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Fonte: Domínio Público. Maio 2018
Profº Dr. Antonio Carlos Paes
CEFALOSPORINAS
CEFALOSPORINAS 2
Antimicrobianos de amplo espectro;
Grupo dos beta-lactâmicos;
Anel beta-lactâmico fundido a um anel di-hidrotiazina;
Paredes químicas das penicilinas;
Núcleo central: ácido 7-amino cefalosporâmico
Adições de grupamentos e porções R originam derivados
com diferentes atividades antimicrobianas, resistência
às beta-lactamases, absorção intestinal, metabolismo e
efeitos tóxicos.
GIUSEPPE BROTZU
1945: Professor Giuseppe Brotzu: isolou do mar da Sardenha, perto de um cano de esgoto o fungo Cephalosporium acremonium cujos extratos de cultura apresentaram atividade antimicrobiana.
3
Giuseppe Brotzu
HISTÓRIA DA CEFALOSPORINA
1948: Não despertando interesse na Itália amostras do fungo foram enviadas para a Inglaterra.
4
Sir Howard Florey;
Newton;
Edward Penley Abraham.
Acremonium species -Sabouraud Dextrose Agar (SAB) incubated at 30˚C for
18 days.
1953: Newton e Abraham obtiveram a CEFALOSPORINA C.
1961: Hader et al., - a partir da
cefalosporina C descobriram o núcleo central do ácido 7-amino cefalosporâmico.
5
Acremonium species -Sabouraud Dextrose Agar (SAB) incubated at 30˚C for
18 days.
HISTÓRIA DA CEFALOSPORINA
Modificações na cadeia lateral: grande número de derivados semissintéticos com ênfase apenas naqueles com amplo espectro de ação, resistência as beta-lactamases, absorção intestinal e parenteral e menos efeitos tóxicos;
1962: CEFALOTINA: primeira cefalosporina de uso clínico.
6
Acremonium species -Sabouraud Dextrose Agar (SAB) incubated at 30˚C for
18 days.
HISTÓRIA DA CEFALOSPORINA
MEDICINA VETERINÁRIA
Cefalexinas de primeira geração:
Cefalexinas de segunda geração:
7
CEFALEXINA;
CEFADROXIL;
Absorção por via oral;
Utilização em Medicina Veterinária
CEFUREXEMA;
CEFACLOR;
CEFAPROZILA;
* Axetilfuroxima
Cefalexinas de terceira geração:
Cefalexinas de quarta geração:
8
CEFTRIAXONA – IV/IM/SC
CEFTRIONA - IV/IM/SC
(uso restrito veterinário);
CEFTIOFUR - IM/SC
(uso restrito veterinário);
CEFQUINOMA (Cobactam) - (uso restrito
veterinário);
MEDICINA VETERINÁRIA
MECANISMO DE AÇÃO DA CEFALOSPORINA
▸ bactericida; ▸ similar a Penicilina G; ▸ ligação com as proteínas ligadoras de penicilinas (PBP – Protein Binding Penicilin).
9
Acremonium species -Sabouraud Dextrose Agar (SAB) incubated at 30˚C for
18 days.
MAS...
Ligação apenas
PBP1
PBP3
SÍTIO DE AÇÃO
PBP1
▸ Enzima transpeptidase:
10
Acremonium species -Sabouraud Dextrose Agar (SAB) incubated at 30˚C for
18 days.
Promotora da união da cadeia do peptídeoglicano.
▸ Consequência: Alongamento da célula bacteriana após a divisão e lise muito rápida.
SÍTIO DE AÇÃO
PBP3
▸ Enzima carboxipeptidase:
11
Acremonium species -Sabouraud Dextrose Agar (SAB) incubated at 30˚C for
18 days.
Produção do peptideoglicano da septação e divisão celular.
▸ Consequência: Produção de longos filamentos de células bacterianas agregadas e inviáveis.
MECANISMO DE RESISTÊNCIA BACTERIANA
AS CEFALOSPORINAS
▸ Mutações cromossômicas; ▸ Plasmídeos; ▸ Transpozons.
modificação estrutural das PBPs (1,3);
produção de beta-lactamses (cefalosporinases).
12
mais de 400 já identificadas;
uso indiscriminado.
produção de beta-lactamases de espectro estendido (ESBL) inativam cefalosporinas de terceira e quarta geração;
impermeabilidade da membrana celular bacteriana as cefalosporinas (menor produção de porinas utilizadas pelas cefalosporinas para penetrar a célula bacteriana).
13 MECANISMO DE RESISTÊNCIA BACTERIANA
AS CEFALOSPORINAS
CEFALOSPORINAS DE PRIMEIRA GERAÇÃO
▸ CEFALEXINA; ▸ CEFADROXILA.
ESPETRO DE AÇÃO bactérias G+: estafilococos produtores de penicilinase; bactérias G-: Escherichia coli, Salmonella spp., Proteus mirabilis.
14
Interesse na Medicina Veterinária
* Absorção intestinal – VO
absorção excelente.
* Atualidade: muita resistência bacteriana.
DIFUSÃO
▸ Muito boa. ▸ Concentrações terapêuticas:
15
intestino;
fígado;
pulmões;
pele;
bile;
músculos;
líquido pleural;
urina;
líquido pericárdico;
líquido sinovial;
tecido ósseo.
BAIXA PENETRAÇÃO
▸ próstata; ▸ humor aquoso; ▸ humor vítreo.
