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Novos conceitos no manejo da artrite reumatoide:
amplo controleClaiton Viegas Brenol, MD, PhD
Professor Adjunto do Departamento de Medicina Interna
FAMED – UFRGS - Serviço de Reumatologia - Hospital de Clínicas de Porto Alegre
claiton.brenol@gmail.com
Potenciais conflitos de interesse
• Abbott: consultor científico - palestrante
• Bristol Myers Squibb: pesquisador clínico – palestrante
• Merck Sharp & Dohme: pesquisador clínico - consultor científico
• Pfizer: pesquisador clínico
• Roche: pesquisador clínico - palestrante
Artrite reumatoide
• Doença inflamatória sistêmica, crônica, de etiologia desconhecida
• Caracterizada por:
– Destruição articular progressiva
– Perda da capacidade funcional
– Perda da qualidade de vida
• Prevalência: 0.5 –1% da população
• Ocorre 2 a 3 vezes mais em mulheres
• Pico de incidência entre 45 e 65 anos (mulheres 4x)
• Diminuição da sobrevida em até 10 anos
Kelley, W.N., et al, C.B. eds., Textbook of Rheumatology.2009
Kirwan, J Rheumatol 1999;26:720
0 5 10 15 20 25 30Duração da doença (anos)
Inicial Intermediária Avançada
O que são biológicos?
• Drogas que contêm proteínas derivadas da biotecnologia como substância ativa
• Revolucionaram o tratamento da artrite reumatóide:
- Modificação da história natural da doença
- Melhora da qualidade de vida
- Manutenção da produtividade no trabalho, atividades de lazer e desempenho social
Strand V, Singh JA. Drugs. 2010;70(2):121-45.
Complexo processo de manufatura
Biorreatores
Escalonamento
e produção de grandes
quantidades
Estabelecimento por engenharia
genética de células que produzem o
produto
Clonagem no
Vetor de DNA
Transferência na
célula do
hospedeiro
Célula de bactéria
ou mamífero produz
proteína
Vetor de DNA
GeneHumano
Processo de finalização e
purificação
Formulação
O processo é o produto
APC
T
MHCAntígenoTCR
CD 80/86CD 28
Linfócito B
ativadoMacrófago
ativado
Autoanticorpos (FR)
RANK-L TNFIFN IL-2
IL-6 / TNF α / IL-1IL-6
CTLA4Abatacepte
EtarnecepteGolimumabeInfliximabe
AdalimumabeCertolizumabe
Rituximabe
Tocilizumabe
Consenso de Diagnóstico. Rev. Brasileira de Reumatologia, 2011.
Acometimento articular (0-5)
1 grande articulação 0
2-10 grandes articulações 1
1-3 pequenas articulações (grandes não contadas) 2
4-10 pequenas articulações (grandes não contadas) 3
>10 articulações (pelo menos uma pequena) 5
Sorologia (0-3)
FR negativo E ACPA negativo 0
FR positivo OU ACPA positivo em baixos títulos 2
FR positivo OU ACPA positivo em altos títulos 3
Duração dos sintomas (0-1)
<6 semanas 0
≥6 semanas 1
Provas de atividade inflamatória (0-1)
PCR normal E VHS normal 0
PCR anormal OU VHS anormal 1
Pontuação maior ou igual a 6 é necessária para classificação definitiva de um
paciente como AR
Quem deve ser testado?
Paciente com pelo menos uma articulação com sinovite clínica definida (edema).*
Sinovite que não seja melhor explicada por outra doença.
*Os diagnósticos diferenciais são diferentes em pacientes com diferentes apresentações, mas podem incluir condições tais como lúpus eritematoso sistêmico, artrite psoriática e gota. Se houver dúvidas quanto aos diagnósticos diferenciais relevantes um reumatologista deve ser consultado.
O que valorizar no diagnóstico?
