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PRINCÍPIOS DA ANTIBIÓTICOTERAPIA
CARACTERÍSTICA DE UM ANTIBIÓTICO IDEAL: Interfere com as funções vitais da bactérias sem comprometer as células do hospedeiro.
Toxicidade seletiva para o agente infectanteBaixa incidência de efeitos adversos e toxicidade para o hospedeiro Não desenvolve o aparecimento de resistências bacterianas. Comodidade de administração e menor custo
Critérios que orientam a escolha: Diagnóstico da infecção (achados clínicos)
Identificação do patógeno causador da doença e conhecimento da prevalência dos microorganismos causadores do processo infeccioso
Seleção do antibiótico:- Eficácia (espectro da ação antimicrobiano)- Capacidade de atingir o sítio da infecção – local da infecção (ex. meningite, infecção óssea, urinária, etc)- Segurança terapêutica (<efeitos adversos e tóxicos)- Comodidade de administração e custo- Situações clínicas especiais do hospedeiro: idade, gravidez, lactação, insuficiência hepática ou renal, história prévia de hipersensibilidade.
PRESCRIÇÃO DE UM ANTIBIÓTICO
DOSE VIA
INTERVALODURAÇÃO
FARMACOCINÉTICA
Como deve ser acompanhado o tratamento?- MELHORA CLÍNICA (redução da febre, melhora do estado clínico e involução do processo infeccioso).
Infecções odotológicas e agentes causais mais comuns
INFECÇÃO MICROORGANISMOSCárie dental Cocos e bacilos (+) aeróbios:
Streptococcus, LactobacillusGengivite Anaeróbios:
Eubacterium, Peptostreptococcus, Fusobacterium, Bacteriodes sp, Actinomyces
Abscessos periodontais Cocos (+) aeróbico: StreptococcusCocos (+) anaeróbio: PeptostreptococcusBacilo (-) anaeróbio: Fusobacterium
Abscessos periapicais Anaeróbios:Peptostreptococcus, Eubacterium, Actinomyces
Infecções pós-cirúrgicas e pós-exodontias
bactérias (+) aeróbios: Strept., Lactobacillus, actinomyces
Periodontite Anaeróbios: Actinobacillus, Bacterioides, Fusobacterium, capnocytophaga
Antibióticos: Bacteriostático x Bactericida
Tempo (unidades arbitrárias)
Núm
ero
de b
acté
rias
Sem antibiótico
Bacteriostático
Bactericida
SÍTIOS DE AÇÃO DOS DIFERENTES TIPOS DE ANTIBIÓTICOS
Inibidores da parede celular:PenicilinasCefalosporinasVancomicina
Inibidores da DNA girases:Quinolonas
Metabolismo do ácido fólico:TrimetoprimaSulfonamidas
Membrana celular:PolimixinasAnfotericina
Síntese protéica (50S):Macrolídeos (eritromicina)Cloranfenicol
Síntese protéica (30S):TetraciclinasAminoglicosídeos
RNA polimeraseRifampicina
PABA
Resistência aos AntibióticosMecanismos de Resistências:
Produção de enzimas pelas bactérias que inativa os antibióticos.
Alteração dos sítios de ligação dos antibióticos
Presença de uma bomba de efluxo que diminui o acúmulo de antibióticos na bactéria.
O desenvolvimento de uma via que transpõe a reação inibida pelo antibiótico (superprodução de PABA)
Estratégias para reduzir a resistência bacteriana
Controlar a prática de prescrição do antibiótico“dor de garganta, ouvido inflamado, tosse prolongada, febre viral”
Educação médica continuada nas práticas dos profissionais
Reduzir a transmissão dos germes resistentes aos paciente, especialmente em ambientes fechados, como UTIs, com paciente grave e em uso de múltiplos antimicrobianos.
