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Fibrose Quística
Núcleo de Estudos de Bronquiectasias
Leiria, 28 Maio 2011
Carlos Lopes
Centro Especializado Fibrose Quística
Fibrose Quística - Agenda
� Introdução
� Epidemiologia
� Centros Especializados
2
� Centros Especializados
� Manifestações Doença
� Técnicas de Diagnóstico
Fibrose Quística - Introdução
• Doença genética letal mais frequente na raça branca
• Doença Multisistémica:
�� PulmãoPulmão
3
• Nas duas últimas décadas:
grandes avanços na terapêutica ► ↑ significativo da sobrevida
�� PulmãoPulmão�� PâncreasPâncreas�� FígadoFígado�� IntestinoIntestino
Mundo: 7 milhões de portadores65 000 doentes
Fibrose Quística - Epidemiologia
Grande variação geográfica e racial
4
Portugal: 1: 37 portadores saudáveis
1: 5500 doentes
±1800
Departamento de Genética
Raça negra
1: 14 000
Raça amarela
Fibrose Quística - Epidemiologia
Portugal 1:5500?
Raça amarela
1: 25 500
Fibrose Quística - Portugal
H. S. João
H. S. António
H. Maria Pia
H. UC
H. PediátricoH. Divino Espírito Santo
H. S. Maria
H. S. Marta
H. D. Estefânia
H. Dr. Nélio Mendonça
± 330 doentes com FQ - diagnosticada e em seguimento34 % doentes adultos
30%
40%
50%
60%
Percent of Adults of Patients with CF
FQ: doença pediátrica?
Fibrose Quística - Epidemiologia
0%
10%
20%
30%
1982 1987 1992 1997 2002 2007
Year
56% doentes do Canada > 18 anos em 2007
60
70
80
90
100
1974–1978
Evolução Esperança Evolução Esperança de Vida de Vida -- FQFQ
Fibrose Quística - Epidemiologia
sobre
vive
nte
s
ano nascimento
0
10
20
30
40
50
60
0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50
1974–1978
1979–1983
1984–1988
1989–1993
Frederiksen B et al. Pediatr Pulmonol 1996;21:153–158
anos
% s
obre
vive
nte
s
� 90% adultos seguidos centros especializados
� 63% adultos ≥ 4 consultas/ano
Fibrose Quística - Epidemiologia
Definição
Dimensão > 50 doentes
Recursos humanos e físicos
Diferenciação dos recursos
Fibrose Quística – Centros Especializados
Diferenciação dos recursos
Protocolos clínicos escritos
Acessibilidade: 24h disponível - contato telefónico
- emergências
Standards of care for patients with CF: a European Consensus. JCF 2005 ; 4:7-26
• recursos humanos e instalações capazes de proporcionar cuidados adequados
• competência para a resolução de todas as complicações associadas
• coordenação e responsabilidade dos cuidados de saúde
Fibrose Quística – Centros Especializados
Requisitos
• coordenação e responsabilidade dos cuidados de saúde
• integrado em hospital universitário
• financiamento garantido
Standards of care for patients with CF: a European Consensus. JCF 2005; 4:7-26
Gene FQ braço longo cromossoma 7
Transmissão: autossómica recessivaIdentificadas 1871 mutações ∆∆∆∆F508
Fibrose Quística - Etiologia
Cystic Fibrosis Mutation Database
www.genet.sickkids.on.ca/cffr
12
Síntese deficiente de CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator )
Mucoviscidose: secreções mucosas predominantemente viscosas
Regula movimentopassivo de cloreto
através das membranasdas células epiteliais
I II∆F508
IIIG551D
IV V
Fibrose Quística - Etiologia
Pancreatic insufficient “Classic CF” Pancreatic sufficientPancreatic insufficient “Classic CF” Pancreatic sufficient
Tendency to more severe lung disease
Classes mutações CFTR
