SNA Transmissao Adrenergica (1)

MEDIADORES QUÍMICOS

SISTEMA NERVOSO

AUTÔNOMO

Renata Basso

INTRODUÇÃO

Em 1869: muscarina era capaz de imitar os efeitos da estimulação do nervo vago; enquanto a atropina era capaz de inibir os efeitos da estimulação do nervo vago e também os efeitos da muscarina

Em 1905 (Langley): demonstrou o mesmo utilizando nicotina e curare na JNM (estimulação e inibição de terminações nervosas)

Em 1921 (Loewi): experimento demonstrou a transmissão química do impulso nervoso

SISTEMA NERVOSO

• Sistema Nervoso Central

• Sistema Nervoso Periférico

SISTEMA NERVOSO

PERIFÉRICO

• Sistema Nervoso Autônomo (SNA)

– Sistema Nervoso Simpático

– Sistema Nervoso Parassimpático

• Nervos eferentes somáticos (enervam os músculos esquelético)

• Nervos aferentes somáticos e viscerais

Funções do SN Autonômico

Fibras nervosas simpáticas e parassimpáticas secretam

acetilcolina ou noradrenalina

Fibras colinérgicas Fibras adrenérgicas

Todos os neurônios pré-

ganglionares simpáticos

e parassimpáticos

+

Pós-ganglionares

parassimpáticos

Maior parte dos

neurônios pós-

ganglionares simpáticos

(Menos as que vão para glândulas

sudoríparas, músculos piloeretores

e alguns vasos sanguíneos)

TRANSMISSORES DO SNA

• Os dois principais transmissores do SNA são:

• acetilcolina (ACh)

• noradrenalina (NA)

• Outros transmissores (NANC):

• ATP

• VIP (Peptídeo Intestinal vasoativo)

• ÓXIDO NÍTRICO

• 5-HIDROXITRIPTAMINA (serotonina)

• GABA

• DOPAMINA

• NEUROPEPTÍDEO Y

• SUBSTÂNCIA P

AÇÕES CONTROLADAS PELO SNA

• Musculatura lisa (visceral e vascular)

• Secreções exócrinas (e algumas endócrinas)

• Frequência e força de contração do músculo cardíaco

• Metabolismo (utilização de glicose)

• Respiração

• Temperatura corpórea

• Digestão

• Transpiração

SISTEMA NERVOSO AUTÔNOMO

• AÇÕES DO SISTEMA SIMPÁTICO

• Geralmente prepara o corpo para a ação, e aumenta durante o estresse, luta ou fuga

• AÇÕES DO SISTEMA PARASSIMPÁTICO

• Funcionalmente, a maioria das ações são antagonistas às do sistema simpático, e predomina durante a saciedade e o repouso

• NEURÔNIO célula especializada na captação e transmissão de um estímulo interno ou externo, ou seja, capaz de receber, transformar e transmitir uma mensagem codificada (impulso nervoso)

• COMPONENTES DO NEURÔNIO• 1 Corpo celular• 2 Dendritos• 3 Axônio• 4 Bainha de mielina• 5 Nodo de Ranvier• 6 Terminal do axônio

• SINAPSE• Conjunto de estruturas com função de transmissão das

informações

NEURÔNIO E SENTIDO DA

PROPAGAÇÃO DE SINAL

1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13.

Principais processos envolvidos na síntese,

armazenamento, eliberação dos

transmissores (aminados e aas)

1. Captação do precursor2. Síntese do transmissor3.Transporte do transmissor para a vesícula4. Degradação do excedente5. Despolarização por potencial de ação6. Influxo de Ca2+ em resposta à despolarização7. Liberação do transmissor por exocitose8. Difusão do transmissor até a membrana

pós-sináptica9. Interação do transmissor com os

receptores na membrana pós-sináptica

10. Inativação do transmissor (enzima)

11. Captação do transmissor

12. Captação do transmissor por células não neuronais

13. Interação com receptor pré-sináptico

Principais processos

envolvidos na síntese,

armazenamento, e

liberação dos

transmissores (aminados e aas)

TRANSMISSÃO

ADRENÉRGICA

CATECOLAMINAS

• Compostos que contêm um anel benzênico com dois grupos hidroxilas adjacentes (catecol)