16
Não atravessam a barreira hemato-encefálica;
Ultrapassam a barreira placentária (níveis de 15 a 30% da
concentração plasmática no líquido amniótico).
ELIMINAÇÃO
▸ ligação muito baixa com proteínas plasmáticas; ▸ eliminação renal
▸ CEFALEXINA: meia vida sérica de 54 minutos; ▸ CEFADROXILA: meia vida sérica de 96 minutos.
17
- Filtração glomerular
- Secreção tubular
90% da dose administrada por via oral são recuperados na urina;
metabolização basicamente nula.
EFEITOS COLATERAIS INDESEJÁVEIS
▸ Muito boa tolerância.
18
MAS...
* Potencializam os efeitos nefrotóxicos dos aminoglicosídeos, jamais associar com furosemide.
DOSES
▸ CEFALEXINA ▸ CEFADROXIL
19
25 mg/kg 25 mg/kg
▸ CEFALEXINA ▸ CEFADROXIL
20
6 horas 8 horas
INTERVALO ENTRE DOSES
Lembrar: meia vida sérica de
54 minutos;
Posso optar por 8 horas???
A necessidade ou zona de
conforto não alteram a
farmacocinética.
Meia vida sérica de
96 minutos;
INTERVALO MAIOR ENTRE DOSES 21
▸ Insuficiência Renal...
MAS...
INDICAÇÕES EM TERAPÊUTICA
VETERINÁRIA
▸ Dermatite em cães (infecções de pele); ▸ Infecções de tecidos moles em gatos; ▸ Infecções urinárias em cães e gatos.
22
* Ideal: orientação de antibiograma.
Há mais sucesso e melhor manejo com outras cefalosporinas.
CEFALOSPORINAS DE SEGUNDA GERAÇÃO
Será citado apenas o CEFACLOR.
23
▸ Cefalosporina clorada semissintética derivada da CEFALEXINA com ação antibacteriana similar a esta e a CEFADROXILA.
Absorção: idem – Não administrar com alimentos;
Distribuição: idem;
Eliminação: idem – meia vida sérica = 40 minutos;
A dose terapêutica é inteiramente eliminada pelos rins em 6 horas.
CEFACLOR
▸ Intervalo entre doses = 6 horas;
▸ Dose = 25 mg/kg;
▸ Indicações: exatamente as mesmas;
▸ Efeitos colaterais indesejáveis: idem.
24
“É grande o
desenvolvimento de
RESISTÊNCIA
BACTERIANA frente as
CEFALOSPORINAS de
primeira e segunda
gerações”. Profº Antonio Carlos Paes
CEFALOSPORINAS DE TERCEIRA GERAÇÃO
▸ CEFTRIAXONA / CEFTRIONA
26
cefalosporina semissintética; utilizada a partir de 1980; altamente hidrossolúvel; meia vida prolongada: 7 a 8 horas; eliminação: lenta; ação até 24 horas.
ESPECTRO DE AÇÃO
▸ amplo; ▸ ação eficaz contra bactérias G+ e G- (mais eficaz contra G-);
27
Escherichia coli;
Klebsiella penumoniae;
Proteus mirabillis;
Salmonella spp.;
Enterobacter spp.;
Pasteurella multocida;
Mannheimia haemolytica;
Haemophilus spp.;
Bordetella bronchiseptica.
* INEFICAZ frente a Pseudomonas aeruginosa.
ABSORÇÃO
▸ IV / IM / SC
28
DIFUSÃO
▸ Excelente pelos líquidos e tecidos orgânicos; ▸ Atravessa a barreira hematoencefálica inflamada (concentração no LCR de 17% da concentração plasmática); ▸ Atravessa a barreira placentária.
ELIMINAÇÃO
▸ Renal: droga ativa pura – secreção tubular em cerca de 2/3 da dose;
▸ Bile: outro 1/3.
29
INTERVALO ENTRE DOSES
▸ 24 horas.
▸ Reações alérgicas de hipersensibilidade (raras); ▸ Dor no local de injeção;
▸ Flebite – jamais ocorreu na nossa rotina.
30 EFEITOS COLATERAIS
INDESEJÁVEIS
* nossa experiência – sem problemas: IM / SC.
▸ Precipitação na vesícula biliar na forma de
ceftriaxonato de cálcio; ▸ Consequências
▸ Efeito observado na espécie humana; ▸ Nossa rotina MI;
▸ Nossa esperiência;
31
EFEITOS COLATERAIS INDESEJÁVEIS
- Pequenos cálculos
- Lama biliar
- CEFTRIONA
- CEFTRIAXONA LOGO...
DOSE EM MEDICINA VETERINÁRIA
▸ 25 mg/kg de peso vivo/dia
32
INDICAÇÕES EM MEDICINA
VETERINÁRIA
▸ infecções urinárias; ▸ prostatite; ▸ pneumonias; ▸ enterites; ▸ piodermites; ▸ septicemia; ▸ cães com parvovirose (Ceftriona).
CEFTRIAXONAS
▸ Ceftriaxona; ▸ Rocefin;
33
MAS...
Temos a nossa
CEFTRIONA!
Fonte: Domínio Público.
CEFTIOFUR
▸ Ceftiofur Sódico; ▸ Cefalosporina de 3ª geração; ▸ Uso exclusivo em Medicina Veterinária; ▸ Uso por via IM ou SC.
34
ESPECTRO DE AÇÃO
▸ Amplo; ▸ Bactérias G+ e G-; ▸ Resiste bem a ação das beta-lactamases.
