Nefropatia Diabética

NEFROPATIA DIABÉTICA

Universidade Federal de GoiásHospital das ClínicasServiço de Endocrinologia

Fernanda Maryelli Faria Ribeiro

INTRODUÇÃO

Causa líder de IRC em pctes que iniciam TRS A incidência de nefropatia diabética entre os

pctes que iniciam TRS dobrou de 1991 para 2001 Aumento da prevalência DM 2 Maior longevidade dos DM

ETIOLOGIA DA INSUFICIÊNCIA RENAL CRÔNICA

Diagnóstico 1987 1997

2005

Glomerulonefrite Crônica 36,5% 27,5%

13,0%N.T.I.C. / P.N.C. 16,5% 11,0% 9,0%

Nefroesclerose 10,8% 16,8% 27,1%Diabetes Mellitus 8,1% 13,0% 22,3%

D. Renal Policística 6,7% 3,0% 5,4% Nefropatia Lúpica 4,7% 1,3% 2,1% Outros 1,7% 4,6% 12,1%Indeterminado 15,0% 22,8% 9,0%

INTRODUÇÃO - PREVALÊNCIA

DM 1Microalbuminúria

33% com 18 anos de doença

Macroalbuminúria 30 a 40% com pico de incidência com 15 a 20 anos de

dça

DM 2Microalbuminúria –

Incidência - 2% ao ano Prevalência após 10 anos – 25%

Macroalbuminúria – 20%

FATORES DE RISCO A ND ocorre em 40% dos pctes diabéticos, mesmo com

hiperglicemia mantida por vários anos Suscetibilidade genética Etnia

Maior prevalência entre afro americanos, asiáticos e americanos nativos do que em caucasianos

Hipertensão A própria microalbuminúria e proteinúria induzem

progressão da dça renal A albumina induz lesão glomerular pela ativação de

fatores inflamatórios locais Dislipidemia / Tabagismo Conteúdo protéico da dieta Hiperfiltração glomerular

FISIOPATOLOGIA

HiperglicemiaVias intracelulares de metabolização da

glicose levam a produção de fatores de crescimento, citocinas

Proliferação de células mesangiais e produção excessiva de componentes da matriz extracelular (fibronectina, laminina, tenascina e colágeno)

Esclerose glomerular

AGEs: Produtos avançados de glicação não-enzimática; RAGEs: receptores para os AGEs; EROS: Espécies reativas de oxigênio; PARP: Poli(ADP-ribose) polimerase; GADPH:gliceraldeído-3-fosfato; DAG: Diacilglicerol; PKC: proteína quinase C; MEC: matriz extra-celular.

PATOLOGIA Espessamento da MBG

Expansão mesangial – depósito material amorfo PAS + :

Homogêneo Nodular – Kimmelstiel - Wilson

Glomeruloesclerose

Depósitos hialinos em arteríolas glomerulares

Fibrose túbulo-interticial

FASES DA NEFROPATIA DIABÉTICA

1. Hiperfiltração

2. Microabuminúria

3. Proteinúria

4. IRC

CORRELAÇÃO FUNCIONAL / MORFOLÓGICA

SCREENING

Qdo realizar? DM 2

Ao diagnóstico DM 1

5 anos após o diagnóstico Antecipar se houver controle glicêmico ruim Se adolescente – ao diagnóstico

SCREENING

Medir excreção de albumina em amostra isolada de urina Concentração de albumina – mg/l Razão albumina/ creatinina- mg/g de creatinina

Se normal – repetir anualmente Se anormal deve ser confirmada por 2

ou 3 exames com intervalo de 3 a 6 meses

Condições que aumentam a excreção de albumina ITU, hematúria, febre, dças sistêmica aguda, exercício físico, controle glicêmico ruim, HAS descontrolada e ICC

descompensada

SCREENING E DIAGNÓSTICO -MICROALBUMINÚRIA

SCREENING E DIAGNÓSTICO -MICROALBUMINÚRIA

Fator de risco para dça cardiovascular Taxa de progressão de micro para

macroalbuminúria DM1: 30 a 45% em 10 anosDM2: 2,8% / ano

Alguns podem regredir para normoalbuminúria

SCREENING E DIAGNÓSTICO Embora a microalbuminúria seja uma fase que antecede

perda de função renal, alguns pacientes podem ter diminuição no clearance de creatinina mesmo sem microalbuminúria

Portanto estimar a TFG periodicamente também faz parte do screening de nefropatia