• Noradrenalina (NA): transmissor liberado pelas terminações nervosas simpáticas

• Adrenalina: hormônio secretado pela medula da supra-renal

• Dopamina: transmissor / neuromodulador do SNC

• Isoprenalina: derivado sintético da NA

Estrutura

das

Principais

Catecolaminas

Biossíntesedas

Catecolaminas

RECEPTORES ADRENÉRGICOS

o São conhecidos cinco grupos de receptores adrenérgicos ou adrenoreceptores:

o Receptores 1

o Receptores 2

o Receptores 1

o Receptores 2

o Receptores 3

RECEPTORES ADRENÉRGICOS

Noradrenalina

RECEPTORES ADRENÉRGICOS

Adrenalina

RECEPTORES ADRENÉRGICOS

• Vasoconstrição

• Dilatação da iris

• Contração do esfíncter da bexiga

• Vasodilatação

• Relaxamento intestinal

• Aceleração cardíaca

AÇÕES DOS RECEPTORES ADRENÉRGICOS QUANDO ATIVADOS

1• vasoconstrição: da resistência periférica, PA• midríase • contração do esfíncter superior da bexiga • secreção salivar • glicogenólise hepática • relaxamento do músculo liso gastrintestinal

2• inibição da liberação de neurotransmissores (NA e ACh pelos nervos autônomos)

• inibição da liberação da insulina

• agregação plaquetária

• contração do músculo liso vascular

AÇÕES DOS RECEPTORES ADRENÉRGICOS QUANDO ATIVADOS

1• aumento da força cardíaca

• aumento da freqüência cardíaca (taquicardia)

• secreção da amilase

2• broncodilatação

• vasodilatação e da resistência periférica

• aumento da massa muscular

• aumento da contração muscular e tremor

• glicogenólise muscular e hepática

• aumento da secreção do glucagon

3•Termogênese e lipólise

ALVOS FARMACOLÓGICOS

• 1. Síntese de NA

• 2. Armazenamento de NA

• 3. Liberação de NA

• 4. Captura de NA (captura 1 e captura 2)

• 5. Degradação de NA (MAO / COMT)

• 6. Agonistas dos receptores adrenérgicos

• 7. Agonistas dos receptores adrenérgicos

• 8. Antagonistas dos receptores adrenérgicos

• 9. Antagonistas dos receptores adrenérgicos

FÁRMACOS AGONISTAS DOS RECEPTORES ADRENÉRGICOS

• MUSCULATURA LISA

• Todos os tipos de músculos lisos (exceto o gastrointetinal) apresentam contração em resposta à estimulação dos receptores adrenérgicos 1

• A estimulação dos receptores gera relaxamento da maioria dos tipos de musculatura lisa

• A musculatura lisa brônquica é fortemente dilatada pela ativação dos receptores 2 adrenérgicos (os agonistas são utilizados no tratamento de asma)

• A musculatura lisa do útero também é relaxada (retardar parto prematuro)

FÁRMACOS ANTAGONISTAS DOS RECEPTORES ADRENÉRGICOS

• CORAÇÃO

• Nos receptores 1 adrenérgicos, as catecolaminas exercem efeito estimulante sobre o músculo cardíaco

• da frequência cardíaca (efeito cronotrópico)

• da força de contração (efeito inotrópico)

• Podem gerar distúrbios do ritmo cardíaco (fibrilação ventricular)

FÁRMACOS AGONISTAS DOS RECEPTORES ADRENÉRGICOS

• METABOLISMO

• Estimulam o uso dos combustíveis

• Lipólise do TAG do tecido adiposo ( AGL no sangue)

• Glicogenólise hepática ( de glicose no sangue)

• Glicogenólise muscular

• Gliconeogênese: a partir de aminoácidos, lactato e glicerol

• Os efeitos sobre os hepátocitos e os miócitos são mediados pelos receptores 1

• Os efeitos sobre o tecido adiposo são mediados pelos receptores 3

FÁRMACOS AGONISTAS DOS RECEPTORES ADRENÉRGICOS

• OUTROS

• MUSCULATURA ESQUELÉTICA

• A adrenalina através dos receptores 2

produz um aumento da contração

principalmente das fibras de contração

rápida (brancas)