ANTIBIÓTICOS -LACTÂMICOSInibidores da Síntese da Parede Celular
Profa Tania Tano
Importante grupo de antibióticos Estrutura Química Mecanismo de Ação Efeitos Farmacológicos e Clínicos
Mecanismo de Ação: Bactericida
Membranacelular
Parede celular
PeptídeoglicanoResíduos de açucares
Ligações cruzadaspelas transpeptidases
Polímeros de polissacarídeose peptideoglicanos interligados
P. osmótica
MECANISMO DE AÇÃO DOS -LACTÂMICOS
Membranaplasmática
Paredecelular
-lactamases
PLPs = Ptns ligadoras de Penicilinas
GRAM (+) GRAM (-)
autolisinas
Lise bacteriana
P = Penicilinas
PP
Interagem com as PLPsInibição da transpeptidases
MECANISMO DE RESISTÊNCIA
PorinaPorina
EnzimasEnzimas-lactamases-lactamases
PLPsPLPs
11
33
22
1 - Inativação do antibiótico pelas -lactamases
2 - Alterações conforma-cionais das PLPs
3 - Redução da permeabili-dade da parede celular
4 – Presença de uma bomba de efluxo do antibiótico
Penicilina
CLASSIFICAÇÃOClasses Representantes
PENICILINAS NATURAIS
Semi-sintética
PENICILINA G (benzilpenicilina)Penicilina G ProcaínaPenicilina G BenzatinaPenicilina V (fenoximetil-P)
P. Resistentes às -lactamases (penicilinases):P. ANTIESTAFILOCÓCICAS
MeticilinaOxacilina Cloxacilina
Aminopenicilinas:Espectro estendido para gram (-)
AmpicilinaAmoxicilina
Carboxipenicilinas:P. ANTIPSEUDOMONAS
CarbenicilinaTicarcilina
Ureidopenicilinas:P. ANTIPSEUDOMONAS
PiperacilinaMezlocilina
Absorção R. -lact.
Espectro de Ação
PENICILINA G (benzilpeinilina)Penicilina V (fenoximetil-P)Penicilina G ProcaínaPenicilina G Benzatina
PobreRazoávelPobrePobre
Não Cocos Gram (+): Strept., pneumococcus; Staphylococcus aureus*Cocos gram (-): Neisseira, actinomyces,vários anaeróbicos e espiroquetas
P. Resistentes às -lactamases:MeticilinaOxacilina Cloxacilina
Pobre (iv)BoaBoa
SimSimSim
P. ANTIESTAFILOCÓCICAS
Staphylococcus aureus e Staphylococcus epidermis produtores de -lactamses
Aminopenicilinas:AmpicilinaAmoxicilina
Boa Excelente
NãoNão
Espectro estendido (Enterobacteriaceae, E. coli, P. Mirabilis, Salmonella, Shigella Haemophilis influenzae e Helicobacter pylori)
Carboxipenicilinas: CarbenicilinaTicarcilina Pobre
PobreNãoNão
Largo espectro+ pseudomonasP. ANTI-PSEUDOMONAS
Ureidopenicilinas: Piperacilinamezlocilina Pobre
(iv)Não
Amplo espectro(Pseudomonas e Klebsiella)
+ inibidores de -lactamases
PENICILINAS NATURAISPENICILINA G (benzilpenicilina)PENICILINA V (Fenoximetilpenicilina)
Espectro de Ação: Cocos Gram (+): Streptococcus, mas não enterococcus (Streptococcus viridans*, S. Pneumoniae* , Staphylococcus aureus*, S. epidermidis*, gonococcus*); vários anaeróbios (Clostridium sp; mas não B. fragilis) e espiroquetas.
NÃO SÃO RESISITENTES ÀS -LACTAMASES
Absorção: Pen G (instável em meio ácido – adm. Parenteral)Pen V (Oral)
Distribuição: Ampla pelos fluídos corporais e tecidos (exceto SNC- exceto na meningite)
Excreção: Renal: 10% Filtração glomerular + 90% Secreção tubular (competição com a Probenicida)
Penicilina G – T1/2 = 30 minutos Pen V T1/2 = 2 h
Representantes PecularidadesPenicilina G cristalina
Penicilina G ProcaínaPenicilina G Benzatina
Penicilina G + Probenicida
Penicilina V
Aminopenicilinas:Ampicilina / AmoxicilinaAmoxicilina + Ac. Clavulânico
Resistentes às -lactamsesMeticilina (iv)Oxacilina / Dicloxacilina (o)
Carboxipenicilinas:Carbenecilina / ticarcilina
Ureidopenicilinas:Piperacilina
Espectro: cocos (+) aeróbios e anaeróbiosCurta duração, labilidade ácida, rápida excreção renal, inativação por -lactamase.