35
INDICAÇÃO EM CÃES
▸ Streptococcus spp.;
▸ Staphylococcus spp. – mesmo cepas produtoras de beta-lactamases.
▸ Leptospira interrogans **
▸ Escherichia coli;
▸ Salmonella spp.;
▸ Klebsiella penumoniae;
▸Proteus spp.;
▸ Bordetella bronchiseptica.
36
▸ Traqueobronquite infecciosa canina; ▸ Pnemonias; ▸ Dermatites; ▸ Enterites (Parvovirose); ▸ Pós-cirúrgico; ▸ Infecções urinárias; ▸ Piometra; ▸ Prostatite; ▸ Osteomielite; ▸ Artirtes ▸ Leptospirose **
37
INDICAÇÃO EM CÃES
Fonte: http://www.daypetclinic.com/parvo.html.
ABSORÇÃO
▸ IM: excelente; ▸ SC: há absorção: um pouco mais de tempo para alcançar concentração plasmática ideal.
38
SE...
Se IV como seria em relação a IM?
ELIMINAÇÃO
▸ 95% da dose é eliminada em 24 horas;
▸ 60 a 80% da dose são eliminados na urina por secreção tubular; ▸ 20%: excreção fecal.
39
EFEITOS INDESEJÁVEIS
▸ Não relatados.
DOSE
▸ Cães: 7,5 mg/kg – SC / IM.
40
INTERVALO ENTRE DOSE
▸ 24 horas.
▸ Apresenta excelente sinergismo com AMICACINA e GENTAMICINA. ▸ GATOS:
41
CEFTIOFUR
* Medicação de uso parenteral. Avaliar muito bem a situação.
▸ Excenel®;
▸ Top Cef®;
▸ Lactus Cef Free®;
▸ Minoxel®.
42
CEFTIOFUR
CEFALOSPORINAS DE
QUARTA GERAÇÃO
▸ CEFQUINOMA
43
altamente resistente à ação das beta-lactamases; eficaz contra G+; ação excelente contra G-; ação frente Pseudomonas aeruginosa.
* Equivalentes em uso humano: CEFPIROMA e CEFEPIMA.
ESPECTRO DE AÇÃO
▸ Escherichia coli; ▸ Salmonella spp.; ▸ Proteus spp.; ▸ Enterobacter spp.; ▸ Klebsiella pneumoniae; ▸ Bordetella bronchiseptica; ▸ Moraxella spp.; ▸ Pseudomonas aeruginosa; ▸ Sterptococcus spp.;
44
▸ Staphylococcus aureus;
▸ Pneumonococcus spp.; ▸ Moraxella spp.; ▸ Pseudomonas aeruginosa; ▸ Streptococcus spp.; ▸ Staphylococcus aureus; ▸ Pneumonococcus spp.; ▸ Clostridium spp.
* * Leptospira interrogans
EXPLICAÇÃO PELO AMPLO
ESPECTRO DE AÇÃO
▸ Elevada resistência frente as beta-lactamases
produzidas por mutação cromossômica ou induzidas por plasmídeos bacterianos; ▸ Possui afinidade muito elevada pelas proteinas fixadoras de penicilinas (PBPs).
45
ABSORÇÃO
▸ IM
46
▸ SC
▸ Excelente!
DIFUSÃO
47
▸ Renal: filtração glomerular.
ELIMINAÇÃO
* 80% da dose em forma de droga pura não
metabolizada.
EFEITOS COLATERAIS INDESEJÁVEIS
▸ Nulos.
▸ As mesmas citadas para o CEFTIOFUR.
48
INDICAÇÃO EM CÃES
DOSE e INTERVALO ENTRE DOSE
▸ Dose ▸ Intervalo entre doses
24 horas 5 mg/kg*
* IM / SC
COBACTAM® 49
Fonte: Domínio Público. Fonte: Domínio Público.
CEFOVECIN
CONVENIA®
50
CEFOVECIN - CONVENIA®
▸ Antibiótico beta-lactâmico; ▸ Derivado da CEFALOSPORINA C;
▸ Bactericida;
▸ Inibe a síntese da camada de peptideoglicanos da parede celular bacteriana;
▸ Ligação com PBP1 e PBP3 ( Penicilin Binding Proteins);
▸ Precisa penetrar na célula bacteriana.
BACTÉRIAS GRAM POSITIVAS
Penetração através da camada de mureína
Alcança mais facilmente o interior da célula bacteriana
BACTÉRIAS GRAM NEGATIVAS
Parede celular mais complexa
lipopolissaarideos e lipoproteínas
porinas
CEFALOSPORINAS DE
TERCEIRA GERAÇÃO
▸ São chamadas de amplo espectro:
▸ Maior resistência frente as beta – lactamases bacterianas;
▸ Podem ser inativadas por beta-lactamases de espectro estendido (ESBL).
Ação contra bactérias gram negativas;
Manutenção de boa ação frente as bactérias gram positivas.
CEFALOSPORINAS DE
TERCEIRA GERAÇÃO
Uso em Medicina Veterinária: CEFTIOFUR; CEFOPORAZONE: anti-mastítico; CEFTRIONA: Ceftriaxona de uso humano CEFOVECIN: Convenia®
CEFALOSPORINAS DE
QUARTA GERAÇÃO
▸ Amplo espectro de ação; ▸ Boa ação frente a Pseudomonas aeruginosa e enterobacterias que produzem ESBL;
▸ Penetração mais rápida no interior da célula bacteriana;
▸ Maior resistência frente a hidrolise pelas beta-lactamases bacterianas;
▸ São inativas contra Staphylococcus aureus metilcilina – resistentes.
