NEFROPATIA MEMBRANOSA

NEFROPATÍA MEMBRANOSA

MARCELA CASTELLANOSNEFROLOGÍA PEDIATRICA

Enfermedad glomerular debida a depósitos suepiteliales y activación del complemento

resultando en injuria del podocito y proteinuria.

NEFROPATÍA MEMBRANOSA

NEFROPATÍA MEMBRANOSA

ISKDC

• Incidencia 1.5% SN

Moxey-Mims et al. • 1% 1–12 a • > 22% 13 -19 a

Edad media: 7-12a

No distribución específica de género

40% ERT a 10 años

ML Engrosamiento uniforme de la pared capilar Depósitos de CI subepiteliales

IFI Depósitos granulares de IgG

ME Depósitos electrodensos

NEFROPATÍA MEMBRANOSA

S nefrótico- proteinuria asintomática <5% (SN) Secundarias:

Infecciones LES Deficiencia C4 Deficiencia IGA

NEFROPATÍA MEMBRANOSA

Shina Menon. Membranous nephropathy in children: clinical presentation and therapeutic approach. Pediatr Nephrol (2010) 25: 1419-1428.

CAUSAS GENERALES CAUSAS ESPECIFICAS

INFECCIONES Hepatitis BHepatitis CEstreptococoMalariaEsquistosomiasisSífilisLepraTBCMV

DROGAS CaptoprilClopidogrelPenicilinaminaAINESMercurioOro

ENF AUTOINMUNES LESArtritis ReumatoideTiroiditis AutoinmuneSjogrenEnf tisular conectiva mixta

NEOPLASIAS Carcinoma de vejiga, seno, páncreas, próstata.Malignidades hematológicas: Linfoma, Leucemia Linfocítica crónica.

OTRAS DMSarcoidosisAnemia Células falciformes.Trasplante hematopoyético de células madre.Post trasplante renal

Proteinuria Hematuria microscópica 40−75% SN –NM 16−38% proteinuria rango nefrótico

asintomática Lee et al.

Hematuria macroscópica 40% 19 niños NM en Sur Corea

HTA

NEFROPATÍA MEMBRANOSA

Membranous nephropathy: not just a disease for adultsPediatr Nephrol Dic 2013

Múltiples depósitos electro densos superficie subepitelial de la pared glomerular entre podocito-procesos podocitarios

Ehrenreich- Churg

• 4 estadios NM • Localización de depósitos densos ME

NEFROPATÍA MEMBRANOSA

ESTADIO 1• Pequeños depósitos electro-densos distribuidos en el lado

epitelial sin engrosamiento MBG.

ESTADIO 2• Depósitos mas grandes y extensos con formación de picos

en MB entre los depósitos, engrosamiento MBG

ESTADIO 3• Combinación estadio 2, con depósitos grandes

intramembranosos ESTADIO 4• Incorporación de depósitos en la MBG e irregular

engrosamiento y disolución MBG

NEFROPATÍA MEMBRANOSA

Causas 2rias mas comunes en niños 36-75% Estudio coreano 75%: pero x alta prevalencia de

HBV 20% adultos Importante diferencia 1ria -2ria

Diferente tratamiento Diferente pronostico Indicios clínicos e histopatológicos.

NEFROPATÍA MEMBRANOSA

Histológicos: LES: ML :

Proliferación endocapilar-mesangial IFI:

“full-house” Patrón tinción Ig: C1q –no-IgG4 ME:

Inclusiones tubuloreticular dentro de las cell endoteliales

NEFROPATÍA MEMBRANOSA

H. Debiec. Immunopathogenesis of membranous nephropaty: an update. Semin Immunopathol. 2014

Inmunofluorescencia: IgG y C3

IgG4 en idiopática IgG1,2,3 en 2daria

Localización depósitos densos:

1ria • Depósitos subepiteliales-intramembranosos.

2rio (medicamentos-oro)• Depósitos subendolteliales • < subepiteliales

NEFROPATÍA MEMBRANOSA

PATOGÉNESIS

Heymann nefritis • Antígeno contra el podocito (megalina)

sirve como blanco a los anticuerpos circulantes llevando a la formación in situ de complejos inmunes.