FenFenótipoótipo FQFQ
MutaçMutações gene CFTRões gene CFTR(>(>18001800))
PolimorfismosPolimorfismos(>(>300)300)
Fibrose Quística - Diagnóstico
FenFenótipoótipo FQFQ
Factores Factores ambienciaisambienciais
Genes Genes modificadoresmodificadores
1.1. DoençaDoença pulmonarpulmonar crcrónicaónica supurativasupurativa (>(>9595%%))
2.2. InsuficiênciaInsuficiência pancreáticapancreática exócrinaexócrina ((≈≈ 8585%%))
Tríade Clássica
Fibrose Quística - Diagnóstico
2.2. InsuficiênciaInsuficiência pancreáticapancreática exócrinaexócrina ((≈≈ 8585%%))
3.3. ProvaProva dede suorsuor ⊕⊕ ((9797 aa 9898%%))
Mas:Mas:1 1 -- Heterogeneidade clHeterogeneidade clínicaínica2 2 -- FenótiposFenótipos atípicosatípicos
•• FenótiposFenótipos atatípicosípicos →→ 1010 aa 1515%%
•• ProvasProvas dede suorsuor normaisnormais ouou ““borderborder lineline”” →→ 22%%
Fibrose Quística - Diagnóstico
•• ProvasProvas dede suorsuor normaisnormais ouou ““borderborder lineline”” →→ 22%%
•• MutaçõesMutações nãonão identificadasidentificadas →→ 1515%%
•• IleusIleus meconialmeconial
•• IcterIcterícia prolongadaícia prolongada
•• EsteatorreiaEsteatorreia
Fibrose Quística - Fenótipos
NeonatalNeonatal / Lactente/ Lactente
•• Diarreia crónicaDiarreia crónica
•• ProlapsoProlapso renalrenal
•• Má progressão Má progressão estaturoestaturo--ponderalponderal
•• BronquiolitesBronquiolites de repetiçde repetiçãoão
•• HiponatrémiaHiponatrémia
•• HipoproteinémiaHipoproteinémia / Edemas/ Edemas
•• SOID (síndrome de oclusãoSOID (síndrome de oclusão intestinal intestinal distaldistal))•• HepatomegHepatomegáliaália ou doença ou doença hepáticahepática
•• Doença pulmonar crónica Doença pulmonar crónica supurativasupurativa
Fibrose Quística - Fenótipos
InfânciaInfância
•• Doença pulmonar crónica Doença pulmonar crónica supurativasupurativa•• Tosse Tosse persistentepersistente•• Pieira Pieira recorrenterecorrente•• “Asma” + “Asma” + InfeçõesInfeções respiratrespiratórias de repetição + órias de repetição + AltsAlts. radiológicas. radiológicas•• HipocratismoHipocratismo digitaldigital
•• PoliposePolipose nasalnasal•• SinusopatiaSinusopatia crónicacrónica
•• Diabetes com Diabetes com sintomatologia sintomatologia pulmonar associadapulmonar associada
•• PancreatitePancreatite idiopáticaidiopática crónicacrónica
Fibrose Quística - Fenótipos
Adolescente / AdultoAdolescente / Adulto
•• PancreatitePancreatite idiopáticaidiopática crónicacrónica
•• Cirrose biliar focal ou Cirrose biliar focal ou multilobularmultilobular
•• Atraso na puberdadeAtraso na puberdade
•• Infertilidade masculina / Infertilidade masculina / azoospermiaazoospermia
•• ↓↓ fertilidade femininafertilidade feminina
Classe Classe
A A
Classe Classe
BB
-- Uma ou mais caracterUma ou mais características ísticas
fenotípicas*fenotípicas*
-- 2 provas de suor 2 provas de suor ⊕⊕⊕⊕⊕⊕⊕⊕
((ClCl-- ≥≥≥≥≥≥≥≥ 60mEq/l)60mEq/l)
ouou
Fibrose Quística - Diagnóstico
ouou
-- História familiar História familiar de FQde FQ
ouou
-- Teste de diagnTeste de diagnóstico óstico neonatalneonatal ⊕⊕⊕⊕⊕⊕⊕⊕
-- 2 mutaç2 mutações identificadas no gene ões identificadas no gene
CFTRCFTR
ouou
--EvidEvidência alterações da função CFTR ência alterações da função CFTR
(diferença de potencial nasal )(diferença de potencial nasal )