Clearance de creatinina – urina de 24 h Estimativa –

Cockroft-Gault MDRD

Valor referencial – adultos jovens – 90 a 130 ml / min idosos - queda de 10 ml/min/ década após os 50 anos

SCREENING E DIAGNÓSTICO

Estimativa do clearance Fórmulas

Cockroft-Gault (140 – idade ) x peso X 0,85 (se mulher)

72 x Cr

Falhas: superestima TFG em obesos e pessoas com edema

MDRD: Fórmula recomendada pela NKF 186 x [Cr -1,154 x idade – 0,203 x 0,742 (se mulher) x 1,210

(se afro americano)]

É mais acurada para pctes com insuficiência renal moderada a avançada

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL Em alguns casos o diag é fácil

DM 1 com mais de 10 anos de diabetes com retinopatia

DM 2 com proteinúria com retinopatia Diagnóstico incerto

DM 2 sem retinopatia até 28% dos DM2 com nefropatia diabética não

tem retinopatia Qdo realizar BX renal?

DM 1 com diabetes de curta duração e proteinúria e / ou rápido declínio da função renal, principalmente se não houver retinopatia

No DM 2 os critérios são menos claros Hematúria, proteinúria > 1 g sem retinopatia

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

Prevalência de dça renal não diabética no DM2 – 12 a 38%

PERDA DE FUNÇÃO RENAL

DM1 com macroalbuminúria Taxa de declínio da função renal

1,2 ml /min/mês sem tto – 14,4 ml/min/ano

No DM 2 é variável 0,5 ml / min/mês - 6 ml/min/ano

Qdo Cl Cr < 30 ml/min – encaminhar ao nefrologista

PREVENÇÃO

PREVENÇÃO

Controle glicêmico intensivo DCCT - tto intensivo diminuiu incidência de

microalbuminúria em 39% UKPDS – redução de 30% no tto intensivo

Conclusão Manter A1C < 7%

PREVENÇÃO

Controle pressóricoO tto da HAS reduz dramaticamente o

risco cardiovascular e de eventos microvasculares em diabéticos

40% dos DM1 e 70% dos DM2 com normoalbuminúria tem PA > 140/90

UKPDS Redução na PAS de 155 p/ 144 reduziu risco de

microalbuminúria em 29% Conclusão

Manter PA < 130 /80 em todos diabéticos

PREVENÇÃO

Controle da dislipidemia LDL < 100 mg/dl em todos diabéticos

Cessar tabagismo

TRATAMENTO

TRATAMENTO

BLOQUEIO DO SRAA

BLOQUEIO DO SRAA

Efeito renoprotetor independente da redução na PA Diminuição da pressão intraglomerular e fluxo de

proteínas pelo túbulo proximal Diminui microalbuminúria e taxa de progressão

de Malb para outros estágios

BLOQUEIO DO SRAA

Meta análise com 698 DM1 não hipertensos com microalbuminúria O IECA diminuiu o risco de progressão para

macroalbuminúria em 60% e aumentou a chance de regressão para normoalbuminúria

ARA II – ibersartan 300mg em 590 DM 2 hipertenso com Malb diminuiu risco de progressão para

macroalbuminúria em 70% após 2 anos Regressão para normoalbuminúria em 34%

O uso de IECA ou ARAII é recomendado como 1 ª linha de tto para DM 1 e 2 com microalbuminúria, mesmo nos normotensos

BLOQUEIO DO SRAA

Após introdução de IECA e ARAII pode ocorrer até 35 % de aumento da Cr sérica, com estabilização em 2 meses – não interromper o uso.

BLOQUEIO DUAL

Mogensen et al:(CALM) study. BMJ 321:1440–1444, 2000 Desenvolveu novo conceito de duplo bloqueio do SRAA IECA e ARAII inibem o SRA em diferentes locais e a

combinação dos dois pode ter efeito aditivo na renoproteção

Candersatan 16mg/dl + lisinopril 20mg/dia em DM 2 hipertensos

foram mais efetivos em reduzir a PA e Malb do que qq droga sozinha

BLOQUEIO DUAL Sem benefício Hypertens Res 2007 – Abe

et al Japão – não encontrou

vantagens com o uso do bloqueio duplo

Kidney Int 2007;72:879–885 – IMPROVE trial Não mostrou vantagem do

bloqueio duplo com ibersatan e ramipril X ramipril na redução de albuminúria em hipertensos de alto risco

Efeito benéfico MacKinnon et al :Am J Kidney

Dis 2006;48:8–20 16 estudos com 654 pcte

comparando bloqueio duplo com cada agente isolado

Concluíram que o duplo bloqueio foi seguro nos pctes dça renal proteinúrica e provocou redução adicional de proteinúria

Curta duração, n pequeno. Kunz et al: Ann Intern Med

2008;148:30–48 Metaanalise – estudos

pequenos, curta duração A combinação teve benefício

adicional na redução da proteinúria nos primeiros 4 meses, mas este efeito foi eliminado entre 5 a 12 meses.

