioloacutegicos dos mediadores que satildeo liberados durante a
desgranulaccedilatildeo dos mastoacutecitos e basoacutefilos (Janeway et al 2000)
Estes mediadores satildeo agentes farmacologicamente ativos que agem nos
tecidos locais e nas populaccedilotildees de ceacutelulas efetoras secundaacuterias incluindo
eosinoacutefilos neutroacutefilos linfoacutecitos T monoacutecitos e plaquetas Assim os
mediadores servem como um mecanismo efetor de amplificaccedilatildeo terminal tanto
quanto o sistema complemento serve como um amplificador da interaccedilatildeo
antiacutegeno-anticorpo (Patorarte 2003)
Quando os mediadores satildeo gerados em resposta a uma infecccedilatildeo parasitaacuteria
eles iniciam um processo de defesa beneacutefico A vasodilataccedilatildeo e o aumento da
permeabilidade vascular satildeo os resultados da liberaccedilatildeo de mediadores e causam
um influxo de plasma e ceacutelulas inflamatoacuterias para atacarem o patoacutegeno (Udesc
2003)
Por outro lado o mediador liberado induzido por antiacutegenos inadequados tais
como os aleacutergenos resulta no desnecessaacuterio aumento da permeabilidade vascular
e na inflamaccedilatildeo cujos efeitos prejudiciais excedem quaisquer efeitos beneacuteficos
(Janeway et al 2000)
Os mediadores podem ser classificados como mediador primaacuterio ou mediador
secundaacuterio Sendo os primaacuterios produzidos antes da desgranulaccedilatildeo e armazenados
nos gracircnulos Os mediadores primaacuterios mais significantes satildeo as histaminas
proteases fator quimiotaacutetico de eosinoacutefilos de neutroacutefilo e heparina (Goldsby et
al 2002) Os secundaacuterios satildeo sintetizados apoacutes a ativaccedilatildeo da ceacutelula-alvo liberados
pela degradaccedilatildeo dos fosfolipiacutedeos de membrana durante o processo de
desgranulaccedilatildeo Os principais mediadores secundaacuterios incluem o fator de ativaccedilatildeo
16
de plaquetas leucotrienos prostaglandinas bradicinina e vaacuterias citocinas
(Goldsby et al 2002)
A histamina que eacute formada pela descarboxilaccedilatildeo do aminoaacutecido histidina
eacute o principal componente dos gracircnulos dos mastoacutecitos participando com cerca de
10 do peso dos gracircnulos Como ela eacute armazenada preacute-formada nos gracircnulos
seus efeitos bioloacutegicos satildeo observados dentro de minutos apoacutes a ativaccedilatildeo dos
mastoacutecitos (Roitt et al 1999) Uma vez que os gracircnulos satildeo liberados pelos
mastoacutecitos a histamina inicialmente se liga aos receptores especiacuteficos nas vaacuterias
ceacutelulas-alvo
Trecircs tipos de receptores de histamina designados de H1 H2 e H3 foram
identificados estes receptores tecircm diferentes distribuiccedilotildees tissulares e medeiam os
diferentes efeitos quando eles se ligam aacute histamina A maioria dos efeitos
bioloacutegicos da histamina nas reaccedilotildees aleacutergicas eacute mediada pela ligaccedilatildeo da histamina
aos receptores H1 (Binotti et al 2001) Esta ligaccedilatildeo induz a contraccedilatildeo dos
muacutesculos lisos do intestino e dos brocircnquios aumentando a permeabilidade das
vecircnulas e a secreccedilatildeo de muco pelas ceacutelulas caliciformes A interaccedilatildeo da histamina
com os receptores H2 aumenta a vasopermeabilidade e a dilataccedilatildeo estimula as
glacircndulas exoacutecrinas A ligaccedilatildeo da histamina aos receptores H2 dos mastoacutecitos e
basoacutefilos suprime a desgranulaccedilatildeo assim a histamina exerce uma
retroalimentaccedilatildeo negativa na liberaccedilatildeo dos mediadores (Roitt et al 1999)
Como mediadores secundaacuterios os leucotrienos e as prostaglandinas natildeo satildeo
formados ateacute que os mastoacutecitos sofram a desgranulaccedilatildeo e a degradaccedilatildeo enzimaacutetica
dos fosfolipiacutedeos da membrana plasmaacutetica Uma cascata enzimaacutetica resultante
gera as prostaglandinas e os leucotrienos (Goldsby et al 2002) Entretanto este
processo leva muito mais tempo para que seus efeitos bioloacutegicos se tornem
aparentes No entanto os efeitos destes mediadores satildeo muito mais pronunciados
e duram muito mais tempo do que aqueles da histamina os leucotrienos medeiam
a broncoconstriccedilatildeo aumento da permeabilidade vascular e a produccedilatildeo de muco
(Binotti et al 2001)
A prostaglandina causa broncoconstriccedilatildeo a contraccedilatildeo dos muacutesculos lisos dos
brocircnquios e da traqueacuteia humana parece ser mediada pela histamina mas dentro
de 30 a 60 segundos (Ratiopham 2003) Uma contraccedilatildeo posterior eacute mediada pelos
17
leucotrienos e prostaglandinas sendo ativos em niacuteveis nanomolares os
leucotrienos satildeo ateacute 1000 vezes mais potentes como broncoconstritores do que a
histamina e satildeo tambeacutem potentes estimulantes da permeabilidade vascular e da
secreccedilatildeo de muco Em humanos acredita-se que os leucotrienos contribuem para
o broncoespasmo prolongado e o acuacutemulo de muco observados nos asmaacuteticos
(Janeway et al 2000)
A complexidade da reaccedilatildeo do tipo I eacute corroborada pela variedade das
citocinas liberadas pelos mastoacutecitos e eosinoacutefilos Algumas dessas ceacutelulas podem
contribuir para as manifestaccedilotildees cliacutenicas da hipersensibilidade imediata os
mastoacutecitos humanos secretam as IL-4 IL-5 IL-6 e o TNFα (SBI 2003) Estas
citocinas alteram o microambiente local conduzindo ao recrutamento das ceacutelulas
inflamatoacuterias tais como os neutroacutefilos e os eosinoacutefilos As IL-4 aumentam a
produccedilatildeo de IgE pelas ceacutelulas B e a IL-5 eacute especialmente importante no
recrutamento a na ativaccedilatildeo dos eosinoacutefilos (Miranet 2003)
As elevadas concentraccedilotildees de TNFα secretadas pelos mastoacutecitos podem
contribuir para o choque na anafilaxia sistecircmica Este efeito pode ser semelhante
ao papel do TNFα no choque seacuteptico bacteriano e na siacutendrome do choque toacutexico
10 Reaccedilotildees Locais e Sistecircmicas de Tipo I
As reaccedilotildees de hipersensibilidade imediata acontecem em sua maioria no
local de entrada do aleacutergeno no organismo podendo ser local ou sistecircmica (Roitt
et al 1999) Entretanto algumas pessoas podem ter uma anormalidade
denominada atopia uma predisposiccedilatildeo hereditaacuteria ao desenvolvimento das reaccedilotildees
de hipersensibilidade do tipo I contra os antiacutegenos ambientais comuns (Benjamini
et al 2000)
As atopias geralmente satildeo caracterizadas por reaccedilotildees locais que ocorrem
no siacutetio de entrada do aleacutergeno no corpo isto eacute em superfiacutecies mucosas ou em
linfonodos locais acarretando algumas siacutendromes locais como a febre do feno
tambeacutem denominada Rinite aleacutergica em que os aleacutergenos consistem em geral de
componentes de poacutelen de gramiacuteneas ou de aacutervores (Janeway et al 1999)
18
A interaccedilatildeo do aleacutergeno com anticorpos IgE complementares ligados a
mastoacutecitos ocorre na submucosa nasal e nos tecidos da conjuntiva produzindo
espirros secreccedilatildeo de muco prurido e lacrimejamento dos olhos os pruridos
ocorrentes provecircm de uma estimulaccedilatildeo das terminaccedilotildees nervosas por histamina
(Ratiopham 2003) O graacutefico abaixo exemplifica a relaccedilatildeo da IgE com
desenvolvimento de atopias
Figura 6 O graacutefico 1-representa a concentraccedilatildeo de IgE indicando um aumento de pacientes com eczema atoacutepico No graacutefico 2- mostra que quanto mais alto os niacuteveis de IgE maior a probabilidade de atopias Fonte Roitt et al 1999
Na asma que eacute a principal atopia- os aleacutergenos satildeo inalados e
frequumlentemente constituiacutedos por poacutelens pecirclos de animais e fezes de aacutecaros de
poeira A interaccedilatildeo do aleacutergeno com IgE complementares ligados a mastoacutecitos
ocorre na submucosa das vias aeacutereas resultando em um aumento da secreccedilatildeo de
muco tosse e constriccedilatildeo das vias aeacutereas com consequumlente dificuldade na
respiraccedilatildeo (Nagura amp Gershwin 2002)
Na reaccedilatildeo aleacutergica provocada por inseto os aleacutergenos penetram atraveacutes da
pele como nas picadas de mosquitos e ferroadas de abelhas A interaccedilatildeo do
aleacutergeno com o anticorpo IgE ligado a mastoacutecitos ocorre na pele e como
consequumlecircncia produz a reaccedilatildeo inflamatoacuteria originando edemas Em decorrecircncia
do acuacutemulo de liacutequido no local do aleacutergeno- circundada por uma faixa de
vermelhidatildeo ou rubor causada pela dilataccedilatildeo dos capilares com o acuacutemulo de
eritroacutecitos essa resposta eacute denominada reaccedilatildeo de paacutepula e eritema em que a
19
paacutepula refere-se a aacuterea intumescida e o eritema a margem de vermelhidatildeo
(Sharon 2000)
Alergias a alimentos e drogas em sua maioria natildeo satildeo provocadas por
alimentos exoacuteticos como perdizes e tacircmaras mas sim por aqueles que fazem
parte da nossa dieta diaacuteria como ovos leite trigo entre outros alimentos comuns
Isso se deve pelo fato de quanto mais proteiacutena tiver o alimento maiores satildeo as
chances de desencadear uma reaccedilatildeo aleacutergica pois na hora da digestatildeo as
moleacuteculas de proteiacutenas satildeo mais difiacuteceis de serem lsquorsquoquebradasrsquorsquo podendo aacutes vezes
entrar por inteiro na corrente sanguumliacutenea o que leva as ceacutelulas do sistema
imunoloacutegico confundirem essas moleacuteculas com corpos estranhos como viacuterus e
bacteacuterias consequumlentemente acabam atacando essas proteiacutenas provocando uma
reaccedilatildeo aleacutergica no organismo (Goldsby et al 2002)
A interaccedilatildeo do aleacutergeno com anticorpos IgE complementares ligados a
mastoacutecitos ocorre na submucosa do intestino resultando em acuacutemulo de liacutequido
peristaltismo com coacutelicas vocircmitos e diarreacuteia Os aleacutergenos alimentares tambeacutem
podem atravessar o epiteacutelio intestinal e difundir-se atraveacutes do sangue para outras
aeacutereas do corpo onde podem agir com IgE ligada a mastoacutecitos produzindo
reaccedilotildees do tipo imediato (Natura amp Gershwin 2002)
Os sintomas mais comuns consistem em erupccedilotildees cutacircneas como urticaacuteria
e eczema alguns aleacutergenos alimentares causam erupccedilotildees cutacircneas sem qualquer
sintoma gastrintestinal A fotografia seguinte mostra eczemas de uma atopia
Figura 7 Eczema atoacutepicos em fase tardia Fonte Roitt et al 1999
20
Os pulmotildees constituem outro local para o qual pode ocorrer difusatildeo de
aleacutergenos alimentares podendo desencadear uma crise asmaacutetica (Sharon 2000)
As reaccedilotildees sistecircmicas do tipo imediato podem ser generalizadas em alguns casos
afetar muacuteltiplos locais do organismo
Essas reaccedilotildees sistecircmicas do tipo I satildeo deflagradas pela interaccedilatildeo do
aleacutergeno com IgE ligados a mastoacutecitos e basoacutefilos em muitos tecidos e no sangue
com desgranulaccedilatildeo subsequumlente dessas ceacutelulas (Nagura amp Gershwin 2002) A
consequumlente inflamaccedilatildeo generalizada resulta em dilataccedilatildeo capilar com aumento
da permeabilidade vascular provocando com frequumlecircncia edemas dos laacutebios da
liacutengua e da laringe dificultando a degluticcedilatildeo e a respiraccedilatildeo
A contraccedilatildeo da musculatura lisa nos pulmotildees resulta em constriccedilatildeo das
vias aeacutereas impedindo ainda mais a respiraccedilatildeo resultando em um aumento da
relaccedilatildeo entre dioacutexido de carbono e oxigecircnio no sangue (Udesc 2003) Esse
processo pode levar aacute perda da consciecircncia devido a um suprimento inadequado
de oxigeno para o ceacuterebro a dilataccedilatildeo disseminada dos capilares e dos vasos
sanguumliacuteneos de maior calibre provoca uma queda da pressatildeo arterial e a ocorrecircncia
de uma queda draacutestica na pressatildeo arterial eacute frequumlentemente fatal Essa reaccedilatildeo eacute
denominada como choque anafilaacutetico (Bellou et al 2003)
Sendo importante entender que anafilaxia e reaccedilatildeo anafilactoacuteide natildeo satildeo a
mesma resposta imune pois a reaccedilatildeo anafilactoacuteide eacute uma reaccedilatildeo sistecircmica
clinicamente semelhante agrave anafilaxia mas que natildeo eacute causada por resposta imune
mediada por IgE (Udesc 2003)
Estudos recentes indicam que as deficiecircncias de ceacutelulas T estatildeo associadas
com atopias pois pacientes com eczema atoacutepico apresentam nuacutemeros reduzidos
de ceacutelulas TCD8+ e uma imunidade celular reduzida observada in vitro (Hanf et
al 2003)
A anafilaxia e a reaccedilatildeo anafilactoacuteide em geral satildeo imediatas e ocorrem em
30 minutos apoacutes a exposiccedilatildeo ao agente causal mas em alguns casos pode surgir
depois de uma hora ou mais Vaacuterios fatores podem influenciar a incidecircncia de
anafilaxia incluindo histoacuterias de atopias subjacentes vias de administraccedilatildeo do
antiacutegeno ou agente causador e idade e sexo do paciente (SBI 2003) A fotografia
mostra uma reaccedilatildeo anafilaacutetica causada por picada de inseto em uma mulher
21
Figura 8 Reaccedilatildeo anafilaacutetica causada por picada de inseto Fonte Roitt et al 1999
Essas reaccedilotildees sistecircmicas do tipo I ocorrem em indiviacuteduos hipersensiacuteveis
em resposta a aleacutergenos que satildeo injetados diretamente no sangue ou que se
difundem de seu local de entrada para outra aacuterea do corpo atraveacutes da circulaccedilatildeo
As imunoglobulinas de classe E satildeo sintetizadas pelas ceacutelulas plasmaacuteticas
localizadas nos linfonodos que drenam o siacutetio de entrada do antiacutegeno nos siacutetios
de reaccedilotildees aleacutergicas pelas ceacutelulas plasmaacuteticas derivadas dos centros germinativos
que se desenvolvem nos tecidos inflamados (Janeway et al 2000)
11 Fatores geneacuteticos que predispotildeem a Hipersensibilidade do Tipo I
Estima-se que 40 da populaccedilatildeo ocidental possuem uma tendecircncia
exagerada a produzir IgE a uma ampla variedade de aleacutergenos ambientais comuns
proporcionando a elas atopias que parece ser influenciada por vaacuterios loci
geneacuteticos (Sharon 2000) A probabilidade de um indiviacuteduo tornar-se atoacutepico eacute
baixa quando ambos os pais natildeo satildeo intermediaacuteria se um dos progenitores for e
elevada se ambos forem atoacutepicos Os indiviacuteduos atoacutepicos tecircm niacuteveis totais mais
22
elevados de IgE na circulaccedilatildeo e niacuteveis mais elevados de eosinoacutefilos que as
pessoas normais (Janeway et al 2000)
Estudos de famiacutelias atoacutepicas sugerem que o loci nos cromossomos 11q e
5q podem ser importantes para determinar a presenccedila de atopias uma vez que
genes candidatos que podem afetar as respostas de IgE satildeo encontrados nessas
regiotildees O gene candidato no cromossomo 11 codifica a subunidade β do receptor
de IgE de alta afinidade ao passo que no cromossomo 5 haacute um grupo de genes
intimamente ligados que incluem aqueles para IL-3 IL-4 IL-5 IL-9 IL12 IL-13
e fator estimulante de colocircnias de granuloacutecitos e macroacutefagos (Nagura amp Gershwin
2002)
Estas citocinas satildeo importantes na mudanccedila de isotipo para IgE na
sobrevivecircncia dos eosinoacutefilos e na proliferaccedilatildeo dos mastoacutecitos particularmente haacute
uma variaccedilatildeo geneacutetica hereditaacuteria na regiatildeo do promotor de gene da IL-4
associada com niacuteveis elevados de IgE em indiviacuteduos atoacutepicos o promotor
variante dirige um aumento na expressatildeo de um gene repoacuterter em sistemas
experimentais (Hanf 2003)
Um outro tipo de variaccedilatildeo hereditaacuteria nas respostas de IgE estaacute ligado a
regiatildeo MHC de classe II que afeta as respostas a aleacutergeno especiacutefico a produccedilatildeo
especifica de IgE a aleacutergenos individuais estaacute associada ao alelo HLA de classe
II que possui um controle geneacutetico no cromossomo 6 e particularmente de
MHCPeptiacutedeo que pode favorecer uma resposta de TH2 Um exemplo eacute a
resposta de IgE a vaacuterios aleacutergenos do poacutelen de Artemiacutesia que estatildeo relacionados
com o alelo MHC II DRB11501 (Janeway et al 2000) Assim muitos indiviacuteduos
satildeo geralmente predispostos a produzir respostas TH2 e especificamente
predispostos a responder a alguns aleacutergenos mais do que outro entretanto alergias
a drogas comuns como penicilina natildeo mostram associaccedilatildeo com o MHCII ou com
presenccedila e ausecircncia de atopias (Natura amp Gershwin 2002)
Haacute evidencias de que um estado de atopia e a suscetibilidade associada a
asma rinite e eczema podem ser determinados por diferentes genes em diferentes
populaccedilotildees Associaccedilotildees geneacuteticas encontradas em um grupo de pacientes
frequumlentemente natildeo tecircm sido confirmadas em pacientes de origens eacutetnicas Alguns
genes afetam poucos aspectos particulares da doenccedila aleacutergica Como na asma
23
existem evidecircncias de que diferentes genes afetam pelo menos trecircs aspectos de
fenoacutetipo da doenccedila-a produccedilatildeo de IgE a resposta inflamatoacuteria e a resposta clinica-
a diferentes tipos de tratamento (Diicbusp 2003)
12 Testes que detectam as alergias
Para que haja uma detecccedilatildeo mais eficaz da hipersensibilidade do tipo I satildeo
realizados testes com a finalidade de determinar o aleacutergeno ou aqueles que
desencadeiam as reaccedilotildees aleacutergicas em determinados pacientes (Binotti et al 2001)
Um dos mais utilizados satildeo os testes cutacircneos que determinam a capacidade de
diferentes aleacutergenos de produzirem uma reaccedilatildeo de paacutepula e eritema do tipo I em
pacientes predispostos Pequenas doses de vaacuterios aleacutergenos suspeitos satildeo injetadas
separadamente atraveacutes de punturas na pele do paciente geralmente no antebraccedilo
Se a pessoa tiver IgE ligada a mastoacutecitos especiacuteficos contra um dos
aleacutergenos o local iraacute desenvolver dentro de minutos uma reaccedilatildeo de paacutepula e
eritema semelhante a uma picada de inseto (Janeway et al 2000) A figura mostra
o teste cutacircneo
Figura 9 A fotografia mostra o teste cutacircneo que detecta a de hipersensibilidade Tipo I Fonte Goldsby et al 2002
Haacute um outro teste o radioalergoadsrvente ou (RAST) que mede o niacutevel
seacuterico de IgE especiacutefico contra determinado componente alergecircnico no paciente
Nesse imunoensaio discos de papel cada um recoberto com um componente
24
alergecircnico suspeito satildeo imersos no soro do paciente para permitir a ligaccedilatildeo de
qualquer anticorpo aleacutergeno-especiacutefico referente ao 1ordm disco (Sharon et al 1998)
Apoacutes lavagem dos anticorpos natildeo ligados o nuacutemero de IgE eacute determinada
mediante tratamento com anti-IgE humanas marcados produzidos em coelhos 2ordm
anticorpo remoccedilatildeo dos anticorpos anti-IgE natildeo ligados por lavagem e
determinaccedilatildeo da quantidade de marcador Originalmente utilizava-se o 2ordm
anticorpo marcado com isoacutetopo radioativo o Rast eacute utilizado sempre que for
impossiacutevel efetuar um teste cutacircneo devido agrave lesatildeo da pele ou outras razotildees
(Janeway et al 2000) A figura abaixo apresenta um modelo do teste
Radioalergoadsorvente
Figura 10 Modelo do teste Radioalergoadsorvente (RAST) Fonte
Sharon 2000
13 Terapia para a hipersensibilidade Tipo I
As estrateacutegias atuais usadas para o tratamento da alergia tecircm como
objetivo a prevenccedilatildeo ou melhora dos sintomas os tratamentos incluiacutedos satildeo ndash a
prevenccedilatildeo que consiste em evitar o aleacutergeno Em alguns casos como na asma
isso pode ser feito ao se desfazer de um animal de estimaccedilatildeo no caso de febre do
25
feno o paciente pode mudar-se para uma regiatildeo de clima diferente evitando
assim o poacutelen agressor (Janeway et al 2000)
A terapia com a hipossensibilizaccedilatildeo ao aleacutergeno agressor que algumas
vezes pode ser efetuada atraveacutes de injeccedilotildees repetidas de doses crescentes de
aleacutergeno ou de altas doses de peptiacutedeos sinteacuteticos que representam epiacutetopos
imunodominantes de ceacutelulas T no aleacutergeno Acredita-se que esses tratamentos
atuam atraveacutes de vaacuterios mecanismos incluindo terapia com aleacutergenos injetados
em doses mais altas e por uma via diferente resulta na ativaccedilatildeo de ceacutelulas TH1
mais do que na TH2 cujas citocinas produzidas induzem as ceacutelulas B a anticorpos
IgE (Sharon 2000) Esse anticorpo espalha-se nos tecidos e ligam-se ao aleacutergeno
resultando em fagocitose dos complexos aleacutergenos ndashIgG Isso impede a ligaccedilatildeo do
aleacutergeno aos anticorpos IgE complementares sobre os mastoacutecitos bloqueando
assim a desgranulaccedilatildeo dessas ceacutelulas em seguida os anticorpos IgG satildeo
denominados bloqueadores (Scronferneker amp Pohlmann 1998)
O peptiacutedeo sinteacutetico injetado pode interagir diretamente com ceacutelulas TH2
aleacutergeno-especificas essa interaccedilatildeo na ausecircncia de sinais co-estimuladores
fornecidos pelas APC- anergiza as ceacutelulas TH2 aleacutergeno-especiacuteficas tornando-as
tolerantes ao aleacutergeno e portanto incapazes de auxiliar as ceacutelulas B aleacutergeno-
especiacuteficas (Sharon 2000)
Os componentes anti-histamiacutenicos atuam atraveacutes de sua ligaccedilatildeo a
receptores de histamina da superfiacutecie celular impedindo a ligaccedilatildeo da histamina
Haacute tambeacutem as drogas de estabilizaccedilatildeo dos mastoacutecitos e basoacutefilos que inibem a
desgranulaccedilatildeo de ambas as ceacutelulas Algumas dessas drogas atuam ao aumentar os
niacuteveis intracelulares de monofosfato de adenosina ciacuteclico um inibidor da
desgranulaccedilatildeo (Sharon 2000) Outra utilizada satildeo os agentes antiinflamatoacuterios
gerais que satildeo eficazes contra as reaccedilotildees tanto imediatas quanto tardias sendo
mais utilizado nas reaccedilotildees crocircnicas tipo I como a asma (Diiscbusp 2003) Essas
drogas incluem os hormocircnios corticosteroacuteides bem como os inibidores da
prostaglandina-sintetase que impedem a produccedilatildeo de prostaglandinas pelos
mastoacutecitos
26
CONCLUSAtildeO
A hipersensibilidade do Tipo I eacute dividida entre alergias atoacutepicas e as
anafilaxias ambas satildeo doenccedilas aleacutergicas poreacutem suas reaccedilotildees satildeo desencadeadas
de formas distintas Assim as respostas aleacutergicas satildeo diferentemente
desenvolvidas nos organismos
Ao contraacuterio do que se pensa as alergias podem ser desencadeadas por
vaacuterios fatores e natildeo somente por aleacutergenos como poacutelen e fezes de aacutecaros de
poeira domiciliar Vaacuterias satildeo as evidecircncias que indicam a hereditariedade geneacutetica
como a causa mais acentuada a desenvolver doenccedilas aleacutergicas explicando assim
o porquecirc de alguns organismos reagirem ao mesmo antiacutegeno com produccedilatildeo de
IgE e outros natildeo A geneacutetica eacute o principal fator envolvido no surgimento das
atopias em especial a asma
Outros fatores tambeacutem satildeo responsaacuteveis pelo aparecimento das doenccedilas
aleacutergicas como dose via de administraccedilatildeo e nuacutemero de exposiccedilatildeo a aleacutergenos
pois algumas pessoas satildeo mais suscetiacuteveis a determinado antiacutegeno em relaccedilatildeo a
outras Outro fator importante eacute a tendecircncia a produzir IgE tendo um niacutevel de
IgE-seacuterica constantemente alto deficiecircncia das ceacutelulas T infecccedilatildeo viral no trato
respiratoacuterio superior o que estimula o desenvolvimento de asma
A poluiccedilatildeo ambiental eacute considerado um fator a mais no surgimento de
crises aleacutergicas
27
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30
IgE especiacutefica para aquele antiacutegeno satildeo ativados para desgranular imediatamente
(Udesc 2003)
6 Produccedilatildeo de IgE
Os defeitos na regulaccedilatildeo da IgE sofridos pelos indiviacuteduos com alergia
permitem aos antiacutegenos natildeo-parasitaacuterios a estimularem de maneira inapropriada
a produccedilatildeo de IgE levando a uma reaccedilatildeo de hipersensibilidade do tipo I que
geralmente causa dano tecidual (SBI 2003)
A produccedilatildeo de IgE eacute favorecida quando o sistema imunoloacutegico eacute
confrontado com pequenas quantidades de antiacutegenos e quando a citocina IL-4
estaacute presente no momento em que as ceacutelulas T CD4 virgens satildeo apresentadas com
antiacutegenos Nessas circunstacircncias as ceacutelulas TCD4 tendem a produzir uma
resposta TH2 que entatildeo sintetiza mais IL4 e citocinas adicionais que estimulam
as ceacutelulas B a trocar seu isotipo de imunoglobulina para IgE (Parham 2001)
Assim a sensibilizaccedilatildeo inicial a um aleacutergeno eacute favorecida por circunstacircncias que
promovem a produccedilatildeo de ceacutelulas TH2 especiacuteficas para o antiacutegeno e a produccedilatildeo de
IgE eacute desfavorecida por aquelas que produzem ceacutelulas TH1
A principal funccedilatildeo da IL-4 parece ser facilitar a resposta de IgE em
camundongos incapazes de produzir essas citocina o principal defeito eacute a reduccedilatildeo
da siacutentese da siacutentese de IgE (Bellou 2003)
Apenas alguns antiacutegenos tecircm a capacidade de ativar ceacutelulas T auxiliares do
subgrupo TH2 que produzem niacuteveis elevados de interlucinas induzindo uma
mudanccedila de classe para IgE nas ceacutelulas B portanto esses antiacutegenos satildeo
considerados aleacutergenos (Janeway et al 2000)
Os aleacutergenos satildeo em sua maior parte proteiacutenas soluacuteveis de baixo peso
molecular que geralmente penetram no corpo atraveacutes da mucosa por inalaccedilatildeo ou
ingestatildeo ou atraveacutes da pele geralmente em pequenas quantidades Por
conseguinte apenas minuacutesculas quantidades de aleacutergenos livres devem alcanccedilar
os linfonodos locais (Parham 2001)
Uma certa quantidade do aleacutergeno eacute provavelmente internalizada por
ceacutelulas dendriacuteticas da mucosa e ceacutelulas de Langerhans da pele que migram entatildeo
10
para os linfonodos locais apresentando o antiacutegeno aos linfoacutecitos T Acredita-se
que as substacircncias natildeo proteacuteicas como a penicilina sejam transformadas em
aleacutergenos atraveacutes de seu acoplamento a proteiacutena do hospedeiro atuando como
haptenos (Goldsby et al 2002)
Essas proteiacutenas modificadas do hospedeiro podem ser internalizadas pelas
ceacutelulas dendriacuteticas e ceacutelulas de Langerhans e os peptiacutedeos contendo o hapteno
complexados com moleacuteculas de MHC da classe II podem ser apresentado agraves
ceacutelulas T Os linfoacutecitos B aleacutergenosndashespeciacuteficos satildeo ativados pela sua interaccedilatildeo
com o aleacutergeno e pelo auxiacutelio das ceacutelulas T com consequumlente proliferaccedilatildeo
diferenciaccedilatildeo e mudanccedila para a produccedilatildeo e secreccedilatildeo de IgE (Scroferneker amp
Pahlmann 1998) O anticorpo IgE aleacutergenondashespeciacutefico bem como alguns dos
linfoacutecitos TH2 e B aleacutergenondashespeciacutefico ativados e linfoacutecitos de memoacuteria
distribuemndashse na circulaccedilatildeo e em seguida dirigem-se para a submucosa e para
pele Nesses locais as IgEs ligam-se a mastoacutecitos sensibilizando-os (Whait et al
2001)
Figura 3 Um exemplo de Mecanismo indutor da Hipersensibilidade tipo I Fonte Goldsby et al 2002
A entrada repetida do aleacutergeno nos tecidos natildeo apenas desencadeia reaccedilotildees
do tipo I como tambeacutem ativa e expande ainda mais os linfoacutecitos T e B aleacutergeno-
especiacuteficos nos tecidos e linfonodos locais Por esse motivo a exposiccedilatildeo
recorrente a aleacutergeno quase sempre resulta na intensificaccedilatildeo das reaccedilotildees do tipo I
11
Embora a desgranulaccedilatildeo dos mastoacutecitos seja geralmente iniciada pela ligaccedilatildeo
cruzada da IgE ligada vaacuterios outros estiacutemulos podem tambeacutem desencadear esse
processo incluindo as anafilatoxinas vaacuterias drogas como a HCTH sinteacutetica ou
(hormocircnio adrenocorticotroacutepico) codeiacutena e morfina (Roitt et al 1999)
Os diferentes tipos de Aleacutergeno que estimulam a siacutentese de IgE
O termo aleacutergeno refere-se especificamente aos antiacutegenos natildeo-parasitaacuterios
que satildeo capazes de estimularem respostas hipersensiacuteveis do tipo I em indiviacuteduos
aleacutergicos (Nagura amp Gershuwin 2002) Os aleacutergenos satildeo apenas uma pequena
proporccedilatildeo de todas as proteiacutenas que os seres humanos inalam
A maioria dos aleacutergenos satildeo proteiacutenas pequenas e soluacuteveis que estatildeo
presentes em partiacuteculas ressecadas de materiais derivado de plantas e de animais
como os gratildeos de poacutelen uma mistura de pecirclos de gatos saliva e fezes secas de
aacutecaros de poeira domeacutestica (Reedbusiness 2003) As partiacuteculas ressecadas e leves
satildeo veiculadas pelo ar e inaladas pelos seres humanos quando respiram Uma vez
inaladas as partiacuteculas satildeo aprisionadas pelo muco que reveste os epiteacutelios das vias
aeacutereas e dos pulmotildees Elas se reidratam liberando as proteiacutenas antigecircnicas
(Parham 2001) Entatildeo esses antiacutegenos satildeo transportados as ceacutelulas apresentadoras
de antiacutegenos na mucosa
Os antiacutegenos satildeo processados e apresentados por elas para as ceacutelulas
TCD-4 estimulando uma resposta TH2 que conduz a produccedilatildeo de IgE e sua
ligaccedilatildeo aos mastoacutecitos Os antiacutegenos proteacuteicos soluacuteveis satildeo mais eficientemente
liberados pelas partiacuteculas e penetram na mucosa (Diicbusp 2003) Uma proporccedilatildeo
substacircncial dos aleacutergenos satildeo as proteases eacute provaacutevel que suas atividades
enzimaacuteticas facilitem a degradaccedilatildeo da partiacutecula a liberaccedilatildeo do aleacutergeno e a
geraccedilatildeo de peptiacutedeos que estimulam as ceacutelulas TH2
O principal aleacutergeno responsaacutevel por mais de 20 das alergias na
populaccedilatildeo humana da Ameacuterica do Norte eacute a cisteiacutena protease derivada do
Dermatophagoides pteronyssinus (Aacutecaro) Acredita-se que os avanccedilos nos
sistemas de calefaccedilatildeo e de resfriamento de casas de escritoacuterios e de outras
instalaccedilotildees sejam responsaacuteveis pela prevalecircncia dessa alergia pois fornecem um
12
ambiente que estimula o crescimento do Dermatophagoides pteronyssinus e o
ressecamento de suas fezes As correntes de ar criadas pelos sistemas de
circulaccedilatildeo forccedilada pelo ar condicionado e pelo aspirador de poacute ajudam a mover
as partiacuteculas no ar onde seratildeo inspiradas pelas pessoas do local (Bellou 2003)
Figura 4
Figura 4 Mostra um aacutecaro e seus excrementos que em geral provocam aleacutergicas atoacutepicas Fonte Roitt et al 1999
A cisteiacutena protease do Dermatophagoides pteronyssinus estaacute relacionada
com a protease papaiacutena que provem do mamatildeo e eacute usada em culinaacuteria como
amaciante de carne O trabalhador envolvido na produccedilatildeo comercial de papaiacutena
torna ndashse aleacutergico aacute enzima um exemplo de doenccedila imunoloacutegica ocupacional
(Janeway et al 2000)
De modo similar a protease subtilisina o componente bioloacutegico de alguns
detergentes de lavanderia causa alergia em funcionaacuterios desse ambiente de
trabalho (Binotti et al 2001) A quimopapaiacutena uma protease relacionada a
papaiacutena eacute usada em medicina para degradar os discos intervertebrais em pacientes
com ciaacutetica Uma complicaccedilatildeo rara desse procedimento afeta os pacientes que satildeo
sensibilizados a quimiopapaiacutena eles sofrem uma resposta aleacutergica sistecircmica
aguda a enzima podendo causar choque anafilaacutetico (Parham 2001)
13
7 As fases da Hipersensibilidade do Tipo I
Fase imediata e Tardia
As reaccedilotildees de hipersensibilidade tipo I podem ser divididas em dois
estaacutegios ambos resultante da ligaccedilatildeo cruzada dos anticorpos IgE mediada por
aleacutergeno nos mastoacutecitos e basoacutefilos O primeiro estaacutegio eacute denominado reaccedilatildeo
imediata que ocorre em poucos minutos apoacutes o encontro com o aleacutergeno essa
reaccedilatildeo eacute causada pela liberaccedilatildeo de mediadores inflamatoacuterios dos mastoacutecitos e
basoacutefilos tendo como consequumlecircncia dilataccedilatildeo capilar e aumento da
permeabilidade vascular grande concentraccedilatildeo de eritroacutecitos e de liacutequido no local
do aleacutergeno resultando nas manifestaccedilotildees cliacutenicas iniciais das reaccedilotildees locais e
sistecircmicas de tipo I (Sharon et al 2000)
O segundo estaacutegio ocorre apoacutes a reaccedilatildeo imediata sendo denominada
reaccedilatildeo de fase tardia Essa reaccedilatildeo que se manifesta dentro de vaacuterias horas apoacutes o
contato com o aleacutergeno eacute causada por citocinas incluindo quimiocinas e outros
fatores quimiotaacuteticos no local de encontro do aleacutergeno (Miranet 2003)
Entre as ceacutelulas recrutadas encontram-se os linfoacutecitos TH2 e B ativados
aleacutergenosndashespeciacuteficos as ceacutelulas TH2 ativadas que por sua vez secretam
citocinas promovendo a desgranulaccedilatildeo induzidas por aleacutergenos dos mastoacutecitos e
basoacutefilos recrutados e a interlucina 5 que promove a ativaccedilatildeo diferenciaccedilatildeo e
sobrevida dos eosinoacutefilos recrutados (SBI 2003) Os eosinoacutefilos satildeo
particularmente importantes na reaccedilatildeo de fase tardia A proteiacutena baacutesica principal e
outras proteiacutenas catiocircnicas liberadas pelos eosinoacutefilos ativados provoca lesatildeo do
tecido e nervos locais Figura 5
14
Figura 50 A figura apresenta a reaccedilatildeo imediata e tardia do Tipo I Fonte Roitt et al 1999
8 Reaccedilatildeo Cruzada
A desgranulaccedilatildeo mediada pela IgE comeccedila quando um aleacutergeno faz
ligaccedilatildeo cruzada com uma IgE ligada ou fixada ao receptor Fc na superfiacutecie de um
mastoacutecito ou um basoacutefilo Somente a ligaccedilatildeo da IgE ao receptor FCERI
aparentemente natildeo tem efeito em uma ceacutelula-alvo Apenas apoacutes ocorrer a ligaccedilatildeo
cruzada pelo aleacutergeno ao complexo IgE-receptor eacute que a desgranulaccedilatildeo se inicia
(Goldsby et al 2002)
A importacircncia da ligaccedilatildeo cruzada eacute indicada pela incapacidade dos
aleacutergenos monovalentes que natildeo conseguem se ligar de maneira cruzada aacute IgE
fixada e deflagrarem a desgranulaccedilatildeo (Roitt et al 1999)
Pesquisas experimentais sobre os complexos aleacutergenos da IgE preacute-
formada nos quais a proporccedilatildeo entre a IgE e o aleacutergeno foram cuidadosamente
monitoradas revelam que os complexos que possuiacuteam razatildeo IgEaleacutergeno de 12
natildeo induziam a desgranulaccedilatildeo e promoviam a ligaccedilatildeo cruzada dos receptores
(Goldsby et al 2002)
Outros experimentos revelaram que eacute realmente a ligaccedilatildeo cruzada de
duas ou mais moleacuteculas de FcERI- com a IgE ligada ou natildeo que eacute essencial para a
desgranulaccedilatildeo Embora a ligaccedilatildeo cruzada seja normalmente efetuada pela
interaccedilatildeo da IgE fixada com um aleacutergeno bivalente ou multivalente a ligaccedilatildeo
15
cruzada tambeacutem pode ser efetuada por diversos meios experimentais que ignoram
a necessidade do aleacutergeno e em alguns casos ateacute mesmo da IgE (Sharon et al
2000)
9 Mediadores da Reaccedilatildeo Imediata
As manifestaccedilotildees cliacutenicas das reaccedilotildees de hipersensibilidade tipo I estatildeo
relacionadas aos efeitos bioloacutegicos dos mediadores que satildeo liberados durante a
desgranulaccedilatildeo dos mastoacutecitos e basoacutefilos (Janeway et al 2000)
Estes mediadores satildeo agentes farmacologicamente ativos que agem nos
tecidos locais e nas populaccedilotildees de ceacutelulas efetoras secundaacuterias incluindo
eosinoacutefilos neutroacutefilos linfoacutecitos T monoacutecitos e plaquetas Assim os
mediadores servem como um mecanismo efetor de amplificaccedilatildeo terminal tanto
quanto o sistema complemento serve como um amplificador da interaccedilatildeo
antiacutegeno-anticorpo (Patorarte 2003)
Quando os mediadores satildeo gerados em resposta a uma infecccedilatildeo parasitaacuteria
eles iniciam um processo de defesa beneacutefico A vasodilataccedilatildeo e o aumento da
permeabilidade vascular satildeo os resultados da liberaccedilatildeo de mediadores e causam
um influxo de plasma e ceacutelulas inflamatoacuterias para atacarem o patoacutegeno (Udesc
2003)
Por outro lado o mediador liberado induzido por antiacutegenos inadequados tais
como os aleacutergenos resulta no desnecessaacuterio aumento da permeabilidade vascular
e na inflamaccedilatildeo cujos efeitos prejudiciais excedem quaisquer efeitos beneacuteficos
(Janeway et al 2000)
Os mediadores podem ser classificados como mediador primaacuterio ou mediador
secundaacuterio Sendo os primaacuterios produzidos antes da desgranulaccedilatildeo e armazenados
nos gracircnulos Os mediadores primaacuterios mais significantes satildeo as histaminas
proteases fator quimiotaacutetico de eosinoacutefilos de neutroacutefilo e heparina (Goldsby et
al 2002) Os secundaacuterios satildeo sintetizados apoacutes a ativaccedilatildeo da ceacutelula-alvo liberados
pela degradaccedilatildeo dos fosfolipiacutedeos de membrana durante o processo de
desgranulaccedilatildeo Os principais mediadores secundaacuterios incluem o fator de ativaccedilatildeo
16
de plaquetas leucotrienos prostaglandinas bradicinina e vaacuterias citocinas
(Goldsby et al 2002)
A histamina que eacute formada pela descarboxilaccedilatildeo do aminoaacutecido histidina
eacute o principal componente dos gracircnulos dos mastoacutecitos participando com cerca de
10 do peso dos gracircnulos Como ela eacute armazenada preacute-formada nos gracircnulos
seus efeitos bioloacutegicos satildeo observados dentro de minutos apoacutes a ativaccedilatildeo dos
mastoacutecitos (Roitt et al 1999) Uma vez que os gracircnulos satildeo liberados pelos
mastoacutecitos a histamina inicialmente se liga aos receptores especiacuteficos nas vaacuterias
ceacutelulas-alvo
Trecircs tipos de receptores de histamina designados de H1 H2 e H3 foram
identificados estes receptores tecircm diferentes distribuiccedilotildees tissulares e medeiam os
diferentes efeitos quando eles se ligam aacute histamina A maioria dos efeitos
bioloacutegicos da histamina nas reaccedilotildees aleacutergicas eacute mediada pela ligaccedilatildeo da histamina
aos receptores H1 (Binotti et al 2001) Esta ligaccedilatildeo induz a contraccedilatildeo dos
muacutesculos lisos do intestino e dos brocircnquios aumentando a permeabilidade das
vecircnulas e a secreccedilatildeo de muco pelas ceacutelulas caliciformes A interaccedilatildeo da histamina
com os receptores H2 aumenta a vasopermeabilidade e a dilataccedilatildeo estimula as
glacircndulas exoacutecrinas A ligaccedilatildeo da histamina aos receptores H2 dos mastoacutecitos e
basoacutefilos suprime a desgranulaccedilatildeo assim a histamina exerce uma
retroalimentaccedilatildeo negativa na liberaccedilatildeo dos mediadores (Roitt et al 1999)
Como mediadores secundaacuterios os leucotrienos e as prostaglandinas natildeo satildeo
formados ateacute que os mastoacutecitos sofram a desgranulaccedilatildeo e a degradaccedilatildeo enzimaacutetica
dos fosfolipiacutedeos da membrana plasmaacutetica Uma cascata enzimaacutetica resultante
gera as prostaglandinas e os leucotrienos (Goldsby et al 2002) Entretanto este
processo leva muito mais tempo para que seus efeitos bioloacutegicos se tornem
aparentes No entanto os efeitos destes mediadores satildeo muito mais pronunciados
e duram muito mais tempo do que aqueles da histamina os leucotrienos medeiam
a broncoconstriccedilatildeo aumento da permeabilidade vascular e a produccedilatildeo de muco
(Binotti et al 2001)
A prostaglandina causa broncoconstriccedilatildeo a contraccedilatildeo dos muacutesculos lisos dos
brocircnquios e da traqueacuteia humana parece ser mediada pela histamina mas dentro
de 30 a 60 segundos (Ratiopham 2003) Uma contraccedilatildeo posterior eacute mediada pelos
17
leucotrienos e prostaglandinas sendo ativos em niacuteveis nanomolares os
leucotrienos satildeo ateacute 1000 vezes mais potentes como broncoconstritores do que a
histamina e satildeo tambeacutem potentes estimulantes da permeabilidade vascular e da
secreccedilatildeo de muco Em humanos acredita-se que os leucotrienos contribuem para
o broncoespasmo prolongado e o acuacutemulo de muco observados nos asmaacuteticos
(Janeway et al 2000)
A complexidade da reaccedilatildeo do tipo I eacute corroborada pela variedade das
citocinas liberadas pelos mastoacutecitos e eosinoacutefilos Algumas dessas ceacutelulas podem
contribuir para as manifestaccedilotildees cliacutenicas da hipersensibilidade imediata os
mastoacutecitos humanos secretam as IL-4 IL-5 IL-6 e o TNFα (SBI 2003) Estas
citocinas alteram o microambiente local conduzindo ao recrutamento das ceacutelulas
inflamatoacuterias tais como os neutroacutefilos e os eosinoacutefilos As IL-4 aumentam a
produccedilatildeo de IgE pelas ceacutelulas B e a IL-5 eacute especialmente importante no
recrutamento a na ativaccedilatildeo dos eosinoacutefilos (Miranet 2003)
As elevadas concentraccedilotildees de TNFα secretadas pelos mastoacutecitos podem
contribuir para o choque na anafilaxia sistecircmica Este efeito pode ser semelhante
ao papel do TNFα no choque seacuteptico bacteriano e na siacutendrome do choque toacutexico
10 Reaccedilotildees Locais e Sistecircmicas de Tipo I
As reaccedilotildees de hipersensibilidade imediata acontecem em sua maioria no
local de entrada do aleacutergeno no organismo podendo ser local ou sistecircmica (Roitt
et al 1999) Entretanto algumas pessoas podem ter uma anormalidade
denominada atopia uma predisposiccedilatildeo hereditaacuteria ao desenvolvimento das reaccedilotildees
de hipersensibilidade do tipo I contra os antiacutegenos ambientais comuns (Benjamini
et al 2000)
As atopias geralmente satildeo caracterizadas por reaccedilotildees locais que ocorrem
no siacutetio de entrada do aleacutergeno no corpo isto eacute em superfiacutecies mucosas ou em
linfonodos locais acarretando algumas siacutendromes locais como a febre do feno
tambeacutem denominada Rinite aleacutergica em que os aleacutergenos consistem em geral de
componentes de poacutelen de gramiacuteneas ou de aacutervores (Janeway et al 1999)
18
A interaccedilatildeo do aleacutergeno com anticorpos IgE complementares ligados a
mastoacutecitos ocorre na submucosa nasal e nos tecidos da conjuntiva produzindo
espirros secreccedilatildeo de muco prurido e lacrimejamento dos olhos os pruridos
ocorrentes provecircm de uma estimulaccedilatildeo das terminaccedilotildees nervosas por histamina
(Ratiopham 2003) O graacutefico abaixo exemplifica a relaccedilatildeo da IgE com
desenvolvimento de atopias
Figura 6 O graacutefico 1-representa a concentraccedilatildeo de IgE indicando um aumento de pacientes com eczema atoacutepico No graacutefico 2- mostra que quanto mais alto os niacuteveis de IgE maior a probabilidade de atopias Fonte Roitt et al 1999
Na asma que eacute a principal atopia- os aleacutergenos satildeo inalados e
frequumlentemente constituiacutedos por poacutelens pecirclos de animais e fezes de aacutecaros de
poeira A interaccedilatildeo do aleacutergeno com IgE complementares ligados a mastoacutecitos
ocorre na submucosa das vias aeacutereas resultando em um aumento da secreccedilatildeo de
muco tosse e constriccedilatildeo das vias aeacutereas com consequumlente dificuldade na
respiraccedilatildeo (Nagura amp Gershwin 2002)
Na reaccedilatildeo aleacutergica provocada por inseto os aleacutergenos penetram atraveacutes da
pele como nas picadas de mosquitos e ferroadas de abelhas A interaccedilatildeo do
aleacutergeno com o anticorpo IgE ligado a mastoacutecitos ocorre na pele e como
consequumlecircncia produz a reaccedilatildeo inflamatoacuteria originando edemas Em decorrecircncia
do acuacutemulo de liacutequido no local do aleacutergeno- circundada por uma faixa de
vermelhidatildeo ou rubor causada pela dilataccedilatildeo dos capilares com o acuacutemulo de
eritroacutecitos essa resposta eacute denominada reaccedilatildeo de paacutepula e eritema em que a
19
paacutepula refere-se a aacuterea intumescida e o eritema a margem de vermelhidatildeo
(Sharon 2000)
Alergias a alimentos e drogas em sua maioria natildeo satildeo provocadas por
alimentos exoacuteticos como perdizes e tacircmaras mas sim por aqueles que fazem
