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Identificação e individualização do tratamento em síndromes hereditárias de CCR: abordagem prática Samuel Aguiar Junior – AC
Hereditariedade e Câncer Colorretal
8%
1%
20%
70%
1%
HNPCCFAPCCR fam.CCR esp.outras
Hereditariedade e Câncer Colorretal
Hereditariedade e Câncer Colorretal
Hereditariedade e Câncer Colorretal
Fonte: INCA - MS
Síndrome de Lynch / HNPCC
• Mutação germinativa em genes de reparo de DNA (MLH1, MSH2, MSH6,
PMS1, PMS2)
• Transmissão autossômica dominante
• Predisposição para tumores colorretais, de endométrio, intestino delgado,
pelve renal, estômago, ovário, vias biliares e pâncreas
Síndrome de Lynch / HNPCC Freqüência de genes responsáveis
hMLH1
hMSH2
hPMS1
hPMS2
hMSH6
não detectado
35%
20% 1% 1% 4%
39% ~55%
Rossi BM et al. Rev Col Bras Cir 1998; 25: 271-280.
Síndrome de Lynch / HNPCC Incidência
Autor País n % de mutação
identificada Aaltonen LA, et al. 1998
Finlândia 509 2%
Hampel H, et al. 2005 EUA 1066 2,2%
Barnetson RA, et al. 2006
Escócia 870 4%
Síndrome de Lynch / HNPCC Diagnóstico
SUSPEITA DIAGNÓSTICO
CRITÉRIOS PARA INICIAR
INVESTIGAÇÃO MOLECULAR
CRITÉRIOS PARA DETERMINAÇÃO
CLÍNICA
CRITÉRIOS DE AMSTERDAM CRITÉRIOS DE BETHESDA
Síndrome de Lynch / HNPCC Diagnóstico
CRITÉRIOS DE AMSTERDAM I - 1990
• CCR confirmado histologicamente em pelo menos três parentes consangüíneos. • Um indivíduo deve ser parente em primeiro grau dos outros dois.
• Pelo menos duas gerações sucessivas afetadas.
• Pelo menos um indivíduo afetado com menos de 50 anos.
• Excluir FAP Vasen HF, et al. Anticancer Res 1994;14:1661-4
Síndrome de Lynch / HNPCC Diagnóstico
CRITÉRIOS DE AMSTERDAM II - 1998
• Tumores HNPCC-relacionados (CCR, endométrio, intestino delgado, ureter ou pelve renal), histologicamente confirmados, em pelo menos três parentes consangüíneos. • Um indivíduo deve ser parente em primeiro grau dos outros dois.
• Pelo menos duas gerações sucessivas afetadas.
• Pelo menos um indivíduo afetado com menos de 50 anos.
• Excluir FAP Vasen HF, et al. Gastroenterology 1999;116:1454-6
Síndrome de Lynch / HNPCC Diagnóstico
Que situações levam à suspeita de HNPCC?
Que critérios indicam a investigação molecular?
CRITÉRIOS DE BETHESDA
Síndrome de Lynch / HNPCC Diagnóstico
CRITÉRIOS DE BETHESDA REVISADOS - 2002 • Pacientes com CCR com < 50 anos.
• CCR ou tumor HNPCC-relacionado sincrônico ou metacrônico.
• CCR mucinoso ou em anel de sinete com menos de 60 anos.
• CCR diagnosticado em um parente de 1o grau com um tumor HNPCC-relacionado (1 com menos de 50 anos).
• CCR diagnosticado em dois ou mais parentes de 1 ou 2o grau com um tumor HNPCC-relacionado, independente da idade.
Síndrome de Lynch / HNPCC Diagnóstico
Síndrome de Lynch / HNPCC Diagnóstico
Amsterdam +
IHC para MLH1, MSH2, MSH6, PMS2
Análise de DNA (seqüenciamento dos genes de reparo)
Identificação da mutação
Síndrome de Lynch / HNPCC Diagnóstico
Amsterdam – Bethesda +
Instabilidade de microssatélites (MSI) Ou IHC para proteinas de reparo
MSI + ou perda de expressão
sequenciamento
MSI estável Ou IHC normal
Descartar Lynch testar outro tumor
Síndrome de Lynch / HNPCC Diagnóstico
Síndrome de Lynch / HNPCC Diagnóstico
• AC Camargo Cancer Center • 86 pacientes: Amsterdam ou Bethesda • IHC e MSI
Ligia Petrolini – Dissertação de mestrado
Síndrome de Lynch / HNPCC Diagnóstico
Síndrome de Lynch / HNPCC Diagnóstico – Síndrome X
JAMA 2005;293:1979-85
• Estudo multicêntrico • 161 famílias; 3422 parentes (América do Norte e Alemanha) • Critérios de Amsterdam I + • Grupo A: evidência de defeito em gene de reparo (MSI/IHQ ou mutação identificada • Grupo B: sem evidência molecular de defeito em gene de reparo
Síndrome de Lynch / HNPCC Diagnóstico – Síndrome X
Síndrome de Lynch / HNPCC Diagnóstico – Tu extracolônicos
Síndrome de Lynch / HNPCC Diagnóstico – Tu extracolônicos
Síndrome de Lynch / HNPCC Diagnóstico – Teste genético
Síndrome de Lynch / HNPCC Diagnóstico – Teste genético
Análise Molecular • Instabilidade de Microssatélite: MSI-High • Imunoistoquímica:
– MLH1: Positivo – MSH2: Negativo – MSH6: Negativo – PMS2: Positivo
• Sequenciamento – MSH2 c.2152 C>T p.Gln718X (Mutação Nonsense)
Síndrome de Lynch / HNPCC Diagnóstico – Teste genético Interpretação
•Positivo: mutação identificada no indivíduo estudado
•Negativo: mutação identificada na família, mas não identificada no