• Fator reumatóide
– Não exclui (FR negativo ocorre em 25 % dos pacientes)
– Anticorpo antipeptídeo cíclico citrulinado (anti-CCP) é indicado nos pacientes com FR
negativo (mais específico que o FR) ou dúvida diagnóstica
• Provas inflamatórias (velocidade de hemossedimentação, proteína C reativa)
– Resultados normais não excluem atividade articular
• Rx de mãos e pés (AP+oblíquo)
– Ausência de erosões não exclui doença em pacientes com menos de 2 anos de
evolução ou tratados com DMCDs desde o ínício dos sintomas
– Ressonância magnética ou ultrassonografia com presença de sinovite ou erosões
pode confirmar o diagnóstico (treinar reumatologistas e radiologistas)
EDEMA DOR
0 _______________________________________________ 100
Sem Atividade Extrema Atividade
Pinheiro CG. Rev. Brasileira de Reumatologia 2007
.
Escores de atividade
Prevoo ML. Arthritis Rheum 1995, 38:44-48
Aletaha D. Arthritis Res Ther 2005, 7:R796-R806
Índice Estado de atividade de doença Definição
SDAI Remissão < 5
Atividade de doença baixa < 20
Atividade de doença moderada < 40
Atividade de doença alta > 40
CDAI Remissão < 2,8
Atividade de doença baixa < 10
Atividade de doença moderada <22
Atividade de doença alta >22
DAS28 Remissão < 2,6
Atividade de doença baixa < 3,2
Atividade de doença moderada < 5,1
Atividade de doença alta > 5,1
Algoritmo de tratamento
Smolen et al, Ann Rheum Dis 2010;69:631-7.
AR ativa
Meta principal
Meta alternativa
RemissãoRemissão
sustentada
Baixa atividade de doença
Baixa atividade sustentada
Ajustar tratamento conforme atividade de
doença
Ajustar tratamento conforme atividade de
doença
Ajustar tratamento se reativação
Usar índice composto de atividade de
doença a cada 3-6 meses
Avaliar atividade de doença a cada 3-6
meses
Ajustar tratamento se reativação
Current evidence for a strategic approach
to the management of rheumatoid arthritis
Knevel, R et al. Ann Rheum Dis 2010 69: 987-994.
Monoterapia: MTX- até 20 -30 mg/semana – troca para parenteral na falha
Combinação de DMCD sintéticos
Troca entre os DMCD sintéticos
Excepcionalmente em pacientes com fatores de
mau prognóstico Associação DMCD
sintético + biológico, após falha a DMCD
sintético (preferencialmente MTX)
Em todas as fases:Prednisona até 15
mg/dia ou equivalente(Usar pelo menor tempo
possível)Corticoide intra-articulare/ou anti-inflamatórios
não hormonais e analgésicos
Pri
mei
ra li
nh
a
Intolerância ao metotrexatoResposta parcial ao metotrexato
Falha após 3 meses
Falha após 3-6 meses
Fluxograma de tratamento da AR
Sociedade Brasileira de Reumatologia, 2012
DMCD sintético (preferencialmente MTX) + DMCD biológica - anti-TNF
como primeira opção- ou TOCI ou ABA)
DMCD sintético (preferencialmente MTX) +
DMCD biológica (anti-TNF ou abatacepte ou rituximabe ou
tocilizumabe a critério médico)
Segu
nd
a lin
ha
Terc
eira
lin
ha
Falha após 3-6 meses
Falha após 3-6 meses
Sociedade Brasileira de Reumatologia, 2012
Classificação Brasileira Hierarquizada
de Procedimentos Médicos
• Terapia imunobiológica intravenosa
– Definição: infusão de imunobiológico assistida pela equipe médica
• Ambulatorial
– 2.01.04.39-1 Terapia imunobiológica intravenosa (por sessão)
• Hospitalar
– 2.02.04.16-7 Terapia imunobiológica intravenosa (por sessão)
• Porte: 4 C
Terapia imunobiológica intravenosa: critérios da ANS
• Refratários ao tratamento convencional por um período mínimo de três meses com
pelo menos dois esquemas utilizando drogas modificadoras do curso da doença
(DMCDs) de primeira linha, de forma seqüencial ou combinada
• Pacientes com índice de atividade da doença maior que :
– 10 pelo CDAI (Índice Clínico de Atividade da Doença)
– 20 pelo SDAI (Índice Simplificado de Atividade da Doença), ou
– 3,2 pelo DAS 28 (Índice de Atividade da Doença - 28 articulações)
RESOLUÇÃO NORMATIVA - RN Nº 262, 1/8/2011.