parte da nossa dieta diaacuteria como ovos leite trigo entre outros alimentos comuns
Isso se deve pelo fato de quanto mais proteiacutena tiver o alimento maiores satildeo as
chances de desencadear uma reaccedilatildeo aleacutergica pois na hora da digestatildeo as
moleacuteculas de proteiacutenas satildeo mais difiacuteceis de serem lsquorsquoquebradasrsquorsquo podendo aacutes vezes
entrar por inteiro na corrente sanguumliacutenea o que leva as ceacutelulas do sistema
imunoloacutegico confundirem essas moleacuteculas com corpos estranhos como viacuterus e
bacteacuterias consequumlentemente acabam atacando essas proteiacutenas provocando uma
reaccedilatildeo aleacutergica no organismo (Goldsby et al 2002)
A interaccedilatildeo do aleacutergeno com anticorpos IgE complementares ligados a
mastoacutecitos ocorre na submucosa do intestino resultando em acuacutemulo de liacutequido
peristaltismo com coacutelicas vocircmitos e diarreacuteia Os aleacutergenos alimentares tambeacutem
podem atravessar o epiteacutelio intestinal e difundir-se atraveacutes do sangue para outras
aeacutereas do corpo onde podem agir com IgE ligada a mastoacutecitos produzindo
reaccedilotildees do tipo imediato (Natura amp Gershwin 2002)
Os sintomas mais comuns consistem em erupccedilotildees cutacircneas como urticaacuteria
e eczema alguns aleacutergenos alimentares causam erupccedilotildees cutacircneas sem qualquer
sintoma gastrintestinal A fotografia seguinte mostra eczemas de uma atopia
Figura 7 Eczema atoacutepicos em fase tardia Fonte Roitt et al 1999
20
Os pulmotildees constituem outro local para o qual pode ocorrer difusatildeo de
aleacutergenos alimentares podendo desencadear uma crise asmaacutetica (Sharon 2000)
As reaccedilotildees sistecircmicas do tipo imediato podem ser generalizadas em alguns casos
afetar muacuteltiplos locais do organismo
Essas reaccedilotildees sistecircmicas do tipo I satildeo deflagradas pela interaccedilatildeo do
aleacutergeno com IgE ligados a mastoacutecitos e basoacutefilos em muitos tecidos e no sangue
com desgranulaccedilatildeo subsequumlente dessas ceacutelulas (Nagura amp Gershwin 2002) A
consequumlente inflamaccedilatildeo generalizada resulta em dilataccedilatildeo capilar com aumento
da permeabilidade vascular provocando com frequumlecircncia edemas dos laacutebios da
liacutengua e da laringe dificultando a degluticcedilatildeo e a respiraccedilatildeo
A contraccedilatildeo da musculatura lisa nos pulmotildees resulta em constriccedilatildeo das
vias aeacutereas impedindo ainda mais a respiraccedilatildeo resultando em um aumento da
relaccedilatildeo entre dioacutexido de carbono e oxigecircnio no sangue (Udesc 2003) Esse
processo pode levar aacute perda da consciecircncia devido a um suprimento inadequado
de oxigeno para o ceacuterebro a dilataccedilatildeo disseminada dos capilares e dos vasos
sanguumliacuteneos de maior calibre provoca uma queda da pressatildeo arterial e a ocorrecircncia
de uma queda draacutestica na pressatildeo arterial eacute frequumlentemente fatal Essa reaccedilatildeo eacute
denominada como choque anafilaacutetico (Bellou et al 2003)
Sendo importante entender que anafilaxia e reaccedilatildeo anafilactoacuteide natildeo satildeo a
mesma resposta imune pois a reaccedilatildeo anafilactoacuteide eacute uma reaccedilatildeo sistecircmica
clinicamente semelhante agrave anafilaxia mas que natildeo eacute causada por resposta imune
mediada por IgE (Udesc 2003)
Estudos recentes indicam que as deficiecircncias de ceacutelulas T estatildeo associadas
com atopias pois pacientes com eczema atoacutepico apresentam nuacutemeros reduzidos
de ceacutelulas TCD8+ e uma imunidade celular reduzida observada in vitro (Hanf et
al 2003)
A anafilaxia e a reaccedilatildeo anafilactoacuteide em geral satildeo imediatas e ocorrem em
30 minutos apoacutes a exposiccedilatildeo ao agente causal mas em alguns casos pode surgir
depois de uma hora ou mais Vaacuterios fatores podem influenciar a incidecircncia de
anafilaxia incluindo histoacuterias de atopias subjacentes vias de administraccedilatildeo do
antiacutegeno ou agente causador e idade e sexo do paciente (SBI 2003) A fotografia
mostra uma reaccedilatildeo anafilaacutetica causada por picada de inseto em uma mulher
21
Figura 8 Reaccedilatildeo anafilaacutetica causada por picada de inseto Fonte Roitt et al 1999
Essas reaccedilotildees sistecircmicas do tipo I ocorrem em indiviacuteduos hipersensiacuteveis
em resposta a aleacutergenos que satildeo injetados diretamente no sangue ou que se
difundem de seu local de entrada para outra aacuterea do corpo atraveacutes da circulaccedilatildeo
As imunoglobulinas de classe E satildeo sintetizadas pelas ceacutelulas plasmaacuteticas
localizadas nos linfonodos que drenam o siacutetio de entrada do antiacutegeno nos siacutetios
de reaccedilotildees aleacutergicas pelas ceacutelulas plasmaacuteticas derivadas dos centros germinativos
que se desenvolvem nos tecidos inflamados (Janeway et al 2000)
11 Fatores geneacuteticos que predispotildeem a Hipersensibilidade do Tipo I
Estima-se que 40 da populaccedilatildeo ocidental possuem uma tendecircncia
exagerada a produzir IgE a uma ampla variedade de aleacutergenos ambientais comuns
proporcionando a elas atopias que parece ser influenciada por vaacuterios loci
geneacuteticos (Sharon 2000) A probabilidade de um indiviacuteduo tornar-se atoacutepico eacute
baixa quando ambos os pais natildeo satildeo intermediaacuteria se um dos progenitores for e
elevada se ambos forem atoacutepicos Os indiviacuteduos atoacutepicos tecircm niacuteveis totais mais
22
elevados de IgE na circulaccedilatildeo e niacuteveis mais elevados de eosinoacutefilos que as
pessoas normais (Janeway et al 2000)
Estudos de famiacutelias atoacutepicas sugerem que o loci nos cromossomos 11q e
5q podem ser importantes para determinar a presenccedila de atopias uma vez que
genes candidatos que podem afetar as respostas de IgE satildeo encontrados nessas
regiotildees O gene candidato no cromossomo 11 codifica a subunidade β do receptor
de IgE de alta afinidade ao passo que no cromossomo 5 haacute um grupo de genes
intimamente ligados que incluem aqueles para IL-3 IL-4 IL-5 IL-9 IL12 IL-13
e fator estimulante de colocircnias de granuloacutecitos e macroacutefagos (Nagura amp Gershwin
2002)
Estas citocinas satildeo importantes na mudanccedila de isotipo para IgE na
sobrevivecircncia dos eosinoacutefilos e na proliferaccedilatildeo dos mastoacutecitos particularmente haacute
uma variaccedilatildeo geneacutetica hereditaacuteria na regiatildeo do promotor de gene da IL-4
associada com niacuteveis elevados de IgE em indiviacuteduos atoacutepicos o promotor
variante dirige um aumento na expressatildeo de um gene repoacuterter em sistemas
experimentais (Hanf 2003)
Um outro tipo de variaccedilatildeo hereditaacuteria nas respostas de IgE estaacute ligado a
regiatildeo MHC de classe II que afeta as respostas a aleacutergeno especiacutefico a produccedilatildeo
especifica de IgE a aleacutergenos individuais estaacute associada ao alelo HLA de classe
II que possui um controle geneacutetico no cromossomo 6 e particularmente de
MHCPeptiacutedeo que pode favorecer uma resposta de TH2 Um exemplo eacute a
resposta de IgE a vaacuterios aleacutergenos do poacutelen de Artemiacutesia que estatildeo relacionados
com o alelo MHC II DRB11501 (Janeway et al 2000) Assim muitos indiviacuteduos
satildeo geralmente predispostos a produzir respostas TH2 e especificamente
predispostos a responder a alguns aleacutergenos mais do que outro entretanto alergias
a drogas comuns como penicilina natildeo mostram associaccedilatildeo com o MHCII ou com
presenccedila e ausecircncia de atopias (Natura amp Gershwin 2002)
Haacute evidencias de que um estado de atopia e a suscetibilidade associada a
asma rinite e eczema podem ser determinados por diferentes genes em diferentes
populaccedilotildees Associaccedilotildees geneacuteticas encontradas em um grupo de pacientes
frequumlentemente natildeo tecircm sido confirmadas em pacientes de origens eacutetnicas Alguns
genes afetam poucos aspectos particulares da doenccedila aleacutergica Como na asma
23
existem evidecircncias de que diferentes genes afetam pelo menos trecircs aspectos de
fenoacutetipo da doenccedila-a produccedilatildeo de IgE a resposta inflamatoacuteria e a resposta clinica-
a diferentes tipos de tratamento (Diicbusp 2003)
12 Testes que detectam as alergias
Para que haja uma detecccedilatildeo mais eficaz da hipersensibilidade do tipo I satildeo
realizados testes com a finalidade de determinar o aleacutergeno ou aqueles que
desencadeiam as reaccedilotildees aleacutergicas em determinados pacientes (Binotti et al 2001)
Um dos mais utilizados satildeo os testes cutacircneos que determinam a capacidade de
diferentes aleacutergenos de produzirem uma reaccedilatildeo de paacutepula e eritema do tipo I em
pacientes predispostos Pequenas doses de vaacuterios aleacutergenos suspeitos satildeo injetadas
separadamente atraveacutes de punturas na pele do paciente geralmente no antebraccedilo
Se a pessoa tiver IgE ligada a mastoacutecitos especiacuteficos contra um dos
aleacutergenos o local iraacute desenvolver dentro de minutos uma reaccedilatildeo de paacutepula e
eritema semelhante a uma picada de inseto (Janeway et al 2000) A figura mostra
o teste cutacircneo
Figura 9 A fotografia mostra o teste cutacircneo que detecta a de hipersensibilidade Tipo I Fonte Goldsby et al 2002
Haacute um outro teste o radioalergoadsrvente ou (RAST) que mede o niacutevel
seacuterico de IgE especiacutefico contra determinado componente alergecircnico no paciente
Nesse imunoensaio discos de papel cada um recoberto com um componente
24
alergecircnico suspeito satildeo imersos no soro do paciente para permitir a ligaccedilatildeo de
qualquer anticorpo aleacutergeno-especiacutefico referente ao 1ordm disco (Sharon et al 1998)
Apoacutes lavagem dos anticorpos natildeo ligados o nuacutemero de IgE eacute determinada
mediante tratamento com anti-IgE humanas marcados produzidos em coelhos 2ordm
anticorpo remoccedilatildeo dos anticorpos anti-IgE natildeo ligados por lavagem e
determinaccedilatildeo da quantidade de marcador Originalmente utilizava-se o 2ordm
anticorpo marcado com isoacutetopo radioativo o Rast eacute utilizado sempre que for
impossiacutevel efetuar um teste cutacircneo devido agrave lesatildeo da pele ou outras razotildees
(Janeway et al 2000) A figura abaixo apresenta um modelo do teste
Radioalergoadsorvente
Figura 10 Modelo do teste Radioalergoadsorvente (RAST) Fonte
Sharon 2000
13 Terapia para a hipersensibilidade Tipo I
As estrateacutegias atuais usadas para o tratamento da alergia tecircm como
objetivo a prevenccedilatildeo ou melhora dos sintomas os tratamentos incluiacutedos satildeo ndash a
prevenccedilatildeo que consiste em evitar o aleacutergeno Em alguns casos como na asma
isso pode ser feito ao se desfazer de um animal de estimaccedilatildeo no caso de febre do
25
feno o paciente pode mudar-se para uma regiatildeo de clima diferente evitando
assim o poacutelen agressor (Janeway et al 2000)
A terapia com a hipossensibilizaccedilatildeo ao aleacutergeno agressor que algumas
vezes pode ser efetuada atraveacutes de injeccedilotildees repetidas de doses crescentes de
aleacutergeno ou de altas doses de peptiacutedeos sinteacuteticos que representam epiacutetopos
imunodominantes de ceacutelulas T no aleacutergeno Acredita-se que esses tratamentos
atuam atraveacutes de vaacuterios mecanismos incluindo terapia com aleacutergenos injetados
em doses mais altas e por uma via diferente resulta na ativaccedilatildeo de ceacutelulas TH1
mais do que na TH2 cujas citocinas produzidas induzem as ceacutelulas B a anticorpos
IgE (Sharon 2000) Esse anticorpo espalha-se nos tecidos e ligam-se ao aleacutergeno
resultando em fagocitose dos complexos aleacutergenos ndashIgG Isso impede a ligaccedilatildeo do
aleacutergeno aos anticorpos IgE complementares sobre os mastoacutecitos bloqueando
assim a desgranulaccedilatildeo dessas ceacutelulas em seguida os anticorpos IgG satildeo
denominados bloqueadores (Scronferneker amp Pohlmann 1998)
O peptiacutedeo sinteacutetico injetado pode interagir diretamente com ceacutelulas TH2
aleacutergeno-especificas essa interaccedilatildeo na ausecircncia de sinais co-estimuladores
fornecidos pelas APC- anergiza as ceacutelulas TH2 aleacutergeno-especiacuteficas tornando-as
tolerantes ao aleacutergeno e portanto incapazes de auxiliar as ceacutelulas B aleacutergeno-
especiacuteficas (Sharon 2000)
Os componentes anti-histamiacutenicos atuam atraveacutes de sua ligaccedilatildeo a
receptores de histamina da superfiacutecie celular impedindo a ligaccedilatildeo da histamina
Haacute tambeacutem as drogas de estabilizaccedilatildeo dos mastoacutecitos e basoacutefilos que inibem a
desgranulaccedilatildeo de ambas as ceacutelulas Algumas dessas drogas atuam ao aumentar os
niacuteveis intracelulares de monofosfato de adenosina ciacuteclico um inibidor da
desgranulaccedilatildeo (Sharon 2000) Outra utilizada satildeo os agentes antiinflamatoacuterios
gerais que satildeo eficazes contra as reaccedilotildees tanto imediatas quanto tardias sendo
mais utilizado nas reaccedilotildees crocircnicas tipo I como a asma (Diiscbusp 2003) Essas
drogas incluem os hormocircnios corticosteroacuteides bem como os inibidores da
prostaglandina-sintetase que impedem a produccedilatildeo de prostaglandinas pelos
mastoacutecitos
26
CONCLUSAtildeO
A hipersensibilidade do Tipo I eacute dividida entre alergias atoacutepicas e as
anafilaxias ambas satildeo doenccedilas aleacutergicas poreacutem suas reaccedilotildees satildeo desencadeadas
de formas distintas Assim as respostas aleacutergicas satildeo diferentemente
desenvolvidas nos organismos
Ao contraacuterio do que se pensa as alergias podem ser desencadeadas por
vaacuterios fatores e natildeo somente por aleacutergenos como poacutelen e fezes de aacutecaros de
poeira domiciliar Vaacuterias satildeo as evidecircncias que indicam a hereditariedade geneacutetica
como a causa mais acentuada a desenvolver doenccedilas aleacutergicas explicando assim
o porquecirc de alguns organismos reagirem ao mesmo antiacutegeno com produccedilatildeo de
IgE e outros natildeo A geneacutetica eacute o principal fator envolvido no surgimento das
atopias em especial a asma
Outros fatores tambeacutem satildeo responsaacuteveis pelo aparecimento das doenccedilas
aleacutergicas como dose via de administraccedilatildeo e nuacutemero de exposiccedilatildeo a aleacutergenos
pois algumas pessoas satildeo mais suscetiacuteveis a determinado antiacutegeno em relaccedilatildeo a
outras Outro fator importante eacute a tendecircncia a produzir IgE tendo um niacutevel de
IgE-seacuterica constantemente alto deficiecircncia das ceacutelulas T infecccedilatildeo viral no trato
respiratoacuterio superior o que estimula o desenvolvimento de asma
A poluiccedilatildeo ambiental eacute considerado um fator a mais no surgimento de
crises aleacutergicas
27
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30
para os linfonodos locais apresentando o antiacutegeno aos linfoacutecitos T Acredita-se
que as substacircncias natildeo proteacuteicas como a penicilina sejam transformadas em
aleacutergenos atraveacutes de seu acoplamento a proteiacutena do hospedeiro atuando como
haptenos (Goldsby et al 2002)
Essas proteiacutenas modificadas do hospedeiro podem ser internalizadas pelas
ceacutelulas dendriacuteticas e ceacutelulas de Langerhans e os peptiacutedeos contendo o hapteno
complexados com moleacuteculas de MHC da classe II podem ser apresentado agraves
ceacutelulas T Os linfoacutecitos B aleacutergenosndashespeciacuteficos satildeo ativados pela sua interaccedilatildeo
com o aleacutergeno e pelo auxiacutelio das ceacutelulas T com consequumlente proliferaccedilatildeo
diferenciaccedilatildeo e mudanccedila para a produccedilatildeo e secreccedilatildeo de IgE (Scroferneker amp
Pahlmann 1998) O anticorpo IgE aleacutergenondashespeciacutefico bem como alguns dos
linfoacutecitos TH2 e B aleacutergenondashespeciacutefico ativados e linfoacutecitos de memoacuteria
distribuemndashse na circulaccedilatildeo e em seguida dirigem-se para a submucosa e para
pele Nesses locais as IgEs ligam-se a mastoacutecitos sensibilizando-os (Whait et al
2001)
Figura 3 Um exemplo de Mecanismo indutor da Hipersensibilidade tipo I Fonte Goldsby et al 2002
A entrada repetida do aleacutergeno nos tecidos natildeo apenas desencadeia reaccedilotildees
do tipo I como tambeacutem ativa e expande ainda mais os linfoacutecitos T e B aleacutergeno-
especiacuteficos nos tecidos e linfonodos locais Por esse motivo a exposiccedilatildeo
recorrente a aleacutergeno quase sempre resulta na intensificaccedilatildeo das reaccedilotildees do tipo I
11
Embora a desgranulaccedilatildeo dos mastoacutecitos seja geralmente iniciada pela ligaccedilatildeo
cruzada da IgE ligada vaacuterios outros estiacutemulos podem tambeacutem desencadear esse
processo incluindo as anafilatoxinas vaacuterias drogas como a HCTH sinteacutetica ou
(hormocircnio adrenocorticotroacutepico) codeiacutena e morfina (Roitt et al 1999)
Os diferentes tipos de Aleacutergeno que estimulam a siacutentese de IgE
O termo aleacutergeno refere-se especificamente aos antiacutegenos natildeo-parasitaacuterios
que satildeo capazes de estimularem respostas hipersensiacuteveis do tipo I em indiviacuteduos
aleacutergicos (Nagura amp Gershuwin 2002) Os aleacutergenos satildeo apenas uma pequena
proporccedilatildeo de todas as proteiacutenas que os seres humanos inalam
A maioria dos aleacutergenos satildeo proteiacutenas pequenas e soluacuteveis que estatildeo
presentes em partiacuteculas ressecadas de materiais derivado de plantas e de animais
como os gratildeos de poacutelen uma mistura de pecirclos de gatos saliva e fezes secas de
aacutecaros de poeira domeacutestica (Reedbusiness 2003) As partiacuteculas ressecadas e leves
satildeo veiculadas pelo ar e inaladas pelos seres humanos quando respiram Uma vez
inaladas as partiacuteculas satildeo aprisionadas pelo muco que reveste os epiteacutelios das vias
aeacutereas e dos pulmotildees Elas se reidratam liberando as proteiacutenas antigecircnicas
(Parham 2001) Entatildeo esses antiacutegenos satildeo transportados as ceacutelulas apresentadoras
de antiacutegenos na mucosa
Os antiacutegenos satildeo processados e apresentados por elas para as ceacutelulas
TCD-4 estimulando uma resposta TH2 que conduz a produccedilatildeo de IgE e sua
ligaccedilatildeo aos mastoacutecitos Os antiacutegenos proteacuteicos soluacuteveis satildeo mais eficientemente
liberados pelas partiacuteculas e penetram na mucosa (Diicbusp 2003) Uma proporccedilatildeo
substacircncial dos aleacutergenos satildeo as proteases eacute provaacutevel que suas atividades
enzimaacuteticas facilitem a degradaccedilatildeo da partiacutecula a liberaccedilatildeo do aleacutergeno e a
geraccedilatildeo de peptiacutedeos que estimulam as ceacutelulas TH2
O principal aleacutergeno responsaacutevel por mais de 20 das alergias na
populaccedilatildeo humana da Ameacuterica do Norte eacute a cisteiacutena protease derivada do
Dermatophagoides pteronyssinus (Aacutecaro) Acredita-se que os avanccedilos nos
sistemas de calefaccedilatildeo e de resfriamento de casas de escritoacuterios e de outras
instalaccedilotildees sejam responsaacuteveis pela prevalecircncia dessa alergia pois fornecem um
12
ambiente que estimula o crescimento do Dermatophagoides pteronyssinus e o
ressecamento de suas fezes As correntes de ar criadas pelos sistemas de
circulaccedilatildeo forccedilada pelo ar condicionado e pelo aspirador de poacute ajudam a mover
as partiacuteculas no ar onde seratildeo inspiradas pelas pessoas do local (Bellou 2003)
Figura 4
Figura 4 Mostra um aacutecaro e seus excrementos que em geral provocam aleacutergicas atoacutepicas Fonte Roitt et al 1999
A cisteiacutena protease do Dermatophagoides pteronyssinus estaacute relacionada
com a protease papaiacutena que provem do mamatildeo e eacute usada em culinaacuteria como
amaciante de carne O trabalhador envolvido na produccedilatildeo comercial de papaiacutena
torna ndashse aleacutergico aacute enzima um exemplo de doenccedila imunoloacutegica ocupacional
(Janeway et al 2000)
De modo similar a protease subtilisina o componente bioloacutegico de alguns
detergentes de lavanderia causa alergia em funcionaacuterios desse ambiente de
trabalho (Binotti et al 2001) A quimopapaiacutena uma protease relacionada a
papaiacutena eacute usada em medicina para degradar os discos intervertebrais em pacientes
com ciaacutetica Uma complicaccedilatildeo rara desse procedimento afeta os pacientes que satildeo
sensibilizados a quimiopapaiacutena eles sofrem uma resposta aleacutergica sistecircmica
aguda a enzima podendo causar choque anafilaacutetico (Parham 2001)
13
7 As fases da Hipersensibilidade do Tipo I
Fase imediata e Tardia
As reaccedilotildees de hipersensibilidade tipo I podem ser divididas em dois
estaacutegios ambos resultante da ligaccedilatildeo cruzada dos anticorpos IgE mediada por
aleacutergeno nos mastoacutecitos e basoacutefilos O primeiro estaacutegio eacute denominado reaccedilatildeo
imediata que ocorre em poucos minutos apoacutes o encontro com o aleacutergeno essa
reaccedilatildeo eacute causada pela liberaccedilatildeo de mediadores inflamatoacuterios dos mastoacutecitos e
basoacutefilos tendo como consequumlecircncia dilataccedilatildeo capilar e aumento da
permeabilidade vascular grande concentraccedilatildeo de eritroacutecitos e de liacutequido no local
do aleacutergeno resultando nas manifestaccedilotildees cliacutenicas iniciais das reaccedilotildees locais e
sistecircmicas de tipo I (Sharon et al 2000)
O segundo estaacutegio ocorre apoacutes a reaccedilatildeo imediata sendo denominada
reaccedilatildeo de fase tardia Essa reaccedilatildeo que se manifesta dentro de vaacuterias horas apoacutes o
contato com o aleacutergeno eacute causada por citocinas incluindo quimiocinas e outros
fatores quimiotaacuteticos no local de encontro do aleacutergeno (Miranet 2003)
Entre as ceacutelulas recrutadas encontram-se os linfoacutecitos TH2 e B ativados
aleacutergenosndashespeciacuteficos as ceacutelulas TH2 ativadas que por sua vez secretam
citocinas promovendo a desgranulaccedilatildeo induzidas por aleacutergenos dos mastoacutecitos e
basoacutefilos recrutados e a interlucina 5 que promove a ativaccedilatildeo diferenciaccedilatildeo e
sobrevida dos eosinoacutefilos recrutados (SBI 2003) Os eosinoacutefilos satildeo
particularmente importantes na reaccedilatildeo de fase tardia A proteiacutena baacutesica principal e
outras proteiacutenas catiocircnicas liberadas pelos eosinoacutefilos ativados provoca lesatildeo do
tecido e nervos locais Figura 5
14
Figura 50 A figura apresenta a reaccedilatildeo imediata e tardia do Tipo I Fonte Roitt et al 1999
8 Reaccedilatildeo Cruzada
A desgranulaccedilatildeo mediada pela IgE comeccedila quando um aleacutergeno faz
ligaccedilatildeo cruzada com uma IgE ligada ou fixada ao receptor Fc na superfiacutecie de um
mastoacutecito ou um basoacutefilo Somente a ligaccedilatildeo da IgE ao receptor FCERI
aparentemente natildeo tem efeito em uma ceacutelula-alvo Apenas apoacutes ocorrer a ligaccedilatildeo
cruzada pelo aleacutergeno ao complexo IgE-receptor eacute que a desgranulaccedilatildeo se inicia
(Goldsby et al 2002)
A importacircncia da ligaccedilatildeo cruzada eacute indicada pela incapacidade dos
aleacutergenos monovalentes que natildeo conseguem se ligar de maneira cruzada aacute IgE
fixada e deflagrarem a desgranulaccedilatildeo (Roitt et al 1999)
Pesquisas experimentais sobre os complexos aleacutergenos da IgE preacute-
formada nos quais a proporccedilatildeo entre a IgE e o aleacutergeno foram cuidadosamente
monitoradas revelam que os complexos que possuiacuteam razatildeo IgEaleacutergeno de 12
natildeo induziam a desgranulaccedilatildeo e promoviam a ligaccedilatildeo cruzada dos receptores
(Goldsby et al 2002)
Outros experimentos revelaram que eacute realmente a ligaccedilatildeo cruzada de
duas ou mais moleacuteculas de FcERI- com a IgE ligada ou natildeo que eacute essencial para a
desgranulaccedilatildeo Embora a ligaccedilatildeo cruzada seja normalmente efetuada pela
interaccedilatildeo da IgE fixada com um aleacutergeno bivalente ou multivalente a ligaccedilatildeo
15
cruzada tambeacutem pode ser efetuada por diversos meios experimentais que ignoram
a necessidade do aleacutergeno e em alguns casos ateacute mesmo da IgE (Sharon et al
2000)
9 Mediadores da Reaccedilatildeo Imediata
As manifestaccedilotildees cliacutenicas das reaccedilotildees de hipersensibilidade tipo I estatildeo
relacionadas aos efeitos bioloacutegicos dos mediadores que satildeo liberados durante a
desgranulaccedilatildeo dos mastoacutecitos e basoacutefilos (Janeway et al 2000)
Estes mediadores satildeo agentes farmacologicamente ativos que agem nos
tecidos locais e nas populaccedilotildees de ceacutelulas efetoras secundaacuterias incluindo
eosinoacutefilos neutroacutefilos linfoacutecitos T monoacutecitos e plaquetas Assim os
mediadores servem como um mecanismo efetor de amplificaccedilatildeo terminal tanto
quanto o sistema complemento serve como um amplificador da interaccedilatildeo
antiacutegeno-anticorpo (Patorarte 2003)
Quando os mediadores satildeo gerados em resposta a uma infecccedilatildeo parasitaacuteria
eles iniciam um processo de defesa beneacutefico A vasodilataccedilatildeo e o aumento da
permeabilidade vascular satildeo os resultados da liberaccedilatildeo de mediadores e causam
um influxo de plasma e ceacutelulas inflamatoacuterias para atacarem o patoacutegeno (Udesc
2003)
Por outro lado o mediador liberado induzido por antiacutegenos inadequados tais
como os aleacutergenos resulta no desnecessaacuterio aumento da permeabilidade vascular
e na inflamaccedilatildeo cujos efeitos prejudiciais excedem quaisquer efeitos beneacuteficos
(Janeway et al 2000)
Os mediadores podem ser classificados como mediador primaacuterio ou mediador
secundaacuterio Sendo os primaacuterios produzidos antes da desgranulaccedilatildeo e armazenados
nos gracircnulos Os mediadores primaacuterios mais significantes satildeo as histaminas
proteases fator quimiotaacutetico de eosinoacutefilos de neutroacutefilo e heparina (Goldsby et
al 2002) Os secundaacuterios satildeo sintetizados apoacutes a ativaccedilatildeo da ceacutelula-alvo liberados
pela degradaccedilatildeo dos fosfolipiacutedeos de membrana durante o processo de
desgranulaccedilatildeo Os principais mediadores secundaacuterios incluem o fator de ativaccedilatildeo
16
de plaquetas leucotrienos prostaglandinas bradicinina e vaacuterias citocinas
(Goldsby et al 2002)
A histamina que eacute formada pela descarboxilaccedilatildeo do aminoaacutecido histidina
eacute o principal componente dos gracircnulos dos mastoacutecitos participando com cerca de
10 do peso dos gracircnulos Como ela eacute armazenada preacute-formada nos gracircnulos
seus efeitos bioloacutegicos satildeo observados dentro de minutos apoacutes a ativaccedilatildeo dos
mastoacutecitos (Roitt et al 1999) Uma vez que os gracircnulos satildeo liberados pelos
mastoacutecitos a histamina inicialmente se liga aos receptores especiacuteficos nas vaacuterias
ceacutelulas-alvo
Trecircs tipos de receptores de histamina designados de H1 H2 e H3 foram
identificados estes receptores tecircm diferentes distribuiccedilotildees tissulares e medeiam os
diferentes efeitos quando eles se ligam aacute histamina A maioria dos efeitos
bioloacutegicos da histamina nas reaccedilotildees aleacutergicas eacute mediada pela ligaccedilatildeo da histamina
aos receptores H1 (Binotti et al 2001) Esta ligaccedilatildeo induz a contraccedilatildeo dos
muacutesculos lisos do intestino e dos brocircnquios aumentando a permeabilidade das
vecircnulas e a secreccedilatildeo de muco pelas ceacutelulas caliciformes A interaccedilatildeo da histamina
com os receptores H2 aumenta a vasopermeabilidade e a dilataccedilatildeo estimula as
glacircndulas exoacutecrinas A ligaccedilatildeo da histamina aos receptores H2 dos mastoacutecitos e
basoacutefilos suprime a desgranulaccedilatildeo assim a histamina exerce uma
retroalimentaccedilatildeo negativa na liberaccedilatildeo dos mediadores (Roitt et al 1999)
Como mediadores secundaacuterios os leucotrienos e as prostaglandinas natildeo satildeo
formados ateacute que os mastoacutecitos sofram a desgranulaccedilatildeo e a degradaccedilatildeo enzimaacutetica
dos fosfolipiacutedeos da membrana plasmaacutetica Uma cascata enzimaacutetica resultante
gera as prostaglandinas e os leucotrienos (Goldsby et al 2002) Entretanto este
processo leva muito mais tempo para que seus efeitos bioloacutegicos se tornem
aparentes No entanto os efeitos destes mediadores satildeo muito mais pronunciados
e duram muito mais tempo do que aqueles da histamina os leucotrienos medeiam
a broncoconstriccedilatildeo aumento da permeabilidade vascular e a produccedilatildeo de muco
(Binotti et al 2001)
A prostaglandina causa broncoconstriccedilatildeo a contraccedilatildeo dos muacutesculos lisos dos
brocircnquios e da traqueacuteia humana parece ser mediada pela histamina mas dentro
de 30 a 60 segundos (Ratiopham 2003) Uma contraccedilatildeo posterior eacute mediada pelos
17
leucotrienos e prostaglandinas sendo ativos em niacuteveis nanomolares os
leucotrienos satildeo ateacute 1000 vezes mais potentes como broncoconstritores do que a
histamina e satildeo tambeacutem potentes estimulantes da permeabilidade vascular e da
secreccedilatildeo de muco Em humanos acredita-se que os leucotrienos contribuem para
o broncoespasmo prolongado e o acuacutemulo de muco observados nos asmaacuteticos
(Janeway et al 2000)
A complexidade da reaccedilatildeo do tipo I eacute corroborada pela variedade das
citocinas liberadas pelos mastoacutecitos e eosinoacutefilos Algumas dessas ceacutelulas podem
contribuir para as manifestaccedilotildees cliacutenicas da hipersensibilidade imediata os
mastoacutecitos humanos secretam as IL-4 IL-5 IL-6 e o TNFα (SBI 2003) Estas
citocinas alteram o microambiente local conduzindo ao recrutamento das ceacutelulas
inflamatoacuterias tais como os neutroacutefilos e os eosinoacutefilos As IL-4 aumentam a
produccedilatildeo de IgE pelas ceacutelulas B e a IL-5 eacute especialmente importante no
recrutamento a na ativaccedilatildeo dos eosinoacutefilos (Miranet 2003)
As elevadas concentraccedilotildees de TNFα secretadas pelos mastoacutecitos podem
contribuir para o choque na anafilaxia sistecircmica Este efeito pode ser semelhante
ao papel do TNFα no choque seacuteptico bacteriano e na siacutendrome do choque toacutexico
10 Reaccedilotildees Locais e Sistecircmicas de Tipo I
As reaccedilotildees de hipersensibilidade imediata acontecem em sua maioria no
local de entrada do aleacutergeno no organismo podendo ser local ou sistecircmica (Roitt
et al 1999) Entretanto algumas pessoas podem ter uma anormalidade
denominada atopia uma predisposiccedilatildeo hereditaacuteria ao desenvolvimento das reaccedilotildees
de hipersensibilidade do tipo I contra os antiacutegenos ambientais comuns (Benjamini
et al 2000)
As atopias geralmente satildeo caracterizadas por reaccedilotildees locais que ocorrem
no siacutetio de entrada do aleacutergeno no corpo isto eacute em superfiacutecies mucosas ou em
linfonodos locais acarretando algumas siacutendromes locais como a febre do feno
tambeacutem denominada Rinite aleacutergica em que os aleacutergenos consistem em geral de
componentes de poacutelen de gramiacuteneas ou de aacutervores (Janeway et al 1999)
18
A interaccedilatildeo do aleacutergeno com anticorpos IgE complementares ligados a
mastoacutecitos ocorre na submucosa nasal e nos tecidos da conjuntiva produzindo
espirros secreccedilatildeo de muco prurido e lacrimejamento dos olhos os pruridos
ocorrentes provecircm de uma estimulaccedilatildeo das terminaccedilotildees nervosas por histamina
(Ratiopham 2003) O graacutefico abaixo exemplifica a relaccedilatildeo da IgE com
desenvolvimento de atopias
Figura 6 O graacutefico 1-representa a concentraccedilatildeo de IgE indicando um aumento de pacientes com eczema atoacutepico No graacutefico 2- mostra que quanto mais alto os niacuteveis de IgE maior a probabilidade de atopias Fonte Roitt et al 1999
Na asma que eacute a principal atopia- os aleacutergenos satildeo inalados e
frequumlentemente constituiacutedos por poacutelens pecirclos de animais e fezes de aacutecaros de
poeira A interaccedilatildeo do aleacutergeno com IgE complementares ligados a mastoacutecitos
ocorre na submucosa das vias aeacutereas resultando em um aumento da secreccedilatildeo de
muco tosse e constriccedilatildeo das vias aeacutereas com consequumlente dificuldade na
respiraccedilatildeo (Nagura amp Gershwin 2002)
Na reaccedilatildeo aleacutergica provocada por inseto os aleacutergenos penetram atraveacutes da
pele como nas picadas de mosquitos e ferroadas de abelhas A interaccedilatildeo do
aleacutergeno com o anticorpo IgE ligado a mastoacutecitos ocorre na pele e como
consequumlecircncia produz a reaccedilatildeo inflamatoacuteria originando edemas Em decorrecircncia
do acuacutemulo de liacutequido no local do aleacutergeno- circundada por uma faixa de
vermelhidatildeo ou rubor causada pela dilataccedilatildeo dos capilares com o acuacutemulo de
eritroacutecitos essa resposta eacute denominada reaccedilatildeo de paacutepula e eritema em que a
19
paacutepula refere-se a aacuterea intumescida e o eritema a margem de vermelhidatildeo
(Sharon 2000)
Alergias a alimentos e drogas em sua maioria natildeo satildeo provocadas por
alimentos exoacuteticos como perdizes e tacircmaras mas sim por aqueles que fazem
parte da nossa dieta diaacuteria como ovos leite trigo entre outros alimentos comuns
Isso se deve pelo fato de quanto mais proteiacutena tiver o alimento maiores satildeo as
chances de desencadear uma reaccedilatildeo aleacutergica pois na hora da digestatildeo as
moleacuteculas de proteiacutenas satildeo mais difiacuteceis de serem lsquorsquoquebradasrsquorsquo podendo aacutes vezes
entrar por inteiro na corrente sanguumliacutenea o que leva as ceacutelulas do sistema
imunoloacutegico confundirem essas moleacuteculas com corpos estranhos como viacuterus e
bacteacuterias consequumlentemente acabam atacando essas proteiacutenas provocando uma
reaccedilatildeo aleacutergica no organismo (Goldsby et al 2002)
A interaccedilatildeo do aleacutergeno com anticorpos IgE complementares ligados a
mastoacutecitos ocorre na submucosa do intestino resultando em acuacutemulo de liacutequido
peristaltismo com coacutelicas vocircmitos e diarreacuteia Os aleacutergenos alimentares tambeacutem
podem atravessar o epiteacutelio intestinal e difundir-se atraveacutes do sangue para outras
aeacutereas do corpo onde podem agir com IgE ligada a mastoacutecitos produzindo
reaccedilotildees do tipo imediato (Natura amp Gershwin 2002)
Os sintomas mais comuns consistem em erupccedilotildees cutacircneas como urticaacuteria
e eczema alguns aleacutergenos alimentares causam erupccedilotildees cutacircneas sem qualquer
sintoma gastrintestinal A fotografia seguinte mostra eczemas de uma atopia
Figura 7 Eczema atoacutepicos em fase tardia Fonte Roitt et al 1999
20
Os pulmotildees constituem outro local para o qual pode ocorrer difusatildeo de
aleacutergenos alimentares podendo desencadear uma crise asmaacutetica (Sharon 2000)
As reaccedilotildees sistecircmicas do tipo imediato podem ser generalizadas em alguns casos
afetar muacuteltiplos locais do organismo
Essas reaccedilotildees sistecircmicas do tipo I satildeo deflagradas pela interaccedilatildeo do
aleacutergeno com IgE ligados a mastoacutecitos e basoacutefilos em muitos tecidos e no sangue
com desgranulaccedilatildeo subsequumlente dessas ceacutelulas (Nagura amp Gershwin 2002) A
consequumlente inflamaccedilatildeo generalizada resulta em dilataccedilatildeo capilar com aumento
da permeabilidade vascular provocando com frequumlecircncia edemas dos laacutebios da
liacutengua e da laringe dificultando a degluticcedilatildeo e a respiraccedilatildeo
A contraccedilatildeo da musculatura lisa nos pulmotildees resulta em constriccedilatildeo das
vias aeacutereas impedindo ainda mais a respiraccedilatildeo resultando em um aumento da
relaccedilatildeo entre dioacutexido de carbono e oxigecircnio no sangue (Udesc 2003) Esse
processo pode levar aacute perda da consciecircncia devido a um suprimento inadequado
de oxigeno para o ceacuterebro a dilataccedilatildeo disseminada dos capilares e dos vasos
sanguumliacuteneos de maior calibre provoca uma queda da pressatildeo arterial e a ocorrecircncia
de uma queda draacutestica na pressatildeo arterial eacute frequumlentemente fatal Essa reaccedilatildeo eacute
denominada como choque anafilaacutetico (Bellou et al 2003)
Sendo importante entender que anafilaxia e reaccedilatildeo anafilactoacuteide natildeo satildeo a
mesma resposta imune pois a reaccedilatildeo anafilactoacuteide eacute uma reaccedilatildeo sistecircmica
clinicamente semelhante agrave anafilaxia mas que natildeo eacute causada por resposta imune
mediada por IgE (Udesc 2003)
Estudos recentes indicam que as deficiecircncias de ceacutelulas T estatildeo associadas
com atopias pois pacientes com eczema atoacutepico apresentam nuacutemeros reduzidos
de ceacutelulas TCD8+ e uma imunidade celular reduzida observada in vitro (Hanf et
al 2003)
A anafilaxia e a reaccedilatildeo anafilactoacuteide em geral satildeo imediatas e ocorrem em
30 minutos apoacutes a exposiccedilatildeo ao agente causal mas em alguns casos pode surgir
depois de uma hora ou mais Vaacuterios fatores podem influenciar a incidecircncia de
anafilaxia incluindo histoacuterias de atopias subjacentes vias de administraccedilatildeo do
antiacutegeno ou agente causador e idade e sexo do paciente (SBI 2003) A fotografia
mostra uma reaccedilatildeo anafilaacutetica causada por picada de inseto em uma mulher
21
Figura 8 Reaccedilatildeo anafilaacutetica causada por picada de inseto Fonte Roitt et al 1999
Essas reaccedilotildees sistecircmicas do tipo I ocorrem em indiviacuteduos hipersensiacuteveis
em resposta a aleacutergenos que satildeo injetados diretamente no sangue ou que se
difundem de seu local de entrada para outra aacuterea do corpo atraveacutes da circulaccedilatildeo
As imunoglobulinas de classe E satildeo sintetizadas pelas ceacutelulas plasmaacuteticas
localizadas nos linfonodos que drenam o siacutetio de entrada do antiacutegeno nos siacutetios
de reaccedilotildees aleacutergicas pelas ceacutelulas plasmaacuteticas derivadas dos centros germinativos
que se desenvolvem nos tecidos inflamados (Janeway et al 2000)
11 Fatores geneacuteticos que predispotildeem a Hipersensibilidade do Tipo I
Estima-se que 40 da populaccedilatildeo ocidental possuem uma tendecircncia
exagerada a produzir IgE a uma ampla variedade de aleacutergenos ambientais comuns
proporcionando a elas atopias que parece ser influenciada por vaacuterios loci
geneacuteticos (Sharon 2000) A probabilidade de um indiviacuteduo tornar-se atoacutepico eacute
baixa quando ambos os pais natildeo satildeo intermediaacuteria se um dos progenitores for e
elevada se ambos forem atoacutepicos Os indiviacuteduos atoacutepicos tecircm niacuteveis totais mais
22
elevados de IgE na circulaccedilatildeo e niacuteveis mais elevados de eosinoacutefilos que as
pessoas normais (Janeway et al 2000)
Estudos de famiacutelias atoacutepicas sugerem que o loci nos cromossomos 11q e
5q podem ser importantes para determinar a presenccedila de atopias uma vez que
genes candidatos que podem afetar as respostas de IgE satildeo encontrados nessas
regiotildees O gene candidato no cromossomo 11 codifica a subunidade β do receptor
de IgE de alta afinidade ao passo que no cromossomo 5 haacute um grupo de genes
intimamente ligados que incluem aqueles para IL-3 IL-4 IL-5 IL-9 IL12 IL-13
e fator estimulante de colocircnias de granuloacutecitos e macroacutefagos (Nagura amp Gershwin
2002)
Estas citocinas satildeo importantes na mudanccedila de isotipo para IgE na
sobrevivecircncia dos eosinoacutefilos e na proliferaccedilatildeo dos mastoacutecitos particularmente haacute
uma variaccedilatildeo geneacutetica hereditaacuteria na regiatildeo do promotor de gene da IL-4
associada com niacuteveis elevados de IgE em indiviacuteduos atoacutepicos o promotor
variante dirige um aumento na expressatildeo de um gene repoacuterter em sistemas
experimentais (Hanf 2003)
Um outro tipo de variaccedilatildeo hereditaacuteria nas respostas de IgE estaacute ligado a
regiatildeo MHC de classe II que afeta as respostas a aleacutergeno especiacutefico a produccedilatildeo
especifica de IgE a aleacutergenos individuais estaacute associada ao alelo HLA de classe
II que possui um controle geneacutetico no cromossomo 6 e particularmente de
MHCPeptiacutedeo que pode favorecer uma resposta de TH2 Um exemplo eacute a
resposta de IgE a vaacuterios aleacutergenos do poacutelen de Artemiacutesia que estatildeo relacionados
com o alelo MHC II DRB11501 (Janeway et al 2000) Assim muitos indiviacuteduos
satildeo geralmente predispostos a produzir respostas TH2 e especificamente
predispostos a responder a alguns aleacutergenos mais do que outro entretanto alergias
a drogas comuns como penicilina natildeo mostram associaccedilatildeo com o MHCII ou com
presenccedila e ausecircncia de atopias (Natura amp Gershwin 2002)
Haacute evidencias de que um estado de atopia e a suscetibilidade associada a
asma rinite e eczema podem ser determinados por diferentes genes em diferentes
populaccedilotildees Associaccedilotildees geneacuteticas encontradas em um grupo de pacientes
frequumlentemente natildeo tecircm sido confirmadas em pacientes de origens eacutetnicas Alguns
genes afetam poucos aspectos particulares da doenccedila aleacutergica Como na asma
23
existem evidecircncias de que diferentes genes afetam pelo menos trecircs aspectos de
fenoacutetipo da doenccedila-a produccedilatildeo de IgE a resposta inflamatoacuteria e a resposta clinica-
a diferentes tipos de tratamento (Diicbusp 2003)
12 Testes que detectam as alergias
Para que haja uma detecccedilatildeo mais eficaz da hipersensibilidade do tipo I satildeo
realizados testes com a finalidade de determinar o aleacutergeno ou aqueles que
desencadeiam as reaccedilotildees aleacutergicas em determinados pacientes (Binotti et al 2001)
Um dos mais utilizados satildeo os testes cutacircneos que determinam a capacidade de
diferentes aleacutergenos de produzirem uma reaccedilatildeo de paacutepula e eritema do tipo I em
pacientes predispostos Pequenas doses de vaacuterios aleacutergenos suspeitos satildeo injetadas
separadamente atraveacutes de punturas na pele do paciente geralmente no antebraccedilo
Se a pessoa tiver IgE ligada a mastoacutecitos especiacuteficos contra um dos
aleacutergenos o local iraacute desenvolver dentro de minutos uma reaccedilatildeo de paacutepula e
eritema semelhante a uma picada de inseto (Janeway et al 2000) A figura mostra
o teste cutacircneo
Figura 9 A fotografia mostra o teste cutacircneo que detecta a de hipersensibilidade Tipo I Fonte Goldsby et al 2002
Haacute um outro teste o radioalergoadsrvente ou (RAST) que mede o niacutevel
seacuterico de IgE especiacutefico contra determinado componente alergecircnico no paciente
Nesse imunoensaio discos de papel cada um recoberto com um componente
24
alergecircnico suspeito satildeo imersos no soro do paciente para permitir a ligaccedilatildeo de
qualquer anticorpo aleacutergeno-especiacutefico referente ao 1ordm disco (Sharon et al 1998)
Apoacutes lavagem dos anticorpos natildeo ligados o nuacutemero de IgE eacute determinada
mediante tratamento com anti-IgE humanas marcados produzidos em coelhos 2ordm
anticorpo remoccedilatildeo dos anticorpos anti-IgE natildeo ligados por lavagem e
determinaccedilatildeo da quantidade de marcador Originalmente utilizava-se o 2ordm
anticorpo marcado com isoacutetopo radioativo o Rast eacute utilizado sempre que for
impossiacutevel efetuar um teste cutacircneo devido agrave lesatildeo da pele ou outras razotildees
(Janeway et al 2000) A figura abaixo apresenta um modelo do teste
Radioalergoadsorvente
Figura 10 Modelo do teste Radioalergoadsorvente (RAST) Fonte
Sharon 2000
13 Terapia para a hipersensibilidade Tipo I
As estrateacutegias atuais usadas para o tratamento da alergia tecircm como
objetivo a prevenccedilatildeo ou melhora dos sintomas os tratamentos incluiacutedos satildeo ndash a
prevenccedilatildeo que consiste em evitar o aleacutergeno Em alguns casos como na asma
isso pode ser feito ao se desfazer de um animal de estimaccedilatildeo no caso de febre do
25
feno o paciente pode mudar-se para uma regiatildeo de clima diferente evitando
assim o poacutelen agressor (Janeway et al 2000)
A terapia com a hipossensibilizaccedilatildeo ao aleacutergeno agressor que algumas
vezes pode ser efetuada atraveacutes de injeccedilotildees repetidas de doses crescentes de
aleacutergeno ou de altas doses de peptiacutedeos sinteacuteticos que representam epiacutetopos