▸Uso veterinário: CEFQUINOMA ▸Uso humano: CEFEPIMA e CEFEPIRONA
CEFALOSPORINAS DE
QUARTA GERAÇÃO
CEFOVECIN
▸ Especificamente desenvolvido para utilização em Medicina Veterinária;
▸ Autorização para uso comercial: União Europeia: Junho 2006; USA: Junho 2008; Brasil: Convenia®.
Fonte: Domínio Público.
CEFOVOCIN - CONVENIA®
▸ “A definição de antibiótico de longa ação é ambígua” Morena B. Wernick/ Cedric R. Muntener
▸ Variam de 48 horas: Amoxicilina de longa ação: recomendamos a cada 24 horas;
Florfenicol: recomendamos a cada 24 horas (animais de produção);
Tetraciclina LA.
TEMPO DE PERMANÊNCIA (EM ALGUNS TRABALHOS)
▸ Ceftiofur em suínos:158 horas;
▸ Ceftiofur em bovinos:168 horas;
▸ Ceftriaxona: espécie humana - meia vida
de 10 horas.
ANTIBIÓTICO DE LONGA AÇÃO
▸ Requerimento primário:
Exercer sua ação no local da infecção por longo
período de tempo;
Sistema de lenta liberação:
• Beta-lactâmicos são bastante adequados para tal
propósito: ação bactericida tempo dependente.
▸ Requerem manutenção de concentração plasmática (CIM): concentração inibitória
mínima: tendo como alvo as bactérias nos intervalos entre aplicações.
62
ANTIBIÓTICO DE LONGA AÇÃO
CEFALOSPORINAS DE
TERCEIRA GERAÇÃO
▸ Obtenção de longa ação por modificação na estrutura química na posição C 7.
Uma das explicações de longa ação do Cefovecin.
▸ Rápida absorção (completa absorção) após injeção subcutânea;
▸ Biodisponibilidade de 99% em cães e gatos;
▸ Praticamente 99% de ligação com as proteínas plasmáticas;
▸ Somente droga livre é eliminada pelos rins.
CEFALOSPORINAS DE
TERCEIRA GERAÇÃO
▸ Níveis terapêuticos de 10 a 14 dias em cães;
▸ Níveis terapêuticos de 14 dias em gatos;
▸ Cães e gatos: o Cefovecin não apresenta metabolização hepática;
▸ Excreção da droga inalterada na urina.
CEFALOSPORINAS DE
TERCEIRA GERAÇÃO
▸ Níveis terapêuticos das cefalosporinas de terceira geração:
Muitos fluidos e tecidos
Sangue
Urina
Bile
Fluido peritonial
Pele
CEFALOSPORINAS DE
TERCEIRA GERAÇÃO
▸ Se comporta como Ceftriaxona e/ou Ceftiofur:
▸ SNC: ultrapassa a BHE quando as meninges estão inflamadas .
Ossos
Pulmões
Tecidos uterinos
Próstata
Fluidos pleurais
Esputo
Liquido sinovial
Lágrima
CEFALOSPORINAS DE
TERCEIRA GERAÇÃO
ESPECTRO DE AÇÃO DO
CEFOVECIN
▸ Bactérias isoladas de Cães e Gatos:
Escherichia coli
Pasteurella multocida
Proteus spp.
Klebsiella peumoniae
Enterobacter
Streptococcus spp.
Clostridium spp.
Bactérias anaeróbicas da flora causadora de periodontite.
NÃO APRESENTA AÇÃO FRENTE:
▸Enterococcus spp. ▸Pseudomonas aeruginosa
DOSE TERAPÊUTICA DE CEFOVECIN
▸ 8 mg/kg – SC;
▸Intervalo de aplicação: 14 dias para ambas as espécies.
Cães e Gatos:
EFEITOS COLATERAIS INDESEJÁVEIS
▸ Cefalosporinas são relativamente seguras; ▸ Efeitos colaterais raramente ocorrem; ▸ Hipersensibilidade:
▸ Sintomas gastroentéricos (não graves):
Febre, prurido, anafilaxia
Eosinofilia
Anorexia
Vômitos
Diarréia
INOCULAÇÃO EXPERIMENTAL
CÃES E GATOS
▸ 180 mg/kg
Dose 22 vezes superior a dose terapêutica;
Sem anormalidades hematológicas, hepáticas e renais.
TESE KANSAS STATE UNIVERSITY MANHATTAN –
KANSAS 2014 - MEGAN RENE LAWRENCE
▸ Efeitos do Cefovecin na flora fecal de cães saudáveis: ▸ Pós tratamento: maior ocorrência de resistência nesses cães frente aos antibióticos beta-lactâmicos.
Número absoluto de Escherichia coli caiu em cães tratados no terceiro dia;
No sétimo dia: aparecimento de cepa numerosa de Escherichia coli resistentes;
Elevação de cepas de Enterococcus spp.
INDICAÇÃO PARA CÃES E GATOS
▸ Piodermites; ▸ Abscessos;
▸ Feridas;
▸ Infecções do trato urinário;
▸ Infecções do aparelho respiratório;
▸ Infecções gengivais e periodontais.
▸ Análise crítica do exposto!