indivíduo estudado
•Inconclusivo: mutação não identificada na família
Síndrome de Lynch / HNPCC Diagnóstico – Teste genético
Síndrome de Lynch / HNPCC Manejo – Prevenção Primária
Síndrome de Lynch / HNPCC Manejo – Prevenção Primária
Síndrome de Lynch / HNPCC Manejo – Prevenção Primária
Síndrome de Lynch / HNPCC Manejo – Prevenção Primária
Síndrome de Lynch / HNPCC Manejo – Rastreamento
Categoria Recomendação Comentário
Alto risco
A Diagnóstico molecular de FAP ou suspeita de FAP sem teste molecular
Retossigmoidoscopia flexível anual para determinar se o indivíduo expressa o fenótipo e para orientar aconselhamento genético e considerar teste genético
Início entre 10 e 12 anos
Se teste positivo, considerar colectomia
B Diagnóstico molecular ou clínico de HNPCC ou indivíduos de risco aumentado para HNPCC
Colonoscopia a cada 1 a 2 anos e aconselhamento para considerar teste genético
Início entre 20 e 25 anos ou 10 anos antes do caso mais jovem da família
O teste genético deve ser oferecido para os parentes de 1º grau de pessoas sabidamente portadoras de mutação herdada em genes de reparo do DNA
Também deve ser oferecido quando a mutação não ainda não é conhecida na família, mas 1 de 3 dos critérios de Bethesda modificado está presente
CA Cancer J Clin 2008;58:130–160.
Síndrome de Lynch / HNPCC Manejo – Tratamento
Colectomia profilática
• Paciente portador de mutação em gene de reparo
• Colonoscopia normal
Síndrome de Lynch / HNPCC Manejo – Tratamento
Colectomia profilática
• Evidência muito fraca para recomendação
Hendriks, et al. CA Cancer J Clin 2006; 56: 213-25 Lindor, et al. JAMA 2006; 296: 1507-17
Síndrome de Lynch / HNPCC Manejo – Tratamento
Paciente com tumor no cólon
• Colectomia total com ileorreto-anastomose
• Colectomia segmentar seguida de colonoscopias anuais
Opções
Síndrome de Lynch / HNPCC Manejo – Tratamento
Paciente com tumor no reto
• Proctocolectomia total com bolsa ileal ou ileostomia terminal • Ressecção segmentar seguida de colonoscopias anuais
Opções
Síndrome de Lynch / HNPCC Manejo – Tratamento
Prophylatic surgery to reduce the risk of gynecologic cancers in the Lynch Syndrome
Schmeler KM, et al. N Engl J Med 2006;354(3): 261-9
• Estudo de coorte retrospectiva
• Registros de câncer hereditário entre 1973 a 2004
• Creighton University, MD Anderson, California University
• 315 mulheres com mutação identificada em genes de reparo
Síndrome de Lynch / HNPCC Manejo – Tratamento
Síndrome de Lynch / HNPCC Manejo – Tratamento
Histerectomia com salpingooforectomia bilateral profilática
Lindor, et al. JAMA 2006; 296: 1507-17
• Recomendação a favor da HTA com SOB em
mulheres submetidas a laparotomia por outra causa e
com prole constituída
FAP – Polipose adenomatosa familiar
Diagnóstico
• Colonoscopia
• Sem necessidade de investigação molecular para
diagnóstico
FAP – Polipose adenomatosa familiar
Tratamento
• Proctocolectomia total com bolsa ileal
• Colectomia total com íleo-reto anastomose: menos
que 20 pólipos no reto; mutação nas extremidades do
gene APC*
FAP – Polipose adenomatosa familiar
FAP – Polipose adenomatosa familiar
Torrezan GT, et al. 2013
FAP – Polipose adenomatosa familiar
FAP – Polipose adenomatosa familiar
• Incidence of methacronous
cancer after total colectomy
with ileorectal anastomosis or
total proctocolectomy in
classical FAP patients
• AC Camargo Cancer Center
FAP – Polipose adenomatosa familiar
• Incidence of methacronous
cancer after total colectomy
with ileorectal anastomosis or
total proctocolectomy in
classical FAP patients
• AC Camargo Cancer Center
Câncer Colorretal Hereditário
• Atenção para critérios clínicos de investigação e diagnóstico
• Critérios de Bethesda: IHC ou MSI
• Para portadores de mutação: aspirina por mais de 2 anos reduz a incidência de
pólipos e câncer em 5 anos
• Colonoscopia: nunca chegar em 2 anos sem
• Atenção para tumores extra-colônicos
Resumo
Câncer Colorretal Hereditário
• Lynch: colectomia total para pacientes com menos de 50 anos; colectomia
segmentar e seguimento rigoroso para pacientes mais idosos
• Histerectomia com SOB profilática em pacientes que serão submetidas a alguma
laparotomia, com prole constituída.
• FAP: proctocolectomia total ou colectomia total em FAP atenuada
Resumo
Câncer Colorretal Hereditário
OBRIGADO!
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