imunodominantes de ceacutelulas T no aleacutergeno Acredita-se que esses tratamentos
atuam atraveacutes de vaacuterios mecanismos incluindo terapia com aleacutergenos injetados
em doses mais altas e por uma via diferente resulta na ativaccedilatildeo de ceacutelulas TH1
mais do que na TH2 cujas citocinas produzidas induzem as ceacutelulas B a anticorpos
IgE (Sharon 2000) Esse anticorpo espalha-se nos tecidos e ligam-se ao aleacutergeno
resultando em fagocitose dos complexos aleacutergenos ndashIgG Isso impede a ligaccedilatildeo do
aleacutergeno aos anticorpos IgE complementares sobre os mastoacutecitos bloqueando
assim a desgranulaccedilatildeo dessas ceacutelulas em seguida os anticorpos IgG satildeo
denominados bloqueadores (Scronferneker amp Pohlmann 1998)
O peptiacutedeo sinteacutetico injetado pode interagir diretamente com ceacutelulas TH2
aleacutergeno-especificas essa interaccedilatildeo na ausecircncia de sinais co-estimuladores
fornecidos pelas APC- anergiza as ceacutelulas TH2 aleacutergeno-especiacuteficas tornando-as
tolerantes ao aleacutergeno e portanto incapazes de auxiliar as ceacutelulas B aleacutergeno-
especiacuteficas (Sharon 2000)
Os componentes anti-histamiacutenicos atuam atraveacutes de sua ligaccedilatildeo a
receptores de histamina da superfiacutecie celular impedindo a ligaccedilatildeo da histamina
Haacute tambeacutem as drogas de estabilizaccedilatildeo dos mastoacutecitos e basoacutefilos que inibem a
desgranulaccedilatildeo de ambas as ceacutelulas Algumas dessas drogas atuam ao aumentar os
niacuteveis intracelulares de monofosfato de adenosina ciacuteclico um inibidor da
desgranulaccedilatildeo (Sharon 2000) Outra utilizada satildeo os agentes antiinflamatoacuterios
gerais que satildeo eficazes contra as reaccedilotildees tanto imediatas quanto tardias sendo
mais utilizado nas reaccedilotildees crocircnicas tipo I como a asma (Diiscbusp 2003) Essas
drogas incluem os hormocircnios corticosteroacuteides bem como os inibidores da
prostaglandina-sintetase que impedem a produccedilatildeo de prostaglandinas pelos
mastoacutecitos
26
CONCLUSAtildeO
A hipersensibilidade do Tipo I eacute dividida entre alergias atoacutepicas e as
anafilaxias ambas satildeo doenccedilas aleacutergicas poreacutem suas reaccedilotildees satildeo desencadeadas
de formas distintas Assim as respostas aleacutergicas satildeo diferentemente
desenvolvidas nos organismos
Ao contraacuterio do que se pensa as alergias podem ser desencadeadas por
vaacuterios fatores e natildeo somente por aleacutergenos como poacutelen e fezes de aacutecaros de
poeira domiciliar Vaacuterias satildeo as evidecircncias que indicam a hereditariedade geneacutetica
como a causa mais acentuada a desenvolver doenccedilas aleacutergicas explicando assim
o porquecirc de alguns organismos reagirem ao mesmo antiacutegeno com produccedilatildeo de
IgE e outros natildeo A geneacutetica eacute o principal fator envolvido no surgimento das
atopias em especial a asma
Outros fatores tambeacutem satildeo responsaacuteveis pelo aparecimento das doenccedilas
aleacutergicas como dose via de administraccedilatildeo e nuacutemero de exposiccedilatildeo a aleacutergenos
pois algumas pessoas satildeo mais suscetiacuteveis a determinado antiacutegeno em relaccedilatildeo a
outras Outro fator importante eacute a tendecircncia a produzir IgE tendo um niacutevel de
IgE-seacuterica constantemente alto deficiecircncia das ceacutelulas T infecccedilatildeo viral no trato
respiratoacuterio superior o que estimula o desenvolvimento de asma
A poluiccedilatildeo ambiental eacute considerado um fator a mais no surgimento de
crises aleacutergicas
27
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30
Embora a desgranulaccedilatildeo dos mastoacutecitos seja geralmente iniciada pela ligaccedilatildeo
cruzada da IgE ligada vaacuterios outros estiacutemulos podem tambeacutem desencadear esse
processo incluindo as anafilatoxinas vaacuterias drogas como a HCTH sinteacutetica ou
(hormocircnio adrenocorticotroacutepico) codeiacutena e morfina (Roitt et al 1999)
Os diferentes tipos de Aleacutergeno que estimulam a siacutentese de IgE
O termo aleacutergeno refere-se especificamente aos antiacutegenos natildeo-parasitaacuterios
que satildeo capazes de estimularem respostas hipersensiacuteveis do tipo I em indiviacuteduos
aleacutergicos (Nagura amp Gershuwin 2002) Os aleacutergenos satildeo apenas uma pequena
proporccedilatildeo de todas as proteiacutenas que os seres humanos inalam
A maioria dos aleacutergenos satildeo proteiacutenas pequenas e soluacuteveis que estatildeo
presentes em partiacuteculas ressecadas de materiais derivado de plantas e de animais
como os gratildeos de poacutelen uma mistura de pecirclos de gatos saliva e fezes secas de
aacutecaros de poeira domeacutestica (Reedbusiness 2003) As partiacuteculas ressecadas e leves
satildeo veiculadas pelo ar e inaladas pelos seres humanos quando respiram Uma vez
inaladas as partiacuteculas satildeo aprisionadas pelo muco que reveste os epiteacutelios das vias
aeacutereas e dos pulmotildees Elas se reidratam liberando as proteiacutenas antigecircnicas
(Parham 2001) Entatildeo esses antiacutegenos satildeo transportados as ceacutelulas apresentadoras
de antiacutegenos na mucosa
Os antiacutegenos satildeo processados e apresentados por elas para as ceacutelulas
TCD-4 estimulando uma resposta TH2 que conduz a produccedilatildeo de IgE e sua
ligaccedilatildeo aos mastoacutecitos Os antiacutegenos proteacuteicos soluacuteveis satildeo mais eficientemente
liberados pelas partiacuteculas e penetram na mucosa (Diicbusp 2003) Uma proporccedilatildeo
substacircncial dos aleacutergenos satildeo as proteases eacute provaacutevel que suas atividades
enzimaacuteticas facilitem a degradaccedilatildeo da partiacutecula a liberaccedilatildeo do aleacutergeno e a
geraccedilatildeo de peptiacutedeos que estimulam as ceacutelulas TH2
O principal aleacutergeno responsaacutevel por mais de 20 das alergias na
populaccedilatildeo humana da Ameacuterica do Norte eacute a cisteiacutena protease derivada do
Dermatophagoides pteronyssinus (Aacutecaro) Acredita-se que os avanccedilos nos
sistemas de calefaccedilatildeo e de resfriamento de casas de escritoacuterios e de outras
instalaccedilotildees sejam responsaacuteveis pela prevalecircncia dessa alergia pois fornecem um
12
ambiente que estimula o crescimento do Dermatophagoides pteronyssinus e o
ressecamento de suas fezes As correntes de ar criadas pelos sistemas de
circulaccedilatildeo forccedilada pelo ar condicionado e pelo aspirador de poacute ajudam a mover
as partiacuteculas no ar onde seratildeo inspiradas pelas pessoas do local (Bellou 2003)
Figura 4
Figura 4 Mostra um aacutecaro e seus excrementos que em geral provocam aleacutergicas atoacutepicas Fonte Roitt et al 1999
A cisteiacutena protease do Dermatophagoides pteronyssinus estaacute relacionada
com a protease papaiacutena que provem do mamatildeo e eacute usada em culinaacuteria como
amaciante de carne O trabalhador envolvido na produccedilatildeo comercial de papaiacutena
torna ndashse aleacutergico aacute enzima um exemplo de doenccedila imunoloacutegica ocupacional
(Janeway et al 2000)
De modo similar a protease subtilisina o componente bioloacutegico de alguns
detergentes de lavanderia causa alergia em funcionaacuterios desse ambiente de
trabalho (Binotti et al 2001) A quimopapaiacutena uma protease relacionada a
papaiacutena eacute usada em medicina para degradar os discos intervertebrais em pacientes
com ciaacutetica Uma complicaccedilatildeo rara desse procedimento afeta os pacientes que satildeo
sensibilizados a quimiopapaiacutena eles sofrem uma resposta aleacutergica sistecircmica
aguda a enzima podendo causar choque anafilaacutetico (Parham 2001)
13
7 As fases da Hipersensibilidade do Tipo I
Fase imediata e Tardia
As reaccedilotildees de hipersensibilidade tipo I podem ser divididas em dois
estaacutegios ambos resultante da ligaccedilatildeo cruzada dos anticorpos IgE mediada por
aleacutergeno nos mastoacutecitos e basoacutefilos O primeiro estaacutegio eacute denominado reaccedilatildeo
imediata que ocorre em poucos minutos apoacutes o encontro com o aleacutergeno essa
reaccedilatildeo eacute causada pela liberaccedilatildeo de mediadores inflamatoacuterios dos mastoacutecitos e
basoacutefilos tendo como consequumlecircncia dilataccedilatildeo capilar e aumento da
permeabilidade vascular grande concentraccedilatildeo de eritroacutecitos e de liacutequido no local
do aleacutergeno resultando nas manifestaccedilotildees cliacutenicas iniciais das reaccedilotildees locais e
sistecircmicas de tipo I (Sharon et al 2000)
O segundo estaacutegio ocorre apoacutes a reaccedilatildeo imediata sendo denominada
reaccedilatildeo de fase tardia Essa reaccedilatildeo que se manifesta dentro de vaacuterias horas apoacutes o
contato com o aleacutergeno eacute causada por citocinas incluindo quimiocinas e outros
fatores quimiotaacuteticos no local de encontro do aleacutergeno (Miranet 2003)
Entre as ceacutelulas recrutadas encontram-se os linfoacutecitos TH2 e B ativados
aleacutergenosndashespeciacuteficos as ceacutelulas TH2 ativadas que por sua vez secretam
citocinas promovendo a desgranulaccedilatildeo induzidas por aleacutergenos dos mastoacutecitos e
basoacutefilos recrutados e a interlucina 5 que promove a ativaccedilatildeo diferenciaccedilatildeo e
sobrevida dos eosinoacutefilos recrutados (SBI 2003) Os eosinoacutefilos satildeo
particularmente importantes na reaccedilatildeo de fase tardia A proteiacutena baacutesica principal e
outras proteiacutenas catiocircnicas liberadas pelos eosinoacutefilos ativados provoca lesatildeo do
tecido e nervos locais Figura 5
14
Figura 50 A figura apresenta a reaccedilatildeo imediata e tardia do Tipo I Fonte Roitt et al 1999
8 Reaccedilatildeo Cruzada
A desgranulaccedilatildeo mediada pela IgE comeccedila quando um aleacutergeno faz
ligaccedilatildeo cruzada com uma IgE ligada ou fixada ao receptor Fc na superfiacutecie de um
mastoacutecito ou um basoacutefilo Somente a ligaccedilatildeo da IgE ao receptor FCERI
aparentemente natildeo tem efeito em uma ceacutelula-alvo Apenas apoacutes ocorrer a ligaccedilatildeo
cruzada pelo aleacutergeno ao complexo IgE-receptor eacute que a desgranulaccedilatildeo se inicia
(Goldsby et al 2002)
A importacircncia da ligaccedilatildeo cruzada eacute indicada pela incapacidade dos
aleacutergenos monovalentes que natildeo conseguem se ligar de maneira cruzada aacute IgE
fixada e deflagrarem a desgranulaccedilatildeo (Roitt et al 1999)
Pesquisas experimentais sobre os complexos aleacutergenos da IgE preacute-
formada nos quais a proporccedilatildeo entre a IgE e o aleacutergeno foram cuidadosamente
monitoradas revelam que os complexos que possuiacuteam razatildeo IgEaleacutergeno de 12
natildeo induziam a desgranulaccedilatildeo e promoviam a ligaccedilatildeo cruzada dos receptores
(Goldsby et al 2002)
Outros experimentos revelaram que eacute realmente a ligaccedilatildeo cruzada de
duas ou mais moleacuteculas de FcERI- com a IgE ligada ou natildeo que eacute essencial para a
desgranulaccedilatildeo Embora a ligaccedilatildeo cruzada seja normalmente efetuada pela
interaccedilatildeo da IgE fixada com um aleacutergeno bivalente ou multivalente a ligaccedilatildeo
15
cruzada tambeacutem pode ser efetuada por diversos meios experimentais que ignoram
a necessidade do aleacutergeno e em alguns casos ateacute mesmo da IgE (Sharon et al
2000)
9 Mediadores da Reaccedilatildeo Imediata
As manifestaccedilotildees cliacutenicas das reaccedilotildees de hipersensibilidade tipo I estatildeo
relacionadas aos efeitos bioloacutegicos dos mediadores que satildeo liberados durante a
desgranulaccedilatildeo dos mastoacutecitos e basoacutefilos (Janeway et al 2000)
Estes mediadores satildeo agentes farmacologicamente ativos que agem nos
tecidos locais e nas populaccedilotildees de ceacutelulas efetoras secundaacuterias incluindo
eosinoacutefilos neutroacutefilos linfoacutecitos T monoacutecitos e plaquetas Assim os
mediadores servem como um mecanismo efetor de amplificaccedilatildeo terminal tanto
quanto o sistema complemento serve como um amplificador da interaccedilatildeo
antiacutegeno-anticorpo (Patorarte 2003)
Quando os mediadores satildeo gerados em resposta a uma infecccedilatildeo parasitaacuteria
eles iniciam um processo de defesa beneacutefico A vasodilataccedilatildeo e o aumento da
permeabilidade vascular satildeo os resultados da liberaccedilatildeo de mediadores e causam
um influxo de plasma e ceacutelulas inflamatoacuterias para atacarem o patoacutegeno (Udesc
2003)
Por outro lado o mediador liberado induzido por antiacutegenos inadequados tais
como os aleacutergenos resulta no desnecessaacuterio aumento da permeabilidade vascular
e na inflamaccedilatildeo cujos efeitos prejudiciais excedem quaisquer efeitos beneacuteficos
(Janeway et al 2000)
Os mediadores podem ser classificados como mediador primaacuterio ou mediador
secundaacuterio Sendo os primaacuterios produzidos antes da desgranulaccedilatildeo e armazenados
nos gracircnulos Os mediadores primaacuterios mais significantes satildeo as histaminas
proteases fator quimiotaacutetico de eosinoacutefilos de neutroacutefilo e heparina (Goldsby et
al 2002) Os secundaacuterios satildeo sintetizados apoacutes a ativaccedilatildeo da ceacutelula-alvo liberados
pela degradaccedilatildeo dos fosfolipiacutedeos de membrana durante o processo de
desgranulaccedilatildeo Os principais mediadores secundaacuterios incluem o fator de ativaccedilatildeo
16
de plaquetas leucotrienos prostaglandinas bradicinina e vaacuterias citocinas
(Goldsby et al 2002)
A histamina que eacute formada pela descarboxilaccedilatildeo do aminoaacutecido histidina
eacute o principal componente dos gracircnulos dos mastoacutecitos participando com cerca de
10 do peso dos gracircnulos Como ela eacute armazenada preacute-formada nos gracircnulos
seus efeitos bioloacutegicos satildeo observados dentro de minutos apoacutes a ativaccedilatildeo dos
mastoacutecitos (Roitt et al 1999) Uma vez que os gracircnulos satildeo liberados pelos
mastoacutecitos a histamina inicialmente se liga aos receptores especiacuteficos nas vaacuterias
ceacutelulas-alvo
Trecircs tipos de receptores de histamina designados de H1 H2 e H3 foram
identificados estes receptores tecircm diferentes distribuiccedilotildees tissulares e medeiam os
diferentes efeitos quando eles se ligam aacute histamina A maioria dos efeitos
bioloacutegicos da histamina nas reaccedilotildees aleacutergicas eacute mediada pela ligaccedilatildeo da histamina
aos receptores H1 (Binotti et al 2001) Esta ligaccedilatildeo induz a contraccedilatildeo dos
muacutesculos lisos do intestino e dos brocircnquios aumentando a permeabilidade das
vecircnulas e a secreccedilatildeo de muco pelas ceacutelulas caliciformes A interaccedilatildeo da histamina
com os receptores H2 aumenta a vasopermeabilidade e a dilataccedilatildeo estimula as
glacircndulas exoacutecrinas A ligaccedilatildeo da histamina aos receptores H2 dos mastoacutecitos e
basoacutefilos suprime a desgranulaccedilatildeo assim a histamina exerce uma
retroalimentaccedilatildeo negativa na liberaccedilatildeo dos mediadores (Roitt et al 1999)
Como mediadores secundaacuterios os leucotrienos e as prostaglandinas natildeo satildeo
formados ateacute que os mastoacutecitos sofram a desgranulaccedilatildeo e a degradaccedilatildeo enzimaacutetica
dos fosfolipiacutedeos da membrana plasmaacutetica Uma cascata enzimaacutetica resultante
gera as prostaglandinas e os leucotrienos (Goldsby et al 2002) Entretanto este
processo leva muito mais tempo para que seus efeitos bioloacutegicos se tornem
aparentes No entanto os efeitos destes mediadores satildeo muito mais pronunciados
e duram muito mais tempo do que aqueles da histamina os leucotrienos medeiam
a broncoconstriccedilatildeo aumento da permeabilidade vascular e a produccedilatildeo de muco
(Binotti et al 2001)
A prostaglandina causa broncoconstriccedilatildeo a contraccedilatildeo dos muacutesculos lisos dos
brocircnquios e da traqueacuteia humana parece ser mediada pela histamina mas dentro
de 30 a 60 segundos (Ratiopham 2003) Uma contraccedilatildeo posterior eacute mediada pelos
17
leucotrienos e prostaglandinas sendo ativos em niacuteveis nanomolares os
leucotrienos satildeo ateacute 1000 vezes mais potentes como broncoconstritores do que a
histamina e satildeo tambeacutem potentes estimulantes da permeabilidade vascular e da
secreccedilatildeo de muco Em humanos acredita-se que os leucotrienos contribuem para
o broncoespasmo prolongado e o acuacutemulo de muco observados nos asmaacuteticos
(Janeway et al 2000)
A complexidade da reaccedilatildeo do tipo I eacute corroborada pela variedade das
citocinas liberadas pelos mastoacutecitos e eosinoacutefilos Algumas dessas ceacutelulas podem
contribuir para as manifestaccedilotildees cliacutenicas da hipersensibilidade imediata os
mastoacutecitos humanos secretam as IL-4 IL-5 IL-6 e o TNFα (SBI 2003) Estas
citocinas alteram o microambiente local conduzindo ao recrutamento das ceacutelulas
inflamatoacuterias tais como os neutroacutefilos e os eosinoacutefilos As IL-4 aumentam a
produccedilatildeo de IgE pelas ceacutelulas B e a IL-5 eacute especialmente importante no
recrutamento a na ativaccedilatildeo dos eosinoacutefilos (Miranet 2003)
As elevadas concentraccedilotildees de TNFα secretadas pelos mastoacutecitos podem
contribuir para o choque na anafilaxia sistecircmica Este efeito pode ser semelhante
ao papel do TNFα no choque seacuteptico bacteriano e na siacutendrome do choque toacutexico
10 Reaccedilotildees Locais e Sistecircmicas de Tipo I
As reaccedilotildees de hipersensibilidade imediata acontecem em sua maioria no
local de entrada do aleacutergeno no organismo podendo ser local ou sistecircmica (Roitt
et al 1999) Entretanto algumas pessoas podem ter uma anormalidade
denominada atopia uma predisposiccedilatildeo hereditaacuteria ao desenvolvimento das reaccedilotildees
de hipersensibilidade do tipo I contra os antiacutegenos ambientais comuns (Benjamini
et al 2000)
As atopias geralmente satildeo caracterizadas por reaccedilotildees locais que ocorrem
no siacutetio de entrada do aleacutergeno no corpo isto eacute em superfiacutecies mucosas ou em
linfonodos locais acarretando algumas siacutendromes locais como a febre do feno
tambeacutem denominada Rinite aleacutergica em que os aleacutergenos consistem em geral de
componentes de poacutelen de gramiacuteneas ou de aacutervores (Janeway et al 1999)
18
A interaccedilatildeo do aleacutergeno com anticorpos IgE complementares ligados a
mastoacutecitos ocorre na submucosa nasal e nos tecidos da conjuntiva produzindo
espirros secreccedilatildeo de muco prurido e lacrimejamento dos olhos os pruridos
ocorrentes provecircm de uma estimulaccedilatildeo das terminaccedilotildees nervosas por histamina
(Ratiopham 2003) O graacutefico abaixo exemplifica a relaccedilatildeo da IgE com
desenvolvimento de atopias
Figura 6 O graacutefico 1-representa a concentraccedilatildeo de IgE indicando um aumento de pacientes com eczema atoacutepico No graacutefico 2- mostra que quanto mais alto os niacuteveis de IgE maior a probabilidade de atopias Fonte Roitt et al 1999
Na asma que eacute a principal atopia- os aleacutergenos satildeo inalados e
frequumlentemente constituiacutedos por poacutelens pecirclos de animais e fezes de aacutecaros de
poeira A interaccedilatildeo do aleacutergeno com IgE complementares ligados a mastoacutecitos
ocorre na submucosa das vias aeacutereas resultando em um aumento da secreccedilatildeo de
muco tosse e constriccedilatildeo das vias aeacutereas com consequumlente dificuldade na
respiraccedilatildeo (Nagura amp Gershwin 2002)
Na reaccedilatildeo aleacutergica provocada por inseto os aleacutergenos penetram atraveacutes da
pele como nas picadas de mosquitos e ferroadas de abelhas A interaccedilatildeo do
aleacutergeno com o anticorpo IgE ligado a mastoacutecitos ocorre na pele e como
consequumlecircncia produz a reaccedilatildeo inflamatoacuteria originando edemas Em decorrecircncia
do acuacutemulo de liacutequido no local do aleacutergeno- circundada por uma faixa de
vermelhidatildeo ou rubor causada pela dilataccedilatildeo dos capilares com o acuacutemulo de
eritroacutecitos essa resposta eacute denominada reaccedilatildeo de paacutepula e eritema em que a
19
paacutepula refere-se a aacuterea intumescida e o eritema a margem de vermelhidatildeo
(Sharon 2000)
Alergias a alimentos e drogas em sua maioria natildeo satildeo provocadas por
alimentos exoacuteticos como perdizes e tacircmaras mas sim por aqueles que fazem
parte da nossa dieta diaacuteria como ovos leite trigo entre outros alimentos comuns
Isso se deve pelo fato de quanto mais proteiacutena tiver o alimento maiores satildeo as
chances de desencadear uma reaccedilatildeo aleacutergica pois na hora da digestatildeo as
moleacuteculas de proteiacutenas satildeo mais difiacuteceis de serem lsquorsquoquebradasrsquorsquo podendo aacutes vezes
entrar por inteiro na corrente sanguumliacutenea o que leva as ceacutelulas do sistema
imunoloacutegico confundirem essas moleacuteculas com corpos estranhos como viacuterus e
bacteacuterias consequumlentemente acabam atacando essas proteiacutenas provocando uma
reaccedilatildeo aleacutergica no organismo (Goldsby et al 2002)
A interaccedilatildeo do aleacutergeno com anticorpos IgE complementares ligados a
mastoacutecitos ocorre na submucosa do intestino resultando em acuacutemulo de liacutequido
peristaltismo com coacutelicas vocircmitos e diarreacuteia Os aleacutergenos alimentares tambeacutem
podem atravessar o epiteacutelio intestinal e difundir-se atraveacutes do sangue para outras
aeacutereas do corpo onde podem agir com IgE ligada a mastoacutecitos produzindo
reaccedilotildees do tipo imediato (Natura amp Gershwin 2002)
Os sintomas mais comuns consistem em erupccedilotildees cutacircneas como urticaacuteria
e eczema alguns aleacutergenos alimentares causam erupccedilotildees cutacircneas sem qualquer
sintoma gastrintestinal A fotografia seguinte mostra eczemas de uma atopia
Figura 7 Eczema atoacutepicos em fase tardia Fonte Roitt et al 1999
20
Os pulmotildees constituem outro local para o qual pode ocorrer difusatildeo de
aleacutergenos alimentares podendo desencadear uma crise asmaacutetica (Sharon 2000)
As reaccedilotildees sistecircmicas do tipo imediato podem ser generalizadas em alguns casos
afetar muacuteltiplos locais do organismo
Essas reaccedilotildees sistecircmicas do tipo I satildeo deflagradas pela interaccedilatildeo do
aleacutergeno com IgE ligados a mastoacutecitos e basoacutefilos em muitos tecidos e no sangue
com desgranulaccedilatildeo subsequumlente dessas ceacutelulas (Nagura amp Gershwin 2002) A
consequumlente inflamaccedilatildeo generalizada resulta em dilataccedilatildeo capilar com aumento
da permeabilidade vascular provocando com frequumlecircncia edemas dos laacutebios da
liacutengua e da laringe dificultando a degluticcedilatildeo e a respiraccedilatildeo
A contraccedilatildeo da musculatura lisa nos pulmotildees resulta em constriccedilatildeo das
vias aeacutereas impedindo ainda mais a respiraccedilatildeo resultando em um aumento da
relaccedilatildeo entre dioacutexido de carbono e oxigecircnio no sangue (Udesc 2003) Esse
processo pode levar aacute perda da consciecircncia devido a um suprimento inadequado
de oxigeno para o ceacuterebro a dilataccedilatildeo disseminada dos capilares e dos vasos
sanguumliacuteneos de maior calibre provoca uma queda da pressatildeo arterial e a ocorrecircncia
de uma queda draacutestica na pressatildeo arterial eacute frequumlentemente fatal Essa reaccedilatildeo eacute
denominada como choque anafilaacutetico (Bellou et al 2003)
Sendo importante entender que anafilaxia e reaccedilatildeo anafilactoacuteide natildeo satildeo a
mesma resposta imune pois a reaccedilatildeo anafilactoacuteide eacute uma reaccedilatildeo sistecircmica
clinicamente semelhante agrave anafilaxia mas que natildeo eacute causada por resposta imune
mediada por IgE (Udesc 2003)
Estudos recentes indicam que as deficiecircncias de ceacutelulas T estatildeo associadas
com atopias pois pacientes com eczema atoacutepico apresentam nuacutemeros reduzidos
de ceacutelulas TCD8+ e uma imunidade celular reduzida observada in vitro (Hanf et
al 2003)
A anafilaxia e a reaccedilatildeo anafilactoacuteide em geral satildeo imediatas e ocorrem em
30 minutos apoacutes a exposiccedilatildeo ao agente causal mas em alguns casos pode surgir
depois de uma hora ou mais Vaacuterios fatores podem influenciar a incidecircncia de
anafilaxia incluindo histoacuterias de atopias subjacentes vias de administraccedilatildeo do
antiacutegeno ou agente causador e idade e sexo do paciente (SBI 2003) A fotografia
mostra uma reaccedilatildeo anafilaacutetica causada por picada de inseto em uma mulher
21
Figura 8 Reaccedilatildeo anafilaacutetica causada por picada de inseto Fonte Roitt et al 1999
Essas reaccedilotildees sistecircmicas do tipo I ocorrem em indiviacuteduos hipersensiacuteveis
em resposta a aleacutergenos que satildeo injetados diretamente no sangue ou que se
difundem de seu local de entrada para outra aacuterea do corpo atraveacutes da circulaccedilatildeo
As imunoglobulinas de classe E satildeo sintetizadas pelas ceacutelulas plasmaacuteticas
localizadas nos linfonodos que drenam o siacutetio de entrada do antiacutegeno nos siacutetios
de reaccedilotildees aleacutergicas pelas ceacutelulas plasmaacuteticas derivadas dos centros germinativos
que se desenvolvem nos tecidos inflamados (Janeway et al 2000)
11 Fatores geneacuteticos que predispotildeem a Hipersensibilidade do Tipo I
Estima-se que 40 da populaccedilatildeo ocidental possuem uma tendecircncia
exagerada a produzir IgE a uma ampla variedade de aleacutergenos ambientais comuns
proporcionando a elas atopias que parece ser influenciada por vaacuterios loci
geneacuteticos (Sharon 2000) A probabilidade de um indiviacuteduo tornar-se atoacutepico eacute
baixa quando ambos os pais natildeo satildeo intermediaacuteria se um dos progenitores for e
elevada se ambos forem atoacutepicos Os indiviacuteduos atoacutepicos tecircm niacuteveis totais mais
22
elevados de IgE na circulaccedilatildeo e niacuteveis mais elevados de eosinoacutefilos que as
pessoas normais (Janeway et al 2000)
Estudos de famiacutelias atoacutepicas sugerem que o loci nos cromossomos 11q e
5q podem ser importantes para determinar a presenccedila de atopias uma vez que
genes candidatos que podem afetar as respostas de IgE satildeo encontrados nessas
regiotildees O gene candidato no cromossomo 11 codifica a subunidade β do receptor
de IgE de alta afinidade ao passo que no cromossomo 5 haacute um grupo de genes
intimamente ligados que incluem aqueles para IL-3 IL-4 IL-5 IL-9 IL12 IL-13
e fator estimulante de colocircnias de granuloacutecitos e macroacutefagos (Nagura amp Gershwin
2002)
Estas citocinas satildeo importantes na mudanccedila de isotipo para IgE na
sobrevivecircncia dos eosinoacutefilos e na proliferaccedilatildeo dos mastoacutecitos particularmente haacute
uma variaccedilatildeo geneacutetica hereditaacuteria na regiatildeo do promotor de gene da IL-4
associada com niacuteveis elevados de IgE em indiviacuteduos atoacutepicos o promotor
variante dirige um aumento na expressatildeo de um gene repoacuterter em sistemas
experimentais (Hanf 2003)
Um outro tipo de variaccedilatildeo hereditaacuteria nas respostas de IgE estaacute ligado a
regiatildeo MHC de classe II que afeta as respostas a aleacutergeno especiacutefico a produccedilatildeo
especifica de IgE a aleacutergenos individuais estaacute associada ao alelo HLA de classe
II que possui um controle geneacutetico no cromossomo 6 e particularmente de
MHCPeptiacutedeo que pode favorecer uma resposta de TH2 Um exemplo eacute a
resposta de IgE a vaacuterios aleacutergenos do poacutelen de Artemiacutesia que estatildeo relacionados
com o alelo MHC II DRB11501 (Janeway et al 2000) Assim muitos indiviacuteduos
satildeo geralmente predispostos a produzir respostas TH2 e especificamente
predispostos a responder a alguns aleacutergenos mais do que outro entretanto alergias
a drogas comuns como penicilina natildeo mostram associaccedilatildeo com o MHCII ou com
presenccedila e ausecircncia de atopias (Natura amp Gershwin 2002)
Haacute evidencias de que um estado de atopia e a suscetibilidade associada a
asma rinite e eczema podem ser determinados por diferentes genes em diferentes
populaccedilotildees Associaccedilotildees geneacuteticas encontradas em um grupo de pacientes
frequumlentemente natildeo tecircm sido confirmadas em pacientes de origens eacutetnicas Alguns
genes afetam poucos aspectos particulares da doenccedila aleacutergica Como na asma
23
existem evidecircncias de que diferentes genes afetam pelo menos trecircs aspectos de
fenoacutetipo da doenccedila-a produccedilatildeo de IgE a resposta inflamatoacuteria e a resposta clinica-
a diferentes tipos de tratamento (Diicbusp 2003)
12 Testes que detectam as alergias
Para que haja uma detecccedilatildeo mais eficaz da hipersensibilidade do tipo I satildeo
realizados testes com a finalidade de determinar o aleacutergeno ou aqueles que
desencadeiam as reaccedilotildees aleacutergicas em determinados pacientes (Binotti et al 2001)
Um dos mais utilizados satildeo os testes cutacircneos que determinam a capacidade de
diferentes aleacutergenos de produzirem uma reaccedilatildeo de paacutepula e eritema do tipo I em
pacientes predispostos Pequenas doses de vaacuterios aleacutergenos suspeitos satildeo injetadas
separadamente atraveacutes de punturas na pele do paciente geralmente no antebraccedilo
Se a pessoa tiver IgE ligada a mastoacutecitos especiacuteficos contra um dos
aleacutergenos o local iraacute desenvolver dentro de minutos uma reaccedilatildeo de paacutepula e
eritema semelhante a uma picada de inseto (Janeway et al 2000) A figura mostra
o teste cutacircneo
Figura 9 A fotografia mostra o teste cutacircneo que detecta a de hipersensibilidade Tipo I Fonte Goldsby et al 2002
Haacute um outro teste o radioalergoadsrvente ou (RAST) que mede o niacutevel
seacuterico de IgE especiacutefico contra determinado componente alergecircnico no paciente
Nesse imunoensaio discos de papel cada um recoberto com um componente
24
alergecircnico suspeito satildeo imersos no soro do paciente para permitir a ligaccedilatildeo de
qualquer anticorpo aleacutergeno-especiacutefico referente ao 1ordm disco (Sharon et al 1998)
Apoacutes lavagem dos anticorpos natildeo ligados o nuacutemero de IgE eacute determinada
mediante tratamento com anti-IgE humanas marcados produzidos em coelhos 2ordm
anticorpo remoccedilatildeo dos anticorpos anti-IgE natildeo ligados por lavagem e
determinaccedilatildeo da quantidade de marcador Originalmente utilizava-se o 2ordm
anticorpo marcado com isoacutetopo radioativo o Rast eacute utilizado sempre que for
impossiacutevel efetuar um teste cutacircneo devido agrave lesatildeo da pele ou outras razotildees
(Janeway et al 2000) A figura abaixo apresenta um modelo do teste
Radioalergoadsorvente
Figura 10 Modelo do teste Radioalergoadsorvente (RAST) Fonte
Sharon 2000
13 Terapia para a hipersensibilidade Tipo I
As estrateacutegias atuais usadas para o tratamento da alergia tecircm como
objetivo a prevenccedilatildeo ou melhora dos sintomas os tratamentos incluiacutedos satildeo ndash a
prevenccedilatildeo que consiste em evitar o aleacutergeno Em alguns casos como na asma
isso pode ser feito ao se desfazer de um animal de estimaccedilatildeo no caso de febre do
25
feno o paciente pode mudar-se para uma regiatildeo de clima diferente evitando
assim o poacutelen agressor (Janeway et al 2000)
A terapia com a hipossensibilizaccedilatildeo ao aleacutergeno agressor que algumas
vezes pode ser efetuada atraveacutes de injeccedilotildees repetidas de doses crescentes de
aleacutergeno ou de altas doses de peptiacutedeos sinteacuteticos que representam epiacutetopos
imunodominantes de ceacutelulas T no aleacutergeno Acredita-se que esses tratamentos
atuam atraveacutes de vaacuterios mecanismos incluindo terapia com aleacutergenos injetados
em doses mais altas e por uma via diferente resulta na ativaccedilatildeo de ceacutelulas TH1
mais do que na TH2 cujas citocinas produzidas induzem as ceacutelulas B a anticorpos
IgE (Sharon 2000) Esse anticorpo espalha-se nos tecidos e ligam-se ao aleacutergeno
resultando em fagocitose dos complexos aleacutergenos ndashIgG Isso impede a ligaccedilatildeo do
aleacutergeno aos anticorpos IgE complementares sobre os mastoacutecitos bloqueando
assim a desgranulaccedilatildeo dessas ceacutelulas em seguida os anticorpos IgG satildeo
denominados bloqueadores (Scronferneker amp Pohlmann 1998)
O peptiacutedeo sinteacutetico injetado pode interagir diretamente com ceacutelulas TH2
aleacutergeno-especificas essa interaccedilatildeo na ausecircncia de sinais co-estimuladores
fornecidos pelas APC- anergiza as ceacutelulas TH2 aleacutergeno-especiacuteficas tornando-as
tolerantes ao aleacutergeno e portanto incapazes de auxiliar as ceacutelulas B aleacutergeno-
especiacuteficas (Sharon 2000)
Os componentes anti-histamiacutenicos atuam atraveacutes de sua ligaccedilatildeo a
receptores de histamina da superfiacutecie celular impedindo a ligaccedilatildeo da histamina
Haacute tambeacutem as drogas de estabilizaccedilatildeo dos mastoacutecitos e basoacutefilos que inibem a
desgranulaccedilatildeo de ambas as ceacutelulas Algumas dessas drogas atuam ao aumentar os
niacuteveis intracelulares de monofosfato de adenosina ciacuteclico um inibidor da
desgranulaccedilatildeo (Sharon 2000) Outra utilizada satildeo os agentes antiinflamatoacuterios
gerais que satildeo eficazes contra as reaccedilotildees tanto imediatas quanto tardias sendo
mais utilizado nas reaccedilotildees crocircnicas tipo I como a asma (Diiscbusp 2003) Essas
drogas incluem os hormocircnios corticosteroacuteides bem como os inibidores da
prostaglandina-sintetase que impedem a produccedilatildeo de prostaglandinas pelos
mastoacutecitos
26
CONCLUSAtildeO
A hipersensibilidade do Tipo I eacute dividida entre alergias atoacutepicas e as
anafilaxias ambas satildeo doenccedilas aleacutergicas poreacutem suas reaccedilotildees satildeo desencadeadas
de formas distintas Assim as respostas aleacutergicas satildeo diferentemente
desenvolvidas nos organismos
Ao contraacuterio do que se pensa as alergias podem ser desencadeadas por
vaacuterios fatores e natildeo somente por aleacutergenos como poacutelen e fezes de aacutecaros de
poeira domiciliar Vaacuterias satildeo as evidecircncias que indicam a hereditariedade geneacutetica
como a causa mais acentuada a desenvolver doenccedilas aleacutergicas explicando assim
o porquecirc de alguns organismos reagirem ao mesmo antiacutegeno com produccedilatildeo de
IgE e outros natildeo A geneacutetica eacute o principal fator envolvido no surgimento das
atopias em especial a asma
Outros fatores tambeacutem satildeo responsaacuteveis pelo aparecimento das doenccedilas
aleacutergicas como dose via de administraccedilatildeo e nuacutemero de exposiccedilatildeo a aleacutergenos
pois algumas pessoas satildeo mais suscetiacuteveis a determinado antiacutegeno em relaccedilatildeo a
outras Outro fator importante eacute a tendecircncia a produzir IgE tendo um niacutevel de
IgE-seacuterica constantemente alto deficiecircncia das ceacutelulas T infecccedilatildeo viral no trato
respiratoacuterio superior o que estimula o desenvolvimento de asma
A poluiccedilatildeo ambiental eacute considerado um fator a mais no surgimento de
crises aleacutergicas
27
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ambiente que estimula o crescimento do Dermatophagoides pteronyssinus e o
ressecamento de suas fezes As correntes de ar criadas pelos sistemas de
circulaccedilatildeo forccedilada pelo ar condicionado e pelo aspirador de poacute ajudam a mover
as partiacuteculas no ar onde seratildeo inspiradas pelas pessoas do local (Bellou 2003)
Figura 4
Figura 4 Mostra um aacutecaro e seus excrementos que em geral provocam aleacutergicas atoacutepicas Fonte Roitt et al 1999
A cisteiacutena protease do Dermatophagoides pteronyssinus estaacute relacionada
com a protease papaiacutena que provem do mamatildeo e eacute usada em culinaacuteria como
amaciante de carne O trabalhador envolvido na produccedilatildeo comercial de papaiacutena
torna ndashse aleacutergico aacute enzima um exemplo de doenccedila imunoloacutegica ocupacional
(Janeway et al 2000)
De modo similar a protease subtilisina o componente bioloacutegico de alguns
detergentes de lavanderia causa alergia em funcionaacuterios desse ambiente de
trabalho (Binotti et al 2001) A quimopapaiacutena uma protease relacionada a
papaiacutena eacute usada em medicina para degradar os discos intervertebrais em pacientes
com ciaacutetica Uma complicaccedilatildeo rara desse procedimento afeta os pacientes que satildeo
sensibilizados a quimiopapaiacutena eles sofrem uma resposta aleacutergica sistecircmica
aguda a enzima podendo causar choque anafilaacutetico (Parham 2001)
13
7 As fases da Hipersensibilidade do Tipo I
Fase imediata e Tardia
As reaccedilotildees de hipersensibilidade tipo I podem ser divididas em dois
estaacutegios ambos resultante da ligaccedilatildeo cruzada dos anticorpos IgE mediada por
aleacutergeno nos mastoacutecitos e basoacutefilos O primeiro estaacutegio eacute denominado reaccedilatildeo
imediata que ocorre em poucos minutos apoacutes o encontro com o aleacutergeno essa
reaccedilatildeo eacute causada pela liberaccedilatildeo de mediadores inflamatoacuterios dos mastoacutecitos e
basoacutefilos tendo como consequumlecircncia dilataccedilatildeo capilar e aumento da
permeabilidade vascular grande concentraccedilatildeo de eritroacutecitos e de liacutequido no local
do aleacutergeno resultando nas manifestaccedilotildees cliacutenicas iniciais das reaccedilotildees locais e
sistecircmicas de tipo I (Sharon et al 2000)
O segundo estaacutegio ocorre apoacutes a reaccedilatildeo imediata sendo denominada
reaccedilatildeo de fase tardia Essa reaccedilatildeo que se manifesta dentro de vaacuterias horas apoacutes o
contato com o aleacutergeno eacute causada por citocinas incluindo quimiocinas e outros
fatores quimiotaacuteticos no local de encontro do aleacutergeno (Miranet 2003)
Entre as ceacutelulas recrutadas encontram-se os linfoacutecitos TH2 e B ativados
aleacutergenosndashespeciacuteficos as ceacutelulas TH2 ativadas que por sua vez secretam
citocinas promovendo a desgranulaccedilatildeo induzidas por aleacutergenos dos mastoacutecitos e
basoacutefilos recrutados e a interlucina 5 que promove a ativaccedilatildeo diferenciaccedilatildeo e
sobrevida dos eosinoacutefilos recrutados (SBI 2003) Os eosinoacutefilos satildeo
particularmente importantes na reaccedilatildeo de fase tardia A proteiacutena baacutesica principal e
outras proteiacutenas catiocircnicas liberadas pelos eosinoacutefilos ativados provoca lesatildeo do
tecido e nervos locais Figura 5
14
Figura 50 A figura apresenta a reaccedilatildeo imediata e tardia do Tipo I Fonte Roitt et al 1999
8 Reaccedilatildeo Cruzada
A desgranulaccedilatildeo mediada pela IgE comeccedila quando um aleacutergeno faz
ligaccedilatildeo cruzada com uma IgE ligada ou fixada ao receptor Fc na superfiacutecie de um
mastoacutecito ou um basoacutefilo Somente a ligaccedilatildeo da IgE ao receptor FCERI
aparentemente natildeo tem efeito em uma ceacutelula-alvo Apenas apoacutes ocorrer a ligaccedilatildeo
cruzada pelo aleacutergeno ao complexo IgE-receptor eacute que a desgranulaccedilatildeo se inicia
(Goldsby et al 2002)
A importacircncia da ligaccedilatildeo cruzada eacute indicada pela incapacidade dos
aleacutergenos monovalentes que natildeo conseguem se ligar de maneira cruzada aacute IgE
fixada e deflagrarem a desgranulaccedilatildeo (Roitt et al 1999)
Pesquisas experimentais sobre os complexos aleacutergenos da IgE preacute-
formada nos quais a proporccedilatildeo entre a IgE e o aleacutergeno foram cuidadosamente
monitoradas revelam que os complexos que possuiacuteam razatildeo IgEaleacutergeno de 12
natildeo induziam a desgranulaccedilatildeo e promoviam a ligaccedilatildeo cruzada dos receptores
(Goldsby et al 2002)
Outros experimentos revelaram que eacute realmente a ligaccedilatildeo cruzada de
duas ou mais moleacuteculas de FcERI- com a IgE ligada ou natildeo que eacute essencial para a
desgranulaccedilatildeo Embora a ligaccedilatildeo cruzada seja normalmente efetuada pela
interaccedilatildeo da IgE fixada com um aleacutergeno bivalente ou multivalente a ligaccedilatildeo
15
cruzada tambeacutem pode ser efetuada por diversos meios experimentais que ignoram
a necessidade do aleacutergeno e em alguns casos ateacute mesmo da IgE (Sharon et al
2000)
9 Mediadores da Reaccedilatildeo Imediata
As manifestaccedilotildees cliacutenicas das reaccedilotildees de hipersensibilidade tipo I estatildeo
relacionadas aos efeitos bioloacutegicos dos mediadores que satildeo liberados durante a
desgranulaccedilatildeo dos mastoacutecitos e basoacutefilos (Janeway et al 2000)
Estes mediadores satildeo agentes farmacologicamente ativos que agem nos
tecidos locais e nas populaccedilotildees de ceacutelulas efetoras secundaacuterias incluindo
eosinoacutefilos neutroacutefilos linfoacutecitos T monoacutecitos e plaquetas Assim os
mediadores servem como um mecanismo efetor de amplificaccedilatildeo terminal tanto
quanto o sistema complemento serve como um amplificador da interaccedilatildeo
antiacutegeno-anticorpo (Patorarte 2003)
Quando os mediadores satildeo gerados em resposta a uma infecccedilatildeo parasitaacuteria
eles iniciam um processo de defesa beneacutefico A vasodilataccedilatildeo e o aumento da
permeabilidade vascular satildeo os resultados da liberaccedilatildeo de mediadores e causam
um influxo de plasma e ceacutelulas inflamatoacuterias para atacarem o patoacutegeno (Udesc
2003)
Por outro lado o mediador liberado induzido por antiacutegenos inadequados tais
como os aleacutergenos resulta no desnecessaacuterio aumento da permeabilidade vascular
e na inflamaccedilatildeo cujos efeitos prejudiciais excedem quaisquer efeitos beneacuteficos
(Janeway et al 2000)
Os mediadores podem ser classificados como mediador primaacuterio ou mediador
secundaacuterio Sendo os primaacuterios produzidos antes da desgranulaccedilatildeo e armazenados
nos gracircnulos Os mediadores primaacuterios mais significantes satildeo as histaminas
proteases fator quimiotaacutetico de eosinoacutefilos de neutroacutefilo e heparina (Goldsby et
al 2002) Os secundaacuterios satildeo sintetizados apoacutes a ativaccedilatildeo da ceacutelula-alvo liberados
pela degradaccedilatildeo dos fosfolipiacutedeos de membrana durante o processo de
desgranulaccedilatildeo Os principais mediadores secundaacuterios incluem o fator de ativaccedilatildeo
16
de plaquetas leucotrienos prostaglandinas bradicinina e vaacuterias citocinas
(Goldsby et al 2002)
A histamina que eacute formada pela descarboxilaccedilatildeo do aminoaacutecido histidina
eacute o principal componente dos gracircnulos dos mastoacutecitos participando com cerca de
10 do peso dos gracircnulos Como ela eacute armazenada preacute-formada nos gracircnulos
seus efeitos bioloacutegicos satildeo observados dentro de minutos apoacutes a ativaccedilatildeo dos
mastoacutecitos (Roitt et al 1999) Uma vez que os gracircnulos satildeo liberados pelos
mastoacutecitos a histamina inicialmente se liga aos receptores especiacuteficos nas vaacuterias
ceacutelulas-alvo
Trecircs tipos de receptores de histamina designados de H1 H2 e H3 foram
identificados estes receptores tecircm diferentes distribuiccedilotildees tissulares e medeiam os
diferentes efeitos quando eles se ligam aacute histamina A maioria dos efeitos
bioloacutegicos da histamina nas reaccedilotildees aleacutergicas eacute mediada pela ligaccedilatildeo da histamina
aos receptores H1 (Binotti et al 2001) Esta ligaccedilatildeo induz a contraccedilatildeo dos
muacutesculos lisos do intestino e dos brocircnquios aumentando a permeabilidade das
vecircnulas e a secreccedilatildeo de muco pelas ceacutelulas caliciformes A interaccedilatildeo da histamina
com os receptores H2 aumenta a vasopermeabilidade e a dilataccedilatildeo estimula as
glacircndulas exoacutecrinas A ligaccedilatildeo da histamina aos receptores H2 dos mastoacutecitos e
basoacutefilos suprime a desgranulaccedilatildeo assim a histamina exerce uma
retroalimentaccedilatildeo negativa na liberaccedilatildeo dos mediadores (Roitt et al 1999)
Como mediadores secundaacuterios os leucotrienos e as prostaglandinas natildeo satildeo
formados ateacute que os mastoacutecitos sofram a desgranulaccedilatildeo e a degradaccedilatildeo enzimaacutetica
dos fosfolipiacutedeos da membrana plasmaacutetica Uma cascata enzimaacutetica resultante
gera as prostaglandinas e os leucotrienos (Goldsby et al 2002) Entretanto este
processo leva muito mais tempo para que seus efeitos bioloacutegicos se tornem
aparentes No entanto os efeitos destes mediadores satildeo muito mais pronunciados