Suspensão de penicilina, absorção lenta e longa duração
Retardo na excreção renal, maior duração
Ácido resistente (oral)
Espectro ampliado: Enterobacteriaceae: E. Coli, P. Mirabilis, Salmonella, Shigella, H. influenzae
Resistentes ás -lactamases, indicadas para gemes produtores da enzima (Estafilococos)
Espectro estendido para pseudomonas
Espectro ampliado para pseudomonas
ASSOCIAÇÃO MEDICAMENTOSA
Penicilinas:
AMOXICILINAAMPICILINATICARCILINAPIPERACILINA
Inibidores das -lactamases (grupo 2)
CLAVULANATO,SULBACTAM
ouTAZOBACTAM
+
+
IMPORTÂNCIA: Amplia a atividade destas penicilinas para cepas de Staphylococcus aureus e Haemophilus
influenzae, Klebsiela sp, Bacteroides sp e enterobacteriáceas) produtoras de -lactamases.
Indicações da Penicilinas na Odontologia
Infecções bacterianas orais, bucal, placa bacteriana, placa supragengival e subgengival induzidas por cocos e bacilos gram (+) aeróbios e anaeróbios, cocos gram (-) anaeróbios, espiroquetas e outros microrganismos de localização oral.
Outras indicações: Infecções ósseas, de tecido mole e pele - estreptococos Infecções respiratórias - pneumococos, M. catarhalis, H. influenzae Endocardite - Meningite Infecções urinárias, queimaduras, gonorréia, etc
Pacientes alérgicos às Penicilinas: substituição por macrolídeos (eritromicina, clindamicina) ou cefalosporina
Esquemas de administração e farmacinéticas das penicilinas mais usadas na odontologia
Fármaco Dose Via Intervalo
Pico T1/2
Pen G procaína
300.000UI IM 12-24 h 1-3 h 18 h
Pen V 400.000-80.000UI
Oral 6 h 1 h 2 h
Ampicilina 250-500mg
1g
OralIm, iv
6 h4-6 h
2 h1 h
1,5 h
Amoxicilina 250-500 mg
Oral 8 h 1-2 h 1,5 h
Amoxicilina c/ ác. Clavuânico
500/125 mg
Oral 8 h 1 h 1,5 h
Oxacilina 1g IV 4 h - 0,5-1Dicloxacilina 250-
500mgOral 6 h 1 h 1 h
REAÇÕES ADVERSAS ALERGIAS: Prurido, erupção cutânea, febre, lesões orais, edema articular, distúrbios respiratórios e choque anafilático. Distúrbios GI: náuseas, vômitos e diarréia
TOXICIDADE:Irritação local: dor (IM) e tromboflebite (IV) Neurotoxicidade - convulsão Toxicidade catiônica – arritmias Nefrite (meticilina>>>naficilina) Hepatite (oxacilina)
PROBLEMAS RELACIONADOS COM O USO NÃO RACIONAL
90 % das cepas de Staphylococcus (hospitalar e comunitária) são produtoras de -lactamases.
Aparecimento de cepas de S. aureus resistentes à meticilina (uma penicilina antigamente resistente ás -lactamases)
Hoje é comum cepas de H. influenzae e N. gonorrhoeae produtoras de -lactamases.
20% das cepas de pneumococcus resistentes às Penicilinas
As penicilinas de amplo espectro também acaba com a flora bacteriana normal, predispondo o paciente à colonização e superinfecções por espécies oportunísticas.
CEFALOSPORINAS
Estrutura Química Mecanismo de Ação Efeitos Adversos Classificadas em Gerações dependendo do espectro de ação: 1a, 2a, 3a e 4a Geração.
ANTIBIÓTICO -LACTÂMICO
Estrutura Química
Núcleo do ácido 7-aminocefalosporânico
Substituição em R1 e R2 produz os derivados
-lactamases(cefalosporinases)
Classificação – Espectro de AçãoGeração Exemplos EspectroPrimeira Cefazolina (I),
Cefalotina ((I), Cefalexina (O)
Cocos Gram-(+): Streptococus, S.aureusBacilos Gram-(-): E.coli, Klebsiella e Proteus
Segunda Cefuroxima (I),Cefaclor (O),
Cefoxitina(I),Cefotetan (I)
(-) ativa contra Gram-(+) que a de 1a. Geração> Espectro contra Gram (-) e AeróbiosE.coli, Klebsiella, Proteus, H. influenzae, Morasella catarrhalis.