ConfirmaçConfirmação diagnóstica ão diagnóstica ⇒⇒⇒⇒⇒⇒⇒⇒ mínimo 1 critério de cada classemínimo 1 critério de cada classe
* manifestações pulmonares típicas / GIPediatricPediatric PulmonologyPulmonology;1998;132:589;1998;132:589--9595
Fibrose Quística - Prova de suor
Guidelines for the Performance of the Sweat Test
for the Investigation of Cystic Fibrosis in the UK
The Royal College of Paediatric and Child Health (www.rcpch.ac.uk) November 2003
sistema de colheita de suor Macroduct ®
Wescor ® 3120 sweat.check
Wescor Macrodut Sweat Check xteste semiquantitativop
condutividadeNaCl > 90 mmol/L - Diagnóstico
Fibrose Quística - Prova de suor
Critérios de diagnósticoCritérios de diagnóstico
NaCl > 90 mmol/L - Diagnóstico60 – 90 mmol/L xborderline p
< 60 - negativo
Disponível nos hospitais
Prova de suor clProva de suor clássica ássica
((condutimetriacondutimetria) )
⇓⇓
Fibrose Quística - Prova de suor
SemiquantitativaSemiquantitativa
⇓⇓SensibilidadeSensibilidade↓↓
EspecificidadeEspecificidade↓↓
Pilar Azevedo
Prova de suor clássica →→→→ Gold Standard do diagnóstico de FQ
“Área cinzenta” de diagnósticos borderline
Diagnóstico de Fibrose Quística
Fibrose Quística - Prova de suor
↓↓↓↓
significado pouco claro
Não permite avaliação de recuperação da função da CFTR face a intervenções terapêuticas
Pilar Azevedo
• Realizada em laboratório credível (>50/ano)
Condições necessárias:
Rastreio Neonatal da Fibrose Quística
Fibrose Quística - Prova de suor
• Realizada em laboratório credível (>50/ano)
• A partir das 2 semanas de vida em crianças compeso à nascença ≥ 3Kg
• Criança bem hidratada e sem evidência de doençasistémica
Gene CFTR Gene CFTR →→ >1800 >1800 mutaçmutaçõesões
Fibrose Quística - Diagnóstico
Portugal Portugal →→ IdentificamIdentificam--se pelo mse pelo método convencional étodo convencional ≈≈ 30 mutações 30 mutações
(90% das registadas na população portuguesa)(90% das registadas na população portuguesa)
Estudo genEstudo genético convencional:ético convencional:
Fibrose Quística - Diagnóstico
-- Especificidade Especificidade ↑↑
-- Sensibilidade Sensibilidade ↓↓
((não identifica mutações em não identifica mutações em ≈≈ 15% dos casos)15% dos casos)
•• Heterogeneidade clHeterogeneidade clínicaínica
•• FenótiposFenótipos atípicosatípicos
•• Falibilidade dos Falibilidade dos Métodos de Diagnóstico ConvencionaisMétodos de Diagnóstico Convencionais: :
prova prova de suor de suor semiquantitativasemiquantitativa
Fibrose Quística - Diagnóstico
prova prova de suor de suor semiquantitativasemiquantitativa
análise análise básica do básica do DNADNA
⇓⇓Novas Técnicas de Diagnóstico
1.1. Prova de suor Prova de suor quantitativaquantitativa
2.2. AnAnálise extensiva do DNAálise extensiva do DNA (identificação de (identificação de mutações rarasmutações raras))
3.3. Determinação da funcionalidade da proteína CFTR ao nível do Determinação da funcionalidade da proteína CFTR ao nível do epitélioepitélio nasalnasal
4.4. Quantificação Quantificação da secreção de da secreção de ClCl-- nas nas biópsiasbiópsias retaisretais
Fibrose Quística - Diagnóstico
Novas Técnicas de Diagnóstico
4.4. Quantificação Quantificação da secreção de da secreção de ClCl-- nas nas biópsiasbiópsias retaisretais
5.5. Técnicas Técnicas de diagnóstico precoce:de diagnóstico precoce:
““screeningscreening” ” neonatalneonatal
diagnóstico diagnóstico prépré--natalnatal
Quantitative Pilocarpine IontophoresiscondutimetriaCl > 60mEq/L - Diagnóstico40-60 xborderline p sugestivo< 40 Negativo
Fibrose Quística - Prova de suor
Critérios de diagnósticoCritérios de diagnóstico
colheita incorreta (<1g/m2/min ± 90 microlitros no máx 30’)
técnica incorreta / metodologia pouco fiável
operador experiente (≥ 10 procedimentos / ano)laboratório especializado (≥ 50 provas/ano)
Fibrose Quística - Prova de suor
Prova de Suor Resultados com doseamento de Cloretos por Potenciometria
Total
2008 141 Foram doseados Cloretos com valor de Cloreto de Sódio superior a 45 (Guidellines >=50)
2009 112
2010 120 2008 2009 2010 2011
2011 42 NaCl Cl NaCl Cl NaCl Cl NaCl Cl
86 58 53 24 62 49 27
53 29 61 35 70 76 63
55 28 52 24 67 45 69
98 70 69 37 65 35 57
54 89 74 81 60 76 70
60 32 54 36 61 36 57 32
69 47 55 34 51 36 48 22
98 51 35 53 28 58 48
Condutimetria 81 62 76 68 50 22 47 23Condutimetria 81 62 76 68 50 22 47 23
NaCl 61 34 86 73 52 24
Negativo <60 mmol/L 61 50 83 59 84 62
positivo >90 71 59 38 84 64
Boderline 60-90 49 35 83 64 115 90
70 46 89 75 65 30
55 25 55 48 51 39
Potenciometria 62 29 53 31 48 25
Cl 126 119 127 124 55 44
negativo <40 mmol/L 48 24 124 116 70
Positivo >60 47 20 73 90 75
Boderline 40-60 51 30 65 48
58 33 123 108
57 27 46 26
52 33 55 32
73 43 50 39
50 28
61
70
48
70 45
55 28
58 41
83
Fibrose Quística - Prova de suor
↑Cl-• Idade• Doenças metabólicas
FQmucopolisacaridose tipo Ipseudohipoaldosteronismodoenças armazenamento glicogénio tipo Ideficiência G6FDhipotiroidismoinsuficiência da supra-renal
• Doenças dermatológicas• Doenças dermatológicasdisplasia ectodérmicadermatite atópica
• Ambientedesnutrição proteíca / calóricadesnutrição psicosocial / anorexia
• Outrass. Klinefelterhipogamaglobulinémiadisautonomianefrose
TTécnica de doseamento quantitativo do ião écnica de doseamento quantitativo do ião ClCl-- no suor (> sensibilidadeno suor (> sensibilidade))
PotenciometriaPotenciometria
--N N < 40 < 40 mmolmmol/l/l--““BorderBorder lineline” 40 a 60 ” 40 a 60 mmolmmol/l/l-- Positivo Positivo ≥≥ 60 60 mmolmmol/l/l
Fibrose Quística - Prova de suor
FQFQ:: -- Prova de suor Prova de suor ⊕⊕ →→ 98%98%-- Prova Prova de suor de suor �� ou “ou “borderborder lineline” ” →→ 2%2%
Falsos negativosFalsos negativos (15%): (15%): -- Erro tErro técnicoécnico-- Edemas/Edemas/hipoproteinemiahipoproteinemia-- DesidrataçãoDesidratação-- Idade < 3MIdade < 3M
Prova de suor negativa nProva de suor negativa não exclui o ão exclui o
diagnóstico de FQ se o doente tiver clínica diagnóstico de FQ se o doente tiver clínica
Fibrose Quística - Prova de suor
diagnóstico de FQ se o doente tiver clínica diagnóstico de FQ se o doente tiver clínica
sugestivasugestiva
Casos Duvidosos
(Cl(Clínica sugestiva + Estudo genético convencional negativoínica sugestiva + Estudo genético convencional negativo))
AnAnálise extensiva do DNA para identificação de mutações rarasálise extensiva do DNA para identificação de mutações raras
Fibrose Quística - Diagnóstico
AnAnálise extensiva do DNA para identificação de mutações rarasálise extensiva do DNA para identificação de mutações raras