e duram muito mais tempo do que aqueles da histamina os leucotrienos medeiam
a broncoconstriccedilatildeo aumento da permeabilidade vascular e a produccedilatildeo de muco
(Binotti et al 2001)
A prostaglandina causa broncoconstriccedilatildeo a contraccedilatildeo dos muacutesculos lisos dos
brocircnquios e da traqueacuteia humana parece ser mediada pela histamina mas dentro
de 30 a 60 segundos (Ratiopham 2003) Uma contraccedilatildeo posterior eacute mediada pelos
17
leucotrienos e prostaglandinas sendo ativos em niacuteveis nanomolares os
leucotrienos satildeo ateacute 1000 vezes mais potentes como broncoconstritores do que a
histamina e satildeo tambeacutem potentes estimulantes da permeabilidade vascular e da
secreccedilatildeo de muco Em humanos acredita-se que os leucotrienos contribuem para
o broncoespasmo prolongado e o acuacutemulo de muco observados nos asmaacuteticos
(Janeway et al 2000)
A complexidade da reaccedilatildeo do tipo I eacute corroborada pela variedade das
citocinas liberadas pelos mastoacutecitos e eosinoacutefilos Algumas dessas ceacutelulas podem
contribuir para as manifestaccedilotildees cliacutenicas da hipersensibilidade imediata os
mastoacutecitos humanos secretam as IL-4 IL-5 IL-6 e o TNFα (SBI 2003) Estas
citocinas alteram o microambiente local conduzindo ao recrutamento das ceacutelulas
inflamatoacuterias tais como os neutroacutefilos e os eosinoacutefilos As IL-4 aumentam a
produccedilatildeo de IgE pelas ceacutelulas B e a IL-5 eacute especialmente importante no
recrutamento a na ativaccedilatildeo dos eosinoacutefilos (Miranet 2003)
As elevadas concentraccedilotildees de TNFα secretadas pelos mastoacutecitos podem
contribuir para o choque na anafilaxia sistecircmica Este efeito pode ser semelhante
ao papel do TNFα no choque seacuteptico bacteriano e na siacutendrome do choque toacutexico
10 Reaccedilotildees Locais e Sistecircmicas de Tipo I
As reaccedilotildees de hipersensibilidade imediata acontecem em sua maioria no
local de entrada do aleacutergeno no organismo podendo ser local ou sistecircmica (Roitt
et al 1999) Entretanto algumas pessoas podem ter uma anormalidade
denominada atopia uma predisposiccedilatildeo hereditaacuteria ao desenvolvimento das reaccedilotildees
de hipersensibilidade do tipo I contra os antiacutegenos ambientais comuns (Benjamini
et al 2000)
As atopias geralmente satildeo caracterizadas por reaccedilotildees locais que ocorrem
no siacutetio de entrada do aleacutergeno no corpo isto eacute em superfiacutecies mucosas ou em
linfonodos locais acarretando algumas siacutendromes locais como a febre do feno
tambeacutem denominada Rinite aleacutergica em que os aleacutergenos consistem em geral de
componentes de poacutelen de gramiacuteneas ou de aacutervores (Janeway et al 1999)
18
A interaccedilatildeo do aleacutergeno com anticorpos IgE complementares ligados a
mastoacutecitos ocorre na submucosa nasal e nos tecidos da conjuntiva produzindo
espirros secreccedilatildeo de muco prurido e lacrimejamento dos olhos os pruridos
ocorrentes provecircm de uma estimulaccedilatildeo das terminaccedilotildees nervosas por histamina
(Ratiopham 2003) O graacutefico abaixo exemplifica a relaccedilatildeo da IgE com
desenvolvimento de atopias
Figura 6 O graacutefico 1-representa a concentraccedilatildeo de IgE indicando um aumento de pacientes com eczema atoacutepico No graacutefico 2- mostra que quanto mais alto os niacuteveis de IgE maior a probabilidade de atopias Fonte Roitt et al 1999
Na asma que eacute a principal atopia- os aleacutergenos satildeo inalados e
frequumlentemente constituiacutedos por poacutelens pecirclos de animais e fezes de aacutecaros de
poeira A interaccedilatildeo do aleacutergeno com IgE complementares ligados a mastoacutecitos
ocorre na submucosa das vias aeacutereas resultando em um aumento da secreccedilatildeo de
muco tosse e constriccedilatildeo das vias aeacutereas com consequumlente dificuldade na
respiraccedilatildeo (Nagura amp Gershwin 2002)
Na reaccedilatildeo aleacutergica provocada por inseto os aleacutergenos penetram atraveacutes da
pele como nas picadas de mosquitos e ferroadas de abelhas A interaccedilatildeo do
aleacutergeno com o anticorpo IgE ligado a mastoacutecitos ocorre na pele e como
consequumlecircncia produz a reaccedilatildeo inflamatoacuteria originando edemas Em decorrecircncia
do acuacutemulo de liacutequido no local do aleacutergeno- circundada por uma faixa de
vermelhidatildeo ou rubor causada pela dilataccedilatildeo dos capilares com o acuacutemulo de
eritroacutecitos essa resposta eacute denominada reaccedilatildeo de paacutepula e eritema em que a
19
paacutepula refere-se a aacuterea intumescida e o eritema a margem de vermelhidatildeo
(Sharon 2000)
Alergias a alimentos e drogas em sua maioria natildeo satildeo provocadas por
alimentos exoacuteticos como perdizes e tacircmaras mas sim por aqueles que fazem
parte da nossa dieta diaacuteria como ovos leite trigo entre outros alimentos comuns
Isso se deve pelo fato de quanto mais proteiacutena tiver o alimento maiores satildeo as
chances de desencadear uma reaccedilatildeo aleacutergica pois na hora da digestatildeo as
moleacuteculas de proteiacutenas satildeo mais difiacuteceis de serem lsquorsquoquebradasrsquorsquo podendo aacutes vezes
entrar por inteiro na corrente sanguumliacutenea o que leva as ceacutelulas do sistema
imunoloacutegico confundirem essas moleacuteculas com corpos estranhos como viacuterus e
bacteacuterias consequumlentemente acabam atacando essas proteiacutenas provocando uma
reaccedilatildeo aleacutergica no organismo (Goldsby et al 2002)
A interaccedilatildeo do aleacutergeno com anticorpos IgE complementares ligados a
mastoacutecitos ocorre na submucosa do intestino resultando em acuacutemulo de liacutequido
peristaltismo com coacutelicas vocircmitos e diarreacuteia Os aleacutergenos alimentares tambeacutem
podem atravessar o epiteacutelio intestinal e difundir-se atraveacutes do sangue para outras
aeacutereas do corpo onde podem agir com IgE ligada a mastoacutecitos produzindo
reaccedilotildees do tipo imediato (Natura amp Gershwin 2002)
Os sintomas mais comuns consistem em erupccedilotildees cutacircneas como urticaacuteria
e eczema alguns aleacutergenos alimentares causam erupccedilotildees cutacircneas sem qualquer
sintoma gastrintestinal A fotografia seguinte mostra eczemas de uma atopia
Figura 7 Eczema atoacutepicos em fase tardia Fonte Roitt et al 1999
20
Os pulmotildees constituem outro local para o qual pode ocorrer difusatildeo de
aleacutergenos alimentares podendo desencadear uma crise asmaacutetica (Sharon 2000)
As reaccedilotildees sistecircmicas do tipo imediato podem ser generalizadas em alguns casos
afetar muacuteltiplos locais do organismo
Essas reaccedilotildees sistecircmicas do tipo I satildeo deflagradas pela interaccedilatildeo do
aleacutergeno com IgE ligados a mastoacutecitos e basoacutefilos em muitos tecidos e no sangue
com desgranulaccedilatildeo subsequumlente dessas ceacutelulas (Nagura amp Gershwin 2002) A
consequumlente inflamaccedilatildeo generalizada resulta em dilataccedilatildeo capilar com aumento
da permeabilidade vascular provocando com frequumlecircncia edemas dos laacutebios da
liacutengua e da laringe dificultando a degluticcedilatildeo e a respiraccedilatildeo
A contraccedilatildeo da musculatura lisa nos pulmotildees resulta em constriccedilatildeo das
vias aeacutereas impedindo ainda mais a respiraccedilatildeo resultando em um aumento da
relaccedilatildeo entre dioacutexido de carbono e oxigecircnio no sangue (Udesc 2003) Esse
processo pode levar aacute perda da consciecircncia devido a um suprimento inadequado
de oxigeno para o ceacuterebro a dilataccedilatildeo disseminada dos capilares e dos vasos
sanguumliacuteneos de maior calibre provoca uma queda da pressatildeo arterial e a ocorrecircncia
de uma queda draacutestica na pressatildeo arterial eacute frequumlentemente fatal Essa reaccedilatildeo eacute
denominada como choque anafilaacutetico (Bellou et al 2003)
Sendo importante entender que anafilaxia e reaccedilatildeo anafilactoacuteide natildeo satildeo a
mesma resposta imune pois a reaccedilatildeo anafilactoacuteide eacute uma reaccedilatildeo sistecircmica
clinicamente semelhante agrave anafilaxia mas que natildeo eacute causada por resposta imune
mediada por IgE (Udesc 2003)
Estudos recentes indicam que as deficiecircncias de ceacutelulas T estatildeo associadas
com atopias pois pacientes com eczema atoacutepico apresentam nuacutemeros reduzidos
de ceacutelulas TCD8+ e uma imunidade celular reduzida observada in vitro (Hanf et
al 2003)
A anafilaxia e a reaccedilatildeo anafilactoacuteide em geral satildeo imediatas e ocorrem em
30 minutos apoacutes a exposiccedilatildeo ao agente causal mas em alguns casos pode surgir
depois de uma hora ou mais Vaacuterios fatores podem influenciar a incidecircncia de
anafilaxia incluindo histoacuterias de atopias subjacentes vias de administraccedilatildeo do
antiacutegeno ou agente causador e idade e sexo do paciente (SBI 2003) A fotografia
mostra uma reaccedilatildeo anafilaacutetica causada por picada de inseto em uma mulher
21
Figura 8 Reaccedilatildeo anafilaacutetica causada por picada de inseto Fonte Roitt et al 1999
Essas reaccedilotildees sistecircmicas do tipo I ocorrem em indiviacuteduos hipersensiacuteveis
em resposta a aleacutergenos que satildeo injetados diretamente no sangue ou que se
difundem de seu local de entrada para outra aacuterea do corpo atraveacutes da circulaccedilatildeo
As imunoglobulinas de classe E satildeo sintetizadas pelas ceacutelulas plasmaacuteticas
localizadas nos linfonodos que drenam o siacutetio de entrada do antiacutegeno nos siacutetios
de reaccedilotildees aleacutergicas pelas ceacutelulas plasmaacuteticas derivadas dos centros germinativos
que se desenvolvem nos tecidos inflamados (Janeway et al 2000)
11 Fatores geneacuteticos que predispotildeem a Hipersensibilidade do Tipo I
Estima-se que 40 da populaccedilatildeo ocidental possuem uma tendecircncia
exagerada a produzir IgE a uma ampla variedade de aleacutergenos ambientais comuns
proporcionando a elas atopias que parece ser influenciada por vaacuterios loci
geneacuteticos (Sharon 2000) A probabilidade de um indiviacuteduo tornar-se atoacutepico eacute
baixa quando ambos os pais natildeo satildeo intermediaacuteria se um dos progenitores for e
elevada se ambos forem atoacutepicos Os indiviacuteduos atoacutepicos tecircm niacuteveis totais mais
22
elevados de IgE na circulaccedilatildeo e niacuteveis mais elevados de eosinoacutefilos que as
pessoas normais (Janeway et al 2000)
Estudos de famiacutelias atoacutepicas sugerem que o loci nos cromossomos 11q e
5q podem ser importantes para determinar a presenccedila de atopias uma vez que
genes candidatos que podem afetar as respostas de IgE satildeo encontrados nessas
regiotildees O gene candidato no cromossomo 11 codifica a subunidade β do receptor
de IgE de alta afinidade ao passo que no cromossomo 5 haacute um grupo de genes
intimamente ligados que incluem aqueles para IL-3 IL-4 IL-5 IL-9 IL12 IL-13
e fator estimulante de colocircnias de granuloacutecitos e macroacutefagos (Nagura amp Gershwin
2002)
Estas citocinas satildeo importantes na mudanccedila de isotipo para IgE na
sobrevivecircncia dos eosinoacutefilos e na proliferaccedilatildeo dos mastoacutecitos particularmente haacute
uma variaccedilatildeo geneacutetica hereditaacuteria na regiatildeo do promotor de gene da IL-4
associada com niacuteveis elevados de IgE em indiviacuteduos atoacutepicos o promotor
variante dirige um aumento na expressatildeo de um gene repoacuterter em sistemas
experimentais (Hanf 2003)
Um outro tipo de variaccedilatildeo hereditaacuteria nas respostas de IgE estaacute ligado a
regiatildeo MHC de classe II que afeta as respostas a aleacutergeno especiacutefico a produccedilatildeo
especifica de IgE a aleacutergenos individuais estaacute associada ao alelo HLA de classe
II que possui um controle geneacutetico no cromossomo 6 e particularmente de
MHCPeptiacutedeo que pode favorecer uma resposta de TH2 Um exemplo eacute a
resposta de IgE a vaacuterios aleacutergenos do poacutelen de Artemiacutesia que estatildeo relacionados
com o alelo MHC II DRB11501 (Janeway et al 2000) Assim muitos indiviacuteduos
satildeo geralmente predispostos a produzir respostas TH2 e especificamente
predispostos a responder a alguns aleacutergenos mais do que outro entretanto alergias
a drogas comuns como penicilina natildeo mostram associaccedilatildeo com o MHCII ou com
presenccedila e ausecircncia de atopias (Natura amp Gershwin 2002)
Haacute evidencias de que um estado de atopia e a suscetibilidade associada a
asma rinite e eczema podem ser determinados por diferentes genes em diferentes
populaccedilotildees Associaccedilotildees geneacuteticas encontradas em um grupo de pacientes
frequumlentemente natildeo tecircm sido confirmadas em pacientes de origens eacutetnicas Alguns
genes afetam poucos aspectos particulares da doenccedila aleacutergica Como na asma
23
existem evidecircncias de que diferentes genes afetam pelo menos trecircs aspectos de
fenoacutetipo da doenccedila-a produccedilatildeo de IgE a resposta inflamatoacuteria e a resposta clinica-
a diferentes tipos de tratamento (Diicbusp 2003)
12 Testes que detectam as alergias
Para que haja uma detecccedilatildeo mais eficaz da hipersensibilidade do tipo I satildeo
realizados testes com a finalidade de determinar o aleacutergeno ou aqueles que
desencadeiam as reaccedilotildees aleacutergicas em determinados pacientes (Binotti et al 2001)
Um dos mais utilizados satildeo os testes cutacircneos que determinam a capacidade de
diferentes aleacutergenos de produzirem uma reaccedilatildeo de paacutepula e eritema do tipo I em
pacientes predispostos Pequenas doses de vaacuterios aleacutergenos suspeitos satildeo injetadas
separadamente atraveacutes de punturas na pele do paciente geralmente no antebraccedilo
Se a pessoa tiver IgE ligada a mastoacutecitos especiacuteficos contra um dos
aleacutergenos o local iraacute desenvolver dentro de minutos uma reaccedilatildeo de paacutepula e
eritema semelhante a uma picada de inseto (Janeway et al 2000) A figura mostra
o teste cutacircneo
Figura 9 A fotografia mostra o teste cutacircneo que detecta a de hipersensibilidade Tipo I Fonte Goldsby et al 2002
Haacute um outro teste o radioalergoadsrvente ou (RAST) que mede o niacutevel
seacuterico de IgE especiacutefico contra determinado componente alergecircnico no paciente
Nesse imunoensaio discos de papel cada um recoberto com um componente
24
alergecircnico suspeito satildeo imersos no soro do paciente para permitir a ligaccedilatildeo de
qualquer anticorpo aleacutergeno-especiacutefico referente ao 1ordm disco (Sharon et al 1998)
Apoacutes lavagem dos anticorpos natildeo ligados o nuacutemero de IgE eacute determinada
mediante tratamento com anti-IgE humanas marcados produzidos em coelhos 2ordm
anticorpo remoccedilatildeo dos anticorpos anti-IgE natildeo ligados por lavagem e
determinaccedilatildeo da quantidade de marcador Originalmente utilizava-se o 2ordm
anticorpo marcado com isoacutetopo radioativo o Rast eacute utilizado sempre que for
impossiacutevel efetuar um teste cutacircneo devido agrave lesatildeo da pele ou outras razotildees
(Janeway et al 2000) A figura abaixo apresenta um modelo do teste
Radioalergoadsorvente
Figura 10 Modelo do teste Radioalergoadsorvente (RAST) Fonte
Sharon 2000
13 Terapia para a hipersensibilidade Tipo I
As estrateacutegias atuais usadas para o tratamento da alergia tecircm como
objetivo a prevenccedilatildeo ou melhora dos sintomas os tratamentos incluiacutedos satildeo ndash a
prevenccedilatildeo que consiste em evitar o aleacutergeno Em alguns casos como na asma
isso pode ser feito ao se desfazer de um animal de estimaccedilatildeo no caso de febre do
25
feno o paciente pode mudar-se para uma regiatildeo de clima diferente evitando
assim o poacutelen agressor (Janeway et al 2000)
A terapia com a hipossensibilizaccedilatildeo ao aleacutergeno agressor que algumas
vezes pode ser efetuada atraveacutes de injeccedilotildees repetidas de doses crescentes de
aleacutergeno ou de altas doses de peptiacutedeos sinteacuteticos que representam epiacutetopos
imunodominantes de ceacutelulas T no aleacutergeno Acredita-se que esses tratamentos
atuam atraveacutes de vaacuterios mecanismos incluindo terapia com aleacutergenos injetados
em doses mais altas e por uma via diferente resulta na ativaccedilatildeo de ceacutelulas TH1
mais do que na TH2 cujas citocinas produzidas induzem as ceacutelulas B a anticorpos
IgE (Sharon 2000) Esse anticorpo espalha-se nos tecidos e ligam-se ao aleacutergeno
resultando em fagocitose dos complexos aleacutergenos ndashIgG Isso impede a ligaccedilatildeo do
aleacutergeno aos anticorpos IgE complementares sobre os mastoacutecitos bloqueando
assim a desgranulaccedilatildeo dessas ceacutelulas em seguida os anticorpos IgG satildeo
denominados bloqueadores (Scronferneker amp Pohlmann 1998)
O peptiacutedeo sinteacutetico injetado pode interagir diretamente com ceacutelulas TH2
aleacutergeno-especificas essa interaccedilatildeo na ausecircncia de sinais co-estimuladores
fornecidos pelas APC- anergiza as ceacutelulas TH2 aleacutergeno-especiacuteficas tornando-as
tolerantes ao aleacutergeno e portanto incapazes de auxiliar as ceacutelulas B aleacutergeno-
especiacuteficas (Sharon 2000)
Os componentes anti-histamiacutenicos atuam atraveacutes de sua ligaccedilatildeo a
receptores de histamina da superfiacutecie celular impedindo a ligaccedilatildeo da histamina
Haacute tambeacutem as drogas de estabilizaccedilatildeo dos mastoacutecitos e basoacutefilos que inibem a
desgranulaccedilatildeo de ambas as ceacutelulas Algumas dessas drogas atuam ao aumentar os
niacuteveis intracelulares de monofosfato de adenosina ciacuteclico um inibidor da
desgranulaccedilatildeo (Sharon 2000) Outra utilizada satildeo os agentes antiinflamatoacuterios
gerais que satildeo eficazes contra as reaccedilotildees tanto imediatas quanto tardias sendo
mais utilizado nas reaccedilotildees crocircnicas tipo I como a asma (Diiscbusp 2003) Essas
drogas incluem os hormocircnios corticosteroacuteides bem como os inibidores da
prostaglandina-sintetase que impedem a produccedilatildeo de prostaglandinas pelos
mastoacutecitos
26
CONCLUSAtildeO
A hipersensibilidade do Tipo I eacute dividida entre alergias atoacutepicas e as
anafilaxias ambas satildeo doenccedilas aleacutergicas poreacutem suas reaccedilotildees satildeo desencadeadas
de formas distintas Assim as respostas aleacutergicas satildeo diferentemente
desenvolvidas nos organismos
Ao contraacuterio do que se pensa as alergias podem ser desencadeadas por
vaacuterios fatores e natildeo somente por aleacutergenos como poacutelen e fezes de aacutecaros de
poeira domiciliar Vaacuterias satildeo as evidecircncias que indicam a hereditariedade geneacutetica
como a causa mais acentuada a desenvolver doenccedilas aleacutergicas explicando assim
o porquecirc de alguns organismos reagirem ao mesmo antiacutegeno com produccedilatildeo de
IgE e outros natildeo A geneacutetica eacute o principal fator envolvido no surgimento das
atopias em especial a asma
Outros fatores tambeacutem satildeo responsaacuteveis pelo aparecimento das doenccedilas
aleacutergicas como dose via de administraccedilatildeo e nuacutemero de exposiccedilatildeo a aleacutergenos
pois algumas pessoas satildeo mais suscetiacuteveis a determinado antiacutegeno em relaccedilatildeo a
outras Outro fator importante eacute a tendecircncia a produzir IgE tendo um niacutevel de
IgE-seacuterica constantemente alto deficiecircncia das ceacutelulas T infecccedilatildeo viral no trato
respiratoacuterio superior o que estimula o desenvolvimento de asma
A poluiccedilatildeo ambiental eacute considerado um fator a mais no surgimento de
crises aleacutergicas
27
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30
7 As fases da Hipersensibilidade do Tipo I
Fase imediata e Tardia
As reaccedilotildees de hipersensibilidade tipo I podem ser divididas em dois
estaacutegios ambos resultante da ligaccedilatildeo cruzada dos anticorpos IgE mediada por
aleacutergeno nos mastoacutecitos e basoacutefilos O primeiro estaacutegio eacute denominado reaccedilatildeo
imediata que ocorre em poucos minutos apoacutes o encontro com o aleacutergeno essa
reaccedilatildeo eacute causada pela liberaccedilatildeo de mediadores inflamatoacuterios dos mastoacutecitos e
basoacutefilos tendo como consequumlecircncia dilataccedilatildeo capilar e aumento da
permeabilidade vascular grande concentraccedilatildeo de eritroacutecitos e de liacutequido no local
do aleacutergeno resultando nas manifestaccedilotildees cliacutenicas iniciais das reaccedilotildees locais e
sistecircmicas de tipo I (Sharon et al 2000)
O segundo estaacutegio ocorre apoacutes a reaccedilatildeo imediata sendo denominada
reaccedilatildeo de fase tardia Essa reaccedilatildeo que se manifesta dentro de vaacuterias horas apoacutes o
contato com o aleacutergeno eacute causada por citocinas incluindo quimiocinas e outros
fatores quimiotaacuteticos no local de encontro do aleacutergeno (Miranet 2003)
Entre as ceacutelulas recrutadas encontram-se os linfoacutecitos TH2 e B ativados
aleacutergenosndashespeciacuteficos as ceacutelulas TH2 ativadas que por sua vez secretam
citocinas promovendo a desgranulaccedilatildeo induzidas por aleacutergenos dos mastoacutecitos e
basoacutefilos recrutados e a interlucina 5 que promove a ativaccedilatildeo diferenciaccedilatildeo e
sobrevida dos eosinoacutefilos recrutados (SBI 2003) Os eosinoacutefilos satildeo
particularmente importantes na reaccedilatildeo de fase tardia A proteiacutena baacutesica principal e
outras proteiacutenas catiocircnicas liberadas pelos eosinoacutefilos ativados provoca lesatildeo do
tecido e nervos locais Figura 5
14
Figura 50 A figura apresenta a reaccedilatildeo imediata e tardia do Tipo I Fonte Roitt et al 1999
8 Reaccedilatildeo Cruzada
A desgranulaccedilatildeo mediada pela IgE comeccedila quando um aleacutergeno faz
ligaccedilatildeo cruzada com uma IgE ligada ou fixada ao receptor Fc na superfiacutecie de um
mastoacutecito ou um basoacutefilo Somente a ligaccedilatildeo da IgE ao receptor FCERI
aparentemente natildeo tem efeito em uma ceacutelula-alvo Apenas apoacutes ocorrer a ligaccedilatildeo
cruzada pelo aleacutergeno ao complexo IgE-receptor eacute que a desgranulaccedilatildeo se inicia
(Goldsby et al 2002)
A importacircncia da ligaccedilatildeo cruzada eacute indicada pela incapacidade dos
aleacutergenos monovalentes que natildeo conseguem se ligar de maneira cruzada aacute IgE
fixada e deflagrarem a desgranulaccedilatildeo (Roitt et al 1999)
Pesquisas experimentais sobre os complexos aleacutergenos da IgE preacute-
formada nos quais a proporccedilatildeo entre a IgE e o aleacutergeno foram cuidadosamente
monitoradas revelam que os complexos que possuiacuteam razatildeo IgEaleacutergeno de 12
natildeo induziam a desgranulaccedilatildeo e promoviam a ligaccedilatildeo cruzada dos receptores
(Goldsby et al 2002)
Outros experimentos revelaram que eacute realmente a ligaccedilatildeo cruzada de
duas ou mais moleacuteculas de FcERI- com a IgE ligada ou natildeo que eacute essencial para a
desgranulaccedilatildeo Embora a ligaccedilatildeo cruzada seja normalmente efetuada pela
interaccedilatildeo da IgE fixada com um aleacutergeno bivalente ou multivalente a ligaccedilatildeo
15
cruzada tambeacutem pode ser efetuada por diversos meios experimentais que ignoram
a necessidade do aleacutergeno e em alguns casos ateacute mesmo da IgE (Sharon et al
2000)
9 Mediadores da Reaccedilatildeo Imediata
As manifestaccedilotildees cliacutenicas das reaccedilotildees de hipersensibilidade tipo I estatildeo
relacionadas aos efeitos bioloacutegicos dos mediadores que satildeo liberados durante a
desgranulaccedilatildeo dos mastoacutecitos e basoacutefilos (Janeway et al 2000)
Estes mediadores satildeo agentes farmacologicamente ativos que agem nos
tecidos locais e nas populaccedilotildees de ceacutelulas efetoras secundaacuterias incluindo
eosinoacutefilos neutroacutefilos linfoacutecitos T monoacutecitos e plaquetas Assim os
mediadores servem como um mecanismo efetor de amplificaccedilatildeo terminal tanto
quanto o sistema complemento serve como um amplificador da interaccedilatildeo
antiacutegeno-anticorpo (Patorarte 2003)
Quando os mediadores satildeo gerados em resposta a uma infecccedilatildeo parasitaacuteria
eles iniciam um processo de defesa beneacutefico A vasodilataccedilatildeo e o aumento da
permeabilidade vascular satildeo os resultados da liberaccedilatildeo de mediadores e causam
um influxo de plasma e ceacutelulas inflamatoacuterias para atacarem o patoacutegeno (Udesc
2003)
Por outro lado o mediador liberado induzido por antiacutegenos inadequados tais
como os aleacutergenos resulta no desnecessaacuterio aumento da permeabilidade vascular
e na inflamaccedilatildeo cujos efeitos prejudiciais excedem quaisquer efeitos beneacuteficos
(Janeway et al 2000)
Os mediadores podem ser classificados como mediador primaacuterio ou mediador
secundaacuterio Sendo os primaacuterios produzidos antes da desgranulaccedilatildeo e armazenados
nos gracircnulos Os mediadores primaacuterios mais significantes satildeo as histaminas
proteases fator quimiotaacutetico de eosinoacutefilos de neutroacutefilo e heparina (Goldsby et
al 2002) Os secundaacuterios satildeo sintetizados apoacutes a ativaccedilatildeo da ceacutelula-alvo liberados
pela degradaccedilatildeo dos fosfolipiacutedeos de membrana durante o processo de
desgranulaccedilatildeo Os principais mediadores secundaacuterios incluem o fator de ativaccedilatildeo
16
de plaquetas leucotrienos prostaglandinas bradicinina e vaacuterias citocinas
(Goldsby et al 2002)
A histamina que eacute formada pela descarboxilaccedilatildeo do aminoaacutecido histidina
eacute o principal componente dos gracircnulos dos mastoacutecitos participando com cerca de
10 do peso dos gracircnulos Como ela eacute armazenada preacute-formada nos gracircnulos
seus efeitos bioloacutegicos satildeo observados dentro de minutos apoacutes a ativaccedilatildeo dos
mastoacutecitos (Roitt et al 1999) Uma vez que os gracircnulos satildeo liberados pelos
mastoacutecitos a histamina inicialmente se liga aos receptores especiacuteficos nas vaacuterias
ceacutelulas-alvo
Trecircs tipos de receptores de histamina designados de H1 H2 e H3 foram
identificados estes receptores tecircm diferentes distribuiccedilotildees tissulares e medeiam os
diferentes efeitos quando eles se ligam aacute histamina A maioria dos efeitos
bioloacutegicos da histamina nas reaccedilotildees aleacutergicas eacute mediada pela ligaccedilatildeo da histamina
aos receptores H1 (Binotti et al 2001) Esta ligaccedilatildeo induz a contraccedilatildeo dos
muacutesculos lisos do intestino e dos brocircnquios aumentando a permeabilidade das
vecircnulas e a secreccedilatildeo de muco pelas ceacutelulas caliciformes A interaccedilatildeo da histamina
com os receptores H2 aumenta a vasopermeabilidade e a dilataccedilatildeo estimula as
glacircndulas exoacutecrinas A ligaccedilatildeo da histamina aos receptores H2 dos mastoacutecitos e
basoacutefilos suprime a desgranulaccedilatildeo assim a histamina exerce uma
retroalimentaccedilatildeo negativa na liberaccedilatildeo dos mediadores (Roitt et al 1999)
Como mediadores secundaacuterios os leucotrienos e as prostaglandinas natildeo satildeo
formados ateacute que os mastoacutecitos sofram a desgranulaccedilatildeo e a degradaccedilatildeo enzimaacutetica
dos fosfolipiacutedeos da membrana plasmaacutetica Uma cascata enzimaacutetica resultante
gera as prostaglandinas e os leucotrienos (Goldsby et al 2002) Entretanto este
processo leva muito mais tempo para que seus efeitos bioloacutegicos se tornem
aparentes No entanto os efeitos destes mediadores satildeo muito mais pronunciados
e duram muito mais tempo do que aqueles da histamina os leucotrienos medeiam
a broncoconstriccedilatildeo aumento da permeabilidade vascular e a produccedilatildeo de muco
(Binotti et al 2001)
A prostaglandina causa broncoconstriccedilatildeo a contraccedilatildeo dos muacutesculos lisos dos
brocircnquios e da traqueacuteia humana parece ser mediada pela histamina mas dentro
de 30 a 60 segundos (Ratiopham 2003) Uma contraccedilatildeo posterior eacute mediada pelos
17
leucotrienos e prostaglandinas sendo ativos em niacuteveis nanomolares os
leucotrienos satildeo ateacute 1000 vezes mais potentes como broncoconstritores do que a
histamina e satildeo tambeacutem potentes estimulantes da permeabilidade vascular e da
secreccedilatildeo de muco Em humanos acredita-se que os leucotrienos contribuem para
o broncoespasmo prolongado e o acuacutemulo de muco observados nos asmaacuteticos
(Janeway et al 2000)
A complexidade da reaccedilatildeo do tipo I eacute corroborada pela variedade das
citocinas liberadas pelos mastoacutecitos e eosinoacutefilos Algumas dessas ceacutelulas podem
contribuir para as manifestaccedilotildees cliacutenicas da hipersensibilidade imediata os
mastoacutecitos humanos secretam as IL-4 IL-5 IL-6 e o TNFα (SBI 2003) Estas
citocinas alteram o microambiente local conduzindo ao recrutamento das ceacutelulas
inflamatoacuterias tais como os neutroacutefilos e os eosinoacutefilos As IL-4 aumentam a
produccedilatildeo de IgE pelas ceacutelulas B e a IL-5 eacute especialmente importante no
recrutamento a na ativaccedilatildeo dos eosinoacutefilos (Miranet 2003)
As elevadas concentraccedilotildees de TNFα secretadas pelos mastoacutecitos podem
contribuir para o choque na anafilaxia sistecircmica Este efeito pode ser semelhante
ao papel do TNFα no choque seacuteptico bacteriano e na siacutendrome do choque toacutexico
10 Reaccedilotildees Locais e Sistecircmicas de Tipo I
As reaccedilotildees de hipersensibilidade imediata acontecem em sua maioria no
local de entrada do aleacutergeno no organismo podendo ser local ou sistecircmica (Roitt
et al 1999) Entretanto algumas pessoas podem ter uma anormalidade
denominada atopia uma predisposiccedilatildeo hereditaacuteria ao desenvolvimento das reaccedilotildees
de hipersensibilidade do tipo I contra os antiacutegenos ambientais comuns (Benjamini
et al 2000)
As atopias geralmente satildeo caracterizadas por reaccedilotildees locais que ocorrem
no siacutetio de entrada do aleacutergeno no corpo isto eacute em superfiacutecies mucosas ou em
linfonodos locais acarretando algumas siacutendromes locais como a febre do feno
tambeacutem denominada Rinite aleacutergica em que os aleacutergenos consistem em geral de
componentes de poacutelen de gramiacuteneas ou de aacutervores (Janeway et al 1999)
18
A interaccedilatildeo do aleacutergeno com anticorpos IgE complementares ligados a
mastoacutecitos ocorre na submucosa nasal e nos tecidos da conjuntiva produzindo
espirros secreccedilatildeo de muco prurido e lacrimejamento dos olhos os pruridos
ocorrentes provecircm de uma estimulaccedilatildeo das terminaccedilotildees nervosas por histamina
(Ratiopham 2003) O graacutefico abaixo exemplifica a relaccedilatildeo da IgE com
desenvolvimento de atopias
Figura 6 O graacutefico 1-representa a concentraccedilatildeo de IgE indicando um aumento de pacientes com eczema atoacutepico No graacutefico 2- mostra que quanto mais alto os niacuteveis de IgE maior a probabilidade de atopias Fonte Roitt et al 1999
Na asma que eacute a principal atopia- os aleacutergenos satildeo inalados e
frequumlentemente constituiacutedos por poacutelens pecirclos de animais e fezes de aacutecaros de
poeira A interaccedilatildeo do aleacutergeno com IgE complementares ligados a mastoacutecitos
ocorre na submucosa das vias aeacutereas resultando em um aumento da secreccedilatildeo de
muco tosse e constriccedilatildeo das vias aeacutereas com consequumlente dificuldade na
respiraccedilatildeo (Nagura amp Gershwin 2002)
Na reaccedilatildeo aleacutergica provocada por inseto os aleacutergenos penetram atraveacutes da
pele como nas picadas de mosquitos e ferroadas de abelhas A interaccedilatildeo do
aleacutergeno com o anticorpo IgE ligado a mastoacutecitos ocorre na pele e como
consequumlecircncia produz a reaccedilatildeo inflamatoacuteria originando edemas Em decorrecircncia
do acuacutemulo de liacutequido no local do aleacutergeno- circundada por uma faixa de
vermelhidatildeo ou rubor causada pela dilataccedilatildeo dos capilares com o acuacutemulo de
eritroacutecitos essa resposta eacute denominada reaccedilatildeo de paacutepula e eritema em que a
19
paacutepula refere-se a aacuterea intumescida e o eritema a margem de vermelhidatildeo
(Sharon 2000)
Alergias a alimentos e drogas em sua maioria natildeo satildeo provocadas por
alimentos exoacuteticos como perdizes e tacircmaras mas sim por aqueles que fazem
parte da nossa dieta diaacuteria como ovos leite trigo entre outros alimentos comuns
Isso se deve pelo fato de quanto mais proteiacutena tiver o alimento maiores satildeo as
chances de desencadear uma reaccedilatildeo aleacutergica pois na hora da digestatildeo as
moleacuteculas de proteiacutenas satildeo mais difiacuteceis de serem lsquorsquoquebradasrsquorsquo podendo aacutes vezes
entrar por inteiro na corrente sanguumliacutenea o que leva as ceacutelulas do sistema
imunoloacutegico confundirem essas moleacuteculas com corpos estranhos como viacuterus e
bacteacuterias consequumlentemente acabam atacando essas proteiacutenas provocando uma
reaccedilatildeo aleacutergica no organismo (Goldsby et al 2002)
A interaccedilatildeo do aleacutergeno com anticorpos IgE complementares ligados a
mastoacutecitos ocorre na submucosa do intestino resultando em acuacutemulo de liacutequido
peristaltismo com coacutelicas vocircmitos e diarreacuteia Os aleacutergenos alimentares tambeacutem
podem atravessar o epiteacutelio intestinal e difundir-se atraveacutes do sangue para outras
aeacutereas do corpo onde podem agir com IgE ligada a mastoacutecitos produzindo
reaccedilotildees do tipo imediato (Natura amp Gershwin 2002)
Os sintomas mais comuns consistem em erupccedilotildees cutacircneas como urticaacuteria
e eczema alguns aleacutergenos alimentares causam erupccedilotildees cutacircneas sem qualquer
sintoma gastrintestinal A fotografia seguinte mostra eczemas de uma atopia
Figura 7 Eczema atoacutepicos em fase tardia Fonte Roitt et al 1999
20
Os pulmotildees constituem outro local para o qual pode ocorrer difusatildeo de
aleacutergenos alimentares podendo desencadear uma crise asmaacutetica (Sharon 2000)
As reaccedilotildees sistecircmicas do tipo imediato podem ser generalizadas em alguns casos
afetar muacuteltiplos locais do organismo
Essas reaccedilotildees sistecircmicas do tipo I satildeo deflagradas pela interaccedilatildeo do
aleacutergeno com IgE ligados a mastoacutecitos e basoacutefilos em muitos tecidos e no sangue
com desgranulaccedilatildeo subsequumlente dessas ceacutelulas (Nagura amp Gershwin 2002) A
consequumlente inflamaccedilatildeo generalizada resulta em dilataccedilatildeo capilar com aumento
da permeabilidade vascular provocando com frequumlecircncia edemas dos laacutebios da
liacutengua e da laringe dificultando a degluticcedilatildeo e a respiraccedilatildeo
A contraccedilatildeo da musculatura lisa nos pulmotildees resulta em constriccedilatildeo das
vias aeacutereas impedindo ainda mais a respiraccedilatildeo resultando em um aumento da
relaccedilatildeo entre dioacutexido de carbono e oxigecircnio no sangue (Udesc 2003) Esse
processo pode levar aacute perda da consciecircncia devido a um suprimento inadequado
de oxigeno para o ceacuterebro a dilataccedilatildeo disseminada dos capilares e dos vasos
sanguumliacuteneos de maior calibre provoca uma queda da pressatildeo arterial e a ocorrecircncia
de uma queda draacutestica na pressatildeo arterial eacute frequumlentemente fatal Essa reaccedilatildeo eacute
denominada como choque anafilaacutetico (Bellou et al 2003)
Sendo importante entender que anafilaxia e reaccedilatildeo anafilactoacuteide natildeo satildeo a
mesma resposta imune pois a reaccedilatildeo anafilactoacuteide eacute uma reaccedilatildeo sistecircmica
clinicamente semelhante agrave anafilaxia mas que natildeo eacute causada por resposta imune
mediada por IgE (Udesc 2003)
Estudos recentes indicam que as deficiecircncias de ceacutelulas T estatildeo associadas
com atopias pois pacientes com eczema atoacutepico apresentam nuacutemeros reduzidos
de ceacutelulas TCD8+ e uma imunidade celular reduzida observada in vitro (Hanf et
al 2003)
A anafilaxia e a reaccedilatildeo anafilactoacuteide em geral satildeo imediatas e ocorrem em
30 minutos apoacutes a exposiccedilatildeo ao agente causal mas em alguns casos pode surgir
depois de uma hora ou mais Vaacuterios fatores podem influenciar a incidecircncia de
anafilaxia incluindo histoacuterias de atopias subjacentes vias de administraccedilatildeo do
antiacutegeno ou agente causador e idade e sexo do paciente (SBI 2003) A fotografia
mostra uma reaccedilatildeo anafilaacutetica causada por picada de inseto em uma mulher
21
Figura 8 Reaccedilatildeo anafilaacutetica causada por picada de inseto Fonte Roitt et al 1999
Essas reaccedilotildees sistecircmicas do tipo I ocorrem em indiviacuteduos hipersensiacuteveis
em resposta a aleacutergenos que satildeo injetados diretamente no sangue ou que se
difundem de seu local de entrada para outra aacuterea do corpo atraveacutes da circulaccedilatildeo
As imunoglobulinas de classe E satildeo sintetizadas pelas ceacutelulas plasmaacuteticas
localizadas nos linfonodos que drenam o siacutetio de entrada do antiacutegeno nos siacutetios
de reaccedilotildees aleacutergicas pelas ceacutelulas plasmaacuteticas derivadas dos centros germinativos
que se desenvolvem nos tecidos inflamados (Janeway et al 2000)
11 Fatores geneacuteticos que predispotildeem a Hipersensibilidade do Tipo I
Estima-se que 40 da populaccedilatildeo ocidental possuem uma tendecircncia
exagerada a produzir IgE a uma ampla variedade de aleacutergenos ambientais comuns
proporcionando a elas atopias que parece ser influenciada por vaacuterios loci
geneacuteticos (Sharon 2000) A probabilidade de um indiviacuteduo tornar-se atoacutepico eacute
baixa quando ambos os pais natildeo satildeo intermediaacuteria se um dos progenitores for e
elevada se ambos forem atoacutepicos Os indiviacuteduos atoacutepicos tecircm niacuteveis totais mais
22
elevados de IgE na circulaccedilatildeo e niacuteveis mais elevados de eosinoacutefilos que as
pessoas normais (Janeway et al 2000)
Estudos de famiacutelias atoacutepicas sugerem que o loci nos cromossomos 11q e
5q podem ser importantes para determinar a presenccedila de atopias uma vez que
genes candidatos que podem afetar as respostas de IgE satildeo encontrados nessas
regiotildees O gene candidato no cromossomo 11 codifica a subunidade β do receptor
de IgE de alta afinidade ao passo que no cromossomo 5 haacute um grupo de genes
intimamente ligados que incluem aqueles para IL-3 IL-4 IL-5 IL-9 IL12 IL-13
e fator estimulante de colocircnias de granuloacutecitos e macroacutefagos (Nagura amp Gershwin
2002)
Estas citocinas satildeo importantes na mudanccedila de isotipo para IgE na
sobrevivecircncia dos eosinoacutefilos e na proliferaccedilatildeo dos mastoacutecitos particularmente haacute
uma variaccedilatildeo geneacutetica hereditaacuteria na regiatildeo do promotor de gene da IL-4
associada com niacuteveis elevados de IgE em indiviacuteduos atoacutepicos o promotor
variante dirige um aumento na expressatildeo de um gene repoacuterter em sistemas
experimentais (Hanf 2003)
Um outro tipo de variaccedilatildeo hereditaacuteria nas respostas de IgE estaacute ligado a
regiatildeo MHC de classe II que afeta as respostas a aleacutergeno especiacutefico a produccedilatildeo
especifica de IgE a aleacutergenos individuais estaacute associada ao alelo HLA de classe
II que possui um controle geneacutetico no cromossomo 6 e particularmente de
MHCPeptiacutedeo que pode favorecer uma resposta de TH2 Um exemplo eacute a
resposta de IgE a vaacuterios aleacutergenos do poacutelen de Artemiacutesia que estatildeo relacionados
com o alelo MHC II DRB11501 (Janeway et al 2000) Assim muitos indiviacuteduos
satildeo geralmente predispostos a produzir respostas TH2 e especificamente
predispostos a responder a alguns aleacutergenos mais do que outro entretanto alergias
a drogas comuns como penicilina natildeo mostram associaccedilatildeo com o MHCII ou com
presenccedila e ausecircncia de atopias (Natura amp Gershwin 2002)
Haacute evidencias de que um estado de atopia e a suscetibilidade associada a
asma rinite e eczema podem ser determinados por diferentes genes em diferentes
populaccedilotildees Associaccedilotildees geneacuteticas encontradas em um grupo de pacientes
frequumlentemente natildeo tecircm sido confirmadas em pacientes de origens eacutetnicas Alguns
genes afetam poucos aspectos particulares da doenccedila aleacutergica Como na asma
23
existem evidecircncias de que diferentes genes afetam pelo menos trecircs aspectos de
fenoacutetipo da doenccedila-a produccedilatildeo de IgE a resposta inflamatoacuteria e a resposta clinica-
a diferentes tipos de tratamento (Diicbusp 2003)
12 Testes que detectam as alergias
Para que haja uma detecccedilatildeo mais eficaz da hipersensibilidade do tipo I satildeo
realizados testes com a finalidade de determinar o aleacutergeno ou aqueles que
desencadeiam as reaccedilotildees aleacutergicas em determinados pacientes (Binotti et al 2001)
Um dos mais utilizados satildeo os testes cutacircneos que determinam a capacidade de
diferentes aleacutergenos de produzirem uma reaccedilatildeo de paacutepula e eritema do tipo I em
pacientes predispostos Pequenas doses de vaacuterios aleacutergenos suspeitos satildeo injetadas
separadamente atraveacutes de punturas na pele do paciente geralmente no antebraccedilo
Se a pessoa tiver IgE ligada a mastoacutecitos especiacuteficos contra um dos
aleacutergenos o local iraacute desenvolver dentro de minutos uma reaccedilatildeo de paacutepula e
eritema semelhante a uma picada de inseto (Janeway et al 2000) A figura mostra
o teste cutacircneo
Figura 9 A fotografia mostra o teste cutacircneo que detecta a de hipersensibilidade Tipo I Fonte Goldsby et al 2002
Haacute um outro teste o radioalergoadsrvente ou (RAST) que mede o niacutevel
seacuterico de IgE especiacutefico contra determinado componente alergecircnico no paciente
Nesse imunoensaio discos de papel cada um recoberto com um componente
24
alergecircnico suspeito satildeo imersos no soro do paciente para permitir a ligaccedilatildeo de
qualquer anticorpo aleacutergeno-especiacutefico referente ao 1ordm disco (Sharon et al 1998)
Apoacutes lavagem dos anticorpos natildeo ligados o nuacutemero de IgE eacute determinada
mediante tratamento com anti-IgE humanas marcados produzidos em coelhos 2ordm
anticorpo remoccedilatildeo dos anticorpos anti-IgE natildeo ligados por lavagem e
determinaccedilatildeo da quantidade de marcador Originalmente utilizava-se o 2ordm
anticorpo marcado com isoacutetopo radioativo o Rast eacute utilizado sempre que for
impossiacutevel efetuar um teste cutacircneo devido agrave lesatildeo da pele ou outras razotildees
(Janeway et al 2000) A figura abaixo apresenta um modelo do teste
Radioalergoadsorvente
Figura 10 Modelo do teste Radioalergoadsorvente (RAST) Fonte
Sharon 2000
13 Terapia para a hipersensibilidade Tipo I
As estrateacutegias atuais usadas para o tratamento da alergia tecircm como
objetivo a prevenccedilatildeo ou melhora dos sintomas os tratamentos incluiacutedos satildeo ndash a
prevenccedilatildeo que consiste em evitar o aleacutergeno Em alguns casos como na asma
isso pode ser feito ao se desfazer de um animal de estimaccedilatildeo no caso de febre do
25
feno o paciente pode mudar-se para uma regiatildeo de clima diferente evitando
assim o poacutelen agressor (Janeway et al 2000)
A terapia com a hipossensibilizaccedilatildeo ao aleacutergeno agressor que algumas
vezes pode ser efetuada atraveacutes de injeccedilotildees repetidas de doses crescentes de
aleacutergeno ou de altas doses de peptiacutedeos sinteacuteticos que representam epiacutetopos
imunodominantes de ceacutelulas T no aleacutergeno Acredita-se que esses tratamentos
atuam atraveacutes de vaacuterios mecanismos incluindo terapia com aleacutergenos injetados
em doses mais altas e por uma via diferente resulta na ativaccedilatildeo de ceacutelulas TH1
mais do que na TH2 cujas citocinas produzidas induzem as ceacutelulas B a anticorpos
IgE (Sharon 2000) Esse anticorpo espalha-se nos tecidos e ligam-se ao aleacutergeno
resultando em fagocitose dos complexos aleacutergenos ndashIgG Isso impede a ligaccedilatildeo do
aleacutergeno aos anticorpos IgE complementares sobre os mastoacutecitos bloqueando
assim a desgranulaccedilatildeo dessas ceacutelulas em seguida os anticorpos IgG satildeo
denominados bloqueadores (Scronferneker amp Pohlmann 1998)
O peptiacutedeo sinteacutetico injetado pode interagir diretamente com ceacutelulas TH2
aleacutergeno-especificas essa interaccedilatildeo na ausecircncia de sinais co-estimuladores