Terceira Cefotaxima (I),Ceftriaxona (I),Ceftazidima (I)
>> Gram (-), inclusive Pseudomonasatravessa melhor BHEAtivo Haemophilus e Neisseria produtoras de -lactamses.Enterobacteriaceae, P. aeruginosa, Serratia, N. gonorrhoeae, S. aureus, S. pneumonieae e S. pyogenes
Quarta Cefepima (I) Mais resistente às -lactamasesMesma atividade das de 3a geração
FARMACOCINÉTICA
Cefalosporinas + Ptns – grau variável
ORAL PARENTERALIM (dolorosa)IV
DistribuiçãoAmpla
BHE Excreção Renal3a geração:Cefotaxima, Ceftriaxona, Ceftazidima
Cefalexina (0,25-0,5g 4xd)Cefadroxil (0,5-1 g 2xd)Cefaclor, cefuroxima axetil(10-15 mg/Kg/d)
Cefalotina, Cefoxitina, cefotaximaCefepima, etc
Indicações Clínicas1a Geração: ex. Cefalexina (O), cefazolina (I)Infecções por Gram (+), em substituição às Penicilinas: Gengivite - Abscessos periodontais - Abscessos periapicaisInfecções pós-cirúrgicas e pós-exodontias - PeriodontiteInfecçoes ósseas, tecidos moles, pele, vias aéreas e urinárias
2a Geração: ex. Cefaclor (O), cefuroxima (I)-Infecções por H. influenzae e M. catarrhalis – sinusite, otite e infecções do trato respiratório.- Infecções por anaeróbios – peritonite e diverticulite-Pneumonia (H. influenzae ou Klebsiella pneumoniae)
3a Geração: ex. Cefotaxima (I), Ceftriaxona (I)-Infecções GRAVES causadas por microrganismos resistentes a outros fármacos. Meningite (pneumococcus, meningococcus e H. influenzae, P. aerugonosa); Endocardite (S. viridans)-Septicemia de causa desconhecida
4a Geração: ex. Cefepima (I)- Mesmas indicações das de 3a geração
Cefalosporina – EFEITOS ADVERSOS
HIPERSENSIBILIDADE (5 - 10%) Naúseas, vômitos e diarréia Tromboflebites (cefalotina - iv) Nefrotoxicidade: Nefrite e necrose Neutropenia e trombocitopeniaUso prolongado: Super-infecções Intolerância ao álcool (Efeito dissulfiram)
Doses de Algumas CefalosporinasCefalosporinas DOSES (Adulto)1a Geração:Cefadroxil (O) – genérico, DuricefCefalexina (O) – genérico, Keflex
Cefazolina (IV) – genérico, Keflin
0,5-1 g (2-4 vezes ao dia)0,25-0,5 g (4 vezes ao dia)0,5-2 g (cada 8H)
2a Geração:Cefoxitina (IV) – Mefoxin
Cefuroxima (O) – genérico, Ceftin
Cefuroxima (IV) Kefurox
1-2 g (cada 6-8H)0,25-0,5 g (2 vezes ao dia)0,75-1,5 g (cada 8H)
3a Geração:Cefotaxima (IV) – Claforan
Ceftriaxona (IV) – Rocephin1-2 g (cada 6-12 H)1-4 g (cada 24H)
4a Geração:Cefepima (IV) – Maxipime 0,5 – 2 g (cada 12 H)
MACROLÍDEOS(Inibidores da síntese
protéica)Profa Tania Tano
Antibiótico bacteriostático / Bactericida Estrutura química – anel da lactona macrocíclicaEspectro antimicrobiano – ~ Penicilina G Administrados pela via oral ou iv Características famacológicas e tóxicas
ESTRUTURA QUÍMICA
O
OCH3
CH3O
CH3
OH
CH3
O
HOHOH3C
H3C
H3C
O
O CH3
OHH3C OCH3
N(CH3)2
CH3
HO
O
O
OCH3
CH3O
CH3
OCH3
CH3
O
HOHOH3C
H3C
H3C
O
O CH3
OHH3C OCH3
N(CH3)2
CH3
HO
O
ERITROMICINA CLARITROMICINA
O
OCH3
CH3O
CH3
OH
CH3H3C
HOHOH3C
H3C
H3C
O
O CH3
OHH3C OCH3