INDICAÇÃO PARA CÃES E GATOS
CEFTIOFUR EM BOVINOS
▸ Apesar do preço há boa relação custo/benefício;
▸ Não alcança o leite;
▸ Nome comercial:
LACTUS CEF FREE® - CEFTIOFUR;
▸ Carência após o uso: zero dia;
▸ Suínos: 2 dias.
76
Fonte: Domínio Público.
INDICAÇÕES DE USO
▸ Pneumonias; ▸ Pasteureloses; ▸ Enterites; ▸ Bezerros ▸ Afecções dos cascos; ▸ Ceratoconjuntivite; ▸ Metrites.
77
- Colibacilose
- Paratifo
Fonte: Domínio Público.
PEQUENOS RUMINANTES
▸ Avaliar MUITO BEM a relação custo/benefício;
78
Fonte: Domínio Público.
CEFTIOFUR EM EQUINOS
▸ Formulação adequada para a espécie;
▸ Garrotilho;
▸ Pneumonias;
▸ Enterites;
▸ Endometrites.
79
Fonte: Domínio Público.
CEFQUIMONA EM BOVINOS
▸ Idem CFETIOFUR.
80
CEFQUIMONA EM EQUINOS
▸ Idem CFETIOFUR.
FLUORQUINOLONAS
81
FLUORQUINOLONAS / QUINOLONAS
▸ Quinolonas – ácido nalidíxico;
▸ Fluorquinolona – átomo de flúor na mólecula
estrutural básica;
▸ “A verdade sobre as fluorquinolonas em
Medicina Veterinária”.
CLASSIFICAÇÃO
Primeira geração
▸ Ácido nalidíxico,
▸ Ácido oxolínico e outros (quinolonas)
Segunda geração
▸ Norfloxacino
▸ Enofloxacino
▸ Lomefloxacino
▸ Penofloxacino
▸ Ofloxacino
▸ Ciprofloxacino
▸ Orbifloxacino
▸ Danofloxacino
▸ Enrofloxacino
Terceira geração
▸ Levofloxacino
▸ Gatifloxacino
▸ Moxifloxacino
▸ Gemifloxacino
Quarta geração
▸ Trovafloxacino
▸ Dinafloxacino
• Moxifloxacino
• Gemifloxacino
• Sitafloxacino
CLASSIFICAÇÃO
▸ VO – muito boa
* exceção: Norfloxacino – biodisponibilidade de 30%
▸ Enrofloxacino – Ciprofloxacino – 70% (superior nos cães)
▸ Orbifloxacino – 100% praticamente
▸ Levofloxacino – 100% (idem IV)
▸ Gatifloxacino - 100% (idem IV)
▸ IV – cuidados – Qual utilizar?
▸ IM – todos
▸ SC – cuidados especiais
* Nossa experiência
ABSORÇÃO
Extremamente boa – supera os beta-lactâmicos
▸ Próstata
▸ Tecido ósseo
▸ Pele
▸ Aparelho genital
▸ BHE – Ciprofloxacino – não são boas opções
DISTRIBUIÇÃO TECIDUAL
FLUORQUNOLONAS E CÉLULAS
FAGOCITÁRIAS
▸ Neutrófilos – macrófagos – macrófagos
alveolares;
*podem alcançar dez vezes a concentração plasmática
(em média duas a sete vezes).
*existe quimiotaxia.
METABOLIZAÇÃO
▸Hepática – enzima P-450 – sempre parcial
▸20% da dose
▸Desalquilação – glicuronização – hidroxilação –
oxidação
EXCREÇÃO
▸ Renal secreção tubular
filtração glomerular
▸ Bile significativamente menor
▸ Parede intestinal eliminação transepitelial
*elevada concentração em locais colonizados por bactérias
patogênicas;
*eficácia nas enterites bacterianas.
MEIA-VIDA
▸ Norfloxacino e Ciprofloxacino – 3 a 5 horas
▸ Enrofloxacino – acima de 10 horas
▸ Intervalo de 24 horas entre as doses
*insuficiência renal – elevação substancial da meia-
vida
MECANISMO DE AÇÃO
▸ Bactericida
▸ DNA girase – promove o super enrolamento do
DNA bacteriano
▸ Possui duas sub-unidades
▸ Topoisomerases IV – atua na recuperação
celular – promove a separação de novas cadeias
de DNA que formarão novos cromossomos
MECANISMO DE AÇÃO
▸ Bactérias Gram negativas: DNA girase na sua sub-unidade A
▸ Bactérias Gram positivas: topoisomerase IV
▸ Grande relaxamento das espirais de DNA
▸ Descontrolada síntese de RNA mensageiro e proteínas
▸ Degradação dos cromossomos
▸ Sinergismo – bactericidas – discutível
▸ Antagonismo – inibidores da síntese proteíca (cloranfenicol,
florfenicol, tetraciclina)
FLUORQUINOLONAS / QUINOLONAS
ESPECTRO DE AÇÃO
▸ Amplo:
FLUORQUINOLONAS / QUINOLONAS
E. coli – Proteus spp – Klebsiella pneumoniae – Salmonella spp –
Pseudomonas aeruginosa (norfloxacino e ciprofloxacino);
Bordetella bronchiseptica;
Staphylococcus aureus – Staphylococcus spp.;
Streptococcus – não são drogas de primeira escolha
NOSSA EXPERIÊNCIA
▸ 360 cepas de Streptococcus spp. isoladas de animais: ▸ 70,76% sensibilidade ao Ofloxacino ▸ 68,22% sensibilidade ao Norfloxacino ▸ 46,55% sensibilidade ao Ciprofloxacino ▸ 34,22% sensibilidade ao Enrofloxacino
* 39,56% sensíveis as penicilinas.