Amplo Controle da Artrite Reumatoide
Tratamento evoluiu do controle isolado dos
sintomas para um modelo holístico que pretende
impedir a progressão do dano estrutural,
preservar a funcionalidade e normalizar a
qualidade de vida.
Katz S et al. Comprehensive Outpatient Care in Rheumatoid Arthritis. A Controlled Study. JAMA 1968;206(6):1249-1254.Duff IF et al. Comprehensive management of patients with rheumatoid arthritis some results of the regional arthritis control program in
Michigan. Arthritis Rheum 1974;17:635–645.
COMPREHENSIVE DISEASE CONTROL
AMPLO CONTROLE DA DOENÇA
Amplo Controle da Artrite Reumatoide
PILARES DO AMPLO CONTROLE DA ARTRITE REUMATOIDE
ÍNDICES ATIVIDADE
DOENÇA
ESCORES
RADIOGRÁFICOS
ESCALAS
HAQ, EQ5D, etc.
SUPRIMIR
INFLAMAÇÃO
INIBIR DANO
RADIOGRÁFICO
PRESERVAR
FUNÇÃO e
QoL
Estudo OPTIMA
Kavanaugh et al. ACR2010, 1791. Kavanaugh A et al. Ann Rheum Dis (2012).doi:10.1136/annrheumdis-2011-201247.
PRINCIPAIS CRITÉRIOS DE INCLUSÃO
Adultos ≥18 anos com AR (critérios de classificação ACR/revisão de 1987);
Duração da doença <1 ano;
DAS28 >3,2;
CAD 68 ≥8 e CAE 66 ≥6;
VHS ≥28 mm/h ou CRP ≥1,5mg/dl;
FR+ ou anti-CCP+ ou >1 erosão.
PRINCIPAIS CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO
Exposição prévia a anti-TNF;
Exposição prévia a outra DMCD biológica;
Tratamento prévio com >2 DMCDs;
Tratamento prévio com MTX;
Tratamento IA ou parenteral com corticosteroides nas 4
semanas anteriores à triagem.
Estudo OPTIMA
Kavanaugh A et al. Ann Rheum Dis (2012).doi:10.1136/annrheumdis-2011-201247.
DAS28<3,2
Sem. 22-26
ADA 40 mg
c2sem + MTX *
n=466
DAS28<3,2
Sem. 22-26
MTX *
n=460
Aberto ADA 40 mg c2sem + MTXNão
n=259
Sim MTX
n=112(24.3%)
Período 1
26 Semanas
Período 2
52 semanas
0 26 78
Não Aberto ADA 40 mg c2sem + MTX
n=348
MTX n=102
Sim
n=207(44.4%)
ADA 40 mg c2sem + MTX
n=105
Desfecho
primário de
eficácia**
** DAS28 <3,2 + DmTSS <0,5 e
HAQ <0,5 na sem 78
BRAÇO 2
ADA+MTX mantidos
BRAÇO 3
ADA+MTX RI /
ADA+MTX
BRAÇO 4
MTX mantido
BRAÇO 5
MTX RI / ADA+MTX
BRAÇO 1
ADA+MTX / MTX
Amplo Controle da AR no Estudo OPTIMA
29,7%
16,1%
P<0,0010
20
40
60
80
100
Pa
cie
nte
s (%
)
DAS28 (PCR) <3,2HAQ-DI < 0,5∆mTSS ≤ 0,5
PACIENTES QUE ALCANÇARAM AMPLO CONTROLE DA DOENÇA
NA SEMANA 26 (PERÍODO 1)
Humira® (adalimumabe)+MTX
PBO+MTX
Cerca de duas vezes mais pacientes tratados com ADA+MTX
alcançaram amplo controle da doença já na semana 26,
comparados aos pacientes tratados com MTX.