Dual Blockade of the Renin-Angiotensin System in Diabetic Nephropathy DIABETES CARE, VOLUME 32, SUPPLEMENT 2, NOVEMBER 2009

BLOQUEIO DUAL

ONTARGET N Engl J Med 2008;358:1547–1559 25mil pcts randomizados para uso de

telmisartan, ramipril ou a combinação de ambos. Seguimento – 56 meses O bloqueio duplo não teve benefício adicional e

obteve mais eventos adversos: hipotensão, síncope e disfunção renal


BLOQUEIO DUAL - ESPIRONOLACTONA

Schoedt et al O acréscimo de Espironolactona 25 mg

provocou diminuição adicional na Malb em 32% após 2 meses.

Am J Kidney Dis 2008;51:199–211 – revisão sistemáticaA adição de bloqueador de aldosterona a

IECA ou ARAII reduz albuminúria significativamente

A segurança desta associação não é determinada


BLOQUEIO DUAL - ALISKIRENO

Provavelmente é equipotente para redução de proteinúria

Poucos estudos a longo prazo


BLOQUEIO DUAL

“However, despite numerous studies, there is no real evidence that using double blockade offers an advantage in clinically relevant end points over the already time-honored single RAS blockade in combination with thiazide diuretics and calcium channel blockers.”


TTO DA HAS

Tto agressivo da hipertensão reduz proteinúria e a diminuição da TFG

Geralmente são necessários 3 a 4 antihipertensivos para atingir o alvo

Se PAS >20 mmHg do alvo ou PAD> 10 mmHg – iniciar tto com 2 agentes

IECA ou ARAII + dose baixa de tiazídico ou furosemida se Cl Cr < 30

ml/min

TTO DA HAS

Se HVE – preferência por ARAII Bloq de canal de cálcio

Pode ser adicionado para controle pressórico Só acrescentar se já estiver usando IECA ou ARAII,

pois isoladamente pode aumentar a proteinúria Beta bloqueador

Úteis em caso de DAC – diminui evento cardiovascular em pctes com FC basal > 84 bpm

DIETA Restrição protéica – 0,6 a 0,8 g /Kg /dia Trocar carne vermelha por carne de frango

reduziu Malb em 46% Reduziu LDL e apolipoproteína B

A gordura poliinsaturada tem efeito benéfico sobre a função endotelial e também pode reduzir Malb.

Mecanismos – melhora do perfil lipídico e hemodinâmica glomerular

ANEMIA

É fator de risco para progressão da dça renal e retinopatia

Alvo de Hb – entre 12 e 13 Iniciar EPO qdo Hb< 11

NOVAS ESTRATÉGIAS EM ESTUDO Inibidor da proteína kinase C

Altas doses de tiamina Retarda o desenvolvimento de Malb por diminuir a ativação da

Proteína Kinase C, diminuir a glicação de proteínas e stress oxidativo

Ruboxistaurin Inibidor da prote´na Kinase C b Normalizou TFG, diminui Malb Melhorou lesões glomerulares

Inibe a formação dos AGE ALT-711

Quebra os produtos finais de glicação avançada Reduz Malb, PA e lesões renais

Pimagedine – inibidor dos produtos finais de glicação de 2ª geração

Sulodexide – glicosaminoglicano

BIBLIOGRAFIA 1 – Bases moleculares da glomerulopatia diabética. ABEM 2007 51-

6 2- Diabetic nephropathy: Diagnosis, prvention and treatment.

Diabetes Care volume 28, n1, january, 2005. 3 – Diabetes nephropathy. Diabetology &metabolic syndrome

2009, 1:10 4- Dual blockade of the renin-angiotensin system in diabetic

nephropathy. Diabetes Care, vol 32, supplement 2, november, 2009

5 – Telmisartan, ramipril, ou both in patients at high risk for vascular events. The ONTARGET investigators. NEJM 358,15. April, 10, 2008

6 – Aliskiren combined with losartan in type 2 diabetes and nephropathy. NEJM 358, 23 June, 5, 2008

7 – Renin angiotensin aldosterone system blockade in diabetes. Role of direct renin inhibitors. Postgraduate Medicine: volume 121, n3

Education

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