fornecidos pelas APC- anergiza as ceacutelulas TH2 aleacutergeno-especiacuteficas tornando-as
tolerantes ao aleacutergeno e portanto incapazes de auxiliar as ceacutelulas B aleacutergeno-
especiacuteficas (Sharon 2000)
Os componentes anti-histamiacutenicos atuam atraveacutes de sua ligaccedilatildeo a
receptores de histamina da superfiacutecie celular impedindo a ligaccedilatildeo da histamina
Haacute tambeacutem as drogas de estabilizaccedilatildeo dos mastoacutecitos e basoacutefilos que inibem a
desgranulaccedilatildeo de ambas as ceacutelulas Algumas dessas drogas atuam ao aumentar os
niacuteveis intracelulares de monofosfato de adenosina ciacuteclico um inibidor da
desgranulaccedilatildeo (Sharon 2000) Outra utilizada satildeo os agentes antiinflamatoacuterios
gerais que satildeo eficazes contra as reaccedilotildees tanto imediatas quanto tardias sendo
mais utilizado nas reaccedilotildees crocircnicas tipo I como a asma (Diiscbusp 2003) Essas
drogas incluem os hormocircnios corticosteroacuteides bem como os inibidores da
prostaglandina-sintetase que impedem a produccedilatildeo de prostaglandinas pelos
mastoacutecitos
26
CONCLUSAtildeO
A hipersensibilidade do Tipo I eacute dividida entre alergias atoacutepicas e as
anafilaxias ambas satildeo doenccedilas aleacutergicas poreacutem suas reaccedilotildees satildeo desencadeadas
de formas distintas Assim as respostas aleacutergicas satildeo diferentemente
desenvolvidas nos organismos
Ao contraacuterio do que se pensa as alergias podem ser desencadeadas por
vaacuterios fatores e natildeo somente por aleacutergenos como poacutelen e fezes de aacutecaros de
poeira domiciliar Vaacuterias satildeo as evidecircncias que indicam a hereditariedade geneacutetica
como a causa mais acentuada a desenvolver doenccedilas aleacutergicas explicando assim
o porquecirc de alguns organismos reagirem ao mesmo antiacutegeno com produccedilatildeo de
IgE e outros natildeo A geneacutetica eacute o principal fator envolvido no surgimento das
atopias em especial a asma
Outros fatores tambeacutem satildeo responsaacuteveis pelo aparecimento das doenccedilas
aleacutergicas como dose via de administraccedilatildeo e nuacutemero de exposiccedilatildeo a aleacutergenos
pois algumas pessoas satildeo mais suscetiacuteveis a determinado antiacutegeno em relaccedilatildeo a
outras Outro fator importante eacute a tendecircncia a produzir IgE tendo um niacutevel de
IgE-seacuterica constantemente alto deficiecircncia das ceacutelulas T infecccedilatildeo viral no trato
respiratoacuterio superior o que estimula o desenvolvimento de asma
A poluiccedilatildeo ambiental eacute considerado um fator a mais no surgimento de
crises aleacutergicas
27
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nordm08 p1033-1036
30
Figura 50 A figura apresenta a reaccedilatildeo imediata e tardia do Tipo I Fonte Roitt et al 1999
8 Reaccedilatildeo Cruzada
A desgranulaccedilatildeo mediada pela IgE comeccedila quando um aleacutergeno faz
ligaccedilatildeo cruzada com uma IgE ligada ou fixada ao receptor Fc na superfiacutecie de um
mastoacutecito ou um basoacutefilo Somente a ligaccedilatildeo da IgE ao receptor FCERI
aparentemente natildeo tem efeito em uma ceacutelula-alvo Apenas apoacutes ocorrer a ligaccedilatildeo
cruzada pelo aleacutergeno ao complexo IgE-receptor eacute que a desgranulaccedilatildeo se inicia
(Goldsby et al 2002)
A importacircncia da ligaccedilatildeo cruzada eacute indicada pela incapacidade dos
aleacutergenos monovalentes que natildeo conseguem se ligar de maneira cruzada aacute IgE
fixada e deflagrarem a desgranulaccedilatildeo (Roitt et al 1999)
Pesquisas experimentais sobre os complexos aleacutergenos da IgE preacute-
formada nos quais a proporccedilatildeo entre a IgE e o aleacutergeno foram cuidadosamente
monitoradas revelam que os complexos que possuiacuteam razatildeo IgEaleacutergeno de 12
natildeo induziam a desgranulaccedilatildeo e promoviam a ligaccedilatildeo cruzada dos receptores
(Goldsby et al 2002)
Outros experimentos revelaram que eacute realmente a ligaccedilatildeo cruzada de
duas ou mais moleacuteculas de FcERI- com a IgE ligada ou natildeo que eacute essencial para a
desgranulaccedilatildeo Embora a ligaccedilatildeo cruzada seja normalmente efetuada pela
interaccedilatildeo da IgE fixada com um aleacutergeno bivalente ou multivalente a ligaccedilatildeo
15
cruzada tambeacutem pode ser efetuada por diversos meios experimentais que ignoram
a necessidade do aleacutergeno e em alguns casos ateacute mesmo da IgE (Sharon et al
2000)
9 Mediadores da Reaccedilatildeo Imediata
As manifestaccedilotildees cliacutenicas das reaccedilotildees de hipersensibilidade tipo I estatildeo
relacionadas aos efeitos bioloacutegicos dos mediadores que satildeo liberados durante a
desgranulaccedilatildeo dos mastoacutecitos e basoacutefilos (Janeway et al 2000)
Estes mediadores satildeo agentes farmacologicamente ativos que agem nos
tecidos locais e nas populaccedilotildees de ceacutelulas efetoras secundaacuterias incluindo
eosinoacutefilos neutroacutefilos linfoacutecitos T monoacutecitos e plaquetas Assim os
mediadores servem como um mecanismo efetor de amplificaccedilatildeo terminal tanto
quanto o sistema complemento serve como um amplificador da interaccedilatildeo
antiacutegeno-anticorpo (Patorarte 2003)
Quando os mediadores satildeo gerados em resposta a uma infecccedilatildeo parasitaacuteria
eles iniciam um processo de defesa beneacutefico A vasodilataccedilatildeo e o aumento da
permeabilidade vascular satildeo os resultados da liberaccedilatildeo de mediadores e causam
um influxo de plasma e ceacutelulas inflamatoacuterias para atacarem o patoacutegeno (Udesc
2003)
Por outro lado o mediador liberado induzido por antiacutegenos inadequados tais
como os aleacutergenos resulta no desnecessaacuterio aumento da permeabilidade vascular
e na inflamaccedilatildeo cujos efeitos prejudiciais excedem quaisquer efeitos beneacuteficos
(Janeway et al 2000)
Os mediadores podem ser classificados como mediador primaacuterio ou mediador
secundaacuterio Sendo os primaacuterios produzidos antes da desgranulaccedilatildeo e armazenados
nos gracircnulos Os mediadores primaacuterios mais significantes satildeo as histaminas
proteases fator quimiotaacutetico de eosinoacutefilos de neutroacutefilo e heparina (Goldsby et
al 2002) Os secundaacuterios satildeo sintetizados apoacutes a ativaccedilatildeo da ceacutelula-alvo liberados
pela degradaccedilatildeo dos fosfolipiacutedeos de membrana durante o processo de
desgranulaccedilatildeo Os principais mediadores secundaacuterios incluem o fator de ativaccedilatildeo
16
de plaquetas leucotrienos prostaglandinas bradicinina e vaacuterias citocinas
(Goldsby et al 2002)
A histamina que eacute formada pela descarboxilaccedilatildeo do aminoaacutecido histidina
eacute o principal componente dos gracircnulos dos mastoacutecitos participando com cerca de
10 do peso dos gracircnulos Como ela eacute armazenada preacute-formada nos gracircnulos
seus efeitos bioloacutegicos satildeo observados dentro de minutos apoacutes a ativaccedilatildeo dos
mastoacutecitos (Roitt et al 1999) Uma vez que os gracircnulos satildeo liberados pelos
mastoacutecitos a histamina inicialmente se liga aos receptores especiacuteficos nas vaacuterias
ceacutelulas-alvo
Trecircs tipos de receptores de histamina designados de H1 H2 e H3 foram
identificados estes receptores tecircm diferentes distribuiccedilotildees tissulares e medeiam os
diferentes efeitos quando eles se ligam aacute histamina A maioria dos efeitos
bioloacutegicos da histamina nas reaccedilotildees aleacutergicas eacute mediada pela ligaccedilatildeo da histamina
aos receptores H1 (Binotti et al 2001) Esta ligaccedilatildeo induz a contraccedilatildeo dos
muacutesculos lisos do intestino e dos brocircnquios aumentando a permeabilidade das
vecircnulas e a secreccedilatildeo de muco pelas ceacutelulas caliciformes A interaccedilatildeo da histamina
com os receptores H2 aumenta a vasopermeabilidade e a dilataccedilatildeo estimula as
glacircndulas exoacutecrinas A ligaccedilatildeo da histamina aos receptores H2 dos mastoacutecitos e
basoacutefilos suprime a desgranulaccedilatildeo assim a histamina exerce uma
retroalimentaccedilatildeo negativa na liberaccedilatildeo dos mediadores (Roitt et al 1999)
Como mediadores secundaacuterios os leucotrienos e as prostaglandinas natildeo satildeo
formados ateacute que os mastoacutecitos sofram a desgranulaccedilatildeo e a degradaccedilatildeo enzimaacutetica
dos fosfolipiacutedeos da membrana plasmaacutetica Uma cascata enzimaacutetica resultante
gera as prostaglandinas e os leucotrienos (Goldsby et al 2002) Entretanto este
processo leva muito mais tempo para que seus efeitos bioloacutegicos se tornem
aparentes No entanto os efeitos destes mediadores satildeo muito mais pronunciados
e duram muito mais tempo do que aqueles da histamina os leucotrienos medeiam
a broncoconstriccedilatildeo aumento da permeabilidade vascular e a produccedilatildeo de muco
(Binotti et al 2001)
A prostaglandina causa broncoconstriccedilatildeo a contraccedilatildeo dos muacutesculos lisos dos
brocircnquios e da traqueacuteia humana parece ser mediada pela histamina mas dentro
de 30 a 60 segundos (Ratiopham 2003) Uma contraccedilatildeo posterior eacute mediada pelos
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leucotrienos e prostaglandinas sendo ativos em niacuteveis nanomolares os
leucotrienos satildeo ateacute 1000 vezes mais potentes como broncoconstritores do que a
histamina e satildeo tambeacutem potentes estimulantes da permeabilidade vascular e da
secreccedilatildeo de muco Em humanos acredita-se que os leucotrienos contribuem para
o broncoespasmo prolongado e o acuacutemulo de muco observados nos asmaacuteticos
(Janeway et al 2000)
A complexidade da reaccedilatildeo do tipo I eacute corroborada pela variedade das
citocinas liberadas pelos mastoacutecitos e eosinoacutefilos Algumas dessas ceacutelulas podem
contribuir para as manifestaccedilotildees cliacutenicas da hipersensibilidade imediata os
mastoacutecitos humanos secretam as IL-4 IL-5 IL-6 e o TNFα (SBI 2003) Estas
citocinas alteram o microambiente local conduzindo ao recrutamento das ceacutelulas
inflamatoacuterias tais como os neutroacutefilos e os eosinoacutefilos As IL-4 aumentam a
produccedilatildeo de IgE pelas ceacutelulas B e a IL-5 eacute especialmente importante no
recrutamento a na ativaccedilatildeo dos eosinoacutefilos (Miranet 2003)
As elevadas concentraccedilotildees de TNFα secretadas pelos mastoacutecitos podem
contribuir para o choque na anafilaxia sistecircmica Este efeito pode ser semelhante
ao papel do TNFα no choque seacuteptico bacteriano e na siacutendrome do choque toacutexico
10 Reaccedilotildees Locais e Sistecircmicas de Tipo I
As reaccedilotildees de hipersensibilidade imediata acontecem em sua maioria no
local de entrada do aleacutergeno no organismo podendo ser local ou sistecircmica (Roitt
et al 1999) Entretanto algumas pessoas podem ter uma anormalidade
denominada atopia uma predisposiccedilatildeo hereditaacuteria ao desenvolvimento das reaccedilotildees
de hipersensibilidade do tipo I contra os antiacutegenos ambientais comuns (Benjamini
et al 2000)
As atopias geralmente satildeo caracterizadas por reaccedilotildees locais que ocorrem
no siacutetio de entrada do aleacutergeno no corpo isto eacute em superfiacutecies mucosas ou em
linfonodos locais acarretando algumas siacutendromes locais como a febre do feno
tambeacutem denominada Rinite aleacutergica em que os aleacutergenos consistem em geral de
componentes de poacutelen de gramiacuteneas ou de aacutervores (Janeway et al 1999)
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A interaccedilatildeo do aleacutergeno com anticorpos IgE complementares ligados a
mastoacutecitos ocorre na submucosa nasal e nos tecidos da conjuntiva produzindo
espirros secreccedilatildeo de muco prurido e lacrimejamento dos olhos os pruridos
ocorrentes provecircm de uma estimulaccedilatildeo das terminaccedilotildees nervosas por histamina
(Ratiopham 2003) O graacutefico abaixo exemplifica a relaccedilatildeo da IgE com
desenvolvimento de atopias
Figura 6 O graacutefico 1-representa a concentraccedilatildeo de IgE indicando um aumento de pacientes com eczema atoacutepico No graacutefico 2- mostra que quanto mais alto os niacuteveis de IgE maior a probabilidade de atopias Fonte Roitt et al 1999
Na asma que eacute a principal atopia- os aleacutergenos satildeo inalados e
frequumlentemente constituiacutedos por poacutelens pecirclos de animais e fezes de aacutecaros de
poeira A interaccedilatildeo do aleacutergeno com IgE complementares ligados a mastoacutecitos
ocorre na submucosa das vias aeacutereas resultando em um aumento da secreccedilatildeo de
muco tosse e constriccedilatildeo das vias aeacutereas com consequumlente dificuldade na
respiraccedilatildeo (Nagura amp Gershwin 2002)
Na reaccedilatildeo aleacutergica provocada por inseto os aleacutergenos penetram atraveacutes da
pele como nas picadas de mosquitos e ferroadas de abelhas A interaccedilatildeo do
aleacutergeno com o anticorpo IgE ligado a mastoacutecitos ocorre na pele e como
consequumlecircncia produz a reaccedilatildeo inflamatoacuteria originando edemas Em decorrecircncia
do acuacutemulo de liacutequido no local do aleacutergeno- circundada por uma faixa de
vermelhidatildeo ou rubor causada pela dilataccedilatildeo dos capilares com o acuacutemulo de
eritroacutecitos essa resposta eacute denominada reaccedilatildeo de paacutepula e eritema em que a
19
paacutepula refere-se a aacuterea intumescida e o eritema a margem de vermelhidatildeo
(Sharon 2000)
Alergias a alimentos e drogas em sua maioria natildeo satildeo provocadas por
alimentos exoacuteticos como perdizes e tacircmaras mas sim por aqueles que fazem
parte da nossa dieta diaacuteria como ovos leite trigo entre outros alimentos comuns
Isso se deve pelo fato de quanto mais proteiacutena tiver o alimento maiores satildeo as
chances de desencadear uma reaccedilatildeo aleacutergica pois na hora da digestatildeo as
moleacuteculas de proteiacutenas satildeo mais difiacuteceis de serem lsquorsquoquebradasrsquorsquo podendo aacutes vezes
entrar por inteiro na corrente sanguumliacutenea o que leva as ceacutelulas do sistema
imunoloacutegico confundirem essas moleacuteculas com corpos estranhos como viacuterus e
bacteacuterias consequumlentemente acabam atacando essas proteiacutenas provocando uma
reaccedilatildeo aleacutergica no organismo (Goldsby et al 2002)
A interaccedilatildeo do aleacutergeno com anticorpos IgE complementares ligados a
mastoacutecitos ocorre na submucosa do intestino resultando em acuacutemulo de liacutequido
peristaltismo com coacutelicas vocircmitos e diarreacuteia Os aleacutergenos alimentares tambeacutem
podem atravessar o epiteacutelio intestinal e difundir-se atraveacutes do sangue para outras
aeacutereas do corpo onde podem agir com IgE ligada a mastoacutecitos produzindo
reaccedilotildees do tipo imediato (Natura amp Gershwin 2002)
Os sintomas mais comuns consistem em erupccedilotildees cutacircneas como urticaacuteria
e eczema alguns aleacutergenos alimentares causam erupccedilotildees cutacircneas sem qualquer
sintoma gastrintestinal A fotografia seguinte mostra eczemas de uma atopia
Figura 7 Eczema atoacutepicos em fase tardia Fonte Roitt et al 1999
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Os pulmotildees constituem outro local para o qual pode ocorrer difusatildeo de
aleacutergenos alimentares podendo desencadear uma crise asmaacutetica (Sharon 2000)
As reaccedilotildees sistecircmicas do tipo imediato podem ser generalizadas em alguns casos
afetar muacuteltiplos locais do organismo
Essas reaccedilotildees sistecircmicas do tipo I satildeo deflagradas pela interaccedilatildeo do
aleacutergeno com IgE ligados a mastoacutecitos e basoacutefilos em muitos tecidos e no sangue
com desgranulaccedilatildeo subsequumlente dessas ceacutelulas (Nagura amp Gershwin 2002) A
consequumlente inflamaccedilatildeo generalizada resulta em dilataccedilatildeo capilar com aumento
da permeabilidade vascular provocando com frequumlecircncia edemas dos laacutebios da
liacutengua e da laringe dificultando a degluticcedilatildeo e a respiraccedilatildeo
A contraccedilatildeo da musculatura lisa nos pulmotildees resulta em constriccedilatildeo das
vias aeacutereas impedindo ainda mais a respiraccedilatildeo resultando em um aumento da
relaccedilatildeo entre dioacutexido de carbono e oxigecircnio no sangue (Udesc 2003) Esse
processo pode levar aacute perda da consciecircncia devido a um suprimento inadequado
de oxigeno para o ceacuterebro a dilataccedilatildeo disseminada dos capilares e dos vasos
sanguumliacuteneos de maior calibre provoca uma queda da pressatildeo arterial e a ocorrecircncia
de uma queda draacutestica na pressatildeo arterial eacute frequumlentemente fatal Essa reaccedilatildeo eacute
denominada como choque anafilaacutetico (Bellou et al 2003)
Sendo importante entender que anafilaxia e reaccedilatildeo anafilactoacuteide natildeo satildeo a
mesma resposta imune pois a reaccedilatildeo anafilactoacuteide eacute uma reaccedilatildeo sistecircmica
clinicamente semelhante agrave anafilaxia mas que natildeo eacute causada por resposta imune
mediada por IgE (Udesc 2003)
Estudos recentes indicam que as deficiecircncias de ceacutelulas T estatildeo associadas
com atopias pois pacientes com eczema atoacutepico apresentam nuacutemeros reduzidos
de ceacutelulas TCD8+ e uma imunidade celular reduzida observada in vitro (Hanf et
al 2003)
A anafilaxia e a reaccedilatildeo anafilactoacuteide em geral satildeo imediatas e ocorrem em
30 minutos apoacutes a exposiccedilatildeo ao agente causal mas em alguns casos pode surgir
depois de uma hora ou mais Vaacuterios fatores podem influenciar a incidecircncia de
anafilaxia incluindo histoacuterias de atopias subjacentes vias de administraccedilatildeo do
antiacutegeno ou agente causador e idade e sexo do paciente (SBI 2003) A fotografia
mostra uma reaccedilatildeo anafilaacutetica causada por picada de inseto em uma mulher
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Figura 8 Reaccedilatildeo anafilaacutetica causada por picada de inseto Fonte Roitt et al 1999
Essas reaccedilotildees sistecircmicas do tipo I ocorrem em indiviacuteduos hipersensiacuteveis
em resposta a aleacutergenos que satildeo injetados diretamente no sangue ou que se
difundem de seu local de entrada para outra aacuterea do corpo atraveacutes da circulaccedilatildeo
As imunoglobulinas de classe E satildeo sintetizadas pelas ceacutelulas plasmaacuteticas
localizadas nos linfonodos que drenam o siacutetio de entrada do antiacutegeno nos siacutetios
de reaccedilotildees aleacutergicas pelas ceacutelulas plasmaacuteticas derivadas dos centros germinativos
que se desenvolvem nos tecidos inflamados (Janeway et al 2000)
11 Fatores geneacuteticos que predispotildeem a Hipersensibilidade do Tipo I
Estima-se que 40 da populaccedilatildeo ocidental possuem uma tendecircncia
exagerada a produzir IgE a uma ampla variedade de aleacutergenos ambientais comuns
proporcionando a elas atopias que parece ser influenciada por vaacuterios loci
geneacuteticos (Sharon 2000) A probabilidade de um indiviacuteduo tornar-se atoacutepico eacute
baixa quando ambos os pais natildeo satildeo intermediaacuteria se um dos progenitores for e
elevada se ambos forem atoacutepicos Os indiviacuteduos atoacutepicos tecircm niacuteveis totais mais
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elevados de IgE na circulaccedilatildeo e niacuteveis mais elevados de eosinoacutefilos que as
pessoas normais (Janeway et al 2000)
Estudos de famiacutelias atoacutepicas sugerem que o loci nos cromossomos 11q e
5q podem ser importantes para determinar a presenccedila de atopias uma vez que
genes candidatos que podem afetar as respostas de IgE satildeo encontrados nessas
regiotildees O gene candidato no cromossomo 11 codifica a subunidade β do receptor
de IgE de alta afinidade ao passo que no cromossomo 5 haacute um grupo de genes
intimamente ligados que incluem aqueles para IL-3 IL-4 IL-5 IL-9 IL12 IL-13
e fator estimulante de colocircnias de granuloacutecitos e macroacutefagos (Nagura amp Gershwin
2002)
Estas citocinas satildeo importantes na mudanccedila de isotipo para IgE na
sobrevivecircncia dos eosinoacutefilos e na proliferaccedilatildeo dos mastoacutecitos particularmente haacute
uma variaccedilatildeo geneacutetica hereditaacuteria na regiatildeo do promotor de gene da IL-4
associada com niacuteveis elevados de IgE em indiviacuteduos atoacutepicos o promotor
variante dirige um aumento na expressatildeo de um gene repoacuterter em sistemas
experimentais (Hanf 2003)
Um outro tipo de variaccedilatildeo hereditaacuteria nas respostas de IgE estaacute ligado a
regiatildeo MHC de classe II que afeta as respostas a aleacutergeno especiacutefico a produccedilatildeo
especifica de IgE a aleacutergenos individuais estaacute associada ao alelo HLA de classe
II que possui um controle geneacutetico no cromossomo 6 e particularmente de
MHCPeptiacutedeo que pode favorecer uma resposta de TH2 Um exemplo eacute a
resposta de IgE a vaacuterios aleacutergenos do poacutelen de Artemiacutesia que estatildeo relacionados
com o alelo MHC II DRB11501 (Janeway et al 2000) Assim muitos indiviacuteduos
satildeo geralmente predispostos a produzir respostas TH2 e especificamente
predispostos a responder a alguns aleacutergenos mais do que outro entretanto alergias
a drogas comuns como penicilina natildeo mostram associaccedilatildeo com o MHCII ou com
presenccedila e ausecircncia de atopias (Natura amp Gershwin 2002)
Haacute evidencias de que um estado de atopia e a suscetibilidade associada a
asma rinite e eczema podem ser determinados por diferentes genes em diferentes
populaccedilotildees Associaccedilotildees geneacuteticas encontradas em um grupo de pacientes
frequumlentemente natildeo tecircm sido confirmadas em pacientes de origens eacutetnicas Alguns
genes afetam poucos aspectos particulares da doenccedila aleacutergica Como na asma
23
existem evidecircncias de que diferentes genes afetam pelo menos trecircs aspectos de
fenoacutetipo da doenccedila-a produccedilatildeo de IgE a resposta inflamatoacuteria e a resposta clinica-
a diferentes tipos de tratamento (Diicbusp 2003)
12 Testes que detectam as alergias
Para que haja uma detecccedilatildeo mais eficaz da hipersensibilidade do tipo I satildeo
realizados testes com a finalidade de determinar o aleacutergeno ou aqueles que
desencadeiam as reaccedilotildees aleacutergicas em determinados pacientes (Binotti et al 2001)
Um dos mais utilizados satildeo os testes cutacircneos que determinam a capacidade de
diferentes aleacutergenos de produzirem uma reaccedilatildeo de paacutepula e eritema do tipo I em
pacientes predispostos Pequenas doses de vaacuterios aleacutergenos suspeitos satildeo injetadas
separadamente atraveacutes de punturas na pele do paciente geralmente no antebraccedilo
Se a pessoa tiver IgE ligada a mastoacutecitos especiacuteficos contra um dos
aleacutergenos o local iraacute desenvolver dentro de minutos uma reaccedilatildeo de paacutepula e
eritema semelhante a uma picada de inseto (Janeway et al 2000) A figura mostra
o teste cutacircneo
Figura 9 A fotografia mostra o teste cutacircneo que detecta a de hipersensibilidade Tipo I Fonte Goldsby et al 2002
Haacute um outro teste o radioalergoadsrvente ou (RAST) que mede o niacutevel
seacuterico de IgE especiacutefico contra determinado componente alergecircnico no paciente
Nesse imunoensaio discos de papel cada um recoberto com um componente
24
alergecircnico suspeito satildeo imersos no soro do paciente para permitir a ligaccedilatildeo de
qualquer anticorpo aleacutergeno-especiacutefico referente ao 1ordm disco (Sharon et al 1998)
Apoacutes lavagem dos anticorpos natildeo ligados o nuacutemero de IgE eacute determinada
mediante tratamento com anti-IgE humanas marcados produzidos em coelhos 2ordm
anticorpo remoccedilatildeo dos anticorpos anti-IgE natildeo ligados por lavagem e
determinaccedilatildeo da quantidade de marcador Originalmente utilizava-se o 2ordm
anticorpo marcado com isoacutetopo radioativo o Rast eacute utilizado sempre que for
impossiacutevel efetuar um teste cutacircneo devido agrave lesatildeo da pele ou outras razotildees
(Janeway et al 2000) A figura abaixo apresenta um modelo do teste
Radioalergoadsorvente
Figura 10 Modelo do teste Radioalergoadsorvente (RAST) Fonte
Sharon 2000
13 Terapia para a hipersensibilidade Tipo I
As estrateacutegias atuais usadas para o tratamento da alergia tecircm como
objetivo a prevenccedilatildeo ou melhora dos sintomas os tratamentos incluiacutedos satildeo ndash a
prevenccedilatildeo que consiste em evitar o aleacutergeno Em alguns casos como na asma
isso pode ser feito ao se desfazer de um animal de estimaccedilatildeo no caso de febre do
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feno o paciente pode mudar-se para uma regiatildeo de clima diferente evitando
assim o poacutelen agressor (Janeway et al 2000)
A terapia com a hipossensibilizaccedilatildeo ao aleacutergeno agressor que algumas
vezes pode ser efetuada atraveacutes de injeccedilotildees repetidas de doses crescentes de
aleacutergeno ou de altas doses de peptiacutedeos sinteacuteticos que representam epiacutetopos
imunodominantes de ceacutelulas T no aleacutergeno Acredita-se que esses tratamentos
atuam atraveacutes de vaacuterios mecanismos incluindo terapia com aleacutergenos injetados
em doses mais altas e por uma via diferente resulta na ativaccedilatildeo de ceacutelulas TH1
mais do que na TH2 cujas citocinas produzidas induzem as ceacutelulas B a anticorpos
IgE (Sharon 2000) Esse anticorpo espalha-se nos tecidos e ligam-se ao aleacutergeno
resultando em fagocitose dos complexos aleacutergenos ndashIgG Isso impede a ligaccedilatildeo do
aleacutergeno aos anticorpos IgE complementares sobre os mastoacutecitos bloqueando
assim a desgranulaccedilatildeo dessas ceacutelulas em seguida os anticorpos IgG satildeo
denominados bloqueadores (Scronferneker amp Pohlmann 1998)
O peptiacutedeo sinteacutetico injetado pode interagir diretamente com ceacutelulas TH2
aleacutergeno-especificas essa interaccedilatildeo na ausecircncia de sinais co-estimuladores
fornecidos pelas APC- anergiza as ceacutelulas TH2 aleacutergeno-especiacuteficas tornando-as
tolerantes ao aleacutergeno e portanto incapazes de auxiliar as ceacutelulas B aleacutergeno-
especiacuteficas (Sharon 2000)
Os componentes anti-histamiacutenicos atuam atraveacutes de sua ligaccedilatildeo a
receptores de histamina da superfiacutecie celular impedindo a ligaccedilatildeo da histamina
Haacute tambeacutem as drogas de estabilizaccedilatildeo dos mastoacutecitos e basoacutefilos que inibem a
desgranulaccedilatildeo de ambas as ceacutelulas Algumas dessas drogas atuam ao aumentar os
niacuteveis intracelulares de monofosfato de adenosina ciacuteclico um inibidor da
desgranulaccedilatildeo (Sharon 2000) Outra utilizada satildeo os agentes antiinflamatoacuterios
gerais que satildeo eficazes contra as reaccedilotildees tanto imediatas quanto tardias sendo
mais utilizado nas reaccedilotildees crocircnicas tipo I como a asma (Diiscbusp 2003) Essas
drogas incluem os hormocircnios corticosteroacuteides bem como os inibidores da
prostaglandina-sintetase que impedem a produccedilatildeo de prostaglandinas pelos
mastoacutecitos
26
CONCLUSAtildeO
A hipersensibilidade do Tipo I eacute dividida entre alergias atoacutepicas e as
anafilaxias ambas satildeo doenccedilas aleacutergicas poreacutem suas reaccedilotildees satildeo desencadeadas
de formas distintas Assim as respostas aleacutergicas satildeo diferentemente
desenvolvidas nos organismos
Ao contraacuterio do que se pensa as alergias podem ser desencadeadas por
vaacuterios fatores e natildeo somente por aleacutergenos como poacutelen e fezes de aacutecaros de
poeira domiciliar Vaacuterias satildeo as evidecircncias que indicam a hereditariedade geneacutetica
como a causa mais acentuada a desenvolver doenccedilas aleacutergicas explicando assim
o porquecirc de alguns organismos reagirem ao mesmo antiacutegeno com produccedilatildeo de
IgE e outros natildeo A geneacutetica eacute o principal fator envolvido no surgimento das
atopias em especial a asma
Outros fatores tambeacutem satildeo responsaacuteveis pelo aparecimento das doenccedilas
aleacutergicas como dose via de administraccedilatildeo e nuacutemero de exposiccedilatildeo a aleacutergenos
pois algumas pessoas satildeo mais suscetiacuteveis a determinado antiacutegeno em relaccedilatildeo a
outras Outro fator importante eacute a tendecircncia a produzir IgE tendo um niacutevel de
IgE-seacuterica constantemente alto deficiecircncia das ceacutelulas T infecccedilatildeo viral no trato
respiratoacuterio superior o que estimula o desenvolvimento de asma
A poluiccedilatildeo ambiental eacute considerado um fator a mais no surgimento de
crises aleacutergicas
27
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cruzada tambeacutem pode ser efetuada por diversos meios experimentais que ignoram
a necessidade do aleacutergeno e em alguns casos ateacute mesmo da IgE (Sharon et al
2000)
9 Mediadores da Reaccedilatildeo Imediata
As manifestaccedilotildees cliacutenicas das reaccedilotildees de hipersensibilidade tipo I estatildeo
relacionadas aos efeitos bioloacutegicos dos mediadores que satildeo liberados durante a
desgranulaccedilatildeo dos mastoacutecitos e basoacutefilos (Janeway et al 2000)
Estes mediadores satildeo agentes farmacologicamente ativos que agem nos
tecidos locais e nas populaccedilotildees de ceacutelulas efetoras secundaacuterias incluindo
eosinoacutefilos neutroacutefilos linfoacutecitos T monoacutecitos e plaquetas Assim os
mediadores servem como um mecanismo efetor de amplificaccedilatildeo terminal tanto
quanto o sistema complemento serve como um amplificador da interaccedilatildeo
antiacutegeno-anticorpo (Patorarte 2003)
Quando os mediadores satildeo gerados em resposta a uma infecccedilatildeo parasitaacuteria
eles iniciam um processo de defesa beneacutefico A vasodilataccedilatildeo e o aumento da
permeabilidade vascular satildeo os resultados da liberaccedilatildeo de mediadores e causam
um influxo de plasma e ceacutelulas inflamatoacuterias para atacarem o patoacutegeno (Udesc
2003)
Por outro lado o mediador liberado induzido por antiacutegenos inadequados tais
como os aleacutergenos resulta no desnecessaacuterio aumento da permeabilidade vascular
e na inflamaccedilatildeo cujos efeitos prejudiciais excedem quaisquer efeitos beneacuteficos
(Janeway et al 2000)
Os mediadores podem ser classificados como mediador primaacuterio ou mediador
secundaacuterio Sendo os primaacuterios produzidos antes da desgranulaccedilatildeo e armazenados
nos gracircnulos Os mediadores primaacuterios mais significantes satildeo as histaminas
proteases fator quimiotaacutetico de eosinoacutefilos de neutroacutefilo e heparina (Goldsby et
al 2002) Os secundaacuterios satildeo sintetizados apoacutes a ativaccedilatildeo da ceacutelula-alvo liberados
pela degradaccedilatildeo dos fosfolipiacutedeos de membrana durante o processo de
desgranulaccedilatildeo Os principais mediadores secundaacuterios incluem o fator de ativaccedilatildeo
16
de plaquetas leucotrienos prostaglandinas bradicinina e vaacuterias citocinas
(Goldsby et al 2002)
A histamina que eacute formada pela descarboxilaccedilatildeo do aminoaacutecido histidina
eacute o principal componente dos gracircnulos dos mastoacutecitos participando com cerca de
10 do peso dos gracircnulos Como ela eacute armazenada preacute-formada nos gracircnulos
seus efeitos bioloacutegicos satildeo observados dentro de minutos apoacutes a ativaccedilatildeo dos
mastoacutecitos (Roitt et al 1999) Uma vez que os gracircnulos satildeo liberados pelos
mastoacutecitos a histamina inicialmente se liga aos receptores especiacuteficos nas vaacuterias
ceacutelulas-alvo
Trecircs tipos de receptores de histamina designados de H1 H2 e H3 foram
identificados estes receptores tecircm diferentes distribuiccedilotildees tissulares e medeiam os
diferentes efeitos quando eles se ligam aacute histamina A maioria dos efeitos
bioloacutegicos da histamina nas reaccedilotildees aleacutergicas eacute mediada pela ligaccedilatildeo da histamina
aos receptores H1 (Binotti et al 2001) Esta ligaccedilatildeo induz a contraccedilatildeo dos
muacutesculos lisos do intestino e dos brocircnquios aumentando a permeabilidade das
vecircnulas e a secreccedilatildeo de muco pelas ceacutelulas caliciformes A interaccedilatildeo da histamina
com os receptores H2 aumenta a vasopermeabilidade e a dilataccedilatildeo estimula as
glacircndulas exoacutecrinas A ligaccedilatildeo da histamina aos receptores H2 dos mastoacutecitos e
basoacutefilos suprime a desgranulaccedilatildeo assim a histamina exerce uma
retroalimentaccedilatildeo negativa na liberaccedilatildeo dos mediadores (Roitt et al 1999)
Como mediadores secundaacuterios os leucotrienos e as prostaglandinas natildeo satildeo
formados ateacute que os mastoacutecitos sofram a desgranulaccedilatildeo e a degradaccedilatildeo enzimaacutetica
dos fosfolipiacutedeos da membrana plasmaacutetica Uma cascata enzimaacutetica resultante
gera as prostaglandinas e os leucotrienos (Goldsby et al 2002) Entretanto este
processo leva muito mais tempo para que seus efeitos bioloacutegicos se tornem
aparentes No entanto os efeitos destes mediadores satildeo muito mais pronunciados
e duram muito mais tempo do que aqueles da histamina os leucotrienos medeiam
a broncoconstriccedilatildeo aumento da permeabilidade vascular e a produccedilatildeo de muco
(Binotti et al 2001)
A prostaglandina causa broncoconstriccedilatildeo a contraccedilatildeo dos muacutesculos lisos dos
brocircnquios e da traqueacuteia humana parece ser mediada pela histamina mas dentro
de 30 a 60 segundos (Ratiopham 2003) Uma contraccedilatildeo posterior eacute mediada pelos
17
leucotrienos e prostaglandinas sendo ativos em niacuteveis nanomolares os
leucotrienos satildeo ateacute 1000 vezes mais potentes como broncoconstritores do que a
histamina e satildeo tambeacutem potentes estimulantes da permeabilidade vascular e da
secreccedilatildeo de muco Em humanos acredita-se que os leucotrienos contribuem para
o broncoespasmo prolongado e o acuacutemulo de muco observados nos asmaacuteticos
(Janeway et al 2000)
A complexidade da reaccedilatildeo do tipo I eacute corroborada pela variedade das
citocinas liberadas pelos mastoacutecitos e eosinoacutefilos Algumas dessas ceacutelulas podem
contribuir para as manifestaccedilotildees cliacutenicas da hipersensibilidade imediata os
mastoacutecitos humanos secretam as IL-4 IL-5 IL-6 e o TNFα (SBI 2003) Estas
citocinas alteram o microambiente local conduzindo ao recrutamento das ceacutelulas
inflamatoacuterias tais como os neutroacutefilos e os eosinoacutefilos As IL-4 aumentam a
produccedilatildeo de IgE pelas ceacutelulas B e a IL-5 eacute especialmente importante no
recrutamento a na ativaccedilatildeo dos eosinoacutefilos (Miranet 2003)
As elevadas concentraccedilotildees de TNFα secretadas pelos mastoacutecitos podem
contribuir para o choque na anafilaxia sistecircmica Este efeito pode ser semelhante
ao papel do TNFα no choque seacuteptico bacteriano e na siacutendrome do choque toacutexico
10 Reaccedilotildees Locais e Sistecircmicas de Tipo I
As reaccedilotildees de hipersensibilidade imediata acontecem em sua maioria no
local de entrada do aleacutergeno no organismo podendo ser local ou sistecircmica (Roitt
et al 1999) Entretanto algumas pessoas podem ter uma anormalidade
denominada atopia uma predisposiccedilatildeo hereditaacuteria ao desenvolvimento das reaccedilotildees
de hipersensibilidade do tipo I contra os antiacutegenos ambientais comuns (Benjamini
et al 2000)
As atopias geralmente satildeo caracterizadas por reaccedilotildees locais que ocorrem
no siacutetio de entrada do aleacutergeno no corpo isto eacute em superfiacutecies mucosas ou em
linfonodos locais acarretando algumas siacutendromes locais como a febre do feno
tambeacutem denominada Rinite aleacutergica em que os aleacutergenos consistem em geral de
componentes de poacutelen de gramiacuteneas ou de aacutervores (Janeway et al 1999)
18
A interaccedilatildeo do aleacutergeno com anticorpos IgE complementares ligados a
mastoacutecitos ocorre na submucosa nasal e nos tecidos da conjuntiva produzindo
espirros secreccedilatildeo de muco prurido e lacrimejamento dos olhos os pruridos
ocorrentes provecircm de uma estimulaccedilatildeo das terminaccedilotildees nervosas por histamina
(Ratiopham 2003) O graacutefico abaixo exemplifica a relaccedilatildeo da IgE com
desenvolvimento de atopias
Figura 6 O graacutefico 1-representa a concentraccedilatildeo de IgE indicando um aumento de pacientes com eczema atoacutepico No graacutefico 2- mostra que quanto mais alto os niacuteveis de IgE maior a probabilidade de atopias Fonte Roitt et al 1999
Na asma que eacute a principal atopia- os aleacutergenos satildeo inalados e
frequumlentemente constituiacutedos por poacutelens pecirclos de animais e fezes de aacutecaros de
poeira A interaccedilatildeo do aleacutergeno com IgE complementares ligados a mastoacutecitos
ocorre na submucosa das vias aeacutereas resultando em um aumento da secreccedilatildeo de
muco tosse e constriccedilatildeo das vias aeacutereas com consequumlente dificuldade na
respiraccedilatildeo (Nagura amp Gershwin 2002)
Na reaccedilatildeo aleacutergica provocada por inseto os aleacutergenos penetram atraveacutes da
pele como nas picadas de mosquitos e ferroadas de abelhas A interaccedilatildeo do
aleacutergeno com o anticorpo IgE ligado a mastoacutecitos ocorre na pele e como
consequumlecircncia produz a reaccedilatildeo inflamatoacuteria originando edemas Em decorrecircncia
do acuacutemulo de liacutequido no local do aleacutergeno- circundada por uma faixa de
vermelhidatildeo ou rubor causada pela dilataccedilatildeo dos capilares com o acuacutemulo de
eritroacutecitos essa resposta eacute denominada reaccedilatildeo de paacutepula e eritema em que a
19
paacutepula refere-se a aacuterea intumescida e o eritema a margem de vermelhidatildeo
(Sharon 2000)
Alergias a alimentos e drogas em sua maioria natildeo satildeo provocadas por
alimentos exoacuteticos como perdizes e tacircmaras mas sim por aqueles que fazem
parte da nossa dieta diaacuteria como ovos leite trigo entre outros alimentos comuns
Isso se deve pelo fato de quanto mais proteiacutena tiver o alimento maiores satildeo as
chances de desencadear uma reaccedilatildeo aleacutergica pois na hora da digestatildeo as
moleacuteculas de proteiacutenas satildeo mais difiacuteceis de serem lsquorsquoquebradasrsquorsquo podendo aacutes vezes
entrar por inteiro na corrente sanguumliacutenea o que leva as ceacutelulas do sistema
imunoloacutegico confundirem essas moleacuteculas com corpos estranhos como viacuterus e
bacteacuterias consequumlentemente acabam atacando essas proteiacutenas provocando uma
reaccedilatildeo aleacutergica no organismo (Goldsby et al 2002)
A interaccedilatildeo do aleacutergeno com anticorpos IgE complementares ligados a
mastoacutecitos ocorre na submucosa do intestino resultando em acuacutemulo de liacutequido
peristaltismo com coacutelicas vocircmitos e diarreacuteia Os aleacutergenos alimentares tambeacutem
podem atravessar o epiteacutelio intestinal e difundir-se atraveacutes do sangue para outras
aeacutereas do corpo onde podem agir com IgE ligada a mastoacutecitos produzindo
reaccedilotildees do tipo imediato (Natura amp Gershwin 2002)
Os sintomas mais comuns consistem em erupccedilotildees cutacircneas como urticaacuteria
e eczema alguns aleacutergenos alimentares causam erupccedilotildees cutacircneas sem qualquer
sintoma gastrintestinal A fotografia seguinte mostra eczemas de uma atopia
Figura 7 Eczema atoacutepicos em fase tardia Fonte Roitt et al 1999
20
Os pulmotildees constituem outro local para o qual pode ocorrer difusatildeo de
aleacutergenos alimentares podendo desencadear uma crise asmaacutetica (Sharon 2000)
As reaccedilotildees sistecircmicas do tipo imediato podem ser generalizadas em alguns casos
afetar muacuteltiplos locais do organismo
Essas reaccedilotildees sistecircmicas do tipo I satildeo deflagradas pela interaccedilatildeo do
aleacutergeno com IgE ligados a mastoacutecitos e basoacutefilos em muitos tecidos e no sangue
com desgranulaccedilatildeo subsequumlente dessas ceacutelulas (Nagura amp Gershwin 2002) A
consequumlente inflamaccedilatildeo generalizada resulta em dilataccedilatildeo capilar com aumento
da permeabilidade vascular provocando com frequumlecircncia edemas dos laacutebios da
liacutengua e da laringe dificultando a degluticcedilatildeo e a respiraccedilatildeo
A contraccedilatildeo da musculatura lisa nos pulmotildees resulta em constriccedilatildeo das
vias aeacutereas impedindo ainda mais a respiraccedilatildeo resultando em um aumento da
relaccedilatildeo entre dioacutexido de carbono e oxigecircnio no sangue (Udesc 2003) Esse
processo pode levar aacute perda da consciecircncia devido a um suprimento inadequado
de oxigeno para o ceacuterebro a dilataccedilatildeo disseminada dos capilares e dos vasos
sanguumliacuteneos de maior calibre provoca uma queda da pressatildeo arterial e a ocorrecircncia
de uma queda draacutestica na pressatildeo arterial eacute frequumlentemente fatal Essa reaccedilatildeo eacute
denominada como choque anafilaacutetico (Bellou et al 2003)
Sendo importante entender que anafilaxia e reaccedilatildeo anafilactoacuteide natildeo satildeo a
mesma resposta imune pois a reaccedilatildeo anafilactoacuteide eacute uma reaccedilatildeo sistecircmica
clinicamente semelhante agrave anafilaxia mas que natildeo eacute causada por resposta imune
mediada por IgE (Udesc 2003)
Estudos recentes indicam que as deficiecircncias de ceacutelulas T estatildeo associadas
com atopias pois pacientes com eczema atoacutepico apresentam nuacutemeros reduzidos
de ceacutelulas TCD8+ e uma imunidade celular reduzida observada in vitro (Hanf et
al 2003)
A anafilaxia e a reaccedilatildeo anafilactoacuteide em geral satildeo imediatas e ocorrem em
30 minutos apoacutes a exposiccedilatildeo ao agente causal mas em alguns casos pode surgir
depois de uma hora ou mais Vaacuterios fatores podem influenciar a incidecircncia de
anafilaxia incluindo histoacuterias de atopias subjacentes vias de administraccedilatildeo do
antiacutegeno ou agente causador e idade e sexo do paciente (SBI 2003) A fotografia
mostra uma reaccedilatildeo anafilaacutetica causada por picada de inseto em uma mulher
21
Figura 8 Reaccedilatildeo anafilaacutetica causada por picada de inseto Fonte Roitt et al 1999
Essas reaccedilotildees sistecircmicas do tipo I ocorrem em indiviacuteduos hipersensiacuteveis
em resposta a aleacutergenos que satildeo injetados diretamente no sangue ou que se
difundem de seu local de entrada para outra aacuterea do corpo atraveacutes da circulaccedilatildeo
As imunoglobulinas de classe E satildeo sintetizadas pelas ceacutelulas plasmaacuteticas
localizadas nos linfonodos que drenam o siacutetio de entrada do antiacutegeno nos siacutetios
de reaccedilotildees aleacutergicas pelas ceacutelulas plasmaacuteticas derivadas dos centros germinativos
que se desenvolvem nos tecidos inflamados (Janeway et al 2000)
11 Fatores geneacuteticos que predispotildeem a Hipersensibilidade do Tipo I
Estima-se que 40 da populaccedilatildeo ocidental possuem uma tendecircncia
exagerada a produzir IgE a uma ampla variedade de aleacutergenos ambientais comuns
proporcionando a elas atopias que parece ser influenciada por vaacuterios loci
geneacuteticos (Sharon 2000) A probabilidade de um indiviacuteduo tornar-se atoacutepico eacute
baixa quando ambos os pais natildeo satildeo intermediaacuteria se um dos progenitores for e
elevada se ambos forem atoacutepicos Os indiviacuteduos atoacutepicos tecircm niacuteveis totais mais
22
elevados de IgE na circulaccedilatildeo e niacuteveis mais elevados de eosinoacutefilos que as
pessoas normais (Janeway et al 2000)
Estudos de famiacutelias atoacutepicas sugerem que o loci nos cromossomos 11q e
5q podem ser importantes para determinar a presenccedila de atopias uma vez que
genes candidatos que podem afetar as respostas de IgE satildeo encontrados nessas
regiotildees O gene candidato no cromossomo 11 codifica a subunidade β do receptor
de IgE de alta afinidade ao passo que no cromossomo 5 haacute um grupo de genes
intimamente ligados que incluem aqueles para IL-3 IL-4 IL-5 IL-9 IL12 IL-13
e fator estimulante de colocircnias de granuloacutecitos e macroacutefagos (Nagura amp Gershwin
2002)
Estas citocinas satildeo importantes na mudanccedila de isotipo para IgE na
sobrevivecircncia dos eosinoacutefilos e na proliferaccedilatildeo dos mastoacutecitos particularmente haacute
uma variaccedilatildeo geneacutetica hereditaacuteria na regiatildeo do promotor de gene da IL-4
associada com niacuteveis elevados de IgE em indiviacuteduos atoacutepicos o promotor