PortugalPortugal--↑↑ nº de mutaçnº de mutações identificadas ões identificadas (98%)(98%)--((≈≈ 98% das registadas na populaç98% das registadas na populaçãoão portuguesaportuguesa))
EUAEUA
--↑↑↑↑↑↑ nº de mutaçnº de mutações ões identificadasidentificadas
Fibrose Quística - Diagnóstico
Estudos moleculares de Fibrose Quística: 200 – 300 / ano
• casos índex• estudos de familiar/rastreio de portador • diagnóstico pré-natal
2010 240 testes2010 240 testes
Recebem amostras todo o país
Disponível: alguns hospitaisCentro Genética Médica Jacinto Magalhãeslaboratórios privados
A ausA ausêência de mutaçõesncia de mutações identificadas identificadas
Fibrose Quística - Diagnóstico
não não exclui o diagnóstico de exclui o diagnóstico de FQFQ
se o doente tiver clínica sugestivase o doente tiver clínica sugestiva
DeterminaçDeterminação ão da funcionalidade da proteína CFTR da funcionalidade da proteína CFTR
ao nível do ao nível do epitélioepitélio
Fibrose Quística – Função CFTRFunção CFTR
ao nível do ao nível do epitélioepitélio
Bomba de perfusão
Catéter de
mediçãoVoltímetro
KCL 3M NaCl
DPN ≥ 30mV
Fibrose Quística - Diferença de Potencial NasalDiferença de Potencial Nasal
Métodos de medição da expressão e função da CFTR
Medições:diferença de potencial nasalsecreção de Cl‾ induzida pelo cAMP no cólon
Bomba de perfusão
Catéter de
referencia
KCL 3M NaCl
SensívelSensível
-- difícildifícil-- demorado demorado (crianças têm que ser sedadas)(crianças têm que ser sedadas)-- dolorosodoloroso
Fibrose Quística - Diferença de Potencial NasalDiferença de Potencial Nasal
ExecutadoExecutado emem centroscentros muitomuitodiferenciadosdiferenciados porpor pessoalpessoal comcom grandegrandeexperiênciaexperiência
Repetir 2xRepetir 2x
N N →→ 0 a 30 0 a 30 mVmVFQ FQ →→ --34 a 34 a --60 60 mVmV
Pilar Azevedo
• Avaliação de função da CFTR (DPN):
- Casos controversos
Diagnóstico de Fibrose Quística
Fibrose Quística - Diferença de Potencial NasalDiferença de Potencial Nasal
- Útil quando prova de suor borderline
- Identifica subgrupo de risco de envolvimento pulmonar
•• Sem funçSem função (Ausência de ão (Ausência de ClCl--)) FQFQ
QuantificaçQuantificação da secreção de ão da secreção de ClCl-- nas nas biópsiasbiópsias retaisretais
Fibrose Quística – Biópsias retais
•• Função residual FQ (suave)Função residual FQ (suave)
(presença de (presença de ClCl-- em concentração em concentração < ao N< ao N))
•• Função normalFunção normal Exclusão de FQExclusão de FQ
GastroenterologyGastroenterology 2004; 127: 10852004; 127: 1085--10951095
•• contributocontributo parapara diagnósticodiagnóstico
•• avaliaçãoavaliação gravidadegravidade dada doençadoença
•• planearplanear tratamentotratamento individualizadoindividualizado ee dirigidodirigido
Fibrose Quística – Exames auxiliaresExames auxiliares
•• função pancreática função pancreática –– elastaseelastase fecalfecal•• provas de função respiratória provas de função respiratória •• imagiologiaimagiologia tórax, SPN e abdómentórax, SPN e abdómen•• espermogramaespermograma
PelePele[[ClCl--] no ] no suorsuor
EpitélioEpitélio nasalnasalmediçãomedição ppotencialotencial nasalnasal
Fibrose Quística - Métodos de diagnóstico
mediçãomedição ppotencialotencial nasalnasal
PâncreasPâncreas
ElastaseElastase fecalfecalIntestinoIntestino
secreçãosecreção [[ClCl--] ?] ?