N(CH3)2
CH3
HO
O
N
AZITROMICINA
1952 - Streptomyces erythreus
Modificações estruturais: Estabilidade pH ácido > Biodisponibilidade oral
Anel lactona macrocíclica – 14 ou 16 átamos
Inibidores da Síntese Protéica
30SRNAm Direção do deslocamento
MACROLÍDEOS(Liga-se à porção 50S,impede a translocação
péptica)
TETRACICLINA(interfere com a ligação do RNAt ao complexo RNAm-ribossomo)
CLORAFENICOL(interfere com a ligação do RNAt ao complexo RNAm-ribossomo)
AMINOGLICOSÍDEOS(interagem com a porção 30 Sprovoca leitura incorreta do
código do RNAm)
50 S
MECANISMOS DE RESISTÊNCIAS
1. Efluxo do antibiótico por um mecanismo ativo
2. Produção de uma enzima metilase que modifica o sítio ribossomal
3. Hidrólise do macrolídeo por esterases produzidas por Enterobacteriaceae
4. Mutação cromossomal que altera a proteína 50S do ribossomaTanto a claritromicina como a azitromicina apresenta
resistência cruzada com a eritromicina
Espectro de AçãoEspécies Eritromicina Claritr AzitrCocos gram (+):StreptococcusEstafilococcusPneumococcus
++0,02-2g/ml 3++ +
Cocos gram (-):Neisseria gonorrhoeae 0.12-2 g/ml ++ 3++Bastonetes gram (+):Corynebacterium diphtheriaeClostridium tetaniListeria monocitogenes
0,2-3 g/ml1 g/ml
0,25-4 g/mlBacilos gram (-)Enterobacteaceae /PseudomonasHaemophillus influenzae
-1-32 g/ml
-++
-3++
Outros:Mycoplasma pneumoniaeLegionella pneumophilaChlamydia spM avium-intracelulareToxoplasma gondiiMycobacterum leoprae
0,004-0,02 g/ml0,01-2 g/ml 0,06-2 g/ml
3++3++3++++++++
3++3++3++++++-Eficácia: 3+, geralmente efetivo (>80%); ++ eficácia moderada (50-80%) +, baixa eficácia (25-50%); -, baixa eficácia
INDICAÇÕES TERAPÊUTICASTratamento das infecções odontológicas por bactérias gram (+), especialmente m pacientes alérgicos aos beta-lactâmico: GengiviteAbscessos periodontais - Abscessos periapicais Infecções pós-cirúrgicas e pós-exodontias - Periodontite
Tratamento da Pneumonia comunitária e infecções brandas respiratórias como pneumonia, sinusite e faringite, de pele e tecidos moles, em otite média por streptococos, staphylococos e pneumococos
Infecções por Helicobacter pylori (Claritromicina + Omeprazol + amoxicilina) Infecções genitais não complicadas por Neisseria gonorrheae ou Chlamydia trachomatis (Azitromicina – 1g dose oral única)
Infecções por Chlamydia – respiratória, neonatal, genital e ocular (quando a tetraciclina é contra-indicada) Coqueluche e tétano
FARMACOCINÉTICA
ERITROMICINA
250-500 mg 6x6h40 mg/Kg/dia
CLARITROMICINA250-500 mg 12X12h
7,5mg/Kg/dia
AZITROMICINA500 mg 1xdia5-10 mg/kg
Eritrex, Eritrofar, Ilosone
Eritromicina, Pantomicina, Plenomicina
Tópica:Ilosone Tópico , Pantomicina
(Claritromicina, Klaricid)
(Azitromicina, Azitrax , Novatrex , Zitromax , etc)
FORMULAÇÕES:
Base: estearato de eritromicinaÉster etilsuccinato de eritromicina
EFEITOS ADVERSOS EFEITOS GASTRO-INTESTINAISDispepsia – náuseas/vômitos- diarréia – anorexia – dor abd.