variante dirige um aumento na expressatildeo de um gene repoacuterter em sistemas
experimentais (Hanf 2003)
Um outro tipo de variaccedilatildeo hereditaacuteria nas respostas de IgE estaacute ligado a
regiatildeo MHC de classe II que afeta as respostas a aleacutergeno especiacutefico a produccedilatildeo
especifica de IgE a aleacutergenos individuais estaacute associada ao alelo HLA de classe
II que possui um controle geneacutetico no cromossomo 6 e particularmente de
MHCPeptiacutedeo que pode favorecer uma resposta de TH2 Um exemplo eacute a
resposta de IgE a vaacuterios aleacutergenos do poacutelen de Artemiacutesia que estatildeo relacionados
com o alelo MHC II DRB11501 (Janeway et al 2000) Assim muitos indiviacuteduos
satildeo geralmente predispostos a produzir respostas TH2 e especificamente
predispostos a responder a alguns aleacutergenos mais do que outro entretanto alergias
a drogas comuns como penicilina natildeo mostram associaccedilatildeo com o MHCII ou com
presenccedila e ausecircncia de atopias (Natura amp Gershwin 2002)
Haacute evidencias de que um estado de atopia e a suscetibilidade associada a
asma rinite e eczema podem ser determinados por diferentes genes em diferentes
populaccedilotildees Associaccedilotildees geneacuteticas encontradas em um grupo de pacientes
frequumlentemente natildeo tecircm sido confirmadas em pacientes de origens eacutetnicas Alguns
genes afetam poucos aspectos particulares da doenccedila aleacutergica Como na asma
23
existem evidecircncias de que diferentes genes afetam pelo menos trecircs aspectos de
fenoacutetipo da doenccedila-a produccedilatildeo de IgE a resposta inflamatoacuteria e a resposta clinica-
a diferentes tipos de tratamento (Diicbusp 2003)
12 Testes que detectam as alergias
Para que haja uma detecccedilatildeo mais eficaz da hipersensibilidade do tipo I satildeo
realizados testes com a finalidade de determinar o aleacutergeno ou aqueles que
desencadeiam as reaccedilotildees aleacutergicas em determinados pacientes (Binotti et al 2001)
Um dos mais utilizados satildeo os testes cutacircneos que determinam a capacidade de
diferentes aleacutergenos de produzirem uma reaccedilatildeo de paacutepula e eritema do tipo I em
pacientes predispostos Pequenas doses de vaacuterios aleacutergenos suspeitos satildeo injetadas
separadamente atraveacutes de punturas na pele do paciente geralmente no antebraccedilo
Se a pessoa tiver IgE ligada a mastoacutecitos especiacuteficos contra um dos
aleacutergenos o local iraacute desenvolver dentro de minutos uma reaccedilatildeo de paacutepula e
eritema semelhante a uma picada de inseto (Janeway et al 2000) A figura mostra
o teste cutacircneo
Figura 9 A fotografia mostra o teste cutacircneo que detecta a de hipersensibilidade Tipo I Fonte Goldsby et al 2002
Haacute um outro teste o radioalergoadsrvente ou (RAST) que mede o niacutevel
seacuterico de IgE especiacutefico contra determinado componente alergecircnico no paciente
Nesse imunoensaio discos de papel cada um recoberto com um componente
24
alergecircnico suspeito satildeo imersos no soro do paciente para permitir a ligaccedilatildeo de
qualquer anticorpo aleacutergeno-especiacutefico referente ao 1ordm disco (Sharon et al 1998)
Apoacutes lavagem dos anticorpos natildeo ligados o nuacutemero de IgE eacute determinada
mediante tratamento com anti-IgE humanas marcados produzidos em coelhos 2ordm
anticorpo remoccedilatildeo dos anticorpos anti-IgE natildeo ligados por lavagem e
determinaccedilatildeo da quantidade de marcador Originalmente utilizava-se o 2ordm
anticorpo marcado com isoacutetopo radioativo o Rast eacute utilizado sempre que for
impossiacutevel efetuar um teste cutacircneo devido agrave lesatildeo da pele ou outras razotildees
(Janeway et al 2000) A figura abaixo apresenta um modelo do teste
Radioalergoadsorvente
Figura 10 Modelo do teste Radioalergoadsorvente (RAST) Fonte
Sharon 2000
13 Terapia para a hipersensibilidade Tipo I
As estrateacutegias atuais usadas para o tratamento da alergia tecircm como
objetivo a prevenccedilatildeo ou melhora dos sintomas os tratamentos incluiacutedos satildeo ndash a
prevenccedilatildeo que consiste em evitar o aleacutergeno Em alguns casos como na asma
isso pode ser feito ao se desfazer de um animal de estimaccedilatildeo no caso de febre do
25
feno o paciente pode mudar-se para uma regiatildeo de clima diferente evitando
assim o poacutelen agressor (Janeway et al 2000)
A terapia com a hipossensibilizaccedilatildeo ao aleacutergeno agressor que algumas
vezes pode ser efetuada atraveacutes de injeccedilotildees repetidas de doses crescentes de
aleacutergeno ou de altas doses de peptiacutedeos sinteacuteticos que representam epiacutetopos
imunodominantes de ceacutelulas T no aleacutergeno Acredita-se que esses tratamentos
atuam atraveacutes de vaacuterios mecanismos incluindo terapia com aleacutergenos injetados
em doses mais altas e por uma via diferente resulta na ativaccedilatildeo de ceacutelulas TH1
mais do que na TH2 cujas citocinas produzidas induzem as ceacutelulas B a anticorpos
IgE (Sharon 2000) Esse anticorpo espalha-se nos tecidos e ligam-se ao aleacutergeno
resultando em fagocitose dos complexos aleacutergenos ndashIgG Isso impede a ligaccedilatildeo do
aleacutergeno aos anticorpos IgE complementares sobre os mastoacutecitos bloqueando
assim a desgranulaccedilatildeo dessas ceacutelulas em seguida os anticorpos IgG satildeo
denominados bloqueadores (Scronferneker amp Pohlmann 1998)
O peptiacutedeo sinteacutetico injetado pode interagir diretamente com ceacutelulas TH2
aleacutergeno-especificas essa interaccedilatildeo na ausecircncia de sinais co-estimuladores
fornecidos pelas APC- anergiza as ceacutelulas TH2 aleacutergeno-especiacuteficas tornando-as
tolerantes ao aleacutergeno e portanto incapazes de auxiliar as ceacutelulas B aleacutergeno-
especiacuteficas (Sharon 2000)
Os componentes anti-histamiacutenicos atuam atraveacutes de sua ligaccedilatildeo a
receptores de histamina da superfiacutecie celular impedindo a ligaccedilatildeo da histamina
Haacute tambeacutem as drogas de estabilizaccedilatildeo dos mastoacutecitos e basoacutefilos que inibem a
desgranulaccedilatildeo de ambas as ceacutelulas Algumas dessas drogas atuam ao aumentar os
niacuteveis intracelulares de monofosfato de adenosina ciacuteclico um inibidor da
desgranulaccedilatildeo (Sharon 2000) Outra utilizada satildeo os agentes antiinflamatoacuterios
gerais que satildeo eficazes contra as reaccedilotildees tanto imediatas quanto tardias sendo
mais utilizado nas reaccedilotildees crocircnicas tipo I como a asma (Diiscbusp 2003) Essas
drogas incluem os hormocircnios corticosteroacuteides bem como os inibidores da
prostaglandina-sintetase que impedem a produccedilatildeo de prostaglandinas pelos
mastoacutecitos
26
CONCLUSAtildeO
A hipersensibilidade do Tipo I eacute dividida entre alergias atoacutepicas e as
anafilaxias ambas satildeo doenccedilas aleacutergicas poreacutem suas reaccedilotildees satildeo desencadeadas
de formas distintas Assim as respostas aleacutergicas satildeo diferentemente
desenvolvidas nos organismos
Ao contraacuterio do que se pensa as alergias podem ser desencadeadas por
vaacuterios fatores e natildeo somente por aleacutergenos como poacutelen e fezes de aacutecaros de
poeira domiciliar Vaacuterias satildeo as evidecircncias que indicam a hereditariedade geneacutetica
como a causa mais acentuada a desenvolver doenccedilas aleacutergicas explicando assim
o porquecirc de alguns organismos reagirem ao mesmo antiacutegeno com produccedilatildeo de
IgE e outros natildeo A geneacutetica eacute o principal fator envolvido no surgimento das
atopias em especial a asma
Outros fatores tambeacutem satildeo responsaacuteveis pelo aparecimento das doenccedilas
aleacutergicas como dose via de administraccedilatildeo e nuacutemero de exposiccedilatildeo a aleacutergenos
pois algumas pessoas satildeo mais suscetiacuteveis a determinado antiacutegeno em relaccedilatildeo a
outras Outro fator importante eacute a tendecircncia a produzir IgE tendo um niacutevel de
IgE-seacuterica constantemente alto deficiecircncia das ceacutelulas T infecccedilatildeo viral no trato
respiratoacuterio superior o que estimula o desenvolvimento de asma
A poluiccedilatildeo ambiental eacute considerado um fator a mais no surgimento de
crises aleacutergicas
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ALLERGENIC COMPONENT ASCARIS Braz J Med Biol Rez 2001 vol34
nordm08 p1033-1036
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de plaquetas leucotrienos prostaglandinas bradicinina e vaacuterias citocinas
(Goldsby et al 2002)
A histamina que eacute formada pela descarboxilaccedilatildeo do aminoaacutecido histidina
eacute o principal componente dos gracircnulos dos mastoacutecitos participando com cerca de
10 do peso dos gracircnulos Como ela eacute armazenada preacute-formada nos gracircnulos
seus efeitos bioloacutegicos satildeo observados dentro de minutos apoacutes a ativaccedilatildeo dos
mastoacutecitos (Roitt et al 1999) Uma vez que os gracircnulos satildeo liberados pelos
mastoacutecitos a histamina inicialmente se liga aos receptores especiacuteficos nas vaacuterias
ceacutelulas-alvo
Trecircs tipos de receptores de histamina designados de H1 H2 e H3 foram
identificados estes receptores tecircm diferentes distribuiccedilotildees tissulares e medeiam os
diferentes efeitos quando eles se ligam aacute histamina A maioria dos efeitos
bioloacutegicos da histamina nas reaccedilotildees aleacutergicas eacute mediada pela ligaccedilatildeo da histamina
aos receptores H1 (Binotti et al 2001) Esta ligaccedilatildeo induz a contraccedilatildeo dos
muacutesculos lisos do intestino e dos brocircnquios aumentando a permeabilidade das
vecircnulas e a secreccedilatildeo de muco pelas ceacutelulas caliciformes A interaccedilatildeo da histamina
com os receptores H2 aumenta a vasopermeabilidade e a dilataccedilatildeo estimula as
glacircndulas exoacutecrinas A ligaccedilatildeo da histamina aos receptores H2 dos mastoacutecitos e
basoacutefilos suprime a desgranulaccedilatildeo assim a histamina exerce uma
retroalimentaccedilatildeo negativa na liberaccedilatildeo dos mediadores (Roitt et al 1999)
Como mediadores secundaacuterios os leucotrienos e as prostaglandinas natildeo satildeo
formados ateacute que os mastoacutecitos sofram a desgranulaccedilatildeo e a degradaccedilatildeo enzimaacutetica
dos fosfolipiacutedeos da membrana plasmaacutetica Uma cascata enzimaacutetica resultante
gera as prostaglandinas e os leucotrienos (Goldsby et al 2002) Entretanto este
processo leva muito mais tempo para que seus efeitos bioloacutegicos se tornem
aparentes No entanto os efeitos destes mediadores satildeo muito mais pronunciados
e duram muito mais tempo do que aqueles da histamina os leucotrienos medeiam
a broncoconstriccedilatildeo aumento da permeabilidade vascular e a produccedilatildeo de muco
(Binotti et al 2001)
A prostaglandina causa broncoconstriccedilatildeo a contraccedilatildeo dos muacutesculos lisos dos
brocircnquios e da traqueacuteia humana parece ser mediada pela histamina mas dentro
de 30 a 60 segundos (Ratiopham 2003) Uma contraccedilatildeo posterior eacute mediada pelos
17
leucotrienos e prostaglandinas sendo ativos em niacuteveis nanomolares os
leucotrienos satildeo ateacute 1000 vezes mais potentes como broncoconstritores do que a
histamina e satildeo tambeacutem potentes estimulantes da permeabilidade vascular e da
secreccedilatildeo de muco Em humanos acredita-se que os leucotrienos contribuem para
o broncoespasmo prolongado e o acuacutemulo de muco observados nos asmaacuteticos
(Janeway et al 2000)
A complexidade da reaccedilatildeo do tipo I eacute corroborada pela variedade das
citocinas liberadas pelos mastoacutecitos e eosinoacutefilos Algumas dessas ceacutelulas podem
contribuir para as manifestaccedilotildees cliacutenicas da hipersensibilidade imediata os
mastoacutecitos humanos secretam as IL-4 IL-5 IL-6 e o TNFα (SBI 2003) Estas
citocinas alteram o microambiente local conduzindo ao recrutamento das ceacutelulas
inflamatoacuterias tais como os neutroacutefilos e os eosinoacutefilos As IL-4 aumentam a
produccedilatildeo de IgE pelas ceacutelulas B e a IL-5 eacute especialmente importante no
recrutamento a na ativaccedilatildeo dos eosinoacutefilos (Miranet 2003)
As elevadas concentraccedilotildees de TNFα secretadas pelos mastoacutecitos podem
contribuir para o choque na anafilaxia sistecircmica Este efeito pode ser semelhante
ao papel do TNFα no choque seacuteptico bacteriano e na siacutendrome do choque toacutexico
10 Reaccedilotildees Locais e Sistecircmicas de Tipo I
As reaccedilotildees de hipersensibilidade imediata acontecem em sua maioria no
local de entrada do aleacutergeno no organismo podendo ser local ou sistecircmica (Roitt
et al 1999) Entretanto algumas pessoas podem ter uma anormalidade
denominada atopia uma predisposiccedilatildeo hereditaacuteria ao desenvolvimento das reaccedilotildees
de hipersensibilidade do tipo I contra os antiacutegenos ambientais comuns (Benjamini
et al 2000)
As atopias geralmente satildeo caracterizadas por reaccedilotildees locais que ocorrem
no siacutetio de entrada do aleacutergeno no corpo isto eacute em superfiacutecies mucosas ou em
linfonodos locais acarretando algumas siacutendromes locais como a febre do feno
tambeacutem denominada Rinite aleacutergica em que os aleacutergenos consistem em geral de
componentes de poacutelen de gramiacuteneas ou de aacutervores (Janeway et al 1999)
18
A interaccedilatildeo do aleacutergeno com anticorpos IgE complementares ligados a
mastoacutecitos ocorre na submucosa nasal e nos tecidos da conjuntiva produzindo
espirros secreccedilatildeo de muco prurido e lacrimejamento dos olhos os pruridos
ocorrentes provecircm de uma estimulaccedilatildeo das terminaccedilotildees nervosas por histamina
(Ratiopham 2003) O graacutefico abaixo exemplifica a relaccedilatildeo da IgE com
desenvolvimento de atopias
Figura 6 O graacutefico 1-representa a concentraccedilatildeo de IgE indicando um aumento de pacientes com eczema atoacutepico No graacutefico 2- mostra que quanto mais alto os niacuteveis de IgE maior a probabilidade de atopias Fonte Roitt et al 1999
Na asma que eacute a principal atopia- os aleacutergenos satildeo inalados e
frequumlentemente constituiacutedos por poacutelens pecirclos de animais e fezes de aacutecaros de
poeira A interaccedilatildeo do aleacutergeno com IgE complementares ligados a mastoacutecitos
ocorre na submucosa das vias aeacutereas resultando em um aumento da secreccedilatildeo de
muco tosse e constriccedilatildeo das vias aeacutereas com consequumlente dificuldade na
respiraccedilatildeo (Nagura amp Gershwin 2002)
Na reaccedilatildeo aleacutergica provocada por inseto os aleacutergenos penetram atraveacutes da
pele como nas picadas de mosquitos e ferroadas de abelhas A interaccedilatildeo do
aleacutergeno com o anticorpo IgE ligado a mastoacutecitos ocorre na pele e como
consequumlecircncia produz a reaccedilatildeo inflamatoacuteria originando edemas Em decorrecircncia
do acuacutemulo de liacutequido no local do aleacutergeno- circundada por uma faixa de
vermelhidatildeo ou rubor causada pela dilataccedilatildeo dos capilares com o acuacutemulo de
eritroacutecitos essa resposta eacute denominada reaccedilatildeo de paacutepula e eritema em que a
19
paacutepula refere-se a aacuterea intumescida e o eritema a margem de vermelhidatildeo
(Sharon 2000)
Alergias a alimentos e drogas em sua maioria natildeo satildeo provocadas por
alimentos exoacuteticos como perdizes e tacircmaras mas sim por aqueles que fazem
parte da nossa dieta diaacuteria como ovos leite trigo entre outros alimentos comuns
Isso se deve pelo fato de quanto mais proteiacutena tiver o alimento maiores satildeo as
chances de desencadear uma reaccedilatildeo aleacutergica pois na hora da digestatildeo as
moleacuteculas de proteiacutenas satildeo mais difiacuteceis de serem lsquorsquoquebradasrsquorsquo podendo aacutes vezes
entrar por inteiro na corrente sanguumliacutenea o que leva as ceacutelulas do sistema
imunoloacutegico confundirem essas moleacuteculas com corpos estranhos como viacuterus e
bacteacuterias consequumlentemente acabam atacando essas proteiacutenas provocando uma
reaccedilatildeo aleacutergica no organismo (Goldsby et al 2002)
A interaccedilatildeo do aleacutergeno com anticorpos IgE complementares ligados a
mastoacutecitos ocorre na submucosa do intestino resultando em acuacutemulo de liacutequido
peristaltismo com coacutelicas vocircmitos e diarreacuteia Os aleacutergenos alimentares tambeacutem
podem atravessar o epiteacutelio intestinal e difundir-se atraveacutes do sangue para outras
aeacutereas do corpo onde podem agir com IgE ligada a mastoacutecitos produzindo
reaccedilotildees do tipo imediato (Natura amp Gershwin 2002)
Os sintomas mais comuns consistem em erupccedilotildees cutacircneas como urticaacuteria
e eczema alguns aleacutergenos alimentares causam erupccedilotildees cutacircneas sem qualquer
sintoma gastrintestinal A fotografia seguinte mostra eczemas de uma atopia
Figura 7 Eczema atoacutepicos em fase tardia Fonte Roitt et al 1999
20
Os pulmotildees constituem outro local para o qual pode ocorrer difusatildeo de
aleacutergenos alimentares podendo desencadear uma crise asmaacutetica (Sharon 2000)
As reaccedilotildees sistecircmicas do tipo imediato podem ser generalizadas em alguns casos
afetar muacuteltiplos locais do organismo
Essas reaccedilotildees sistecircmicas do tipo I satildeo deflagradas pela interaccedilatildeo do
aleacutergeno com IgE ligados a mastoacutecitos e basoacutefilos em muitos tecidos e no sangue
com desgranulaccedilatildeo subsequumlente dessas ceacutelulas (Nagura amp Gershwin 2002) A
consequumlente inflamaccedilatildeo generalizada resulta em dilataccedilatildeo capilar com aumento
da permeabilidade vascular provocando com frequumlecircncia edemas dos laacutebios da
liacutengua e da laringe dificultando a degluticcedilatildeo e a respiraccedilatildeo
A contraccedilatildeo da musculatura lisa nos pulmotildees resulta em constriccedilatildeo das
vias aeacutereas impedindo ainda mais a respiraccedilatildeo resultando em um aumento da
relaccedilatildeo entre dioacutexido de carbono e oxigecircnio no sangue (Udesc 2003) Esse
processo pode levar aacute perda da consciecircncia devido a um suprimento inadequado
de oxigeno para o ceacuterebro a dilataccedilatildeo disseminada dos capilares e dos vasos
sanguumliacuteneos de maior calibre provoca uma queda da pressatildeo arterial e a ocorrecircncia
de uma queda draacutestica na pressatildeo arterial eacute frequumlentemente fatal Essa reaccedilatildeo eacute
denominada como choque anafilaacutetico (Bellou et al 2003)
Sendo importante entender que anafilaxia e reaccedilatildeo anafilactoacuteide natildeo satildeo a
mesma resposta imune pois a reaccedilatildeo anafilactoacuteide eacute uma reaccedilatildeo sistecircmica
clinicamente semelhante agrave anafilaxia mas que natildeo eacute causada por resposta imune
mediada por IgE (Udesc 2003)
Estudos recentes indicam que as deficiecircncias de ceacutelulas T estatildeo associadas
com atopias pois pacientes com eczema atoacutepico apresentam nuacutemeros reduzidos
de ceacutelulas TCD8+ e uma imunidade celular reduzida observada in vitro (Hanf et
al 2003)
A anafilaxia e a reaccedilatildeo anafilactoacuteide em geral satildeo imediatas e ocorrem em
30 minutos apoacutes a exposiccedilatildeo ao agente causal mas em alguns casos pode surgir
depois de uma hora ou mais Vaacuterios fatores podem influenciar a incidecircncia de
anafilaxia incluindo histoacuterias de atopias subjacentes vias de administraccedilatildeo do
antiacutegeno ou agente causador e idade e sexo do paciente (SBI 2003) A fotografia
mostra uma reaccedilatildeo anafilaacutetica causada por picada de inseto em uma mulher
21
Figura 8 Reaccedilatildeo anafilaacutetica causada por picada de inseto Fonte Roitt et al 1999
Essas reaccedilotildees sistecircmicas do tipo I ocorrem em indiviacuteduos hipersensiacuteveis
em resposta a aleacutergenos que satildeo injetados diretamente no sangue ou que se
difundem de seu local de entrada para outra aacuterea do corpo atraveacutes da circulaccedilatildeo
As imunoglobulinas de classe E satildeo sintetizadas pelas ceacutelulas plasmaacuteticas
localizadas nos linfonodos que drenam o siacutetio de entrada do antiacutegeno nos siacutetios
de reaccedilotildees aleacutergicas pelas ceacutelulas plasmaacuteticas derivadas dos centros germinativos
que se desenvolvem nos tecidos inflamados (Janeway et al 2000)
11 Fatores geneacuteticos que predispotildeem a Hipersensibilidade do Tipo I
Estima-se que 40 da populaccedilatildeo ocidental possuem uma tendecircncia
exagerada a produzir IgE a uma ampla variedade de aleacutergenos ambientais comuns
proporcionando a elas atopias que parece ser influenciada por vaacuterios loci
geneacuteticos (Sharon 2000) A probabilidade de um indiviacuteduo tornar-se atoacutepico eacute
baixa quando ambos os pais natildeo satildeo intermediaacuteria se um dos progenitores for e
elevada se ambos forem atoacutepicos Os indiviacuteduos atoacutepicos tecircm niacuteveis totais mais
22
elevados de IgE na circulaccedilatildeo e niacuteveis mais elevados de eosinoacutefilos que as
pessoas normais (Janeway et al 2000)
Estudos de famiacutelias atoacutepicas sugerem que o loci nos cromossomos 11q e
5q podem ser importantes para determinar a presenccedila de atopias uma vez que
genes candidatos que podem afetar as respostas de IgE satildeo encontrados nessas
regiotildees O gene candidato no cromossomo 11 codifica a subunidade β do receptor
de IgE de alta afinidade ao passo que no cromossomo 5 haacute um grupo de genes
intimamente ligados que incluem aqueles para IL-3 IL-4 IL-5 IL-9 IL12 IL-13
e fator estimulante de colocircnias de granuloacutecitos e macroacutefagos (Nagura amp Gershwin
2002)
Estas citocinas satildeo importantes na mudanccedila de isotipo para IgE na
sobrevivecircncia dos eosinoacutefilos e na proliferaccedilatildeo dos mastoacutecitos particularmente haacute
uma variaccedilatildeo geneacutetica hereditaacuteria na regiatildeo do promotor de gene da IL-4
associada com niacuteveis elevados de IgE em indiviacuteduos atoacutepicos o promotor
variante dirige um aumento na expressatildeo de um gene repoacuterter em sistemas
experimentais (Hanf 2003)
Um outro tipo de variaccedilatildeo hereditaacuteria nas respostas de IgE estaacute ligado a
regiatildeo MHC de classe II que afeta as respostas a aleacutergeno especiacutefico a produccedilatildeo
especifica de IgE a aleacutergenos individuais estaacute associada ao alelo HLA de classe
II que possui um controle geneacutetico no cromossomo 6 e particularmente de
MHCPeptiacutedeo que pode favorecer uma resposta de TH2 Um exemplo eacute a
resposta de IgE a vaacuterios aleacutergenos do poacutelen de Artemiacutesia que estatildeo relacionados
com o alelo MHC II DRB11501 (Janeway et al 2000) Assim muitos indiviacuteduos
satildeo geralmente predispostos a produzir respostas TH2 e especificamente
predispostos a responder a alguns aleacutergenos mais do que outro entretanto alergias
a drogas comuns como penicilina natildeo mostram associaccedilatildeo com o MHCII ou com
presenccedila e ausecircncia de atopias (Natura amp Gershwin 2002)
Haacute evidencias de que um estado de atopia e a suscetibilidade associada a
asma rinite e eczema podem ser determinados por diferentes genes em diferentes
populaccedilotildees Associaccedilotildees geneacuteticas encontradas em um grupo de pacientes
frequumlentemente natildeo tecircm sido confirmadas em pacientes de origens eacutetnicas Alguns
genes afetam poucos aspectos particulares da doenccedila aleacutergica Como na asma
23
existem evidecircncias de que diferentes genes afetam pelo menos trecircs aspectos de
fenoacutetipo da doenccedila-a produccedilatildeo de IgE a resposta inflamatoacuteria e a resposta clinica-
a diferentes tipos de tratamento (Diicbusp 2003)
12 Testes que detectam as alergias
Para que haja uma detecccedilatildeo mais eficaz da hipersensibilidade do tipo I satildeo
realizados testes com a finalidade de determinar o aleacutergeno ou aqueles que
desencadeiam as reaccedilotildees aleacutergicas em determinados pacientes (Binotti et al 2001)
Um dos mais utilizados satildeo os testes cutacircneos que determinam a capacidade de
diferentes aleacutergenos de produzirem uma reaccedilatildeo de paacutepula e eritema do tipo I em
pacientes predispostos Pequenas doses de vaacuterios aleacutergenos suspeitos satildeo injetadas
separadamente atraveacutes de punturas na pele do paciente geralmente no antebraccedilo
Se a pessoa tiver IgE ligada a mastoacutecitos especiacuteficos contra um dos
aleacutergenos o local iraacute desenvolver dentro de minutos uma reaccedilatildeo de paacutepula e
eritema semelhante a uma picada de inseto (Janeway et al 2000) A figura mostra
o teste cutacircneo
Figura 9 A fotografia mostra o teste cutacircneo que detecta a de hipersensibilidade Tipo I Fonte Goldsby et al 2002
Haacute um outro teste o radioalergoadsrvente ou (RAST) que mede o niacutevel
seacuterico de IgE especiacutefico contra determinado componente alergecircnico no paciente
Nesse imunoensaio discos de papel cada um recoberto com um componente
24
alergecircnico suspeito satildeo imersos no soro do paciente para permitir a ligaccedilatildeo de
qualquer anticorpo aleacutergeno-especiacutefico referente ao 1ordm disco (Sharon et al 1998)
Apoacutes lavagem dos anticorpos natildeo ligados o nuacutemero de IgE eacute determinada
mediante tratamento com anti-IgE humanas marcados produzidos em coelhos 2ordm
anticorpo remoccedilatildeo dos anticorpos anti-IgE natildeo ligados por lavagem e
determinaccedilatildeo da quantidade de marcador Originalmente utilizava-se o 2ordm
anticorpo marcado com isoacutetopo radioativo o Rast eacute utilizado sempre que for
impossiacutevel efetuar um teste cutacircneo devido agrave lesatildeo da pele ou outras razotildees
(Janeway et al 2000) A figura abaixo apresenta um modelo do teste
Radioalergoadsorvente
Figura 10 Modelo do teste Radioalergoadsorvente (RAST) Fonte
Sharon 2000
13 Terapia para a hipersensibilidade Tipo I
As estrateacutegias atuais usadas para o tratamento da alergia tecircm como
objetivo a prevenccedilatildeo ou melhora dos sintomas os tratamentos incluiacutedos satildeo ndash a
prevenccedilatildeo que consiste em evitar o aleacutergeno Em alguns casos como na asma
isso pode ser feito ao se desfazer de um animal de estimaccedilatildeo no caso de febre do
25
feno o paciente pode mudar-se para uma regiatildeo de clima diferente evitando
assim o poacutelen agressor (Janeway et al 2000)
A terapia com a hipossensibilizaccedilatildeo ao aleacutergeno agressor que algumas
vezes pode ser efetuada atraveacutes de injeccedilotildees repetidas de doses crescentes de
aleacutergeno ou de altas doses de peptiacutedeos sinteacuteticos que representam epiacutetopos
imunodominantes de ceacutelulas T no aleacutergeno Acredita-se que esses tratamentos
atuam atraveacutes de vaacuterios mecanismos incluindo terapia com aleacutergenos injetados
em doses mais altas e por uma via diferente resulta na ativaccedilatildeo de ceacutelulas TH1
mais do que na TH2 cujas citocinas produzidas induzem as ceacutelulas B a anticorpos
IgE (Sharon 2000) Esse anticorpo espalha-se nos tecidos e ligam-se ao aleacutergeno
resultando em fagocitose dos complexos aleacutergenos ndashIgG Isso impede a ligaccedilatildeo do
aleacutergeno aos anticorpos IgE complementares sobre os mastoacutecitos bloqueando
assim a desgranulaccedilatildeo dessas ceacutelulas em seguida os anticorpos IgG satildeo
denominados bloqueadores (Scronferneker amp Pohlmann 1998)
O peptiacutedeo sinteacutetico injetado pode interagir diretamente com ceacutelulas TH2
aleacutergeno-especificas essa interaccedilatildeo na ausecircncia de sinais co-estimuladores
fornecidos pelas APC- anergiza as ceacutelulas TH2 aleacutergeno-especiacuteficas tornando-as
tolerantes ao aleacutergeno e portanto incapazes de auxiliar as ceacutelulas B aleacutergeno-
especiacuteficas (Sharon 2000)
Os componentes anti-histamiacutenicos atuam atraveacutes de sua ligaccedilatildeo a
receptores de histamina da superfiacutecie celular impedindo a ligaccedilatildeo da histamina
Haacute tambeacutem as drogas de estabilizaccedilatildeo dos mastoacutecitos e basoacutefilos que inibem a
desgranulaccedilatildeo de ambas as ceacutelulas Algumas dessas drogas atuam ao aumentar os
niacuteveis intracelulares de monofosfato de adenosina ciacuteclico um inibidor da
desgranulaccedilatildeo (Sharon 2000) Outra utilizada satildeo os agentes antiinflamatoacuterios
gerais que satildeo eficazes contra as reaccedilotildees tanto imediatas quanto tardias sendo
mais utilizado nas reaccedilotildees crocircnicas tipo I como a asma (Diiscbusp 2003) Essas
drogas incluem os hormocircnios corticosteroacuteides bem como os inibidores da
prostaglandina-sintetase que impedem a produccedilatildeo de prostaglandinas pelos
mastoacutecitos
26
CONCLUSAtildeO
A hipersensibilidade do Tipo I eacute dividida entre alergias atoacutepicas e as
anafilaxias ambas satildeo doenccedilas aleacutergicas poreacutem suas reaccedilotildees satildeo desencadeadas
de formas distintas Assim as respostas aleacutergicas satildeo diferentemente
desenvolvidas nos organismos
Ao contraacuterio do que se pensa as alergias podem ser desencadeadas por
vaacuterios fatores e natildeo somente por aleacutergenos como poacutelen e fezes de aacutecaros de
poeira domiciliar Vaacuterias satildeo as evidecircncias que indicam a hereditariedade geneacutetica
como a causa mais acentuada a desenvolver doenccedilas aleacutergicas explicando assim
o porquecirc de alguns organismos reagirem ao mesmo antiacutegeno com produccedilatildeo de
IgE e outros natildeo A geneacutetica eacute o principal fator envolvido no surgimento das
atopias em especial a asma
Outros fatores tambeacutem satildeo responsaacuteveis pelo aparecimento das doenccedilas
aleacutergicas como dose via de administraccedilatildeo e nuacutemero de exposiccedilatildeo a aleacutergenos
pois algumas pessoas satildeo mais suscetiacuteveis a determinado antiacutegeno em relaccedilatildeo a
outras Outro fator importante eacute a tendecircncia a produzir IgE tendo um niacutevel de
IgE-seacuterica constantemente alto deficiecircncia das ceacutelulas T infecccedilatildeo viral no trato
respiratoacuterio superior o que estimula o desenvolvimento de asma
A poluiccedilatildeo ambiental eacute considerado um fator a mais no surgimento de
crises aleacutergicas
27
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A complexidade da reaccedilatildeo do tipo I eacute corroborada pela variedade das
citocinas liberadas pelos mastoacutecitos e eosinoacutefilos Algumas dessas ceacutelulas podem
contribuir para as manifestaccedilotildees cliacutenicas da hipersensibilidade imediata os
mastoacutecitos humanos secretam as IL-4 IL-5 IL-6 e o TNFα (SBI 2003) Estas
citocinas alteram o microambiente local conduzindo ao recrutamento das ceacutelulas
inflamatoacuterias tais como os neutroacutefilos e os eosinoacutefilos As IL-4 aumentam a
produccedilatildeo de IgE pelas ceacutelulas B e a IL-5 eacute especialmente importante no
recrutamento a na ativaccedilatildeo dos eosinoacutefilos (Miranet 2003)
As elevadas concentraccedilotildees de TNFα secretadas pelos mastoacutecitos podem
contribuir para o choque na anafilaxia sistecircmica Este efeito pode ser semelhante
ao papel do TNFα no choque seacuteptico bacteriano e na siacutendrome do choque toacutexico
10 Reaccedilotildees Locais e Sistecircmicas de Tipo I
As reaccedilotildees de hipersensibilidade imediata acontecem em sua maioria no
local de entrada do aleacutergeno no organismo podendo ser local ou sistecircmica (Roitt
et al 1999) Entretanto algumas pessoas podem ter uma anormalidade
denominada atopia uma predisposiccedilatildeo hereditaacuteria ao desenvolvimento das reaccedilotildees
de hipersensibilidade do tipo I contra os antiacutegenos ambientais comuns (Benjamini
et al 2000)
As atopias geralmente satildeo caracterizadas por reaccedilotildees locais que ocorrem
no siacutetio de entrada do aleacutergeno no corpo isto eacute em superfiacutecies mucosas ou em
linfonodos locais acarretando algumas siacutendromes locais como a febre do feno
tambeacutem denominada Rinite aleacutergica em que os aleacutergenos consistem em geral de
componentes de poacutelen de gramiacuteneas ou de aacutervores (Janeway et al 1999)
18
A interaccedilatildeo do aleacutergeno com anticorpos IgE complementares ligados a
mastoacutecitos ocorre na submucosa nasal e nos tecidos da conjuntiva produzindo
espirros secreccedilatildeo de muco prurido e lacrimejamento dos olhos os pruridos
ocorrentes provecircm de uma estimulaccedilatildeo das terminaccedilotildees nervosas por histamina
(Ratiopham 2003) O graacutefico abaixo exemplifica a relaccedilatildeo da IgE com
desenvolvimento de atopias
Figura 6 O graacutefico 1-representa a concentraccedilatildeo de IgE indicando um aumento de pacientes com eczema atoacutepico No graacutefico 2- mostra que quanto mais alto os niacuteveis de IgE maior a probabilidade de atopias Fonte Roitt et al 1999
Na asma que eacute a principal atopia- os aleacutergenos satildeo inalados e
frequumlentemente constituiacutedos por poacutelens pecirclos de animais e fezes de aacutecaros de
poeira A interaccedilatildeo do aleacutergeno com IgE complementares ligados a mastoacutecitos
ocorre na submucosa das vias aeacutereas resultando em um aumento da secreccedilatildeo de
muco tosse e constriccedilatildeo das vias aeacutereas com consequumlente dificuldade na
respiraccedilatildeo (Nagura amp Gershwin 2002)
Na reaccedilatildeo aleacutergica provocada por inseto os aleacutergenos penetram atraveacutes da
pele como nas picadas de mosquitos e ferroadas de abelhas A interaccedilatildeo do
aleacutergeno com o anticorpo IgE ligado a mastoacutecitos ocorre na pele e como
consequumlecircncia produz a reaccedilatildeo inflamatoacuteria originando edemas Em decorrecircncia
do acuacutemulo de liacutequido no local do aleacutergeno- circundada por uma faixa de
vermelhidatildeo ou rubor causada pela dilataccedilatildeo dos capilares com o acuacutemulo de
eritroacutecitos essa resposta eacute denominada reaccedilatildeo de paacutepula e eritema em que a
19
paacutepula refere-se a aacuterea intumescida e o eritema a margem de vermelhidatildeo
(Sharon 2000)
Alergias a alimentos e drogas em sua maioria natildeo satildeo provocadas por
alimentos exoacuteticos como perdizes e tacircmaras mas sim por aqueles que fazem
parte da nossa dieta diaacuteria como ovos leite trigo entre outros alimentos comuns
Isso se deve pelo fato de quanto mais proteiacutena tiver o alimento maiores satildeo as
chances de desencadear uma reaccedilatildeo aleacutergica pois na hora da digestatildeo as
moleacuteculas de proteiacutenas satildeo mais difiacuteceis de serem lsquorsquoquebradasrsquorsquo podendo aacutes vezes
entrar por inteiro na corrente sanguumliacutenea o que leva as ceacutelulas do sistema
imunoloacutegico confundirem essas moleacuteculas com corpos estranhos como viacuterus e
bacteacuterias consequumlentemente acabam atacando essas proteiacutenas provocando uma
reaccedilatildeo aleacutergica no organismo (Goldsby et al 2002)
A interaccedilatildeo do aleacutergeno com anticorpos IgE complementares ligados a
mastoacutecitos ocorre na submucosa do intestino resultando em acuacutemulo de liacutequido
peristaltismo com coacutelicas vocircmitos e diarreacuteia Os aleacutergenos alimentares tambeacutem
podem atravessar o epiteacutelio intestinal e difundir-se atraveacutes do sangue para outras
aeacutereas do corpo onde podem agir com IgE ligada a mastoacutecitos produzindo
reaccedilotildees do tipo imediato (Natura amp Gershwin 2002)
Os sintomas mais comuns consistem em erupccedilotildees cutacircneas como urticaacuteria
e eczema alguns aleacutergenos alimentares causam erupccedilotildees cutacircneas sem qualquer
sintoma gastrintestinal A fotografia seguinte mostra eczemas de uma atopia
Figura 7 Eczema atoacutepicos em fase tardia Fonte Roitt et al 1999
20
Os pulmotildees constituem outro local para o qual pode ocorrer difusatildeo de
aleacutergenos alimentares podendo desencadear uma crise asmaacutetica (Sharon 2000)
As reaccedilotildees sistecircmicas do tipo imediato podem ser generalizadas em alguns casos
afetar muacuteltiplos locais do organismo
Essas reaccedilotildees sistecircmicas do tipo I satildeo deflagradas pela interaccedilatildeo do
aleacutergeno com IgE ligados a mastoacutecitos e basoacutefilos em muitos tecidos e no sangue
com desgranulaccedilatildeo subsequumlente dessas ceacutelulas (Nagura amp Gershwin 2002) A
consequumlente inflamaccedilatildeo generalizada resulta em dilataccedilatildeo capilar com aumento
da permeabilidade vascular provocando com frequumlecircncia edemas dos laacutebios da
liacutengua e da laringe dificultando a degluticcedilatildeo e a respiraccedilatildeo
A contraccedilatildeo da musculatura lisa nos pulmotildees resulta em constriccedilatildeo das
vias aeacutereas impedindo ainda mais a respiraccedilatildeo resultando em um aumento da
relaccedilatildeo entre dioacutexido de carbono e oxigecircnio no sangue (Udesc 2003) Esse
processo pode levar aacute perda da consciecircncia devido a um suprimento inadequado
de oxigeno para o ceacuterebro a dilataccedilatildeo disseminada dos capilares e dos vasos
sanguumliacuteneos de maior calibre provoca uma queda da pressatildeo arterial e a ocorrecircncia
de uma queda draacutestica na pressatildeo arterial eacute frequumlentemente fatal Essa reaccedilatildeo eacute
denominada como choque anafilaacutetico (Bellou et al 2003)
Sendo importante entender que anafilaxia e reaccedilatildeo anafilactoacuteide natildeo satildeo a
mesma resposta imune pois a reaccedilatildeo anafilactoacuteide eacute uma reaccedilatildeo sistecircmica
clinicamente semelhante agrave anafilaxia mas que natildeo eacute causada por resposta imune
mediada por IgE (Udesc 2003)
Estudos recentes indicam que as deficiecircncias de ceacutelulas T estatildeo associadas
com atopias pois pacientes com eczema atoacutepico apresentam nuacutemeros reduzidos
de ceacutelulas TCD8+ e uma imunidade celular reduzida observada in vitro (Hanf et
al 2003)
A anafilaxia e a reaccedilatildeo anafilactoacuteide em geral satildeo imediatas e ocorrem em
30 minutos apoacutes a exposiccedilatildeo ao agente causal mas em alguns casos pode surgir
depois de uma hora ou mais Vaacuterios fatores podem influenciar a incidecircncia de
anafilaxia incluindo histoacuterias de atopias subjacentes vias de administraccedilatildeo do
antiacutegeno ou agente causador e idade e sexo do paciente (SBI 2003) A fotografia
mostra uma reaccedilatildeo anafilaacutetica causada por picada de inseto em uma mulher
21
Figura 8 Reaccedilatildeo anafilaacutetica causada por picada de inseto Fonte Roitt et al 1999
Essas reaccedilotildees sistecircmicas do tipo I ocorrem em indiviacuteduos hipersensiacuteveis
em resposta a aleacutergenos que satildeo injetados diretamente no sangue ou que se
difundem de seu local de entrada para outra aacuterea do corpo atraveacutes da circulaccedilatildeo
As imunoglobulinas de classe E satildeo sintetizadas pelas ceacutelulas plasmaacuteticas
localizadas nos linfonodos que drenam o siacutetio de entrada do antiacutegeno nos siacutetios
de reaccedilotildees aleacutergicas pelas ceacutelulas plasmaacuteticas derivadas dos centros germinativos
que se desenvolvem nos tecidos inflamados (Janeway et al 2000)
11 Fatores geneacuteticos que predispotildeem a Hipersensibilidade do Tipo I
Estima-se que 40 da populaccedilatildeo ocidental possuem uma tendecircncia
exagerada a produzir IgE a uma ampla variedade de aleacutergenos ambientais comuns
proporcionando a elas atopias que parece ser influenciada por vaacuterios loci
geneacuteticos (Sharon 2000) A probabilidade de um indiviacuteduo tornar-se atoacutepico eacute
baixa quando ambos os pais natildeo satildeo intermediaacuteria se um dos progenitores for e
elevada se ambos forem atoacutepicos Os indiviacuteduos atoacutepicos tecircm niacuteveis totais mais
22
elevados de IgE na circulaccedilatildeo e niacuteveis mais elevados de eosinoacutefilos que as
pessoas normais (Janeway et al 2000)
Estudos de famiacutelias atoacutepicas sugerem que o loci nos cromossomos 11q e
5q podem ser importantes para determinar a presenccedila de atopias uma vez que
genes candidatos que podem afetar as respostas de IgE satildeo encontrados nessas
regiotildees O gene candidato no cromossomo 11 codifica a subunidade β do receptor
de IgE de alta afinidade ao passo que no cromossomo 5 haacute um grupo de genes
intimamente ligados que incluem aqueles para IL-3 IL-4 IL-5 IL-9 IL12 IL-13
e fator estimulante de colocircnias de granuloacutecitos e macroacutefagos (Nagura amp Gershwin
2002)
Estas citocinas satildeo importantes na mudanccedila de isotipo para IgE na
sobrevivecircncia dos eosinoacutefilos e na proliferaccedilatildeo dos mastoacutecitos particularmente haacute
uma variaccedilatildeo geneacutetica hereditaacuteria na regiatildeo do promotor de gene da IL-4
associada com niacuteveis elevados de IgE em indiviacuteduos atoacutepicos o promotor
variante dirige um aumento na expressatildeo de um gene repoacuterter em sistemas
experimentais (Hanf 2003)
Um outro tipo de variaccedilatildeo hereditaacuteria nas respostas de IgE estaacute ligado a
regiatildeo MHC de classe II que afeta as respostas a aleacutergeno especiacutefico a produccedilatildeo
especifica de IgE a aleacutergenos individuais estaacute associada ao alelo HLA de classe
II que possui um controle geneacutetico no cromossomo 6 e particularmente de
MHCPeptiacutedeo que pode favorecer uma resposta de TH2 Um exemplo eacute a
resposta de IgE a vaacuterios aleacutergenos do poacutelen de Artemiacutesia que estatildeo relacionados
com o alelo MHC II DRB11501 (Janeway et al 2000) Assim muitos indiviacuteduos
satildeo geralmente predispostos a produzir respostas TH2 e especificamente
predispostos a responder a alguns aleacutergenos mais do que outro entretanto alergias
a drogas comuns como penicilina natildeo mostram associaccedilatildeo com o MHCII ou com
presenccedila e ausecircncia de atopias (Natura amp Gershwin 2002)
Haacute evidencias de que um estado de atopia e a suscetibilidade associada a
asma rinite e eczema podem ser determinados por diferentes genes em diferentes
populaccedilotildees Associaccedilotildees geneacuteticas encontradas em um grupo de pacientes
frequumlentemente natildeo tecircm sido confirmadas em pacientes de origens eacutetnicas Alguns
genes afetam poucos aspectos particulares da doenccedila aleacutergica Como na asma
23
existem evidecircncias de que diferentes genes afetam pelo menos trecircs aspectos de
fenoacutetipo da doenccedila-a produccedilatildeo de IgE a resposta inflamatoacuteria e a resposta clinica-
a diferentes tipos de tratamento (Diicbusp 2003)
12 Testes que detectam as alergias
Para que haja uma detecccedilatildeo mais eficaz da hipersensibilidade do tipo I satildeo
realizados testes com a finalidade de determinar o aleacutergeno ou aqueles que
desencadeiam as reaccedilotildees aleacutergicas em determinados pacientes (Binotti et al 2001)
Um dos mais utilizados satildeo os testes cutacircneos que determinam a capacidade de
diferentes aleacutergenos de produzirem uma reaccedilatildeo de paacutepula e eritema do tipo I em
pacientes predispostos Pequenas doses de vaacuterios aleacutergenos suspeitos satildeo injetadas
separadamente atraveacutes de punturas na pele do paciente geralmente no antebraccedilo
Se a pessoa tiver IgE ligada a mastoacutecitos especiacuteficos contra um dos
aleacutergenos o local iraacute desenvolver dentro de minutos uma reaccedilatildeo de paacutepula e
eritema semelhante a uma picada de inseto (Janeway et al 2000) A figura mostra
o teste cutacircneo
Figura 9 A fotografia mostra o teste cutacircneo que detecta a de hipersensibilidade Tipo I Fonte Goldsby et al 2002
Haacute um outro teste o radioalergoadsrvente ou (RAST) que mede o niacutevel
seacuterico de IgE especiacutefico contra determinado componente alergecircnico no paciente
Nesse imunoensaio discos de papel cada um recoberto com um componente
24
alergecircnico suspeito satildeo imersos no soro do paciente para permitir a ligaccedilatildeo de
qualquer anticorpo aleacutergeno-especiacutefico referente ao 1ordm disco (Sharon et al 1998)
Apoacutes lavagem dos anticorpos natildeo ligados o nuacutemero de IgE eacute determinada
mediante tratamento com anti-IgE humanas marcados produzidos em coelhos 2ordm
anticorpo remoccedilatildeo dos anticorpos anti-IgE natildeo ligados por lavagem e
determinaccedilatildeo da quantidade de marcador Originalmente utilizava-se o 2ordm
anticorpo marcado com isoacutetopo radioativo o Rast eacute utilizado sempre que for
impossiacutevel efetuar um teste cutacircneo devido agrave lesatildeo da pele ou outras razotildees
(Janeway et al 2000) A figura abaixo apresenta um modelo do teste