NOSSA EXPERIÊNCIA
▸ Não são efetivas;
▸ Bactérias anaeróbicas;
▸ Enterococcus faecalis;
▸ Listeria monocytogenes.
RESISTÊNCIA BACTERIANA
▸ Mediada por cromossosmos;
▸ DNA girases e topoisomerases IV modificadas e
refratárias;
▸ Modificações nos canais porinícos da
membrana celular bacteriana .
INDICAÇÃO CLÍNICA E DOSES
CÃES E GATOS
▸ Piodermites ▸ Osteomielites ▸ Prostatites ▸ Outras – pneumonia – infecções renais – cistites - enterites – infecções secundárias na parvovirose
INDICAÇÃO CLÍNICA E DOSES
▸ Enrofloxacina
VO – IM – SC – 75 mg/kg – 24 horas
▸ Ciprofloxacina – Orbifloxacina
VO – 10 mg/kg – 24 horas *excepcional – 15 mg/kg
▸ Norfloxacina
IM – 10 mg/kg – 24 horas
VO – 20 a 25 mg/kg – 24 horas
INDICAÇÃO CLÍNICA E DOSES
▸ Levofloxacino
▸ Fluorquinolona de terceira geração
*uso excepcional em Medicina Veterinária
IV – 10 mg/kg – septicemia – choque séptico – 24 horas
VO – 10 mg/kg – 24 horas
Pseudomonas aeruginosa;
E. coli;
Klebsiella pneumoniae;
Salmonella spp;
Helicobacter pylori
Campylobacter spp;
Streptococcus spp;
Staphylococcus spp
INDICAÇÃO CLÍNICA E DOSES
▸ Levaquin (Jansen – Celag)
- comprimidos – solução injetável
▸ Tavanic (Aventis)
- comprimidos – solução injetável
- 250 mg / 500 mg
INDICAÇÃO CLÍNICA E DOSES
▸Gatifloxacino
- fluorquinolona de terceira geração
- atua na DNA girase e na topoisomerase IV em
todas as bactérias
- ocorre menor resistência bacteriana
- mesma condição de uso
- IV / VO – 10 mg/kg – 24 horas
- Tequin – comprimidos / solução injetável
400 mg
EFEITOS COLATERAIS
INDESEJÁVEIS
▸ Cães jovens em fase de crescimento – evitar o uso
▸ Pequeno e médio porte – até 8 meses de idade
▸ Grande porte – 18 meses
▸ Quelação do magnésio – fundamental para o desenvolvimento
da matriz cartilaginosa articular – toxicidade para o condrócito
▸ Ocorre perda do proteoglicano – fundamental na matriz
▸ Consequência – graves processos de artropatias – tumefação
articular e claudicação
PRADOFLOXACINO
103
Jane E. Sykes/Joseph M. Blondeaun - 2014
The Veterinary Journal
▸ PRADOFLOXACINO:
▸ Nova fluorquinolona para tratamento de infecções bacterianas em gatos
Fluorquinolonas de terceira geração
Uso oral
Tratamento de infecções bacterianas em cães e gatos (UE)
USA - gatos
APRESENTA BOM EXPECTRO DE AÇÃO
▸ Staphylococcus spp. ▸ Streptococcus spp. ▸ Pseudomonas aeruginosa ▸ Proteus spp. ▸ Mycoplasma spp. ▸ Bordetalla bronchiseptica ▸ Pasteurella spp. ▸ Salmonella spp. ▸ Klebsiella pneumoniae
MECANISMO DE AÇÃO
▸Ligação com a DNA girase tapoisomerase II e tapoisomerase IV
Enzimas que clivam o DNA durante a replicação. Excelente difusão: vide aula
DOSE
▸ USA: 7,5 mg/kg VO, a cada 24 horas ▸ UE: 5 mg/kg VO, a cada 24 horas
▸ Meia vida plasmática: 9,8 horas
GATOS
▸Enrofloxacino: potencial causador de lesão retiniana aguda
▸Pradofloxacino: sem efeitos colaterais
INDICAÇÕES
▸Infecções de pele ▸Infecções respiratórias
▸Infecções de trato respiratório
▸Ação contra Mycoplasma haemofelis (infecções experimentais)
FLUORQUINOLONAS
EM GRANDES ANIMAIS
110
FLUORQUINOLONAS
▸Enrofloxacino
▸Norfloxacino
▸Distribuição Tecidual Superior aos beta-lactâmicos Próstata Tecido ósseo Aparelho genital
FLUORQUINOLONAS E CÉLULAS
FAGOCITÁRIAS
▸ Neutrófilos – macrófagos – macrófagos alveolares
▸ Penetração – superam a concentração plasmática em 7 a 10 vezes
▸ Quimiotaxia
FLUORQUINOLONAS
▸Metabolização ▹Hepática – parcial – 20% da dose
▸Excreção ▹Renal – secreção tubular – filtração glomerular ▹Bile – baixíssima
▸Parede Intestinal – eliminação transepitelial ▹Elevada concentração em locais contaminados por bactérias patogênicas
*Eficácia nas enterites bacterianas
MEIA-VIDA
▸Enrofloxacino: > 10 horas ▸Norfloxacinio: > 3 a 5 horas
▸Parenteral – IM * IV – Formulação adequada
ABSORÇÃO
MECANISMO DE AÇÃO
▸ Bactericida
▸ Ação sobre a enzima DNAgirase
(super-enrolamento do DNA bacteriano)
▸ Relaxamento das espirais de DNA
▸ Descontrolada síntese de mRNA e proteinas
▸ Degradação cromossômica
• Sinergismo: c/ bactericidas – discutível
• Antagonismo: bactericidas
RESISTÊNCIA BACTERIANA
▸Alteração na estrutura da DNAgirase ▸Alterações nos canais porínicos da membrana celular bacteriana
ESPECTRO DE AÇÃO
▸ Amplo ▹ Escherichia coli
▹ Klebsiella pneumoniae
▹ Salmonella spp.