Amplo Controle da AR no Estudo OPTIMA
PACIENTES QUE ALCANÇARAM O AMPLO CONTROLE DA DOENÇA
Humira® (adalimumabe)+MTX
Período 1, N=515
Adição de Humira®
(adalimumabe) após resposta inadequada a 6 meses de tratamento com MTXSemana 52, N=340
Adição de Humira®
(adalimumabe) após resposta inadequada a 6 meses de tratamento com MTXSemana 78, N=348
MTX insuficiente em 26 semanas, a adição de ADA resultou
em uma proporção de pacientes (25%) que alcançaram o amplo controle da doença COMPARÁVEL à dos pacientes
que iniciaram com ADA+MTX (30%)
29,7%
18,4%24,8%
0
20
40
60
80
100
Pa
cie
nte
s (%
)
DAS28 (PCR) <3,2HAQ-DI < 0,5∆mTSS ≤ 0,5
Estudo OPTIMA – semana 78
EULAR 2011 THU 0242 , THU 0251b
Table 1. Outcomes at Week 78 (LOCF unless otherwise specified)
Treatment groupACR20/50/70,
%
DAS28 <3.2,
%
DAS28 <2.6,
%
ΔmTSS ≤0.5,
%*mean ΔmTSS* mean HAQ‡
ADA+MTX(R)/PB+MTX 94/80/65 81 66 89 0.3 0.35
ADA+MTX(R)/ADA+MTX 95/89/77 91 86 81 0.1 0.33
P value 0.72/0.11/0.05 0.04 0.001 0.06 0.69 0.66
Amplo Controle AREstudo OPTIMA
CONCLUSÕES
Amplo controle da doença parece ser uma meta realística;
Tratamento precoce parece aumentar a chance do amplo
controle da doença;
Combinação ADA + MTX proporcionou taxas maiores de
amplo controle da doença após um ano de tratamento, em
comparação com MTX em monoterapia;
Pacientes com resposta insuficiente ao MTX em seis meses
e que receberam terapia combinada com ADA + MTX
alcançaram o amplo controle da doença numa proporção
comparável aos pacientes com AR inicial que já iniciaram
o estudo com a terapia combinada de ADA + MTX.
BiobadaBrasil 06/2014
• 31 centros ativos
• 2.464 pacientes
Brasil• popul.: 200.000.000• área: 8.500.000 Km²• Diversidade de: climas, etnias, educação, renda e acesso à SAÚDE
CONTROLE (N=534)
BIOLÓGICOS TOTAL
(n=1964)
BIOLÓGICO ANTI-TNF (n=1728)
Infliximabe(N=799)
Etanercepte(N=413)
Adalimumabe(N=338)
BIOLÓGICO NÃO Anti-
TNF (N=236)
TuberculoseCasos tuberculose 1 10(0,5%) 10 4 0 6 0
Tb pulmonar 0 5 5 0
Tb disseminada 0 3 3 0
Tb pleural 0 1 1 0
Tb peritoneal 0 1 1 0
Ocorrência tuberculose dos pacientes em
seguimento BiobadaBrasil - 30/06/11
Louzada-Jr, P:
CBR2012
Ocorrência tuberculose dos pacientes em
seguimento BiobadaBrasil em 30/06/11
Incidência Tb em pacientes em uso
de Biológicos = 488 por 100.000
Incidência de Tb em controles =
48,8 por 100.000
Louzada-Jr, P: CBR
2012
Conclusões
• Os imunobiológicos são capazes de induzir a remissão (ausência de atividade
inflamatória) da doença mesmo em casos nos quais os tratamentos tradicionais
falharam, evitando morbidades clínicas e cirúrgicas
• O papel do reumatologista na avaliação e tratamento dos pacientes é essencial, já
que esse é o especialista mais familiarizado com a identificação da doença e com as
drogas atualmente disponíveis, suas indicações e efeitos adversos
• Para a indicação correta dos imunobiológicos é necessário a aplicação de protocolos
terapêuticos atualizados e baseados nos melhores níveis de evidências disponíveis
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