• Inibição da liberação da histamina em

resposta ao choque anafilático, através

dos receptores 2

FÁRMACOS AGONISTAS DOS RECEPTORES ADRENÉRGICOS

FÁRMACOS1 2 1 2

Noradrenalina +++ +++ ++ +

Adrenalina ++ ++ +++ +++

Isoprenalina ----- ----- +++ +++

Fenilefrina ++ ---- ---- ----

metil-noradrenalina ---- +++ ---- ----

Clonidina ---- +++ ---- ----

Salbutamol ---- ---- ---- +++

Terbutalina ---- ---- ---- +++

Dobutamina ---- ---- +++ ----

USO TERAPÊUTICO DOS FÁRMACOS AGONISTAS DOS RECEPTORES ADRENÉRGICOS

• Parada cardíaca adrenalina intravenosa

• Choque cardiogênico• dobutamina (agonista 1) IV• dopamina ( perfusão renal)

• Reações anafiláticas uso de adrenalina via IM. A hipersensibilidade aguda causada por medicamentos ou picada de insetos e cobra, pode causar obstrução dos vias respiratórias

USO TERAPÊUTICO DOS FÁRMACOS AGONISTAS DOS RECEPTORES ADRENÉRGICOS

• Sistema respiratório

• Asma agonistas seletivos do receptor 2 (solbutamol,

terbutalina, salmeterol) por inalação. O salbutamol pode ser

utilizado IV

• Descongestão nasal efedrina ou oximetazolina (solução gotas)

• Outras indicações• Anestesia local adrenalina é utilizada em associação com

o anestésico para prolongar a ação• Trabalho de parto prematuro salbutamol• Clonidina (agonista 2) pressão sanguínea e intra-ocular,

rubores da menopausa e frequência das crises de enxaqueca

FÁRMACOS ANTAGONISTAS DOS RECEPTORES ADRENÉRGICOS

• Antagonistas não seletivos: fenoxibenzamina e

fentolamina

• Antagonistas 1 não seletivos: prazosina,

doxazosina, terazosina

• Antagonistas 2 não seletivos: ioimbina (não é

usada na clínica), idazoxano

• Derivados do esporão do centeio (ergot): os

compostos possuem muitas ações além do

bloqueio dos receptores

USO TERAPÊUTICO FÁRMACOS ANTAGONISTAS DOS RECEPTORES ADRENÉRGICOS

• Hipertensão grave: antagonistas 1 não

seletivos (doxazosina) em associação com

outros fármacos

• Hipertrofia prostática benígna: tansulosina

antagonista 1A não seletivo que age no

trato urogenital

• Feocromocitoma: fenoxibenzamina

(antagonista irreversível)

FÁRMACOS ANTAGONISTAS DOS RECEPTORES ADRENÉRGICOS

• Grupo importante de fármacos

• Os efeitos mais importantes são:

• Sistema cardiovascular

• Músculo liso brônquico

USO TERAPÊUTICO DOS FÁRMACOS ANTAGONISTAS DOS RECEPTORES

ADRENÉRGICOS

• CARDIOVASCULAR

• Angina de peito

• Infarto do miocárdio

• Arritmias

• Insuficiência cardíaca

• Hipertensão

• OUTROS

• Glaucoma

• Tireotoxicose

• Ansiedade

• Profilaxia da enxaqueca

• Tremor essencial benígno

Frequência cardíaca registrada continuamente em um espectador de partida de futebol americano, mostrando o efeito do antagonista -adrenérgico

FÁRMACOS ANTAGONISTAS DOS RECEPTORES ADRENÉRGICOS

Propanolol Antagonista potente dos receptores

1 e 2 (não seletivo)

Practolol Antagonista seletivo dos receptores

1, retirado do mercado devido à toxicidade

Oxprenolol e alprenolol Antagonista não seletivo dos receptores e com atividade agonista parcial

Atenolol Antagonista seletivo dos receptores

1

Carvedilol Antagonista não seletivo dos receptores que possui atividade sobre receptores 1