BSA catiónico (Border et, al.)• Depósitos subepiteliales IgG• Proteinuria mas severa

NEFROPATÍA MEMBRANOSA

TRES TEORÌA

S

Nefropatía membranosa aloinmune neonatal: Ag nefrilisina

(endopeptidasa neutral)

Madre < ENP Aloinmunizaci

ón durante embarazo

NEFROPATÍA MEMBRANOSA

• PLA2R1 (rec secretor de fosfolipasa A2 , tipo M)

• Auto ac antiPLA2R-podocitoPLA2R Glicoproteína

transmembrana

Especifico en NM idiopática Acs contra PLA2 R1 en 60 –

80% Títulos de estos Acs se usan

como respuesta a tto Títulos altos como riesgo de

recaídas después de tto

PLA2R

ELISA Especificidad anti-PLA2R para NM cercana 100% Sensibilidad 70 - 80 %

< prevalencia Anticuerpos anti -PLA2R en formas secundarias NM

Marcadores pronósticos >niveles < remisión espontanea > deterioro

función renal Monitorización enfermedad-tratamiento

PLA2R

10-40 % de las perdidas de injertos esta asociada a recurrencia de NM

• No todos recurren• 50 – 83% de recurrencias se asocian > Acs-PLA2R

Títulos de Acs-PLA2R previos a trasplante pueden predisponer a recurrencias

• Diferente mecanismo relacionado aloimnmunización

NM Novo ausencia en BX –niveles Ac anti PLA2R

PLA2R-RECURRENCIA

*Se analizó el valor predictivo de la dinámica de estos anticuerpos en respuesta clínica. 2000-2013• Midieron niveles AC PLAR2 antes-durante tto 79 ptes con 2

regímenes de inmunosupresión (CF+Esteroides (26) vs Tacrolimus asociado a rituximab(53))

• 2 grupos reducción en niveles de Ac 3 y 6 meses precediendo y prediciendo rta clínica

• Títulos dinámicos de Ac útil para predecir rta clínica

Aldosa reductasa

Superóxido dismutasa-2

Alfa – enolasa (no especifica de NM)

LCAT (lecitin-colesterol acetil transferasa)

OTROS Ag

BSA Catiónico Desarrollo NM en < 5 años > niveles suero Ac anti-BSA (

IgG1- IgG4) Subtipo Nmi, causada por

inmunización contra ag exógenos alimentos

> fuente BSA leche vaca Otros Ag alimentarios

involucrados(>permeabilidad BI-gastroenteritis)

NM BSA tener en cuenta en niños pequeños

Tto eliminación de la dieta proteína causante

ATIGENOS EXÓGENOS

Activación complemento

Formación complejo de ataque C5b–9

Activan fosfolipasas, quinasas,COX, FT –Citoquinas

Expresión NADPH oxidoreductasa Especies reactivas

de O2 Daños de los

lípidos podocitos- Proteínas membranas – componente MBG

Injuria complemento

Formación de depósitos inmunes subepiteliales

Activación complemento

Producción prostanoides,

proteasas, especies

reactivas de oxígeno, matriz extracelular, y

citoquinas

Inserción C5b-9 membrana podocito

disociaci

ón actina-nefrina

Separación

pododictos

Especies reactivas de O2

Inician peroxidación

lipídica –degradación MBG

colágeno IV

> laminina-colágeno I-IV acumula MEC

Engrosamiento-picos –MB

MN recurre 10-30% ptes postrasplante

• 10-24 meses

NM de novo 2-9% injertos renales

• 24-36 meses• Mediado por Ac

Nefropatía membranosa pos trasplante

PRONÓSTICO

Datos extrapolados de adultos debido a baja incidencia en niños.

• Remisión espontanea• Proteinuria persistente con buena función renal• Progresión a ERC

En adultos igual en:

• NAPRTCS 2008: NM es responsable de • 0.4% de niños en diálisis• 0.5% niños con ERC

Niños tienden a tener mejor pronostico

Shina Menon. Membranous nephropathy in children: clinical presentation and therapeutic approach. Pediatr Nephrol (2010) 25: 1419-1428.