Radioalergoadsorvente
Figura 10 Modelo do teste Radioalergoadsorvente (RAST) Fonte
Sharon 2000
13 Terapia para a hipersensibilidade Tipo I
As estrateacutegias atuais usadas para o tratamento da alergia tecircm como
objetivo a prevenccedilatildeo ou melhora dos sintomas os tratamentos incluiacutedos satildeo ndash a
prevenccedilatildeo que consiste em evitar o aleacutergeno Em alguns casos como na asma
isso pode ser feito ao se desfazer de um animal de estimaccedilatildeo no caso de febre do
25
feno o paciente pode mudar-se para uma regiatildeo de clima diferente evitando
assim o poacutelen agressor (Janeway et al 2000)
A terapia com a hipossensibilizaccedilatildeo ao aleacutergeno agressor que algumas
vezes pode ser efetuada atraveacutes de injeccedilotildees repetidas de doses crescentes de
aleacutergeno ou de altas doses de peptiacutedeos sinteacuteticos que representam epiacutetopos
imunodominantes de ceacutelulas T no aleacutergeno Acredita-se que esses tratamentos
atuam atraveacutes de vaacuterios mecanismos incluindo terapia com aleacutergenos injetados
em doses mais altas e por uma via diferente resulta na ativaccedilatildeo de ceacutelulas TH1
mais do que na TH2 cujas citocinas produzidas induzem as ceacutelulas B a anticorpos
IgE (Sharon 2000) Esse anticorpo espalha-se nos tecidos e ligam-se ao aleacutergeno
resultando em fagocitose dos complexos aleacutergenos ndashIgG Isso impede a ligaccedilatildeo do
aleacutergeno aos anticorpos IgE complementares sobre os mastoacutecitos bloqueando
assim a desgranulaccedilatildeo dessas ceacutelulas em seguida os anticorpos IgG satildeo
denominados bloqueadores (Scronferneker amp Pohlmann 1998)
O peptiacutedeo sinteacutetico injetado pode interagir diretamente com ceacutelulas TH2
aleacutergeno-especificas essa interaccedilatildeo na ausecircncia de sinais co-estimuladores
fornecidos pelas APC- anergiza as ceacutelulas TH2 aleacutergeno-especiacuteficas tornando-as
tolerantes ao aleacutergeno e portanto incapazes de auxiliar as ceacutelulas B aleacutergeno-
especiacuteficas (Sharon 2000)
Os componentes anti-histamiacutenicos atuam atraveacutes de sua ligaccedilatildeo a
receptores de histamina da superfiacutecie celular impedindo a ligaccedilatildeo da histamina
Haacute tambeacutem as drogas de estabilizaccedilatildeo dos mastoacutecitos e basoacutefilos que inibem a
desgranulaccedilatildeo de ambas as ceacutelulas Algumas dessas drogas atuam ao aumentar os
niacuteveis intracelulares de monofosfato de adenosina ciacuteclico um inibidor da
desgranulaccedilatildeo (Sharon 2000) Outra utilizada satildeo os agentes antiinflamatoacuterios
gerais que satildeo eficazes contra as reaccedilotildees tanto imediatas quanto tardias sendo
mais utilizado nas reaccedilotildees crocircnicas tipo I como a asma (Diiscbusp 2003) Essas
drogas incluem os hormocircnios corticosteroacuteides bem como os inibidores da
prostaglandina-sintetase que impedem a produccedilatildeo de prostaglandinas pelos
mastoacutecitos
26
CONCLUSAtildeO
A hipersensibilidade do Tipo I eacute dividida entre alergias atoacutepicas e as
anafilaxias ambas satildeo doenccedilas aleacutergicas poreacutem suas reaccedilotildees satildeo desencadeadas
de formas distintas Assim as respostas aleacutergicas satildeo diferentemente
desenvolvidas nos organismos
Ao contraacuterio do que se pensa as alergias podem ser desencadeadas por
vaacuterios fatores e natildeo somente por aleacutergenos como poacutelen e fezes de aacutecaros de
poeira domiciliar Vaacuterias satildeo as evidecircncias que indicam a hereditariedade geneacutetica
como a causa mais acentuada a desenvolver doenccedilas aleacutergicas explicando assim
o porquecirc de alguns organismos reagirem ao mesmo antiacutegeno com produccedilatildeo de
IgE e outros natildeo A geneacutetica eacute o principal fator envolvido no surgimento das
atopias em especial a asma
Outros fatores tambeacutem satildeo responsaacuteveis pelo aparecimento das doenccedilas
aleacutergicas como dose via de administraccedilatildeo e nuacutemero de exposiccedilatildeo a aleacutergenos
pois algumas pessoas satildeo mais suscetiacuteveis a determinado antiacutegeno em relaccedilatildeo a
outras Outro fator importante eacute a tendecircncia a produzir IgE tendo um niacutevel de
IgE-seacuterica constantemente alto deficiecircncia das ceacutelulas T infecccedilatildeo viral no trato
respiratoacuterio superior o que estimula o desenvolvimento de asma
A poluiccedilatildeo ambiental eacute considerado um fator a mais no surgimento de
crises aleacutergicas
27
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30
A interaccedilatildeo do aleacutergeno com anticorpos IgE complementares ligados a
mastoacutecitos ocorre na submucosa nasal e nos tecidos da conjuntiva produzindo
espirros secreccedilatildeo de muco prurido e lacrimejamento dos olhos os pruridos
ocorrentes provecircm de uma estimulaccedilatildeo das terminaccedilotildees nervosas por histamina
(Ratiopham 2003) O graacutefico abaixo exemplifica a relaccedilatildeo da IgE com
desenvolvimento de atopias
Figura 6 O graacutefico 1-representa a concentraccedilatildeo de IgE indicando um aumento de pacientes com eczema atoacutepico No graacutefico 2- mostra que quanto mais alto os niacuteveis de IgE maior a probabilidade de atopias Fonte Roitt et al 1999
Na asma que eacute a principal atopia- os aleacutergenos satildeo inalados e
frequumlentemente constituiacutedos por poacutelens pecirclos de animais e fezes de aacutecaros de
poeira A interaccedilatildeo do aleacutergeno com IgE complementares ligados a mastoacutecitos
ocorre na submucosa das vias aeacutereas resultando em um aumento da secreccedilatildeo de
muco tosse e constriccedilatildeo das vias aeacutereas com consequumlente dificuldade na
respiraccedilatildeo (Nagura amp Gershwin 2002)
Na reaccedilatildeo aleacutergica provocada por inseto os aleacutergenos penetram atraveacutes da
pele como nas picadas de mosquitos e ferroadas de abelhas A interaccedilatildeo do
aleacutergeno com o anticorpo IgE ligado a mastoacutecitos ocorre na pele e como
consequumlecircncia produz a reaccedilatildeo inflamatoacuteria originando edemas Em decorrecircncia
do acuacutemulo de liacutequido no local do aleacutergeno- circundada por uma faixa de
vermelhidatildeo ou rubor causada pela dilataccedilatildeo dos capilares com o acuacutemulo de
eritroacutecitos essa resposta eacute denominada reaccedilatildeo de paacutepula e eritema em que a
19
paacutepula refere-se a aacuterea intumescida e o eritema a margem de vermelhidatildeo
(Sharon 2000)
Alergias a alimentos e drogas em sua maioria natildeo satildeo provocadas por
alimentos exoacuteticos como perdizes e tacircmaras mas sim por aqueles que fazem
parte da nossa dieta diaacuteria como ovos leite trigo entre outros alimentos comuns
Isso se deve pelo fato de quanto mais proteiacutena tiver o alimento maiores satildeo as
chances de desencadear uma reaccedilatildeo aleacutergica pois na hora da digestatildeo as
moleacuteculas de proteiacutenas satildeo mais difiacuteceis de serem lsquorsquoquebradasrsquorsquo podendo aacutes vezes
entrar por inteiro na corrente sanguumliacutenea o que leva as ceacutelulas do sistema
imunoloacutegico confundirem essas moleacuteculas com corpos estranhos como viacuterus e
bacteacuterias consequumlentemente acabam atacando essas proteiacutenas provocando uma
reaccedilatildeo aleacutergica no organismo (Goldsby et al 2002)
A interaccedilatildeo do aleacutergeno com anticorpos IgE complementares ligados a
mastoacutecitos ocorre na submucosa do intestino resultando em acuacutemulo de liacutequido
peristaltismo com coacutelicas vocircmitos e diarreacuteia Os aleacutergenos alimentares tambeacutem
podem atravessar o epiteacutelio intestinal e difundir-se atraveacutes do sangue para outras
aeacutereas do corpo onde podem agir com IgE ligada a mastoacutecitos produzindo
reaccedilotildees do tipo imediato (Natura amp Gershwin 2002)
Os sintomas mais comuns consistem em erupccedilotildees cutacircneas como urticaacuteria
e eczema alguns aleacutergenos alimentares causam erupccedilotildees cutacircneas sem qualquer
sintoma gastrintestinal A fotografia seguinte mostra eczemas de uma atopia
Figura 7 Eczema atoacutepicos em fase tardia Fonte Roitt et al 1999
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Os pulmotildees constituem outro local para o qual pode ocorrer difusatildeo de
aleacutergenos alimentares podendo desencadear uma crise asmaacutetica (Sharon 2000)
As reaccedilotildees sistecircmicas do tipo imediato podem ser generalizadas em alguns casos
afetar muacuteltiplos locais do organismo
Essas reaccedilotildees sistecircmicas do tipo I satildeo deflagradas pela interaccedilatildeo do
aleacutergeno com IgE ligados a mastoacutecitos e basoacutefilos em muitos tecidos e no sangue
com desgranulaccedilatildeo subsequumlente dessas ceacutelulas (Nagura amp Gershwin 2002) A
consequumlente inflamaccedilatildeo generalizada resulta em dilataccedilatildeo capilar com aumento
da permeabilidade vascular provocando com frequumlecircncia edemas dos laacutebios da
liacutengua e da laringe dificultando a degluticcedilatildeo e a respiraccedilatildeo
A contraccedilatildeo da musculatura lisa nos pulmotildees resulta em constriccedilatildeo das
vias aeacutereas impedindo ainda mais a respiraccedilatildeo resultando em um aumento da
relaccedilatildeo entre dioacutexido de carbono e oxigecircnio no sangue (Udesc 2003) Esse
processo pode levar aacute perda da consciecircncia devido a um suprimento inadequado
de oxigeno para o ceacuterebro a dilataccedilatildeo disseminada dos capilares e dos vasos
sanguumliacuteneos de maior calibre provoca uma queda da pressatildeo arterial e a ocorrecircncia
de uma queda draacutestica na pressatildeo arterial eacute frequumlentemente fatal Essa reaccedilatildeo eacute
denominada como choque anafilaacutetico (Bellou et al 2003)
Sendo importante entender que anafilaxia e reaccedilatildeo anafilactoacuteide natildeo satildeo a
mesma resposta imune pois a reaccedilatildeo anafilactoacuteide eacute uma reaccedilatildeo sistecircmica
clinicamente semelhante agrave anafilaxia mas que natildeo eacute causada por resposta imune
mediada por IgE (Udesc 2003)
Estudos recentes indicam que as deficiecircncias de ceacutelulas T estatildeo associadas
com atopias pois pacientes com eczema atoacutepico apresentam nuacutemeros reduzidos
de ceacutelulas TCD8+ e uma imunidade celular reduzida observada in vitro (Hanf et
al 2003)
A anafilaxia e a reaccedilatildeo anafilactoacuteide em geral satildeo imediatas e ocorrem em
30 minutos apoacutes a exposiccedilatildeo ao agente causal mas em alguns casos pode surgir
depois de uma hora ou mais Vaacuterios fatores podem influenciar a incidecircncia de
anafilaxia incluindo histoacuterias de atopias subjacentes vias de administraccedilatildeo do
antiacutegeno ou agente causador e idade e sexo do paciente (SBI 2003) A fotografia
mostra uma reaccedilatildeo anafilaacutetica causada por picada de inseto em uma mulher
21
Figura 8 Reaccedilatildeo anafilaacutetica causada por picada de inseto Fonte Roitt et al 1999
Essas reaccedilotildees sistecircmicas do tipo I ocorrem em indiviacuteduos hipersensiacuteveis
em resposta a aleacutergenos que satildeo injetados diretamente no sangue ou que se
difundem de seu local de entrada para outra aacuterea do corpo atraveacutes da circulaccedilatildeo
As imunoglobulinas de classe E satildeo sintetizadas pelas ceacutelulas plasmaacuteticas
localizadas nos linfonodos que drenam o siacutetio de entrada do antiacutegeno nos siacutetios
de reaccedilotildees aleacutergicas pelas ceacutelulas plasmaacuteticas derivadas dos centros germinativos
que se desenvolvem nos tecidos inflamados (Janeway et al 2000)
11 Fatores geneacuteticos que predispotildeem a Hipersensibilidade do Tipo I
Estima-se que 40 da populaccedilatildeo ocidental possuem uma tendecircncia
exagerada a produzir IgE a uma ampla variedade de aleacutergenos ambientais comuns
proporcionando a elas atopias que parece ser influenciada por vaacuterios loci
geneacuteticos (Sharon 2000) A probabilidade de um indiviacuteduo tornar-se atoacutepico eacute
baixa quando ambos os pais natildeo satildeo intermediaacuteria se um dos progenitores for e
elevada se ambos forem atoacutepicos Os indiviacuteduos atoacutepicos tecircm niacuteveis totais mais
22
elevados de IgE na circulaccedilatildeo e niacuteveis mais elevados de eosinoacutefilos que as
pessoas normais (Janeway et al 2000)
Estudos de famiacutelias atoacutepicas sugerem que o loci nos cromossomos 11q e
5q podem ser importantes para determinar a presenccedila de atopias uma vez que
genes candidatos que podem afetar as respostas de IgE satildeo encontrados nessas
regiotildees O gene candidato no cromossomo 11 codifica a subunidade β do receptor
de IgE de alta afinidade ao passo que no cromossomo 5 haacute um grupo de genes
intimamente ligados que incluem aqueles para IL-3 IL-4 IL-5 IL-9 IL12 IL-13
e fator estimulante de colocircnias de granuloacutecitos e macroacutefagos (Nagura amp Gershwin
2002)
Estas citocinas satildeo importantes na mudanccedila de isotipo para IgE na
sobrevivecircncia dos eosinoacutefilos e na proliferaccedilatildeo dos mastoacutecitos particularmente haacute
uma variaccedilatildeo geneacutetica hereditaacuteria na regiatildeo do promotor de gene da IL-4
associada com niacuteveis elevados de IgE em indiviacuteduos atoacutepicos o promotor
variante dirige um aumento na expressatildeo de um gene repoacuterter em sistemas
experimentais (Hanf 2003)
Um outro tipo de variaccedilatildeo hereditaacuteria nas respostas de IgE estaacute ligado a
regiatildeo MHC de classe II que afeta as respostas a aleacutergeno especiacutefico a produccedilatildeo
especifica de IgE a aleacutergenos individuais estaacute associada ao alelo HLA de classe
II que possui um controle geneacutetico no cromossomo 6 e particularmente de
MHCPeptiacutedeo que pode favorecer uma resposta de TH2 Um exemplo eacute a
resposta de IgE a vaacuterios aleacutergenos do poacutelen de Artemiacutesia que estatildeo relacionados
com o alelo MHC II DRB11501 (Janeway et al 2000) Assim muitos indiviacuteduos
satildeo geralmente predispostos a produzir respostas TH2 e especificamente
predispostos a responder a alguns aleacutergenos mais do que outro entretanto alergias
a drogas comuns como penicilina natildeo mostram associaccedilatildeo com o MHCII ou com
presenccedila e ausecircncia de atopias (Natura amp Gershwin 2002)
Haacute evidencias de que um estado de atopia e a suscetibilidade associada a
asma rinite e eczema podem ser determinados por diferentes genes em diferentes
populaccedilotildees Associaccedilotildees geneacuteticas encontradas em um grupo de pacientes
frequumlentemente natildeo tecircm sido confirmadas em pacientes de origens eacutetnicas Alguns
genes afetam poucos aspectos particulares da doenccedila aleacutergica Como na asma
23
existem evidecircncias de que diferentes genes afetam pelo menos trecircs aspectos de
fenoacutetipo da doenccedila-a produccedilatildeo de IgE a resposta inflamatoacuteria e a resposta clinica-
a diferentes tipos de tratamento (Diicbusp 2003)
12 Testes que detectam as alergias
Para que haja uma detecccedilatildeo mais eficaz da hipersensibilidade do tipo I satildeo
realizados testes com a finalidade de determinar o aleacutergeno ou aqueles que
desencadeiam as reaccedilotildees aleacutergicas em determinados pacientes (Binotti et al 2001)
Um dos mais utilizados satildeo os testes cutacircneos que determinam a capacidade de
diferentes aleacutergenos de produzirem uma reaccedilatildeo de paacutepula e eritema do tipo I em
pacientes predispostos Pequenas doses de vaacuterios aleacutergenos suspeitos satildeo injetadas
separadamente atraveacutes de punturas na pele do paciente geralmente no antebraccedilo
Se a pessoa tiver IgE ligada a mastoacutecitos especiacuteficos contra um dos
aleacutergenos o local iraacute desenvolver dentro de minutos uma reaccedilatildeo de paacutepula e
eritema semelhante a uma picada de inseto (Janeway et al 2000) A figura mostra
o teste cutacircneo
Figura 9 A fotografia mostra o teste cutacircneo que detecta a de hipersensibilidade Tipo I Fonte Goldsby et al 2002
Haacute um outro teste o radioalergoadsrvente ou (RAST) que mede o niacutevel
seacuterico de IgE especiacutefico contra determinado componente alergecircnico no paciente
Nesse imunoensaio discos de papel cada um recoberto com um componente
24
alergecircnico suspeito satildeo imersos no soro do paciente para permitir a ligaccedilatildeo de
qualquer anticorpo aleacutergeno-especiacutefico referente ao 1ordm disco (Sharon et al 1998)
Apoacutes lavagem dos anticorpos natildeo ligados o nuacutemero de IgE eacute determinada
mediante tratamento com anti-IgE humanas marcados produzidos em coelhos 2ordm
anticorpo remoccedilatildeo dos anticorpos anti-IgE natildeo ligados por lavagem e
determinaccedilatildeo da quantidade de marcador Originalmente utilizava-se o 2ordm
anticorpo marcado com isoacutetopo radioativo o Rast eacute utilizado sempre que for
impossiacutevel efetuar um teste cutacircneo devido agrave lesatildeo da pele ou outras razotildees
(Janeway et al 2000) A figura abaixo apresenta um modelo do teste
Radioalergoadsorvente
Figura 10 Modelo do teste Radioalergoadsorvente (RAST) Fonte
Sharon 2000
13 Terapia para a hipersensibilidade Tipo I
As estrateacutegias atuais usadas para o tratamento da alergia tecircm como
objetivo a prevenccedilatildeo ou melhora dos sintomas os tratamentos incluiacutedos satildeo ndash a
prevenccedilatildeo que consiste em evitar o aleacutergeno Em alguns casos como na asma
isso pode ser feito ao se desfazer de um animal de estimaccedilatildeo no caso de febre do
25
feno o paciente pode mudar-se para uma regiatildeo de clima diferente evitando
assim o poacutelen agressor (Janeway et al 2000)
A terapia com a hipossensibilizaccedilatildeo ao aleacutergeno agressor que algumas
vezes pode ser efetuada atraveacutes de injeccedilotildees repetidas de doses crescentes de
aleacutergeno ou de altas doses de peptiacutedeos sinteacuteticos que representam epiacutetopos
imunodominantes de ceacutelulas T no aleacutergeno Acredita-se que esses tratamentos
atuam atraveacutes de vaacuterios mecanismos incluindo terapia com aleacutergenos injetados
em doses mais altas e por uma via diferente resulta na ativaccedilatildeo de ceacutelulas TH1
mais do que na TH2 cujas citocinas produzidas induzem as ceacutelulas B a anticorpos
IgE (Sharon 2000) Esse anticorpo espalha-se nos tecidos e ligam-se ao aleacutergeno
resultando em fagocitose dos complexos aleacutergenos ndashIgG Isso impede a ligaccedilatildeo do
aleacutergeno aos anticorpos IgE complementares sobre os mastoacutecitos bloqueando
assim a desgranulaccedilatildeo dessas ceacutelulas em seguida os anticorpos IgG satildeo
denominados bloqueadores (Scronferneker amp Pohlmann 1998)
O peptiacutedeo sinteacutetico injetado pode interagir diretamente com ceacutelulas TH2
aleacutergeno-especificas essa interaccedilatildeo na ausecircncia de sinais co-estimuladores
fornecidos pelas APC- anergiza as ceacutelulas TH2 aleacutergeno-especiacuteficas tornando-as
tolerantes ao aleacutergeno e portanto incapazes de auxiliar as ceacutelulas B aleacutergeno-
especiacuteficas (Sharon 2000)
Os componentes anti-histamiacutenicos atuam atraveacutes de sua ligaccedilatildeo a
receptores de histamina da superfiacutecie celular impedindo a ligaccedilatildeo da histamina
Haacute tambeacutem as drogas de estabilizaccedilatildeo dos mastoacutecitos e basoacutefilos que inibem a
desgranulaccedilatildeo de ambas as ceacutelulas Algumas dessas drogas atuam ao aumentar os
niacuteveis intracelulares de monofosfato de adenosina ciacuteclico um inibidor da
desgranulaccedilatildeo (Sharon 2000) Outra utilizada satildeo os agentes antiinflamatoacuterios
gerais que satildeo eficazes contra as reaccedilotildees tanto imediatas quanto tardias sendo
mais utilizado nas reaccedilotildees crocircnicas tipo I como a asma (Diiscbusp 2003) Essas
drogas incluem os hormocircnios corticosteroacuteides bem como os inibidores da
prostaglandina-sintetase que impedem a produccedilatildeo de prostaglandinas pelos
mastoacutecitos
26
CONCLUSAtildeO
A hipersensibilidade do Tipo I eacute dividida entre alergias atoacutepicas e as
anafilaxias ambas satildeo doenccedilas aleacutergicas poreacutem suas reaccedilotildees satildeo desencadeadas
de formas distintas Assim as respostas aleacutergicas satildeo diferentemente
desenvolvidas nos organismos
Ao contraacuterio do que se pensa as alergias podem ser desencadeadas por
vaacuterios fatores e natildeo somente por aleacutergenos como poacutelen e fezes de aacutecaros de
poeira domiciliar Vaacuterias satildeo as evidecircncias que indicam a hereditariedade geneacutetica
como a causa mais acentuada a desenvolver doenccedilas aleacutergicas explicando assim
o porquecirc de alguns organismos reagirem ao mesmo antiacutegeno com produccedilatildeo de
IgE e outros natildeo A geneacutetica eacute o principal fator envolvido no surgimento das
atopias em especial a asma
Outros fatores tambeacutem satildeo responsaacuteveis pelo aparecimento das doenccedilas
aleacutergicas como dose via de administraccedilatildeo e nuacutemero de exposiccedilatildeo a aleacutergenos
pois algumas pessoas satildeo mais suscetiacuteveis a determinado antiacutegeno em relaccedilatildeo a
outras Outro fator importante eacute a tendecircncia a produzir IgE tendo um niacutevel de
IgE-seacuterica constantemente alto deficiecircncia das ceacutelulas T infecccedilatildeo viral no trato
respiratoacuterio superior o que estimula o desenvolvimento de asma
A poluiccedilatildeo ambiental eacute considerado um fator a mais no surgimento de
crises aleacutergicas
27
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30
paacutepula refere-se a aacuterea intumescida e o eritema a margem de vermelhidatildeo
(Sharon 2000)
Alergias a alimentos e drogas em sua maioria natildeo satildeo provocadas por
alimentos exoacuteticos como perdizes e tacircmaras mas sim por aqueles que fazem
parte da nossa dieta diaacuteria como ovos leite trigo entre outros alimentos comuns
Isso se deve pelo fato de quanto mais proteiacutena tiver o alimento maiores satildeo as
chances de desencadear uma reaccedilatildeo aleacutergica pois na hora da digestatildeo as
moleacuteculas de proteiacutenas satildeo mais difiacuteceis de serem lsquorsquoquebradasrsquorsquo podendo aacutes vezes
entrar por inteiro na corrente sanguumliacutenea o que leva as ceacutelulas do sistema
imunoloacutegico confundirem essas moleacuteculas com corpos estranhos como viacuterus e
bacteacuterias consequumlentemente acabam atacando essas proteiacutenas provocando uma
reaccedilatildeo aleacutergica no organismo (Goldsby et al 2002)
A interaccedilatildeo do aleacutergeno com anticorpos IgE complementares ligados a
mastoacutecitos ocorre na submucosa do intestino resultando em acuacutemulo de liacutequido
peristaltismo com coacutelicas vocircmitos e diarreacuteia Os aleacutergenos alimentares tambeacutem
podem atravessar o epiteacutelio intestinal e difundir-se atraveacutes do sangue para outras
aeacutereas do corpo onde podem agir com IgE ligada a mastoacutecitos produzindo
reaccedilotildees do tipo imediato (Natura amp Gershwin 2002)
Os sintomas mais comuns consistem em erupccedilotildees cutacircneas como urticaacuteria
e eczema alguns aleacutergenos alimentares causam erupccedilotildees cutacircneas sem qualquer
sintoma gastrintestinal A fotografia seguinte mostra eczemas de uma atopia
Figura 7 Eczema atoacutepicos em fase tardia Fonte Roitt et al 1999
20
Os pulmotildees constituem outro local para o qual pode ocorrer difusatildeo de
aleacutergenos alimentares podendo desencadear uma crise asmaacutetica (Sharon 2000)
As reaccedilotildees sistecircmicas do tipo imediato podem ser generalizadas em alguns casos
afetar muacuteltiplos locais do organismo
Essas reaccedilotildees sistecircmicas do tipo I satildeo deflagradas pela interaccedilatildeo do
aleacutergeno com IgE ligados a mastoacutecitos e basoacutefilos em muitos tecidos e no sangue
com desgranulaccedilatildeo subsequumlente dessas ceacutelulas (Nagura amp Gershwin 2002) A
consequumlente inflamaccedilatildeo generalizada resulta em dilataccedilatildeo capilar com aumento
da permeabilidade vascular provocando com frequumlecircncia edemas dos laacutebios da
liacutengua e da laringe dificultando a degluticcedilatildeo e a respiraccedilatildeo
A contraccedilatildeo da musculatura lisa nos pulmotildees resulta em constriccedilatildeo das
vias aeacutereas impedindo ainda mais a respiraccedilatildeo resultando em um aumento da
relaccedilatildeo entre dioacutexido de carbono e oxigecircnio no sangue (Udesc 2003) Esse
processo pode levar aacute perda da consciecircncia devido a um suprimento inadequado
de oxigeno para o ceacuterebro a dilataccedilatildeo disseminada dos capilares e dos vasos
sanguumliacuteneos de maior calibre provoca uma queda da pressatildeo arterial e a ocorrecircncia
de uma queda draacutestica na pressatildeo arterial eacute frequumlentemente fatal Essa reaccedilatildeo eacute
denominada como choque anafilaacutetico (Bellou et al 2003)
Sendo importante entender que anafilaxia e reaccedilatildeo anafilactoacuteide natildeo satildeo a
mesma resposta imune pois a reaccedilatildeo anafilactoacuteide eacute uma reaccedilatildeo sistecircmica
clinicamente semelhante agrave anafilaxia mas que natildeo eacute causada por resposta imune
mediada por IgE (Udesc 2003)
Estudos recentes indicam que as deficiecircncias de ceacutelulas T estatildeo associadas
com atopias pois pacientes com eczema atoacutepico apresentam nuacutemeros reduzidos
de ceacutelulas TCD8+ e uma imunidade celular reduzida observada in vitro (Hanf et
al 2003)
A anafilaxia e a reaccedilatildeo anafilactoacuteide em geral satildeo imediatas e ocorrem em
30 minutos apoacutes a exposiccedilatildeo ao agente causal mas em alguns casos pode surgir
depois de uma hora ou mais Vaacuterios fatores podem influenciar a incidecircncia de
anafilaxia incluindo histoacuterias de atopias subjacentes vias de administraccedilatildeo do
antiacutegeno ou agente causador e idade e sexo do paciente (SBI 2003) A fotografia
mostra uma reaccedilatildeo anafilaacutetica causada por picada de inseto em uma mulher
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Figura 8 Reaccedilatildeo anafilaacutetica causada por picada de inseto Fonte Roitt et al 1999
Essas reaccedilotildees sistecircmicas do tipo I ocorrem em indiviacuteduos hipersensiacuteveis
em resposta a aleacutergenos que satildeo injetados diretamente no sangue ou que se
difundem de seu local de entrada para outra aacuterea do corpo atraveacutes da circulaccedilatildeo
As imunoglobulinas de classe E satildeo sintetizadas pelas ceacutelulas plasmaacuteticas
localizadas nos linfonodos que drenam o siacutetio de entrada do antiacutegeno nos siacutetios
de reaccedilotildees aleacutergicas pelas ceacutelulas plasmaacuteticas derivadas dos centros germinativos
que se desenvolvem nos tecidos inflamados (Janeway et al 2000)
11 Fatores geneacuteticos que predispotildeem a Hipersensibilidade do Tipo I
Estima-se que 40 da populaccedilatildeo ocidental possuem uma tendecircncia
exagerada a produzir IgE a uma ampla variedade de aleacutergenos ambientais comuns
proporcionando a elas atopias que parece ser influenciada por vaacuterios loci
geneacuteticos (Sharon 2000) A probabilidade de um indiviacuteduo tornar-se atoacutepico eacute
baixa quando ambos os pais natildeo satildeo intermediaacuteria se um dos progenitores for e
elevada se ambos forem atoacutepicos Os indiviacuteduos atoacutepicos tecircm niacuteveis totais mais
22
elevados de IgE na circulaccedilatildeo e niacuteveis mais elevados de eosinoacutefilos que as
pessoas normais (Janeway et al 2000)
Estudos de famiacutelias atoacutepicas sugerem que o loci nos cromossomos 11q e
5q podem ser importantes para determinar a presenccedila de atopias uma vez que
genes candidatos que podem afetar as respostas de IgE satildeo encontrados nessas
regiotildees O gene candidato no cromossomo 11 codifica a subunidade β do receptor
de IgE de alta afinidade ao passo que no cromossomo 5 haacute um grupo de genes
intimamente ligados que incluem aqueles para IL-3 IL-4 IL-5 IL-9 IL12 IL-13
e fator estimulante de colocircnias de granuloacutecitos e macroacutefagos (Nagura amp Gershwin
2002)
Estas citocinas satildeo importantes na mudanccedila de isotipo para IgE na
sobrevivecircncia dos eosinoacutefilos e na proliferaccedilatildeo dos mastoacutecitos particularmente haacute
uma variaccedilatildeo geneacutetica hereditaacuteria na regiatildeo do promotor de gene da IL-4
associada com niacuteveis elevados de IgE em indiviacuteduos atoacutepicos o promotor
variante dirige um aumento na expressatildeo de um gene repoacuterter em sistemas
experimentais (Hanf 2003)
Um outro tipo de variaccedilatildeo hereditaacuteria nas respostas de IgE estaacute ligado a
regiatildeo MHC de classe II que afeta as respostas a aleacutergeno especiacutefico a produccedilatildeo
especifica de IgE a aleacutergenos individuais estaacute associada ao alelo HLA de classe
II que possui um controle geneacutetico no cromossomo 6 e particularmente de
MHCPeptiacutedeo que pode favorecer uma resposta de TH2 Um exemplo eacute a
resposta de IgE a vaacuterios aleacutergenos do poacutelen de Artemiacutesia que estatildeo relacionados
com o alelo MHC II DRB11501 (Janeway et al 2000) Assim muitos indiviacuteduos
satildeo geralmente predispostos a produzir respostas TH2 e especificamente
predispostos a responder a alguns aleacutergenos mais do que outro entretanto alergias
a drogas comuns como penicilina natildeo mostram associaccedilatildeo com o MHCII ou com
presenccedila e ausecircncia de atopias (Natura amp Gershwin 2002)
Haacute evidencias de que um estado de atopia e a suscetibilidade associada a
asma rinite e eczema podem ser determinados por diferentes genes em diferentes
populaccedilotildees Associaccedilotildees geneacuteticas encontradas em um grupo de pacientes
frequumlentemente natildeo tecircm sido confirmadas em pacientes de origens eacutetnicas Alguns
genes afetam poucos aspectos particulares da doenccedila aleacutergica Como na asma
23
existem evidecircncias de que diferentes genes afetam pelo menos trecircs aspectos de
fenoacutetipo da doenccedila-a produccedilatildeo de IgE a resposta inflamatoacuteria e a resposta clinica-
a diferentes tipos de tratamento (Diicbusp 2003)
12 Testes que detectam as alergias
Para que haja uma detecccedilatildeo mais eficaz da hipersensibilidade do tipo I satildeo
realizados testes com a finalidade de determinar o aleacutergeno ou aqueles que
desencadeiam as reaccedilotildees aleacutergicas em determinados pacientes (Binotti et al 2001)
Um dos mais utilizados satildeo os testes cutacircneos que determinam a capacidade de
diferentes aleacutergenos de produzirem uma reaccedilatildeo de paacutepula e eritema do tipo I em
pacientes predispostos Pequenas doses de vaacuterios aleacutergenos suspeitos satildeo injetadas
separadamente atraveacutes de punturas na pele do paciente geralmente no antebraccedilo
Se a pessoa tiver IgE ligada a mastoacutecitos especiacuteficos contra um dos
aleacutergenos o local iraacute desenvolver dentro de minutos uma reaccedilatildeo de paacutepula e
eritema semelhante a uma picada de inseto (Janeway et al 2000) A figura mostra
o teste cutacircneo
Figura 9 A fotografia mostra o teste cutacircneo que detecta a de hipersensibilidade Tipo I Fonte Goldsby et al 2002
Haacute um outro teste o radioalergoadsrvente ou (RAST) que mede o niacutevel
seacuterico de IgE especiacutefico contra determinado componente alergecircnico no paciente
Nesse imunoensaio discos de papel cada um recoberto com um componente
24
alergecircnico suspeito satildeo imersos no soro do paciente para permitir a ligaccedilatildeo de
qualquer anticorpo aleacutergeno-especiacutefico referente ao 1ordm disco (Sharon et al 1998)
Apoacutes lavagem dos anticorpos natildeo ligados o nuacutemero de IgE eacute determinada
mediante tratamento com anti-IgE humanas marcados produzidos em coelhos 2ordm
anticorpo remoccedilatildeo dos anticorpos anti-IgE natildeo ligados por lavagem e
determinaccedilatildeo da quantidade de marcador Originalmente utilizava-se o 2ordm
anticorpo marcado com isoacutetopo radioativo o Rast eacute utilizado sempre que for
impossiacutevel efetuar um teste cutacircneo devido agrave lesatildeo da pele ou outras razotildees
(Janeway et al 2000) A figura abaixo apresenta um modelo do teste
Radioalergoadsorvente
Figura 10 Modelo do teste Radioalergoadsorvente (RAST) Fonte
Sharon 2000
13 Terapia para a hipersensibilidade Tipo I
As estrateacutegias atuais usadas para o tratamento da alergia tecircm como
objetivo a prevenccedilatildeo ou melhora dos sintomas os tratamentos incluiacutedos satildeo ndash a
prevenccedilatildeo que consiste em evitar o aleacutergeno Em alguns casos como na asma
isso pode ser feito ao se desfazer de um animal de estimaccedilatildeo no caso de febre do
25
feno o paciente pode mudar-se para uma regiatildeo de clima diferente evitando
assim o poacutelen agressor (Janeway et al 2000)
A terapia com a hipossensibilizaccedilatildeo ao aleacutergeno agressor que algumas
vezes pode ser efetuada atraveacutes de injeccedilotildees repetidas de doses crescentes de
aleacutergeno ou de altas doses de peptiacutedeos sinteacuteticos que representam epiacutetopos
imunodominantes de ceacutelulas T no aleacutergeno Acredita-se que esses tratamentos
atuam atraveacutes de vaacuterios mecanismos incluindo terapia com aleacutergenos injetados
em doses mais altas e por uma via diferente resulta na ativaccedilatildeo de ceacutelulas TH1
mais do que na TH2 cujas citocinas produzidas induzem as ceacutelulas B a anticorpos
IgE (Sharon 2000) Esse anticorpo espalha-se nos tecidos e ligam-se ao aleacutergeno
resultando em fagocitose dos complexos aleacutergenos ndashIgG Isso impede a ligaccedilatildeo do
aleacutergeno aos anticorpos IgE complementares sobre os mastoacutecitos bloqueando
assim a desgranulaccedilatildeo dessas ceacutelulas em seguida os anticorpos IgG satildeo
denominados bloqueadores (Scronferneker amp Pohlmann 1998)
O peptiacutedeo sinteacutetico injetado pode interagir diretamente com ceacutelulas TH2
aleacutergeno-especificas essa interaccedilatildeo na ausecircncia de sinais co-estimuladores
fornecidos pelas APC- anergiza as ceacutelulas TH2 aleacutergeno-especiacuteficas tornando-as
tolerantes ao aleacutergeno e portanto incapazes de auxiliar as ceacutelulas B aleacutergeno-
especiacuteficas (Sharon 2000)
Os componentes anti-histamiacutenicos atuam atraveacutes de sua ligaccedilatildeo a
receptores de histamina da superfiacutecie celular impedindo a ligaccedilatildeo da histamina
Haacute tambeacutem as drogas de estabilizaccedilatildeo dos mastoacutecitos e basoacutefilos que inibem a
desgranulaccedilatildeo de ambas as ceacutelulas Algumas dessas drogas atuam ao aumentar os
niacuteveis intracelulares de monofosfato de adenosina ciacuteclico um inibidor da
desgranulaccedilatildeo (Sharon 2000) Outra utilizada satildeo os agentes antiinflamatoacuterios
gerais que satildeo eficazes contra as reaccedilotildees tanto imediatas quanto tardias sendo
mais utilizado nas reaccedilotildees crocircnicas tipo I como a asma (Diiscbusp 2003) Essas
drogas incluem os hormocircnios corticosteroacuteides bem como os inibidores da
prostaglandina-sintetase que impedem a produccedilatildeo de prostaglandinas pelos
mastoacutecitos
26
CONCLUSAtildeO
A hipersensibilidade do Tipo I eacute dividida entre alergias atoacutepicas e as
anafilaxias ambas satildeo doenccedilas aleacutergicas poreacutem suas reaccedilotildees satildeo desencadeadas
de formas distintas Assim as respostas aleacutergicas satildeo diferentemente
desenvolvidas nos organismos
Ao contraacuterio do que se pensa as alergias podem ser desencadeadas por
vaacuterios fatores e natildeo somente por aleacutergenos como poacutelen e fezes de aacutecaros de
poeira domiciliar Vaacuterias satildeo as evidecircncias que indicam a hereditariedade geneacutetica
como a causa mais acentuada a desenvolver doenccedilas aleacutergicas explicando assim
o porquecirc de alguns organismos reagirem ao mesmo antiacutegeno com produccedilatildeo de
IgE e outros natildeo A geneacutetica eacute o principal fator envolvido no surgimento das
atopias em especial a asma
Outros fatores tambeacutem satildeo responsaacuteveis pelo aparecimento das doenccedilas
aleacutergicas como dose via de administraccedilatildeo e nuacutemero de exposiccedilatildeo a aleacutergenos
pois algumas pessoas satildeo mais suscetiacuteveis a determinado antiacutegeno em relaccedilatildeo a
outras Outro fator importante eacute a tendecircncia a produzir IgE tendo um niacutevel de
IgE-seacuterica constantemente alto deficiecircncia das ceacutelulas T infecccedilatildeo viral no trato
respiratoacuterio superior o que estimula o desenvolvimento de asma
A poluiccedilatildeo ambiental eacute considerado um fator a mais no surgimento de
crises aleacutergicas
27
REFEREcircNCIAS BIBLIOGRAacuteFICAS
BELLOU A M KAAKAJIJ S KORWIN H VAUTRIN J D M
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nordm08 p1033-1036
30
Os pulmotildees constituem outro local para o qual pode ocorrer difusatildeo de
aleacutergenos alimentares podendo desencadear uma crise asmaacutetica (Sharon 2000)
As reaccedilotildees sistecircmicas do tipo imediato podem ser generalizadas em alguns casos
afetar muacuteltiplos locais do organismo
Essas reaccedilotildees sistecircmicas do tipo I satildeo deflagradas pela interaccedilatildeo do
aleacutergeno com IgE ligados a mastoacutecitos e basoacutefilos em muitos tecidos e no sangue
com desgranulaccedilatildeo subsequumlente dessas ceacutelulas (Nagura amp Gershwin 2002) A
consequumlente inflamaccedilatildeo generalizada resulta em dilataccedilatildeo capilar com aumento
da permeabilidade vascular provocando com frequumlecircncia edemas dos laacutebios da
liacutengua e da laringe dificultando a degluticcedilatildeo e a respiraccedilatildeo
A contraccedilatildeo da musculatura lisa nos pulmotildees resulta em constriccedilatildeo das
vias aeacutereas impedindo ainda mais a respiraccedilatildeo resultando em um aumento da
relaccedilatildeo entre dioacutexido de carbono e oxigecircnio no sangue (Udesc 2003) Esse
processo pode levar aacute perda da consciecircncia devido a um suprimento inadequado
de oxigeno para o ceacuterebro a dilataccedilatildeo disseminada dos capilares e dos vasos
sanguumliacuteneos de maior calibre provoca uma queda da pressatildeo arterial e a ocorrecircncia
de uma queda draacutestica na pressatildeo arterial eacute frequumlentemente fatal Essa reaccedilatildeo eacute
denominada como choque anafilaacutetico (Bellou et al 2003)
Sendo importante entender que anafilaxia e reaccedilatildeo anafilactoacuteide natildeo satildeo a
mesma resposta imune pois a reaccedilatildeo anafilactoacuteide eacute uma reaccedilatildeo sistecircmica
clinicamente semelhante agrave anafilaxia mas que natildeo eacute causada por resposta imune
mediada por IgE (Udesc 2003)
Estudos recentes indicam que as deficiecircncias de ceacutelulas T estatildeo associadas
com atopias pois pacientes com eczema atoacutepico apresentam nuacutemeros reduzidos
de ceacutelulas TCD8+ e uma imunidade celular reduzida observada in vitro (Hanf et
al 2003)
A anafilaxia e a reaccedilatildeo anafilactoacuteide em geral satildeo imediatas e ocorrem em
30 minutos apoacutes a exposiccedilatildeo ao agente causal mas em alguns casos pode surgir
depois de uma hora ou mais Vaacuterios fatores podem influenciar a incidecircncia de
anafilaxia incluindo histoacuterias de atopias subjacentes vias de administraccedilatildeo do
antiacutegeno ou agente causador e idade e sexo do paciente (SBI 2003) A fotografia
mostra uma reaccedilatildeo anafilaacutetica causada por picada de inseto em uma mulher
21
Figura 8 Reaccedilatildeo anafilaacutetica causada por picada de inseto Fonte Roitt et al 1999
Essas reaccedilotildees sistecircmicas do tipo I ocorrem em indiviacuteduos hipersensiacuteveis
em resposta a aleacutergenos que satildeo injetados diretamente no sangue ou que se
difundem de seu local de entrada para outra aacuterea do corpo atraveacutes da circulaccedilatildeo
As imunoglobulinas de classe E satildeo sintetizadas pelas ceacutelulas plasmaacuteticas
localizadas nos linfonodos que drenam o siacutetio de entrada do antiacutegeno nos siacutetios
de reaccedilotildees aleacutergicas pelas ceacutelulas plasmaacuteticas derivadas dos centros germinativos
que se desenvolvem nos tecidos inflamados (Janeway et al 2000)
11 Fatores geneacuteticos que predispotildeem a Hipersensibilidade do Tipo I
Estima-se que 40 da populaccedilatildeo ocidental possuem uma tendecircncia
exagerada a produzir IgE a uma ampla variedade de aleacutergenos ambientais comuns
proporcionando a elas atopias que parece ser influenciada por vaacuterios loci
geneacuteticos (Sharon 2000) A probabilidade de um indiviacuteduo tornar-se atoacutepico eacute
baixa quando ambos os pais natildeo satildeo intermediaacuteria se um dos progenitores for e
elevada se ambos forem atoacutepicos Os indiviacuteduos atoacutepicos tecircm niacuteveis totais mais
22
elevados de IgE na circulaccedilatildeo e niacuteveis mais elevados de eosinoacutefilos que as
pessoas normais (Janeway et al 2000)
Estudos de famiacutelias atoacutepicas sugerem que o loci nos cromossomos 11q e
5q podem ser importantes para determinar a presenccedila de atopias uma vez que
genes candidatos que podem afetar as respostas de IgE satildeo encontrados nessas
regiotildees O gene candidato no cromossomo 11 codifica a subunidade β do receptor
de IgE de alta afinidade ao passo que no cromossomo 5 haacute um grupo de genes
intimamente ligados que incluem aqueles para IL-3 IL-4 IL-5 IL-9 IL12 IL-13
e fator estimulante de colocircnias de granuloacutecitos e macroacutefagos (Nagura amp Gershwin
2002)
Estas citocinas satildeo importantes na mudanccedila de isotipo para IgE na
sobrevivecircncia dos eosinoacutefilos e na proliferaccedilatildeo dos mastoacutecitos particularmente haacute
uma variaccedilatildeo geneacutetica hereditaacuteria na regiatildeo do promotor de gene da IL-4
associada com niacuteveis elevados de IgE em indiviacuteduos atoacutepicos o promotor
variante dirige um aumento na expressatildeo de um gene repoacuterter em sistemas
experimentais (Hanf 2003)
Um outro tipo de variaccedilatildeo hereditaacuteria nas respostas de IgE estaacute ligado a
regiatildeo MHC de classe II que afeta as respostas a aleacutergeno especiacutefico a produccedilatildeo
especifica de IgE a aleacutergenos individuais estaacute associada ao alelo HLA de classe
II que possui um controle geneacutetico no cromossomo 6 e particularmente de
MHCPeptiacutedeo que pode favorecer uma resposta de TH2 Um exemplo eacute a
resposta de IgE a vaacuterios aleacutergenos do poacutelen de Artemiacutesia que estatildeo relacionados
com o alelo MHC II DRB11501 (Janeway et al 2000) Assim muitos indiviacuteduos
satildeo geralmente predispostos a produzir respostas TH2 e especificamente
predispostos a responder a alguns aleacutergenos mais do que outro entretanto alergias
a drogas comuns como penicilina natildeo mostram associaccedilatildeo com o MHCII ou com
presenccedila e ausecircncia de atopias (Natura amp Gershwin 2002)
Haacute evidencias de que um estado de atopia e a suscetibilidade associada a
asma rinite e eczema podem ser determinados por diferentes genes em diferentes
populaccedilotildees Associaccedilotildees geneacuteticas encontradas em um grupo de pacientes
frequumlentemente natildeo tecircm sido confirmadas em pacientes de origens eacutetnicas Alguns
genes afetam poucos aspectos particulares da doenccedila aleacutergica Como na asma
23
existem evidecircncias de que diferentes genes afetam pelo menos trecircs aspectos de
fenoacutetipo da doenccedila-a produccedilatildeo de IgE a resposta inflamatoacuteria e a resposta clinica-
a diferentes tipos de tratamento (Diicbusp 2003)
12 Testes que detectam as alergias
Para que haja uma detecccedilatildeo mais eficaz da hipersensibilidade do tipo I satildeo
realizados testes com a finalidade de determinar o aleacutergeno ou aqueles que
desencadeiam as reaccedilotildees aleacutergicas em determinados pacientes (Binotti et al 2001)
Um dos mais utilizados satildeo os testes cutacircneos que determinam a capacidade de
diferentes aleacutergenos de produzirem uma reaccedilatildeo de paacutepula e eritema do tipo I em
pacientes predispostos Pequenas doses de vaacuterios aleacutergenos suspeitos satildeo injetadas
separadamente atraveacutes de punturas na pele do paciente geralmente no antebraccedilo
Se a pessoa tiver IgE ligada a mastoacutecitos especiacuteficos contra um dos
aleacutergenos o local iraacute desenvolver dentro de minutos uma reaccedilatildeo de paacutepula e
eritema semelhante a uma picada de inseto (Janeway et al 2000) A figura mostra
o teste cutacircneo