EFEITOS COLATERAIS DOS FÁRMACOS ANTAGONISTAS DOS RECEPTORES

ADRENÉRGICOS

• Broncoconstrição: importante para pacientes com doença pulmonar obstrutiva

• Depressão cardíaca

• Bradicardia: pode ocorrer bloqueio cardíaco

• Hipoglicemia: importante para diabéticos não controlados

• Fadiga: devida à redução do débito cardíaco e perfusão muscular

• Extremidades frias: da vasodilatação

FÁRMACOS QUE AFETAM A SÍNTESE DE NORADRENALINA

• Clinicamente importantes

• -Metil-tirosina: inibe a tirosina hidroxilase

• Carbidopa: inibe a dopa descarboxilase, usada no tratamento de parkisonismo

• Metildopa: usado no tratamento de hipertensão na gravidez

• 6-hidroxi-triptamina: uso experimental

FÁRMACOS QUE AFETAM O ARMAZENAMENTO DE NORADRENALINA

• Reserpina: alcalóide do arbusto Rauwolfia. Bloqueia o transporte de NA e outras aminas para o interior das vesículas

• Atualmente apenas uso experimental, mas já foi utilizada como anti-hipertensivo, porém apresenta efeitos adversos

FÁRMACOS QUE AFETAM A LIBERAÇÃO DE NORADRENALINA

• Bloqueadores de neurônios noradrenérgicos

• Guanetidina: inibe a liberação da NA das terminações nervosas simpáticas

• Outros similares: bretílio, betanidina e debrisoquina

• São eficazes na hipertensão mas possuem efeitos colaterais importantes, e são pouco utilizados

AMINAS SIMPATOMIMÉTICAS DE AÇÃO INDIRETA

• Os fármacos mais importantes desta classe são estruturalmente relacionados com a NA

• Tiramina

• Anfetamina

• Efedrina

• Fármacos que agem de maneira similar e são usados por seus efeitos centrais:

• Metilfenidato

• Atomoxetina

Mecanismo de ação da anfetaminaanfetamina entra na terminação nervosa, através do

transportador para NA

penetra nas vesículas (via transportador TMAV) em troca da NA

parte da NA é degradada pela MAO, e parte atua nos receptores pós-sinápticos

anfetamina também reduz a recaptura da NA

potencialização da ação da NA

Mecanismo de ação da anfetamina,

aminasimpatomimética

deaçãodireta

AMINAS SIMPATOMIMÉTICASANFETAMINAS

• Efeitos centrais: da concentração e atenção, euforia, capacidade de trabalho,

da fadiga

• Estimulam o centro respiratório

• da fome

• O uso prolongado pode causar anormalidades comportamentais, podendo precipitar psicose

AMINAS SIMPATOMIMÉTICAS

ANFETAMINAS

• Desenvolvimento de tolerância: doses repetidas de anfetaminas ou tiramina, possuem respostas pressoras cada vez menores, devido à depleção das reservas de NA que podem ser liberadas

• Também ocorre tolerância aos efeitos centrais, o que pode causar dependência psicológica mas não física

INIBIDORES DA CAPTURA DE NORADRENALINA

• A recaptura da NA liberada constitui o mecanismo mais importante do término de sua ação

• Os fármacos que inibem a recaptação aumentam os efeitos da atividade simpática da NA circulante

• A principal classe de fármacos que inibem a captura 1 são os antidepressivos tricíclicos (imipramina) e a cocaína

• O fármacos que inibem a captura extraneuronal (captura 2) são: fenoxibenzamina e corticoesteróides

Varicosidade noradrenérgica

• -metiltirosina: inibe a enzima tirosina hidroxilase

• Inibidores da MAO: inibe a MAO (anfetamina)

• Reserpina: bloqueia o transporte para as vesículas

• Agonistas 2: adrenalina, NA

• Antagonistas 2: idazoxano

• Antagonistas : doxazosina

• Antagonistas : atenolol, propanolol

• Inibidores da captação 1: antidepressivos tricíclicos (imipramina)

• Inibidores da captação 2: fenoxibenzamina

CLASSIFICAÇÃO DO USO TERAPÊUTICO DOS FÁRMACOS ADRENÉRGICOS

Agentes pressores Noradrenalina, efedrina, dopamina

Estimulantes cardíacos Adrenalina, isoprenalina, dobutamina

Broncodilatadores Adrenalina, isoprenalina, salbutamol, terbutalina, salmeterol, formoterol

Descongestionantes nasais Fenilefrina, xilometazolina, oximetazolina

Estimulantes do SNC Anfetamina, dexanfetamina, metanfetamina

Anorexígenos Fenfluramina, dexfenfluramina, sibutramina

Relaxantes e vasodilatadores uterinos

Ritodrina, isoxuprina, salbutamol, terbutalina