View
221
Download
0
Category
Preview:
Citation preview
FFI0772
ADRIANO D. ANDRICOPULOADRIANO D. ANDRICOPULOADRIANO D. ANDRICOPULOADRIANO D. ANDRICOPULORAFAEL V. C. GUIDORAFAEL V. C. GUIDO
OBJETIVOSOBJETIVOS
� Aspectos Racionais da Inibição Enzimática
� Tipos de Inibidores
� Modalidade de Inibição
� Exemplos� Exemplos
ASPECTOS RACIONAISPl j t d FáPlanejamento de Fármacos
ASPECTO RACIONAL 1
Deficiência de uma substância química pode ser corrigida pela inibição da enzima que usa esta substância como substrato
Exemplo: convulsões podem ser causadas por insuficiência de ácido �-aminobutírico (GABA)
GABA é degradado pela enzima GABA-aminotransferase
Inibidores desta enzima são agentes anticonvulsivantesInibidores desta enzima são agentes anticonvulsivantes
CO2-+H3N
Gaba-aminotransferase OHCCO2
-
ASPECTO RACIONAL 2
Excesso de uma substância química pode ser corrigido através da inibição da enzima que produz o metabólito
A gota é uma desordem caracterizada por hiperuricemia
Xantina oxidase converte xantina em ácido úrico
Inibidores da xantina oxidase reduzem os níveis de ácido úrico
O O
HN
NH
NH
N
O
Xantina oxidaseHN
NH
NH
HN
O
O
H
Xantina
H
Ácido Úrico
ASPECTO RACIONAL 3
Modulação planejada de vias bioquímicas de agentes patogênicos ( b té i í it ) d lt d ã d(e.g., bactérias, vírus, parasitas) pode resultar na redução de
metabólitos essenciais ao crescimento destes agentes
Bactérias sintetizam ácido fólico
Diidropteroato sintetase é uma enzima essencial na síntese de ácido fólico
As sulfas (sulfanilamidas), inibidores da diidropteroato sintetase, são importantes agentes bacteriostáticos empregados na terapêuticana terapêutica
INIBIÇÃO ENZIMÁTICA
CINÉTICACINÉTICACatálise Enzimática
Esquema de reação química catalisada por uma enzima
CINÉTICACINÉTICAControle da velocidade de reações
PPRODUUTO
FFORMA Velocidade: período inicialDO
T
p
Tempo
CINÉTICA ENZIMÁTICACINÉTICA ENZIMÁTICAEfeitos de [I] na Velocidade de Reação
INIBIÇÃO ENZIMÁTICAINIBIÇÃO ENZIMÁTICAEsquema Cinético
TIPOS DE INIBIDORESPlanejamento de FármacosPlanejamento de Fármacos
INIBIÇÃO ENZIMÁTICAINIBIÇÃO ENZIMÁTICAMecanismo de Ação
Síti AtiSítio AtivoInibidorCompetitivo
Substrato
Produto
ENZIMA(ALVO)
InibidorNão-competitivo
Inibidores Enzimáticos Reversíveis
E E S E + P
E I
substrato S inibidor competitivo I
INIBIÇÃO COMPETITIVAINIBIÇÃO COMPETITIVAMecanismo de Ação
ProdutoProduto
Enzima
Substrato
Inibidor
INIBIÇÃO COMPETITIVAINIBIÇÃO COMPETITIVAMecanismo de Ação
INIBIÇÃO COMPETITIVAINIBIÇÃO COMPETITIVAMecanismo de Ação
kk1E + S ES E + P
k2k1k-1
IKi
EI
INIBIÇÃO COMPETITIVAINIBIÇÃO COMPETITIVAMecanismo de Ação
Gráfico de duplo-recíproco para inibição competitiva na ausência ([I] = 0) e emconcentrações crescentes de I ([I]1 < [I]2 < [I]3).
Exemplos de Inibidores Enzimáticos Competitivos na Terapêutica
Fármaco Enzima Alvo Indicação
Lovastatina, Pravastatina HMG-CoA Redutase Redutor de Colesterol Atorvastatina outrasAtorvastatina, outras
Captropil, Enalapril Enzima Conversora Hipertensão de Angiotensina
Saquinavir, Indinavir Protease de HIV AIDSRitonavir
Viagra, Levitra, Cialis Fosfodiesterase 5 Disfunção Erétilg , , ç
Metotrexato Diidrofolato Redutase Câncer, Infecções Bacterianas
Recommended