Figura 9 A fotografia mostra o teste cutacircneo que detecta a de hipersensibilidade Tipo I Fonte Goldsby et al 2002
Haacute um outro teste o radioalergoadsrvente ou (RAST) que mede o niacutevel
seacuterico de IgE especiacutefico contra determinado componente alergecircnico no paciente
Nesse imunoensaio discos de papel cada um recoberto com um componente
24
alergecircnico suspeito satildeo imersos no soro do paciente para permitir a ligaccedilatildeo de
qualquer anticorpo aleacutergeno-especiacutefico referente ao 1ordm disco (Sharon et al 1998)
Apoacutes lavagem dos anticorpos natildeo ligados o nuacutemero de IgE eacute determinada
mediante tratamento com anti-IgE humanas marcados produzidos em coelhos 2ordm
anticorpo remoccedilatildeo dos anticorpos anti-IgE natildeo ligados por lavagem e
determinaccedilatildeo da quantidade de marcador Originalmente utilizava-se o 2ordm
anticorpo marcado com isoacutetopo radioativo o Rast eacute utilizado sempre que for
impossiacutevel efetuar um teste cutacircneo devido agrave lesatildeo da pele ou outras razotildees
(Janeway et al 2000) A figura abaixo apresenta um modelo do teste
Radioalergoadsorvente
Figura 10 Modelo do teste Radioalergoadsorvente (RAST) Fonte
Sharon 2000
13 Terapia para a hipersensibilidade Tipo I
As estrateacutegias atuais usadas para o tratamento da alergia tecircm como
objetivo a prevenccedilatildeo ou melhora dos sintomas os tratamentos incluiacutedos satildeo ndash a
prevenccedilatildeo que consiste em evitar o aleacutergeno Em alguns casos como na asma
isso pode ser feito ao se desfazer de um animal de estimaccedilatildeo no caso de febre do
25
feno o paciente pode mudar-se para uma regiatildeo de clima diferente evitando
assim o poacutelen agressor (Janeway et al 2000)
A terapia com a hipossensibilizaccedilatildeo ao aleacutergeno agressor que algumas
vezes pode ser efetuada atraveacutes de injeccedilotildees repetidas de doses crescentes de
aleacutergeno ou de altas doses de peptiacutedeos sinteacuteticos que representam epiacutetopos
imunodominantes de ceacutelulas T no aleacutergeno Acredita-se que esses tratamentos
atuam atraveacutes de vaacuterios mecanismos incluindo terapia com aleacutergenos injetados
em doses mais altas e por uma via diferente resulta na ativaccedilatildeo de ceacutelulas TH1
mais do que na TH2 cujas citocinas produzidas induzem as ceacutelulas B a anticorpos
IgE (Sharon 2000) Esse anticorpo espalha-se nos tecidos e ligam-se ao aleacutergeno
resultando em fagocitose dos complexos aleacutergenos ndashIgG Isso impede a ligaccedilatildeo do
aleacutergeno aos anticorpos IgE complementares sobre os mastoacutecitos bloqueando
assim a desgranulaccedilatildeo dessas ceacutelulas em seguida os anticorpos IgG satildeo
denominados bloqueadores (Scronferneker amp Pohlmann 1998)
O peptiacutedeo sinteacutetico injetado pode interagir diretamente com ceacutelulas TH2
aleacutergeno-especificas essa interaccedilatildeo na ausecircncia de sinais co-estimuladores
fornecidos pelas APC- anergiza as ceacutelulas TH2 aleacutergeno-especiacuteficas tornando-as
tolerantes ao aleacutergeno e portanto incapazes de auxiliar as ceacutelulas B aleacutergeno-
especiacuteficas (Sharon 2000)
Os componentes anti-histamiacutenicos atuam atraveacutes de sua ligaccedilatildeo a
receptores de histamina da superfiacutecie celular impedindo a ligaccedilatildeo da histamina
Haacute tambeacutem as drogas de estabilizaccedilatildeo dos mastoacutecitos e basoacutefilos que inibem a
desgranulaccedilatildeo de ambas as ceacutelulas Algumas dessas drogas atuam ao aumentar os
niacuteveis intracelulares de monofosfato de adenosina ciacuteclico um inibidor da
desgranulaccedilatildeo (Sharon 2000) Outra utilizada satildeo os agentes antiinflamatoacuterios
gerais que satildeo eficazes contra as reaccedilotildees tanto imediatas quanto tardias sendo
mais utilizado nas reaccedilotildees crocircnicas tipo I como a asma (Diiscbusp 2003) Essas
drogas incluem os hormocircnios corticosteroacuteides bem como os inibidores da
prostaglandina-sintetase que impedem a produccedilatildeo de prostaglandinas pelos
mastoacutecitos
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CONCLUSAtildeO
A hipersensibilidade do Tipo I eacute dividida entre alergias atoacutepicas e as
anafilaxias ambas satildeo doenccedilas aleacutergicas poreacutem suas reaccedilotildees satildeo desencadeadas
de formas distintas Assim as respostas aleacutergicas satildeo diferentemente
desenvolvidas nos organismos
Ao contraacuterio do que se pensa as alergias podem ser desencadeadas por
vaacuterios fatores e natildeo somente por aleacutergenos como poacutelen e fezes de aacutecaros de
poeira domiciliar Vaacuterias satildeo as evidecircncias que indicam a hereditariedade geneacutetica
como a causa mais acentuada a desenvolver doenccedilas aleacutergicas explicando assim
o porquecirc de alguns organismos reagirem ao mesmo antiacutegeno com produccedilatildeo de
IgE e outros natildeo A geneacutetica eacute o principal fator envolvido no surgimento das
atopias em especial a asma
Outros fatores tambeacutem satildeo responsaacuteveis pelo aparecimento das doenccedilas
aleacutergicas como dose via de administraccedilatildeo e nuacutemero de exposiccedilatildeo a aleacutergenos
pois algumas pessoas satildeo mais suscetiacuteveis a determinado antiacutegeno em relaccedilatildeo a
outras Outro fator importante eacute a tendecircncia a produzir IgE tendo um niacutevel de
IgE-seacuterica constantemente alto deficiecircncia das ceacutelulas T infecccedilatildeo viral no trato
respiratoacuterio superior o que estimula o desenvolvimento de asma
A poluiccedilatildeo ambiental eacute considerado um fator a mais no surgimento de
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Essas reaccedilotildees sistecircmicas do tipo I ocorrem em indiviacuteduos hipersensiacuteveis
em resposta a aleacutergenos que satildeo injetados diretamente no sangue ou que se
difundem de seu local de entrada para outra aacuterea do corpo atraveacutes da circulaccedilatildeo
As imunoglobulinas de classe E satildeo sintetizadas pelas ceacutelulas plasmaacuteticas
localizadas nos linfonodos que drenam o siacutetio de entrada do antiacutegeno nos siacutetios
de reaccedilotildees aleacutergicas pelas ceacutelulas plasmaacuteticas derivadas dos centros germinativos
que se desenvolvem nos tecidos inflamados (Janeway et al 2000)
11 Fatores geneacuteticos que predispotildeem a Hipersensibilidade do Tipo I
Estima-se que 40 da populaccedilatildeo ocidental possuem uma tendecircncia
exagerada a produzir IgE a uma ampla variedade de aleacutergenos ambientais comuns
proporcionando a elas atopias que parece ser influenciada por vaacuterios loci
geneacuteticos (Sharon 2000) A probabilidade de um indiviacuteduo tornar-se atoacutepico eacute
baixa quando ambos os pais natildeo satildeo intermediaacuteria se um dos progenitores for e
elevada se ambos forem atoacutepicos Os indiviacuteduos atoacutepicos tecircm niacuteveis totais mais
22
elevados de IgE na circulaccedilatildeo e niacuteveis mais elevados de eosinoacutefilos que as
pessoas normais (Janeway et al 2000)
Estudos de famiacutelias atoacutepicas sugerem que o loci nos cromossomos 11q e
5q podem ser importantes para determinar a presenccedila de atopias uma vez que
genes candidatos que podem afetar as respostas de IgE satildeo encontrados nessas
regiotildees O gene candidato no cromossomo 11 codifica a subunidade β do receptor
de IgE de alta afinidade ao passo que no cromossomo 5 haacute um grupo de genes
intimamente ligados que incluem aqueles para IL-3 IL-4 IL-5 IL-9 IL12 IL-13
e fator estimulante de colocircnias de granuloacutecitos e macroacutefagos (Nagura amp Gershwin
2002)
Estas citocinas satildeo importantes na mudanccedila de isotipo para IgE na
sobrevivecircncia dos eosinoacutefilos e na proliferaccedilatildeo dos mastoacutecitos particularmente haacute
uma variaccedilatildeo geneacutetica hereditaacuteria na regiatildeo do promotor de gene da IL-4
associada com niacuteveis elevados de IgE em indiviacuteduos atoacutepicos o promotor
variante dirige um aumento na expressatildeo de um gene repoacuterter em sistemas
experimentais (Hanf 2003)
Um outro tipo de variaccedilatildeo hereditaacuteria nas respostas de IgE estaacute ligado a
regiatildeo MHC de classe II que afeta as respostas a aleacutergeno especiacutefico a produccedilatildeo
especifica de IgE a aleacutergenos individuais estaacute associada ao alelo HLA de classe
II que possui um controle geneacutetico no cromossomo 6 e particularmente de
MHCPeptiacutedeo que pode favorecer uma resposta de TH2 Um exemplo eacute a
resposta de IgE a vaacuterios aleacutergenos do poacutelen de Artemiacutesia que estatildeo relacionados
com o alelo MHC II DRB11501 (Janeway et al 2000) Assim muitos indiviacuteduos
satildeo geralmente predispostos a produzir respostas TH2 e especificamente
predispostos a responder a alguns aleacutergenos mais do que outro entretanto alergias
a drogas comuns como penicilina natildeo mostram associaccedilatildeo com o MHCII ou com
presenccedila e ausecircncia de atopias (Natura amp Gershwin 2002)
Haacute evidencias de que um estado de atopia e a suscetibilidade associada a
asma rinite e eczema podem ser determinados por diferentes genes em diferentes
populaccedilotildees Associaccedilotildees geneacuteticas encontradas em um grupo de pacientes
frequumlentemente natildeo tecircm sido confirmadas em pacientes de origens eacutetnicas Alguns
genes afetam poucos aspectos particulares da doenccedila aleacutergica Como na asma
23
existem evidecircncias de que diferentes genes afetam pelo menos trecircs aspectos de
fenoacutetipo da doenccedila-a produccedilatildeo de IgE a resposta inflamatoacuteria e a resposta clinica-
a diferentes tipos de tratamento (Diicbusp 2003)
12 Testes que detectam as alergias
Para que haja uma detecccedilatildeo mais eficaz da hipersensibilidade do tipo I satildeo
realizados testes com a finalidade de determinar o aleacutergeno ou aqueles que
desencadeiam as reaccedilotildees aleacutergicas em determinados pacientes (Binotti et al 2001)
Um dos mais utilizados satildeo os testes cutacircneos que determinam a capacidade de
diferentes aleacutergenos de produzirem uma reaccedilatildeo de paacutepula e eritema do tipo I em
pacientes predispostos Pequenas doses de vaacuterios aleacutergenos suspeitos satildeo injetadas
separadamente atraveacutes de punturas na pele do paciente geralmente no antebraccedilo
Se a pessoa tiver IgE ligada a mastoacutecitos especiacuteficos contra um dos
aleacutergenos o local iraacute desenvolver dentro de minutos uma reaccedilatildeo de paacutepula e
eritema semelhante a uma picada de inseto (Janeway et al 2000) A figura mostra
o teste cutacircneo
Figura 9 A fotografia mostra o teste cutacircneo que detecta a de hipersensibilidade Tipo I Fonte Goldsby et al 2002
Haacute um outro teste o radioalergoadsrvente ou (RAST) que mede o niacutevel
seacuterico de IgE especiacutefico contra determinado componente alergecircnico no paciente
Nesse imunoensaio discos de papel cada um recoberto com um componente
24
alergecircnico suspeito satildeo imersos no soro do paciente para permitir a ligaccedilatildeo de
qualquer anticorpo aleacutergeno-especiacutefico referente ao 1ordm disco (Sharon et al 1998)
Apoacutes lavagem dos anticorpos natildeo ligados o nuacutemero de IgE eacute determinada
mediante tratamento com anti-IgE humanas marcados produzidos em coelhos 2ordm
anticorpo remoccedilatildeo dos anticorpos anti-IgE natildeo ligados por lavagem e
determinaccedilatildeo da quantidade de marcador Originalmente utilizava-se o 2ordm
anticorpo marcado com isoacutetopo radioativo o Rast eacute utilizado sempre que for
impossiacutevel efetuar um teste cutacircneo devido agrave lesatildeo da pele ou outras razotildees
(Janeway et al 2000) A figura abaixo apresenta um modelo do teste
Radioalergoadsorvente
Figura 10 Modelo do teste Radioalergoadsorvente (RAST) Fonte
Sharon 2000
13 Terapia para a hipersensibilidade Tipo I
As estrateacutegias atuais usadas para o tratamento da alergia tecircm como
objetivo a prevenccedilatildeo ou melhora dos sintomas os tratamentos incluiacutedos satildeo ndash a
prevenccedilatildeo que consiste em evitar o aleacutergeno Em alguns casos como na asma
isso pode ser feito ao se desfazer de um animal de estimaccedilatildeo no caso de febre do
25
feno o paciente pode mudar-se para uma regiatildeo de clima diferente evitando
assim o poacutelen agressor (Janeway et al 2000)
A terapia com a hipossensibilizaccedilatildeo ao aleacutergeno agressor que algumas
vezes pode ser efetuada atraveacutes de injeccedilotildees repetidas de doses crescentes de
aleacutergeno ou de altas doses de peptiacutedeos sinteacuteticos que representam epiacutetopos
imunodominantes de ceacutelulas T no aleacutergeno Acredita-se que esses tratamentos
atuam atraveacutes de vaacuterios mecanismos incluindo terapia com aleacutergenos injetados
em doses mais altas e por uma via diferente resulta na ativaccedilatildeo de ceacutelulas TH1
mais do que na TH2 cujas citocinas produzidas induzem as ceacutelulas B a anticorpos
IgE (Sharon 2000) Esse anticorpo espalha-se nos tecidos e ligam-se ao aleacutergeno
resultando em fagocitose dos complexos aleacutergenos ndashIgG Isso impede a ligaccedilatildeo do
aleacutergeno aos anticorpos IgE complementares sobre os mastoacutecitos bloqueando
assim a desgranulaccedilatildeo dessas ceacutelulas em seguida os anticorpos IgG satildeo
denominados bloqueadores (Scronferneker amp Pohlmann 1998)
O peptiacutedeo sinteacutetico injetado pode interagir diretamente com ceacutelulas TH2
aleacutergeno-especificas essa interaccedilatildeo na ausecircncia de sinais co-estimuladores
fornecidos pelas APC- anergiza as ceacutelulas TH2 aleacutergeno-especiacuteficas tornando-as
tolerantes ao aleacutergeno e portanto incapazes de auxiliar as ceacutelulas B aleacutergeno-
especiacuteficas (Sharon 2000)
Os componentes anti-histamiacutenicos atuam atraveacutes de sua ligaccedilatildeo a
receptores de histamina da superfiacutecie celular impedindo a ligaccedilatildeo da histamina
Haacute tambeacutem as drogas de estabilizaccedilatildeo dos mastoacutecitos e basoacutefilos que inibem a
desgranulaccedilatildeo de ambas as ceacutelulas Algumas dessas drogas atuam ao aumentar os
niacuteveis intracelulares de monofosfato de adenosina ciacuteclico um inibidor da
desgranulaccedilatildeo (Sharon 2000) Outra utilizada satildeo os agentes antiinflamatoacuterios
gerais que satildeo eficazes contra as reaccedilotildees tanto imediatas quanto tardias sendo
mais utilizado nas reaccedilotildees crocircnicas tipo I como a asma (Diiscbusp 2003) Essas
drogas incluem os hormocircnios corticosteroacuteides bem como os inibidores da
prostaglandina-sintetase que impedem a produccedilatildeo de prostaglandinas pelos
mastoacutecitos
26
CONCLUSAtildeO
A hipersensibilidade do Tipo I eacute dividida entre alergias atoacutepicas e as
anafilaxias ambas satildeo doenccedilas aleacutergicas poreacutem suas reaccedilotildees satildeo desencadeadas
de formas distintas Assim as respostas aleacutergicas satildeo diferentemente
desenvolvidas nos organismos
Ao contraacuterio do que se pensa as alergias podem ser desencadeadas por
vaacuterios fatores e natildeo somente por aleacutergenos como poacutelen e fezes de aacutecaros de
poeira domiciliar Vaacuterias satildeo as evidecircncias que indicam a hereditariedade geneacutetica
como a causa mais acentuada a desenvolver doenccedilas aleacutergicas explicando assim
o porquecirc de alguns organismos reagirem ao mesmo antiacutegeno com produccedilatildeo de
IgE e outros natildeo A geneacutetica eacute o principal fator envolvido no surgimento das
atopias em especial a asma
Outros fatores tambeacutem satildeo responsaacuteveis pelo aparecimento das doenccedilas
aleacutergicas como dose via de administraccedilatildeo e nuacutemero de exposiccedilatildeo a aleacutergenos
pois algumas pessoas satildeo mais suscetiacuteveis a determinado antiacutegeno em relaccedilatildeo a
outras Outro fator importante eacute a tendecircncia a produzir IgE tendo um niacutevel de
IgE-seacuterica constantemente alto deficiecircncia das ceacutelulas T infecccedilatildeo viral no trato
respiratoacuterio superior o que estimula o desenvolvimento de asma
A poluiccedilatildeo ambiental eacute considerado um fator a mais no surgimento de
crises aleacutergicas
27
REFEREcircNCIAS BIBLIOGRAacuteFICAS
BELLOU A M KAAKAJIJ S KORWIN H VAUTRIN J D M
BOLLAERT PE amp HENRI L SPECTRUM OF SHARP ALLERGIC DISEASES
IN A DEPARTMENT OF EMERGENCY DEPARTMENT OF EMERGENCY
Sep2003 vol 15 cap 4 p 341-370
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ATOacutePICOS E NAtildeO-ATOacutePICOS NA CIDADE DE PORTO ALERGRE Ver
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Acesso em 03 de Julho de 2003
WHAIT RR OSHIRO T M ITAMI D M et al PRODUTION and
CHARACTERIZATION OF MONOCLONAL ANTIBODY AGAINST A SUUM OF
ALLERGENIC COMPONENT ASCARIS Braz J Med Biol Rez 2001 vol34
nordm08 p1033-1036
30
elevados de IgE na circulaccedilatildeo e niacuteveis mais elevados de eosinoacutefilos que as
pessoas normais (Janeway et al 2000)
Estudos de famiacutelias atoacutepicas sugerem que o loci nos cromossomos 11q e
5q podem ser importantes para determinar a presenccedila de atopias uma vez que
genes candidatos que podem afetar as respostas de IgE satildeo encontrados nessas
regiotildees O gene candidato no cromossomo 11 codifica a subunidade β do receptor
de IgE de alta afinidade ao passo que no cromossomo 5 haacute um grupo de genes
intimamente ligados que incluem aqueles para IL-3 IL-4 IL-5 IL-9 IL12 IL-13
e fator estimulante de colocircnias de granuloacutecitos e macroacutefagos (Nagura amp Gershwin
2002)
Estas citocinas satildeo importantes na mudanccedila de isotipo para IgE na
sobrevivecircncia dos eosinoacutefilos e na proliferaccedilatildeo dos mastoacutecitos particularmente haacute
uma variaccedilatildeo geneacutetica hereditaacuteria na regiatildeo do promotor de gene da IL-4
associada com niacuteveis elevados de IgE em indiviacuteduos atoacutepicos o promotor
variante dirige um aumento na expressatildeo de um gene repoacuterter em sistemas
experimentais (Hanf 2003)
Um outro tipo de variaccedilatildeo hereditaacuteria nas respostas de IgE estaacute ligado a
regiatildeo MHC de classe II que afeta as respostas a aleacutergeno especiacutefico a produccedilatildeo
especifica de IgE a aleacutergenos individuais estaacute associada ao alelo HLA de classe
II que possui um controle geneacutetico no cromossomo 6 e particularmente de
MHCPeptiacutedeo que pode favorecer uma resposta de TH2 Um exemplo eacute a
resposta de IgE a vaacuterios aleacutergenos do poacutelen de Artemiacutesia que estatildeo relacionados
com o alelo MHC II DRB11501 (Janeway et al 2000) Assim muitos indiviacuteduos
satildeo geralmente predispostos a produzir respostas TH2 e especificamente
predispostos a responder a alguns aleacutergenos mais do que outro entretanto alergias
a drogas comuns como penicilina natildeo mostram associaccedilatildeo com o MHCII ou com
presenccedila e ausecircncia de atopias (Natura amp Gershwin 2002)
Haacute evidencias de que um estado de atopia e a suscetibilidade associada a
asma rinite e eczema podem ser determinados por diferentes genes em diferentes
populaccedilotildees Associaccedilotildees geneacuteticas encontradas em um grupo de pacientes
frequumlentemente natildeo tecircm sido confirmadas em pacientes de origens eacutetnicas Alguns
genes afetam poucos aspectos particulares da doenccedila aleacutergica Como na asma
23
existem evidecircncias de que diferentes genes afetam pelo menos trecircs aspectos de
fenoacutetipo da doenccedila-a produccedilatildeo de IgE a resposta inflamatoacuteria e a resposta clinica-
a diferentes tipos de tratamento (Diicbusp 2003)
12 Testes que detectam as alergias
Para que haja uma detecccedilatildeo mais eficaz da hipersensibilidade do tipo I satildeo
realizados testes com a finalidade de determinar o aleacutergeno ou aqueles que
desencadeiam as reaccedilotildees aleacutergicas em determinados pacientes (Binotti et al 2001)
Um dos mais utilizados satildeo os testes cutacircneos que determinam a capacidade de
diferentes aleacutergenos de produzirem uma reaccedilatildeo de paacutepula e eritema do tipo I em
pacientes predispostos Pequenas doses de vaacuterios aleacutergenos suspeitos satildeo injetadas
separadamente atraveacutes de punturas na pele do paciente geralmente no antebraccedilo
Se a pessoa tiver IgE ligada a mastoacutecitos especiacuteficos contra um dos
aleacutergenos o local iraacute desenvolver dentro de minutos uma reaccedilatildeo de paacutepula e
eritema semelhante a uma picada de inseto (Janeway et al 2000) A figura mostra
o teste cutacircneo
Figura 9 A fotografia mostra o teste cutacircneo que detecta a de hipersensibilidade Tipo I Fonte Goldsby et al 2002
Haacute um outro teste o radioalergoadsrvente ou (RAST) que mede o niacutevel
seacuterico de IgE especiacutefico contra determinado componente alergecircnico no paciente
Nesse imunoensaio discos de papel cada um recoberto com um componente
24
alergecircnico suspeito satildeo imersos no soro do paciente para permitir a ligaccedilatildeo de
qualquer anticorpo aleacutergeno-especiacutefico referente ao 1ordm disco (Sharon et al 1998)
Apoacutes lavagem dos anticorpos natildeo ligados o nuacutemero de IgE eacute determinada
mediante tratamento com anti-IgE humanas marcados produzidos em coelhos 2ordm
anticorpo remoccedilatildeo dos anticorpos anti-IgE natildeo ligados por lavagem e
determinaccedilatildeo da quantidade de marcador Originalmente utilizava-se o 2ordm
anticorpo marcado com isoacutetopo radioativo o Rast eacute utilizado sempre que for
impossiacutevel efetuar um teste cutacircneo devido agrave lesatildeo da pele ou outras razotildees
(Janeway et al 2000) A figura abaixo apresenta um modelo do teste
Radioalergoadsorvente
Figura 10 Modelo do teste Radioalergoadsorvente (RAST) Fonte
Sharon 2000
13 Terapia para a hipersensibilidade Tipo I
As estrateacutegias atuais usadas para o tratamento da alergia tecircm como
objetivo a prevenccedilatildeo ou melhora dos sintomas os tratamentos incluiacutedos satildeo ndash a
prevenccedilatildeo que consiste em evitar o aleacutergeno Em alguns casos como na asma
isso pode ser feito ao se desfazer de um animal de estimaccedilatildeo no caso de febre do
25
feno o paciente pode mudar-se para uma regiatildeo de clima diferente evitando
assim o poacutelen agressor (Janeway et al 2000)
A terapia com a hipossensibilizaccedilatildeo ao aleacutergeno agressor que algumas
vezes pode ser efetuada atraveacutes de injeccedilotildees repetidas de doses crescentes de
aleacutergeno ou de altas doses de peptiacutedeos sinteacuteticos que representam epiacutetopos
imunodominantes de ceacutelulas T no aleacutergeno Acredita-se que esses tratamentos
atuam atraveacutes de vaacuterios mecanismos incluindo terapia com aleacutergenos injetados
em doses mais altas e por uma via diferente resulta na ativaccedilatildeo de ceacutelulas TH1
mais do que na TH2 cujas citocinas produzidas induzem as ceacutelulas B a anticorpos
IgE (Sharon 2000) Esse anticorpo espalha-se nos tecidos e ligam-se ao aleacutergeno
resultando em fagocitose dos complexos aleacutergenos ndashIgG Isso impede a ligaccedilatildeo do
aleacutergeno aos anticorpos IgE complementares sobre os mastoacutecitos bloqueando
assim a desgranulaccedilatildeo dessas ceacutelulas em seguida os anticorpos IgG satildeo
denominados bloqueadores (Scronferneker amp Pohlmann 1998)
O peptiacutedeo sinteacutetico injetado pode interagir diretamente com ceacutelulas TH2
aleacutergeno-especificas essa interaccedilatildeo na ausecircncia de sinais co-estimuladores
fornecidos pelas APC- anergiza as ceacutelulas TH2 aleacutergeno-especiacuteficas tornando-as
tolerantes ao aleacutergeno e portanto incapazes de auxiliar as ceacutelulas B aleacutergeno-
especiacuteficas (Sharon 2000)
Os componentes anti-histamiacutenicos atuam atraveacutes de sua ligaccedilatildeo a
receptores de histamina da superfiacutecie celular impedindo a ligaccedilatildeo da histamina
Haacute tambeacutem as drogas de estabilizaccedilatildeo dos mastoacutecitos e basoacutefilos que inibem a
desgranulaccedilatildeo de ambas as ceacutelulas Algumas dessas drogas atuam ao aumentar os
niacuteveis intracelulares de monofosfato de adenosina ciacuteclico um inibidor da
desgranulaccedilatildeo (Sharon 2000) Outra utilizada satildeo os agentes antiinflamatoacuterios
gerais que satildeo eficazes contra as reaccedilotildees tanto imediatas quanto tardias sendo
mais utilizado nas reaccedilotildees crocircnicas tipo I como a asma (Diiscbusp 2003) Essas
drogas incluem os hormocircnios corticosteroacuteides bem como os inibidores da
prostaglandina-sintetase que impedem a produccedilatildeo de prostaglandinas pelos
mastoacutecitos
26
CONCLUSAtildeO
A hipersensibilidade do Tipo I eacute dividida entre alergias atoacutepicas e as
anafilaxias ambas satildeo doenccedilas aleacutergicas poreacutem suas reaccedilotildees satildeo desencadeadas
de formas distintas Assim as respostas aleacutergicas satildeo diferentemente
desenvolvidas nos organismos
Ao contraacuterio do que se pensa as alergias podem ser desencadeadas por
vaacuterios fatores e natildeo somente por aleacutergenos como poacutelen e fezes de aacutecaros de
poeira domiciliar Vaacuterias satildeo as evidecircncias que indicam a hereditariedade geneacutetica
como a causa mais acentuada a desenvolver doenccedilas aleacutergicas explicando assim
o porquecirc de alguns organismos reagirem ao mesmo antiacutegeno com produccedilatildeo de
IgE e outros natildeo A geneacutetica eacute o principal fator envolvido no surgimento das
atopias em especial a asma
Outros fatores tambeacutem satildeo responsaacuteveis pelo aparecimento das doenccedilas
aleacutergicas como dose via de administraccedilatildeo e nuacutemero de exposiccedilatildeo a aleacutergenos
pois algumas pessoas satildeo mais suscetiacuteveis a determinado antiacutegeno em relaccedilatildeo a
outras Outro fator importante eacute a tendecircncia a produzir IgE tendo um niacutevel de
IgE-seacuterica constantemente alto deficiecircncia das ceacutelulas T infecccedilatildeo viral no trato
respiratoacuterio superior o que estimula o desenvolvimento de asma
A poluiccedilatildeo ambiental eacute considerado um fator a mais no surgimento de
crises aleacutergicas
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ATOacutePICOS E NAtildeO-ATOacutePICOS NA CIDADE DE PORTO ALERGRE Ver
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CHARACTERIZATION OF MONOCLONAL ANTIBODY AGAINST A SUUM OF
ALLERGENIC COMPONENT ASCARIS Braz J Med Biol Rez 2001 vol34
nordm08 p1033-1036
30
existem evidecircncias de que diferentes genes afetam pelo menos trecircs aspectos de
fenoacutetipo da doenccedila-a produccedilatildeo de IgE a resposta inflamatoacuteria e a resposta clinica-
a diferentes tipos de tratamento (Diicbusp 2003)
12 Testes que detectam as alergias
Para que haja uma detecccedilatildeo mais eficaz da hipersensibilidade do tipo I satildeo
realizados testes com a finalidade de determinar o aleacutergeno ou aqueles que
desencadeiam as reaccedilotildees aleacutergicas em determinados pacientes (Binotti et al 2001)
Um dos mais utilizados satildeo os testes cutacircneos que determinam a capacidade de
diferentes aleacutergenos de produzirem uma reaccedilatildeo de paacutepula e eritema do tipo I em
pacientes predispostos Pequenas doses de vaacuterios aleacutergenos suspeitos satildeo injetadas
separadamente atraveacutes de punturas na pele do paciente geralmente no antebraccedilo
Se a pessoa tiver IgE ligada a mastoacutecitos especiacuteficos contra um dos
aleacutergenos o local iraacute desenvolver dentro de minutos uma reaccedilatildeo de paacutepula e
eritema semelhante a uma picada de inseto (Janeway et al 2000) A figura mostra
o teste cutacircneo
Figura 9 A fotografia mostra o teste cutacircneo que detecta a de hipersensibilidade Tipo I Fonte Goldsby et al 2002
Haacute um outro teste o radioalergoadsrvente ou (RAST) que mede o niacutevel
seacuterico de IgE especiacutefico contra determinado componente alergecircnico no paciente
Nesse imunoensaio discos de papel cada um recoberto com um componente
24
alergecircnico suspeito satildeo imersos no soro do paciente para permitir a ligaccedilatildeo de
qualquer anticorpo aleacutergeno-especiacutefico referente ao 1ordm disco (Sharon et al 1998)
Apoacutes lavagem dos anticorpos natildeo ligados o nuacutemero de IgE eacute determinada
mediante tratamento com anti-IgE humanas marcados produzidos em coelhos 2ordm
anticorpo remoccedilatildeo dos anticorpos anti-IgE natildeo ligados por lavagem e
determinaccedilatildeo da quantidade de marcador Originalmente utilizava-se o 2ordm
anticorpo marcado com isoacutetopo radioativo o Rast eacute utilizado sempre que for
impossiacutevel efetuar um teste cutacircneo devido agrave lesatildeo da pele ou outras razotildees
(Janeway et al 2000) A figura abaixo apresenta um modelo do teste
Radioalergoadsorvente
Figura 10 Modelo do teste Radioalergoadsorvente (RAST) Fonte
Sharon 2000
13 Terapia para a hipersensibilidade Tipo I
As estrateacutegias atuais usadas para o tratamento da alergia tecircm como
objetivo a prevenccedilatildeo ou melhora dos sintomas os tratamentos incluiacutedos satildeo ndash a
prevenccedilatildeo que consiste em evitar o aleacutergeno Em alguns casos como na asma
isso pode ser feito ao se desfazer de um animal de estimaccedilatildeo no caso de febre do
25
feno o paciente pode mudar-se para uma regiatildeo de clima diferente evitando
assim o poacutelen agressor (Janeway et al 2000)
A terapia com a hipossensibilizaccedilatildeo ao aleacutergeno agressor que algumas
vezes pode ser efetuada atraveacutes de injeccedilotildees repetidas de doses crescentes de
aleacutergeno ou de altas doses de peptiacutedeos sinteacuteticos que representam epiacutetopos
imunodominantes de ceacutelulas T no aleacutergeno Acredita-se que esses tratamentos
atuam atraveacutes de vaacuterios mecanismos incluindo terapia com aleacutergenos injetados
em doses mais altas e por uma via diferente resulta na ativaccedilatildeo de ceacutelulas TH1
mais do que na TH2 cujas citocinas produzidas induzem as ceacutelulas B a anticorpos
IgE (Sharon 2000) Esse anticorpo espalha-se nos tecidos e ligam-se ao aleacutergeno
resultando em fagocitose dos complexos aleacutergenos ndashIgG Isso impede a ligaccedilatildeo do
aleacutergeno aos anticorpos IgE complementares sobre os mastoacutecitos bloqueando
assim a desgranulaccedilatildeo dessas ceacutelulas em seguida os anticorpos IgG satildeo
denominados bloqueadores (Scronferneker amp Pohlmann 1998)
O peptiacutedeo sinteacutetico injetado pode interagir diretamente com ceacutelulas TH2
aleacutergeno-especificas essa interaccedilatildeo na ausecircncia de sinais co-estimuladores
fornecidos pelas APC- anergiza as ceacutelulas TH2 aleacutergeno-especiacuteficas tornando-as
tolerantes ao aleacutergeno e portanto incapazes de auxiliar as ceacutelulas B aleacutergeno-
especiacuteficas (Sharon 2000)
Os componentes anti-histamiacutenicos atuam atraveacutes de sua ligaccedilatildeo a
receptores de histamina da superfiacutecie celular impedindo a ligaccedilatildeo da histamina
Haacute tambeacutem as drogas de estabilizaccedilatildeo dos mastoacutecitos e basoacutefilos que inibem a
desgranulaccedilatildeo de ambas as ceacutelulas Algumas dessas drogas atuam ao aumentar os
niacuteveis intracelulares de monofosfato de adenosina ciacuteclico um inibidor da
desgranulaccedilatildeo (Sharon 2000) Outra utilizada satildeo os agentes antiinflamatoacuterios
gerais que satildeo eficazes contra as reaccedilotildees tanto imediatas quanto tardias sendo
mais utilizado nas reaccedilotildees crocircnicas tipo I como a asma (Diiscbusp 2003) Essas
drogas incluem os hormocircnios corticosteroacuteides bem como os inibidores da
prostaglandina-sintetase que impedem a produccedilatildeo de prostaglandinas pelos
mastoacutecitos
26
CONCLUSAtildeO
A hipersensibilidade do Tipo I eacute dividida entre alergias atoacutepicas e as
anafilaxias ambas satildeo doenccedilas aleacutergicas poreacutem suas reaccedilotildees satildeo desencadeadas
de formas distintas Assim as respostas aleacutergicas satildeo diferentemente
desenvolvidas nos organismos
Ao contraacuterio do que se pensa as alergias podem ser desencadeadas por
vaacuterios fatores e natildeo somente por aleacutergenos como poacutelen e fezes de aacutecaros de
poeira domiciliar Vaacuterias satildeo as evidecircncias que indicam a hereditariedade geneacutetica
como a causa mais acentuada a desenvolver doenccedilas aleacutergicas explicando assim
o porquecirc de alguns organismos reagirem ao mesmo antiacutegeno com produccedilatildeo de
IgE e outros natildeo A geneacutetica eacute o principal fator envolvido no surgimento das
atopias em especial a asma
Outros fatores tambeacutem satildeo responsaacuteveis pelo aparecimento das doenccedilas
aleacutergicas como dose via de administraccedilatildeo e nuacutemero de exposiccedilatildeo a aleacutergenos
pois algumas pessoas satildeo mais suscetiacuteveis a determinado antiacutegeno em relaccedilatildeo a
outras Outro fator importante eacute a tendecircncia a produzir IgE tendo um niacutevel de
IgE-seacuterica constantemente alto deficiecircncia das ceacutelulas T infecccedilatildeo viral no trato
respiratoacuterio superior o que estimula o desenvolvimento de asma
A poluiccedilatildeo ambiental eacute considerado um fator a mais no surgimento de
crises aleacutergicas
27
REFEREcircNCIAS BIBLIOGRAacuteFICAS
BELLOU A M KAAKAJIJ S KORWIN H VAUTRIN J D M
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BENJAMINI COICO R amp SUNSHINE G IMUNOLOGIA 2ordf ed Editora
Guanabara Koogan SA Rio de Janeiro 2000 P669
BINOTTI RAQUELS MUNIZ JOAtildeOR PASCHOAL ILMA And et al
MITES OF HOUSE POWDER IN BRAZIL A logged bibliographyMemInst
Oswaldo Cruz Nov 2001 vol96 Nordm 08 p 1177-1184
DIICBUSP BACTERIAL LIPOPOLYSACCHARIDE SIGNALING TROUGHT
TOLL-LIKE RECEPTOR ndash4 SUPPRESSES ASTHMA-LIKE RESPONSES VIA
NITRIC OXIDE SYNTHASE 2 ACTIVITY Disponivel emlthttp
wwwJimmunolorghtmgt Acesso em 02 de Setembro de 2003
GOLDSBY RA KINDT TJ amp OSBORNE B A KUBY IMUNOLOGIA 4ordf
ed Editora Revieter Rio de Janeiro 2002 P662
HANF G GRUTZKAU A SEYBOLD J amp KUNKEI G ASTHMA OF
ALLERGY NEUROTROPIN EOSINOPHILIS I PRACTICE MEDICINE AND
ALERGIA ESPERIEMNTAL May2003 vol33 cap 5 p 649-660
JANEWAY CA TRAVES P WALPORT M amp CAPRA J D IMUNOLOGIA
4ordf ed Editora Artemed Porto Alegre 1999 P634
28
MIRANET SAIBA MAIS SOBRE ALERGIA Disponiacutevel em
lthttpwwwmiranetcombrmedicinaalergiahtmgt Acesso em 28 de Setembro
de 2003
NAGURA S M amp GERSEHWIN M E SEGREDOS EM ALERGIA E
IMUNOLOGIA 1ordfed Editora Artemed Porto Alegre 2002 P572
PARHAM P O SITEMA IMUNE Trad Ane Rose Bolner 4ordfed Editora
Artemed Porto Alegre 2001 P655
PATOARTE AS REACcedilOES DE HIPERSENSIBILIDADES Disponiacutevel em
lthttpwwwuspbrfolidopatoarteinfl10Dhtmgt Acesso em 10 de Setembro de
2003
RATIOPHAM HIPERSENSIBILIDADE A MULTIPLOS FAacuteRMACOS
Disponiacutevel em lthttp wwwlusomedsapoptXn90399316htmgt Acesso em 06
de Setembro de 2003
REEDBUSINESS ALLERGEN CONTROl Disponivel em lt httpwwwreedbusinessco Ukgt Acesso em 08 de Setembro de 2003
ROITT I BROSTOFF J amp MALE D IMUNOLOGIA 5ordfed Editora Malone
LTDA 1999 P423
SBI SOCIEDADE BRASILEIRA DE IMUNOLOGIA Disponiacutevel em lthttp
wwwsbiorgbrhtmgt Acesso em 10 de Setembro de 2003
SHARON J IMUNOLOGIA BAacuteSICA Trad Patriacutecia Josephine Voeux 2ordf ed
Editora Guanabara Koogan Rio de Janeiro 2000 P227
29
SPALDING S M WALD V And BERND LAG IGE- SEacuteRICA TOTAL EM
ATOacutePICOS E NAtildeO-ATOacutePICOS NA CIDADE DE PORTO ALERGRE Ver
AssocMedicBraacutes Jun 2000 Vol46 Ndeg02 p93-97
SROFERNEKER M L amp PAHLMN PR IMUNOLOGIA BASICA E
APLICADA1ordf ed Editora Sagra-Luzzato Porto Alegre 1998 P578
UDESC Universidade de Santa Catarina ESTUDO DE CHOQUE
ANAFILAacuteTICO Disponiacutevel emlthttpwwwcidascscgovbrArtigoVeranhtmgt
Acesso em 03 de Julho de 2003
WHAIT RR OSHIRO T M ITAMI D M et al PRODUTION and
CHARACTERIZATION OF MONOCLONAL ANTIBODY AGAINST A SUUM OF
ALLERGENIC COMPONENT ASCARIS Braz J Med Biol Rez 2001 vol34
nordm08 p1033-1036
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alergecircnico suspeito satildeo imersos no soro do paciente para permitir a ligaccedilatildeo de
qualquer anticorpo aleacutergeno-especiacutefico referente ao 1ordm disco (Sharon et al 1998)
Apoacutes lavagem dos anticorpos natildeo ligados o nuacutemero de IgE eacute determinada
mediante tratamento com anti-IgE humanas marcados produzidos em coelhos 2ordm
anticorpo remoccedilatildeo dos anticorpos anti-IgE natildeo ligados por lavagem e
determinaccedilatildeo da quantidade de marcador Originalmente utilizava-se o 2ordm
anticorpo marcado com isoacutetopo radioativo o Rast eacute utilizado sempre que for
impossiacutevel efetuar um teste cutacircneo devido agrave lesatildeo da pele ou outras razotildees
(Janeway et al 2000) A figura abaixo apresenta um modelo do teste
Radioalergoadsorvente
Figura 10 Modelo do teste Radioalergoadsorvente (RAST) Fonte
Sharon 2000
13 Terapia para a hipersensibilidade Tipo I
As estrateacutegias atuais usadas para o tratamento da alergia tecircm como
objetivo a prevenccedilatildeo ou melhora dos sintomas os tratamentos incluiacutedos satildeo ndash a
prevenccedilatildeo que consiste em evitar o aleacutergeno Em alguns casos como na asma
isso pode ser feito ao se desfazer de um animal de estimaccedilatildeo no caso de febre do
25
feno o paciente pode mudar-se para uma regiatildeo de clima diferente evitando
assim o poacutelen agressor (Janeway et al 2000)
A terapia com a hipossensibilizaccedilatildeo ao aleacutergeno agressor que algumas
vezes pode ser efetuada atraveacutes de injeccedilotildees repetidas de doses crescentes de
aleacutergeno ou de altas doses de peptiacutedeos sinteacuteticos que representam epiacutetopos
imunodominantes de ceacutelulas T no aleacutergeno Acredita-se que esses tratamentos
atuam atraveacutes de vaacuterios mecanismos incluindo terapia com aleacutergenos injetados
em doses mais altas e por uma via diferente resulta na ativaccedilatildeo de ceacutelulas TH1
mais do que na TH2 cujas citocinas produzidas induzem as ceacutelulas B a anticorpos
IgE (Sharon 2000) Esse anticorpo espalha-se nos tecidos e ligam-se ao aleacutergeno
resultando em fagocitose dos complexos aleacutergenos ndashIgG Isso impede a ligaccedilatildeo do
aleacutergeno aos anticorpos IgE complementares sobre os mastoacutecitos bloqueando
assim a desgranulaccedilatildeo dessas ceacutelulas em seguida os anticorpos IgG satildeo
denominados bloqueadores (Scronferneker amp Pohlmann 1998)
O peptiacutedeo sinteacutetico injetado pode interagir diretamente com ceacutelulas TH2
aleacutergeno-especificas essa interaccedilatildeo na ausecircncia de sinais co-estimuladores
fornecidos pelas APC- anergiza as ceacutelulas TH2 aleacutergeno-especiacuteficas tornando-as
tolerantes ao aleacutergeno e portanto incapazes de auxiliar as ceacutelulas B aleacutergeno-
especiacuteficas (Sharon 2000)
Os componentes anti-histamiacutenicos atuam atraveacutes de sua ligaccedilatildeo a
receptores de histamina da superfiacutecie celular impedindo a ligaccedilatildeo da histamina
Haacute tambeacutem as drogas de estabilizaccedilatildeo dos mastoacutecitos e basoacutefilos que inibem a
desgranulaccedilatildeo de ambas as ceacutelulas Algumas dessas drogas atuam ao aumentar os
niacuteveis intracelulares de monofosfato de adenosina ciacuteclico um inibidor da
desgranulaccedilatildeo (Sharon 2000) Outra utilizada satildeo os agentes antiinflamatoacuterios
gerais que satildeo eficazes contra as reaccedilotildees tanto imediatas quanto tardias sendo
mais utilizado nas reaccedilotildees crocircnicas tipo I como a asma (Diiscbusp 2003) Essas
drogas incluem os hormocircnios corticosteroacuteides bem como os inibidores da
prostaglandina-sintetase que impedem a produccedilatildeo de prostaglandinas pelos
mastoacutecitos
26
CONCLUSAtildeO
A hipersensibilidade do Tipo I eacute dividida entre alergias atoacutepicas e as
anafilaxias ambas satildeo doenccedilas aleacutergicas poreacutem suas reaccedilotildees satildeo desencadeadas
de formas distintas Assim as respostas aleacutergicas satildeo diferentemente
desenvolvidas nos organismos
Ao contraacuterio do que se pensa as alergias podem ser desencadeadas por
vaacuterios fatores e natildeo somente por aleacutergenos como poacutelen e fezes de aacutecaros de
poeira domiciliar Vaacuterias satildeo as evidecircncias que indicam a hereditariedade geneacutetica
como a causa mais acentuada a desenvolver doenccedilas aleacutergicas explicando assim
o porquecirc de alguns organismos reagirem ao mesmo antiacutegeno com produccedilatildeo de
IgE e outros natildeo A geneacutetica eacute o principal fator envolvido no surgimento das
atopias em especial a asma
Outros fatores tambeacutem satildeo responsaacuteveis pelo aparecimento das doenccedilas
aleacutergicas como dose via de administraccedilatildeo e nuacutemero de exposiccedilatildeo a aleacutergenos
pois algumas pessoas satildeo mais suscetiacuteveis a determinado antiacutegeno em relaccedilatildeo a
outras Outro fator importante eacute a tendecircncia a produzir IgE tendo um niacutevel de
IgE-seacuterica constantemente alto deficiecircncia das ceacutelulas T infecccedilatildeo viral no trato
respiratoacuterio superior o que estimula o desenvolvimento de asma
A poluiccedilatildeo ambiental eacute considerado um fator a mais no surgimento de
crises aleacutergicas
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REFEREcircNCIAS BIBLIOGRAacuteFICAS
BELLOU A M KAAKAJIJ S KORWIN H VAUTRIN J D M
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assim o poacutelen agressor (Janeway et al 2000)
A terapia com a hipossensibilizaccedilatildeo ao aleacutergeno agressor que algumas
vezes pode ser efetuada atraveacutes de injeccedilotildees repetidas de doses crescentes de
aleacutergeno ou de altas doses de peptiacutedeos sinteacuteticos que representam epiacutetopos
imunodominantes de ceacutelulas T no aleacutergeno Acredita-se que esses tratamentos
atuam atraveacutes de vaacuterios mecanismos incluindo terapia com aleacutergenos injetados
em doses mais altas e por uma via diferente resulta na ativaccedilatildeo de ceacutelulas TH1
mais do que na TH2 cujas citocinas produzidas induzem as ceacutelulas B a anticorpos
IgE (Sharon 2000) Esse anticorpo espalha-se nos tecidos e ligam-se ao aleacutergeno
resultando em fagocitose dos complexos aleacutergenos ndashIgG Isso impede a ligaccedilatildeo do
aleacutergeno aos anticorpos IgE complementares sobre os mastoacutecitos bloqueando
assim a desgranulaccedilatildeo dessas ceacutelulas em seguida os anticorpos IgG satildeo
denominados bloqueadores (Scronferneker amp Pohlmann 1998)
O peptiacutedeo sinteacutetico injetado pode interagir diretamente com ceacutelulas TH2
aleacutergeno-especificas essa interaccedilatildeo na ausecircncia de sinais co-estimuladores
fornecidos pelas APC- anergiza as ceacutelulas TH2 aleacutergeno-especiacuteficas tornando-as
tolerantes ao aleacutergeno e portanto incapazes de auxiliar as ceacutelulas B aleacutergeno-
especiacuteficas (Sharon 2000)
Os componentes anti-histamiacutenicos atuam atraveacutes de sua ligaccedilatildeo a
receptores de histamina da superfiacutecie celular impedindo a ligaccedilatildeo da histamina
Haacute tambeacutem as drogas de estabilizaccedilatildeo dos mastoacutecitos e basoacutefilos que inibem a
desgranulaccedilatildeo de ambas as ceacutelulas Algumas dessas drogas atuam ao aumentar os
niacuteveis intracelulares de monofosfato de adenosina ciacuteclico um inibidor da
desgranulaccedilatildeo (Sharon 2000) Outra utilizada satildeo os agentes antiinflamatoacuterios
gerais que satildeo eficazes contra as reaccedilotildees tanto imediatas quanto tardias sendo
mais utilizado nas reaccedilotildees crocircnicas tipo I como a asma (Diiscbusp 2003) Essas
drogas incluem os hormocircnios corticosteroacuteides bem como os inibidores da
prostaglandina-sintetase que impedem a produccedilatildeo de prostaglandinas pelos
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A hipersensibilidade do Tipo I eacute dividida entre alergias atoacutepicas e as
anafilaxias ambas satildeo doenccedilas aleacutergicas poreacutem suas reaccedilotildees satildeo desencadeadas
de formas distintas Assim as respostas aleacutergicas satildeo diferentemente
desenvolvidas nos organismos
Ao contraacuterio do que se pensa as alergias podem ser desencadeadas por
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como a causa mais acentuada a desenvolver doenccedilas aleacutergicas explicando assim
o porquecirc de alguns organismos reagirem ao mesmo antiacutegeno com produccedilatildeo de
IgE e outros natildeo A geneacutetica eacute o principal fator envolvido no surgimento das
atopias em especial a asma
Outros fatores tambeacutem satildeo responsaacuteveis pelo aparecimento das doenccedilas
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