(Novos macrolídeos – melhor tolerado)
Reações alérgicas: febre e erupções, edema, urticária
Palpitações e arritmias (eritromicina)
Disfunção auditiva: perda de audição, surdez e/ou tinido,
Disfunção hepática: hepatite e icterícia colestática (estolato de eritromicina - > 2 sem)
Comparação dos macrolídeosParâmetro Eritromicina Claritromicina AzitromicinaPosologia oral 250-500mg 6x6h 250-500mg 12x12h 500mg 1xdDuração habitual
6-14 dias 6-14 dias 3 dias
Administrada 1h antes ou 2 após as refeições
- -
Efeitos adversos > Efeitos GI Tolerado Tolerado
Custo Baixo Maior Maior
Interação Inibição P450 Inibição P450 -
MACROLÍDEOS: Interações medicamentosas
ERITROMICINA e CLARITROMICINA inibem o metabolismo hepático de diversas drogas (aumenta os níveis plasmáticos da teofilina, warfarin, fenitoína, carbamazepina, triazolam, midazolam, glicocorticóides, terfenadina e astemizol, etc)
A ERITROMICINA aumenta a biodisponibilidade oral da digoxina por modificação da flora intestinal a qual inativa parte do cardiotônico oral.
Estrutura Química das Tetraciclinas
R7 R6 R5 D. Ação Nomes Comerciais
CLORTETRACICLINA - Cl - CH3 - H Curta
OXITETRACICLINA - H - CH3 - OH Curta (Terramicina)*TETRACICLINA - H - CH3 - H Curta Tetramox,Tetrex)*DOXICILINA - H - CH3 - OH Longa (Minomax)*MINOCICLINA -N(CH)3 - H - H Longa (Vibramicina)
R6R7 R5
MECANISMO DE AÇÃOINIBIDORES DA SÍNTESE PROTÉICA -
BACTERIOSTÁTICO
Liga-se à subunidade 30S e impede a ligação do RNAt ao sítio aceptor do complexo RNAm-ribossomo.
RN
At
RN
At
RNA
t
50 S
30 SRNAm
1
2
3
Peptil-RNAt
Sítio Doador Sítio Aceptor
aminoacil-RNAt
FARMACOCINÉTICATETRACICLINA
ORAL
Ampla distribuição nos tecidos e secreções
Exceto: LCR (10-25%)
Acúmulo:ossos, fígado e medula óssea
Atravessa a placenta
TETRACICLINA + PTns (40-80%)
Biodisponibilidade 60-70%Ca2+, Mg 2+, Fe 2+, Al 3+
DOXICICLINAMINOCICLINA
Biodisponibilidade95-100%
250-500 mg (6 em 6h)100 mg (2x ao dia)
ESPECTRO ANTIBACTERIANODE AMPLO ESPECTRO
- GRAM (+) E (-)- AERÓBIOS E ANAERÓBIOS- RICKETTSIA, CHLAMYDIA- MYCOPLASMA, LEGIONELLA- PLASMODIUM, ESPIROQUETAS- E ALGUNS PROTOZOÁRIOS (ex. ameba)
- RESISTÊNCIAS SÃO FREQUENTES(Enterococos e Pseudomonas aeruginosa)
Indicações Clínicas das Tetraciclinas
Como primeira opção: Como Alternativa: Infecções por Chlamydia: uretrite, tracoma, linfogranuloma venéreo. Granuloma inguinal (Calymatobacterium granulomatis) Infecções por Rickettsia: tifo exantemático, febre das montanhas rochosas. Brucelose (com estreptomicina) Cólera (Vibrio cholerae) Doença de Lyme (borrelia burgdorferi) INFECÇOES ODONTOLOGÓGICAS
Gonorréia (N. gonorrhoeae) Sífilis (Treponema pallidum) DPOC infectado Pneumonia por M. pneumoniae Acne grave Disenteria por Shiguella Leptospirose (Leptospira interrogans) Legionelose (com rifampicina) Hanseníase (mycobacterium leprae)
EFEITOS ADVERSOS
Distúrbios GI (irritação e modificação da flora bacteriana)
Infecções oportunísticas: exemplo Colite pseudomembranosa por C. difficile
Descoloração / pigmentação dos dentes – hipoplasia dentária – deformidades ósseas
Fotosensibilidade cutânea
Hepatotoxicidade (doses altas)
Nefrotoxicidade
PRECAUÇÕES As tetraciclinas atravessam a placenta, e não são recomendadas durante a segunda metade da gravidez, pois causam descoloramento permanente dos dentes, hiperplasia do esmalte e inibição do crescimento ósseo do feto. Não são recomendadas durante a lactação, pois são excretadas pelo leite.
GRAVIDEZ - LACTAÇÃO CRIANÇAS MENORES DE 08 ANOS
CONTRA-INDICAÇÕES
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