▹ Pseudomonas aeruginosa
▹ Staphylococcus spp.
▹ Pasteurella multocida
▹ Mannheymia haemolytica
*Ineficazes frente a bactérias anaeróbicas
UTILIZAÇÃO CLÍNICA
▸Pneumonias ▸Enterites
▸Pasteureloses
VIAS E DOSES
▸ Enrofloxacino ▹ 5 a 7,5mg/Kg/dia – IM – até 10mg/Kg segundo alguns autores
▸ Norfloxacino ▹ 10mg/Kg/dia – IM – suspensão oleosa
CLORANFENICOL
FLORFENICOL
120
CLORANFENICOL
▸ Introdução normativa n° 9 de 27 de junho de
2003 do Ministério da Agricultura, Pecuária e
Abastecimento
*proibição em relação a este antimicrobiano
CLORANFENICOL
▸ Streptomyces venezuelae - 1947 ▸ 1949 - síntese laboratorial ▸ pouco solúvel em água ▸ altamente lipossolúvel ▸ elevada solubilidade no propileno-glicol ▸ molécula de pequeno tamanho ▸ antimicrobiano de elevada difusão
ESPECTRO DE AÇÃO
▸ Muito amplo:
- bactérias Gram-positivas e Gram-negativas
- Mycoplasma spp. - Ehrlichia canis e outras
- Chlamydias
▸ Sem ação:
- Pseudomonas aeruginosa - anaeróbicos
- Leptospira interrogans
MECANISMO DE AÇÃO
▸ Essencialmente bacteriostático
▸ Inibição da síntese proteíca bacteriana
▸ Ligação nas sub-unidades 30S e 50S do
ribossomo bacteriano
▸ Ligação na sub-unidade 30S * impedimento da ligação do RNA mensageiro no mesmo; não
chega ao ribossomo o “programa”da proteína a ser formada
MECANISMO DE AÇÃO
▸ Ligação na sub-unidade 50S - ação principal
* impede a ação da enzima peptiltransferase - bloqueio do
deslocamento do ribossomo ao longo do RNA mensageiro e a
ligação dos aminoácidos trazidos pelo RNA transportador
▸ Não ocorre mais síntese de proteínas na célula
bacteriana
RESISTÊNCIA BACTERIANA AO
CLORANFENICOL
▸ Natural
▸ Adquirida - plasmídeos
- ação enzimática - cloranfenicol acetil transferase
CLORANFENICOL
Derivados acetilados inativos
não conseguem mais ligarem-se
no ribossomo bacteriano
RESISTÊNCIA BACTERIANA AO
CLORANFENICOL
impermeabilidade da parede celular bacteriana -
pouco frequente - Escherichia coli - Haemophilus
spp
mutações nas sub-unidades 30S e 50 S do
ribossomo bacteriano
CLORANFENICOL
ABSORÇÃO
▸ VO / IM / SC / IV
▸ VO - cães - concentrações sanguíneas
significativas em 30 minutos e pico máximo
em 3 horas
▸ IM / IV - concentrações plasmáticas similares
▸ SC - nossa experiência
CLORANFENICOL
DISTRIBUIÇÃO TECIDUAL
▸ Baixa ligação protéica
▸ Molécula extremamente pequena
▸ Elevada lipossolubilidade
▸ Ampla difusão tecidual
▸ Ultrapassa a BHE na ausência de inflamação
CLORANFENICOL
DISTRIBUIÇÃO TECIDUAL
▸ É o antimicrobiano de maior poder de penetração no tecido
nervoso (9 x a concentração plasmática)
▸ Difusão no humor vítreo e humor aquoso
▸ Boa penetração no tecido e fluidos prostáticos
▸ Leite de cadelas lactantes (atenção)
CLORANFENICOL
METABOLIZAÇÃO
▸ Elevada metabolização hepática
▸ Ação da enzima glicuronil transferase glicuronização
▸ Pequena parcela pelo citocromo P-450 do sistema
microssomal hepático
▸ Processo de hidrólise por ação de amidases hepáticas
▸ Inativação extracorpórea
- luz solar
- vitaminas do complexo B e vitamina C
CLORANFENICOL
EXCREÇÃO
▸ Via principal - RENAL - filtração glomerular
- metabólitos inativos
- droga ativa
- 6 a 10% após a administração oral
- IV / IM – pouco mais
▸ Meia-vida no cão 4 h 12 min
CONCENTRAÇÃO URINÁRIA DE
CLORANFENICOL EM CÃES
▸ Excede a concentração
plasmática máxima em 10 a 20
vezes não acarreta nefrotoxicidade.