SangueSangue periféricoperiféricoanáliseanálise DNADNA
Algoritmo DiagnósticoAlgoritmo DiagnósticoClínica Sugestiva Clínica Sugestiva
Prova de Suor “Prova de Suor “screeningscreening” ” (condutividade/(condutividade/semiquantitativasemiquantitativa))
Positiva Positiva (repetição 1x) (repetição 1x)
FQFQ
Negativa ou “border line” Negativa ou “border line”
Análise básica do DNAAnálise básica do DNA
Fibrose Quística - Diagnóstico
2 mutações CFTR 2 mutações CFTR
FQFQ
1 mutação ou 1 mutação ou ausência ausência de de mutações mutações
Análise extensiva do DNAAnálise extensiva do DNA
Secreção de Secreção de ClCl-- nas nas BiópsiasBiópsias retaisretais Medição Medição da DPNda DPN
Positivo Positivo (repetição 1x) (repetição 1x)
FQFQ
S/ funçãoS/ função
FQFQ
Função residualFunção residual
FQ FQ (menos grave)(menos grave)
Função normal Função normal
Exclusão de Exclusão de FQFQ
Negativo Negativo
Exclusão FQExclusão FQ
e/oue/ou
Pilar Azevedo
Terapêutica Pós TransplanteResearch Pre-clinical Phase
IPhase
IIPhase
IIITo
Patients
Gene therapy
CFTR Modulation
Restore Airways
Surface Liquid
Mucus Alteration
Compacted DNA
Potenciador VX-770Atalurec
Corrector VX-809
Hypertonic Saline
Denufosol
Bronchitol
SPI-8811
Moli 1901
GS9411
Pulmozyme
Iburpofen
Fibrose Quística - TerapêuticaTerapêutica
Anti-inflammatory
Anti-infective
Transplantation
Nutrition
IburpofenOral N-acetylcysteine
DHASildenafil
Unhaled GlutathioneGSK SB 656 933
PioglitazoneHydroxychloroquine
Simvastatin
HE-3286
TOBIAzithromycin
CaystonTIP (Tobramicin Inhaled Powder)
ArikaceBAY Q3939
MP-376GS 9310/11
KB001
Inhaled Cyclosporine
AquADEKs
Pacrelipase Products
Liprotomase
CFFoundation
DilemasDilemas
1.1. NãoNão diagnosticardiagnosticar formasformas atípicasatípicasprivandoprivando doentesdoentes dada terapêuticaterapêutica adequadaadequadacomprometendocomprometendo aa suasua qualidadequalidade ee esperançaesperança dede vidavida
Fibrose Quística – Comentários Finais
22.. “Rotular“Rotular”” erradamenteerradamente umum indivíduoindivíduo comcom FQFQconsequentesconsequentes implicaçõesimplicações psicológicas,psicológicas, sociaissociais ee económicaseconómicas daídaí decorrentesdecorrentes
NovasNovas TécnicasTécnicas dede DiagnósticoDiagnóstico
•• ↑↑ segurançasegurança dodo diagnósticodiagnóstico
EvitarEvitar:: -- NãoNão diagnosticardiagnosticar formasformas atípicasatípicas-- FazerFazer diagnósticosdiagnósticos dede FQFQ erradoserrados
↑↑ sensibilidadesensibilidade
Fibrose Quística – Comentários Finais
NovosNovos DesafiosDesafios
↑↑ sensibilidadesensibilidade↑↑ especificidadeespecificidade
FQ doença: pediátrica transição para adultos
Terapêutica agressiva deve ter início precoce
Centros especializados associados a MELHOR PROGNÓSTICO !!!
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