FACTORES PREDICTIVOS

ADULTOS

• Proteinuria subnefrótica + mujeres= remisión espontanea• Hombres, > 50 años, Proteinuria masiva, Compromiso de función renal al

inicio, Compromiso túbulo-intersticial, esclerosis glomerular segmentaria

=Pobre pronóstico

• Supervivencia a 10 años• 100% en remisión completa• 90% en remisión parcial• 45% en NO remisión

Shina Menon. Membranous nephropathy in children: clinical presentation and therapeutic approach. Pediatr Nephrol (2010) 25: 1419-1428.

FACTORES PREDICTIVOS

INFANCIA (estudios contradictorios)

• Buen pronóstico• Edad < 9 años + normotensión al diagnostico ??

• Mal pronóstico• Estadio 3 y 4: > progresión a ERC ??

Shina Menon. Membranous nephropathy in children: clinical presentation and therapeutic approach. Pediatr Nephrol (2010) 25: 1419-1428.

Tratamiento

Membranous nephropathy in children: clinical presentation and therapeutic approach.Pediatr Nephrol (2010)

NM

PROTEINURIA RANGO NO NEFROTICO

IECAS, dieta, Diuréticos, no

inmunosupresión

NEFROTICO

Corticoides 12

semanas BX

Agentes alquilantes (CF 2mg/kg/día 12 semanas max 200mg/kg)+ corticoides días alternos

Inhibidores calcineurina

Rituximab

MMF

ACTH

Membranous nephropathy: not just a disease for adultsPediatr Nephrol Dic 2013

Membranous nephropathy in children: clinical presentation and therapeutic approach.Pediatr Nephrol (2010)

*20 pacientes 40-80 u sc 2 veces a la semana*pobre rta a < dosis de ACTH

*18 adultos SN TFG 30 mL/min , 10 NM, 3 GNMP, 3 ECM , GFS• ACTH 1mg IM 1 vez a la semana x 12 meses • * 6 completa remisión (33%), 4 remisión parcial (22%)• *2 completa remisión a los 36 meses de seguimiento* 3 recaída SN,

*1 proteinuria no nefrótica

KDIGO

Recomendamos que se inicie tratamiento (esteroides e inmunosupresores) SOLO en los pacientes con Sind Nefrótico Y cuando se encuentre UNO de las siguientes condiciones: Proteinuria persistente > 4g/día, Persistencia > 50% del valor basal Y Que no muestre disminución progresiva durante el manejo con AntiHTA y Anti-proteinuricos por al menos 6 meses (1B)

Presencia de síntomas asociados al Sd Nefrótico Severos, incapacitantes o que amenacen la vida (1C)

Elevación => 30% de la CrS dentro de los 6 – 12 meses post dx PERO que la eTFG No esté < 25 – 30 mil/min/1.73 Y que este aumento de CrS no esté explicada por las complicaciones superpuestas. (2C)

Pacientes con CrS persistentemente > 3.5 mg/dl o eTFG < 30 mil/min/1.73 Y

con reducción marcada del tamaño renal pueden NO ser sometidos a terapia

inmunosupresora (no calificada)

Terapia inicial en NM idiopática

• Recomendamos que la terapia inicial sean 6 meses de ciclos mensuales alternantes de corticoides iv + corticoides orales y agentes alquilantes (1B)

• Recomendamos ciclofosfamida en lugar de clorambucil (2B)• Recomendamos que los pacientes sean manejados de manera

conservadora por al menos 6 meses luego de completar el régimen inicial, a menos que haya deterioro de la funcion renal. (1C)

Terapia inicial en NM idiopática

• Repetir biopsia solo si hay deterioro rápido de la función renal, en ausencia de proteinuria masiva (no calificada)

• Ajustar dosis de agentes alquilantes según edad y eTFG (no calificada)

Tratamiento de NM idiopática en niños

• Sugerimos que se sigan la recomendaciones para adultos (2C)

• Sugerimos que no se administren mas de un ciclo de corticoide / agente alquilante (2D)

NM idiopática es poco común en niños y usualmente se presenta como sd nefrótico o proteinuria asintomática.

Contribuye a < del 5% de casos de SD nefrótico

La mayoría de los casos > 75% son secundarias a infecciones virales crónicas Hepatitis B, enfermedades autoinmunes (LES, tiroiditis) o medicamentos

J. Hofstra. Treatment of idiopathic membranous nephropahy. Nature reviews. Nephrology. August 2013

J. Hofstra. Treatment of idiopathic membranous nephropahy. Nature reviews. Nephrology. August 2013