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O Papel da Suscetibilidade Genética na Etiologia das Leucemias Agudas Pediátricas e sua Relação com

Exposições Ambientais

GISELE DALLAPICOLA BRISSONPROGRAMA DE HEMATOLOGIA-ONCOLOGIA PEDIÁTRICO (PHOP), INCA

ORIENTADORAS: DRA. MARIA DO SOCORRO POMBO-DE-OLIVEIRA DRA. LILIANE ROSA ALVES MANAÇAS

RIO DE JANEIRO, 2016

As Leucemias Pediátricas

25-35% dos casos de câncer em crianças (INCA, 2011)

Transformação maligna e proliferação desregulada de células precursoras » blastos

75% 15-17%

WIEMELS, 2012

INTRODUÇÃO

A Biologia das Leucemias Pediátricas

INTRODUÇÃO

LLA LMA

CREUTZIG et al, 2012PUI, et al, 2012WIEMELS, 2012

A Etiologia das Leucemias Pediátricas:As Exposições Ambientais e a Suscetibilidade Genética

Etiologia multifatorial• 10% dos casos: radiação ionizante e síndromes

genéticas congênitas• Maioria dos casos: ??

GENETIC SUSCEPTIBILITY

INTRODUÇÃO

O que é o Polimorfismo Genético?

• É a existência de diferentes sequências de DNA (alelos) em um mesmo locus cromossômico.

• Single Nucleotide Polymorphisms (SNPs)

• “Mutação comum”, ocorre em pelo menos 1% da população.

• Variabilidade entre indivíduos.

• Resposta a fármacos, suscetibilidade a fatores ambientais e risco de desenvolvimento de doenças.

https://www.cancer.gov/publications/dictionaries/https://ghr.nlm.nih.gov/primer/genomicresearch/snp

INTRODUÇÃO

Polimorfismos Genéticos x Leucemia Pediátrica

Considerando que...• Epidemiologia molecular: considera diferenças genéticas e bioquímicas interindividuais que interferem no

processo saúde-doença (SHULTE, 1993);• Importância de que sejam esclarecidos possíveis fatores de suscetibilidade associados ao

desenvolvimento da leucemia pediátrica;• Melhor conhecimento da etiologia da leucemia, possibilitando a tomada de ações preventivas;• Síntese das informações: facilita a transmissão de informações e auxilia na elaboração de condutas e

práticas assistenciais (KHOURY et al, 2013).

INTRODUÇÃO

OBJETIVO DO ESTUDO:Realizar uma revisão sistemática dos dados publicados na literatura científica sobre

polimorfismos genéticos em leucemias agudas pediátricas para compreender o papel da suscetibilidade genética na etiologia da doença e a sua interação com

exposições ambientais.

Revisão Sistemática

Databases: PubMed, SciELO e LILACS*.Período: março a junho de 2013.Palavras-chave:

“acute lymphoblastic leukemia”“acute myeloid leukemia”“genetic polymorphism(s)”“genetic susceptibility”“xenobiotic(s)”“molecular epidemiology”“risk factor(s)”“child* or infant or pediatric”

Critérios de exclusãoCritérios de exclusão

• idioma diferente de inglês, português ou espanhol;

• leucemia relacionada à Síndrome de Down ou secundária a tratamento;

• inclusão de outras neoplasias além de leucemia na mesma coorte de casos;

• comentários e editoriais.

• idioma diferente de inglês, português ou espanhol;

• leucemia relacionada à Síndrome de Down ou secundária a tratamento;

• inclusão de outras neoplasias além de leucemia na mesma coorte de casos;

• comentários e editoriais.

Critérios de inclusãoCritérios de inclusão

• estudos que investigassem a influência de variações genéticas no risco para leucemia pediátrica (LLA/LMA <21 anos);

• estudos publicados entre 1995 e 2012;

• tipo caso-controle;• medidas de associação de risco

(OR/RR/IOR).

• estudos que investigassem a influência de variações genéticas no risco para leucemia pediátrica (LLA/LMA <21 anos);

• estudos publicados entre 1995 e 2012;

• tipo caso-controle;• medidas de associação de risco

(OR/RR/IOR).

Qual é o papel da suscetibilidade genética na etiologia das leucemias pediátricas?

MÉTODOS

*Referências bibliográficas dos estudos pré-selecionados também foram verificadas.

Fluxograma de coleta dos estudos.

RESULTADOS

RESULTADOS

Principais Genes Investigados

Figura 3. Metabolismo de xenobitóticos (Adaptado de Universidade do Porto.Disponível em: http://www.ff.up.pt/toxicologia/monografias/ano0708/g61_organofosforados/biotrn.htm).

CYPs GSTsNAT

ATIVIDADE ENZIMÁTICA

POLIMORFISMO

ATIVIDADE ENZIMÁTICA

METABÓLITO REATIVO

Metabolismo de Xenobióticos

RESULTADOS

FASE I

CYP1A1, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4, CYP3A5, NQO1, EPHX1, MPO, PON1 e AKR1C3.

Gene PolimorfismosNº total de

estudos

Nº de estudos com resultados

significativosEvidências

Interações gene-gene/ambiente

NQO1 C609TC465T

18 10 Há controvérsias com relação ao alelo 609T; alelo 465T foi associado com aumento do risco.

