FFI0772

ADRIANO D. ANDRICOPULOADRIANO D. ANDRICOPULOADRIANO D. ANDRICOPULOADRIANO D. ANDRICOPULORAFAEL V. C. GUIDORAFAEL V. C. GUIDO

OBJETIVOSOBJETIVOS

� Aspectos Racionais da Inibição Enzimática

� Tipos de Inibidores

� Modalidade de Inibição

� Exemplos� Exemplos

ASPECTOS RACIONAISPl j t d FáPlanejamento de Fármacos

ASPECTO RACIONAL 1

Deficiência de uma substância química pode ser corrigida pela inibição da enzima que usa esta substância como substrato

Exemplo: convulsões podem ser causadas por insuficiência de ácido �-aminobutírico (GABA)

GABA é degradado pela enzima GABA-aminotransferase

Inibidores desta enzima são agentes anticonvulsivantesInibidores desta enzima são agentes anticonvulsivantes

CO2-+H3N

Gaba-aminotransferase OHCCO2

-

ASPECTO RACIONAL 2

Excesso de uma substância química pode ser corrigido através da inibição da enzima que produz o metabólito

A gota é uma desordem caracterizada por hiperuricemia

Xantina oxidase converte xantina em ácido úrico

Inibidores da xantina oxidase reduzem os níveis de ácido úrico

O O

HN

NH

NH

N

O

Xantina oxidaseHN

NH

NH

HN

O

O

H

Xantina

H

Ácido Úrico

ASPECTO RACIONAL 3

Modulação planejada de vias bioquímicas de agentes patogênicos ( b té i í it ) d lt d ã d(e.g., bactérias, vírus, parasitas) pode resultar na redução de

metabólitos essenciais ao crescimento destes agentes

Bactérias sintetizam ácido fólico

Diidropteroato sintetase é uma enzima essencial na síntese de ácido fólico

As sulfas (sulfanilamidas), inibidores da diidropteroato sintetase, são importantes agentes bacteriostáticos empregados na terapêuticana terapêutica

INIBIÇÃO ENZIMÁTICA

CINÉTICACINÉTICACatálise Enzimática

Esquema de reação química catalisada por uma enzima

CINÉTICACINÉTICAControle da velocidade de reações

PPRODUUTO

FFORMA Velocidade: período inicialDO

T

p

Tempo

CINÉTICA ENZIMÁTICACINÉTICA ENZIMÁTICAEfeitos de [I] na Velocidade de Reação

INIBIÇÃO ENZIMÁTICAINIBIÇÃO ENZIMÁTICAEsquema Cinético

TIPOS DE INIBIDORESPlanejamento de FármacosPlanejamento de Fármacos

INIBIÇÃO ENZIMÁTICAINIBIÇÃO ENZIMÁTICAMecanismo de Ação

Síti AtiSítio AtivoInibidorCompetitivo

Substrato

Produto

ENZIMA(ALVO)

InibidorNão-competitivo

Inibidores Enzimáticos Reversíveis

E E S E + P

E I

substrato S inibidor competitivo I

INIBIÇÃO COMPETITIVAINIBIÇÃO COMPETITIVAMecanismo de Ação

ProdutoProduto

Enzima

Substrato

Inibidor

INIBIÇÃO COMPETITIVAINIBIÇÃO COMPETITIVAMecanismo de Ação

INIBIÇÃO COMPETITIVAINIBIÇÃO COMPETITIVAMecanismo de Ação

kk1E + S ES E + P

k2k1k-1

IKi

EI

INIBIÇÃO COMPETITIVAINIBIÇÃO COMPETITIVAMecanismo de Ação

Gráfico de duplo-recíproco para inibição competitiva na ausência ([I] = 0) e emconcentrações crescentes de I ([I]1 < [I]2 < [I]3).

Exemplos de Inibidores Enzimáticos Competitivos na Terapêutica

Fármaco Enzima Alvo Indicação

Lovastatina, Pravastatina HMG-CoA Redutase Redutor de Colesterol Atorvastatina outrasAtorvastatina, outras

Captropil, Enalapril Enzima Conversora Hipertensão de Angiotensina

Saquinavir, Indinavir Protease de HIV AIDSRitonavir

Viagra, Levitra, Cialis Fosfodiesterase 5 Disfunção Erétilg , , ç

Metotrexato Diidrofolato Redutase Câncer, Infecções Bacterianas