GSTM1, CYP1A1.

CYP1A1 alelo *2A (T6235C)alelo *2B (T6235C e A4889G)alelo *2C (A4889G)alelo *4 (C4887A)

14 6 Alelos variantes *2A/*2B/*2C foram associados com aumento do risco para LLA.

NQO1, GSTM1, GSTP1, CYP2E1.Fumo e pesticidas.

CYP2E1 alelo *5B (G-1293C e C-1053T)alelo *6 (T7632A)alelo *7B (G-71T)

6 4 Alelos variantes (principalmente *5B) foram associados com aumento do risco para LLA.

GSTM1, GSTP1, CYP1A1.Trialometanos e bebidas alcoólicas.

Metabolismo de Xenobióticos

RESULTADOS

FASE II

GSTM1, GSTM3, GSTO1, GSTO2, GSTP1, GSTT1, NAT1 e NAT2.

Gene PolimorfismosNº total de

estudos

Nº de estudos com resultados

significativosEvidências

Interações gene-gene/ambiente

GSTM1/T1 deleção 17 12 GSTM1-nulo e combinação GSTM1/T1-nulo foram associados com aumento do risco para LLA.

NQO1, GSTP1, CYP1A1, CYP2E1.Trialometanos e bebidas alcoólicas.

NAT2 alelos rápidos (*4)alelos lentos (*5, *6, *7, *14)

7 5 Alelos lentos foram associados com aumento do risco, enquanto alelos rápidos foram associados com proteção (LLA e LMA).

Fenótipo lento na mãe e na criança.

Metabolismo de Xenobióticos

RESULTADOS

TRANSPORTADORES

MDR1 e BCRP.

Fonte: http://oregonstate.edu/instruct/bb451/spring13/lectures/membtransportoutline.html

Gene PolimorfismosNº total de

estudos

Nº de estudos com resultados

significativosEvidências

Interação gene-ambiente

MDR1 (ABCB1)

C1236TG2677T/AC3435TT-129C

6 5 Alelo 3435T foi associado com aumento do risco para LLA.

Inseticidas.

Metabolismo de Xenobióticos

RESULTADOS

Figura 4. Via metabólica do folato. (Adaptado de Petra et al, 2007).

MTHFR, MTR (MS), MTRR, TYMS (TS), MTHFD1, SHMT1, DHFR, FOLH1, NNMT, CBS e SLC19A1.

Via do Folato

RESULTADOS

Gene PolimorfismosNº total de

estudosNº de estudos com

resultados significativosEvidências

Interações gene-gene/ambiente

MTHFR C677TA1298C

33 20 Alelo 677T foi associado com proteção para LLA.

MTR, MTRR.Suplementação de folato.

TYMS 2R ou 3R (repetição 28bp)1494del6

10 4 Variantes 2R/3R foram associadas com proteção (LLA), enquanto del-6bp foi associada com aumento do risco (LLA-B e LMA).

Suplementação de folato.

MTRR A66GC524TA1049GC1783T

7 3 Alelo 66G foi associado com proteção.

MTHFR, MTR.Suplementação de folato.

Via do Folato

RESULTADOS

Demais Genes

RESULTADOS

SubtemasGenes cujas variantes foram associadas com aumento do risco

Genes cujas variantes foram associadas com proteção

Interações gene-ambiente

Sistema imune HLA-DPB1, HLA-DRB1, HLA-DRB4 HLA-DPB1, HLA-DRB3 HLA-DPB1 - Crianças sem irmãos mais velhos e não amamentadas.

Reparo do DNA XRCC1 - APEX1, MLH1 - raios-X (pós-natal).

Regulação celular ARID5B, IKZF1 - -

• Esta revisão: número expressivo de dados considerados bastante representativos da produção científica internacional acerca do tema.– número relativamente pequeno de casos;– diferenças étnicas e raciais, nas frequências alélicas polimórficas e nos padrões de exposição a agentes ambientais

entre as populações estudadas;– pouca consideração a respeito das interações gene-ambiente.

• A grande maioria dos estudos se concentrou em avaliar o efeito de polimorfismos genéticos no risco para LLA. (LMA?)

Considerações Finais

A suscetibilidade genética contribui para o risco de desenvolvimento da leucemia na criança, principalmente através da interação gene-ambiente.

Projeto de Mestrado:Suscetibilidade Genética na LMA Pediátrica

Desenho do Estudo

Principais Resultados

EPHX1 rs1051740 foi associado com um risco aumentado de 1,5 vezes para LMA em geral (P=0,049) e de 6,5 vezes

para LMA com CBFβ/MYH11 (P=0,004)

EPHX1 rs1051740 e GSTM1-nulo foram associados com risco aumentado de 1,6 e 2,4 vezes para LMA com

mutação em FLT3 (P=0,029, P=0,018)

NQO1 rs1800566 e GSTT1-nulo foram associados com risco aumentado de 2,7 e 2,3 vezes, respectivamente,

para LPA (P=0,028, P=0,019)

OBRIGADA!

Gisele D. Brissongbrisson@inca.gov.br