EFEITOS COLATERAIS
INDESEJÁVEIS
▸ Ação tóxica sobre o sistema hematopoiético -
anemia, agranulocitose, trombocitopenia e aplasia
medular
* aplasia da médula óssa
inibição da síntese de
DNA em toda a linhagem
celular medular
EFEITOS COLATERAIS
INDESEJÁVEIS
▸ Primatas humanos;
▸ Primatas não humanos;
▸ Gatos - jamais devem receber cloranfenicol;
▸ Cães - exceção - neonatos / hepatopatas;
▸ Outros animais domésticos.
INDICAÇÕES CLÍNICAS E DOSES
TERAPÊUTICAS EM CÃES
▸ 50 mg/kg - 8 horas
▸ IV - casos graves - choque séptico
▸ IM / SC
▸ VO
▸ Parvovirose *
▸ Ehrlichiose - situação especial
▸ Pneumonias
INDICAÇÕES CLÍNICAS E DOSES
TERAPÊUTICAS EM CÃES
▸ Enterites bacterianas (Salmonella spp.,
Campylobacter spp.)
▸ Nefrites / Pielonefrites / Cistites
▸ Listeriose e outras encefalites bacterianas
▸ Traqueobronquite infecciosa canina
▸ Mastite
INDICAÇÕES CLÍNICAS E DOSES
TERAPÊUTICAS EM CÃES
▸ Metrite
▸ Piodermites
▸ Otites e conjuntivites
▸ Nossa experiência
FLORFENICOL
▸ Produzido para utilização em bovinos, em substituição ao
cloranfenicol.
▸ Nossa experiência
▸ Possui um átomo de flúor na posição carbono 3, onde o cloranfenicol
possui um radical hidroxila, e do grupo para-nitro-fenol por uma fração
metil-sulfonil.
▸ Esta segunda substituição elimina os efeitos tóxicos sobre o sistema
hematopoiético.
FLORFENICOL
ESPECTRO DE AÇÃO
▸ amplo - diversificado
▸ nossa experiência cotidiana
FLORFENICOL
ABSORÇÃO
▸ parenteral
▸ absorção lenta - propicia meia vida maior - porém
em cães não podemos obedecer o intervalo entre
doses, proposto para outras espécies
- uso IM (preferencial em cães)
- uso SC (absorção menor)
FLORFENICOL
DISTRIBUIÇÃO TECIDUAL
▸ baixa ligação proteíca;
▸ elevada lipossolubilidade;
▸ molécula pequena.
*similar ao cloranfenicol
*única marcante diferença - menor penetração no SNC - 25 a 49%
da concentração plasmática - mas a ação é efetiva.
FLORFENICOL
METABOLIZAÇÃO
▸ Limitada - 60 a 70% da dose - enzima glicuronil
transferase
EXCREÇÃO
▸ Renal - droga ativa - metabólitos inativos
▸ Fecal - discretíssima
FLORFENICOL
EFEITOS COLATERAIS INDESEJÁVEIS
▸ perda da propriedade de causar problemas no
sistema hematopoiético;
▸ neonatos;
▸ hepatopatas.
FLORFENICOL
MECANISMO DE AÇÃO
▸ bacteriostático
▸ ligação nas sub-unidades 30S e 50S do
ribossomo bacteriano
▸ local de ação principal - sub-unidade 50S
*impedimento da ação da enzima petil-transferase
RESISTÊNCIA BACTERIANA AO
FLORFENICOL
▸ A enzima cloranfenicol acetil transferase não atua sobre
o Florfenicol que não possui os grupos hidroxil, que
foram substituídos por átomos de flúor;
▸ Opções de resistência - impermeabilidade da membrana celular bacteriana
- alteração nos sítios de ligações ribossomais
INDICAÇÕES CLÍNICAS EM CÃES
FLORFENICOL
▸ 25 a 30 mg/kg - 12 horas - IM ou SC
▸ Pneumomias
▸ Gastroenterites bacterianas - Salmonella spp. - Campylobacter spp.
▸ Septicemia
▸ Parvovirose (infecções secundárias)
INDICAÇÕES CLÍNICAS EM CÃES
FLORFENICOL
▸ Infecções renais
▸ Metrites
▸ Erlichiose - situações especiais
* cuidados com tratamentos prolongados
* inócuo contra anaeróbicos e Leptospira interrogans
CLORANFENICOL
FLORFENICOL
EM GRANDES ANIMAIS
149
FLORFENICOL
▸ Substituto do Cloranfenicol para uso em bovinos e pequenos ruminantes
▸ Modificação da molécula
▸ Ausência de efeitos nocivos na medula óssea
MECANISMO DE AÇÃO
▸ Bacteriostático
▸ Ligação nas subunidades 30S e 50S do ribossomo bacteriano
30S – impedimento da ligação do mRNA - não chega ao ribossomo o
“programa” da proteína a ser formada
50S – ação principal - “impede” a ação da enzima peptiltransferase
Bloqueio do deslocamento do ribossomo ao longo do RNA mensageiro
Não ocorre mais síntese de proteínas na célula bacteriana
RESISTÊNCIA BACTERIANA
▸ Impermeabilidade da membrana celular bacteriana
▸ Alterações nos sítios de ligações ribossomais
AMPLO ESPECTRO DE AÇÃO
▸ Ampla distribuição tecidual ▹ Baixa ligação proteica ▹ Elevada lipossolubilidade ▹ Molécula pequena
▸ Metabollização Hepática ▹ Enzima glicuroniltransferase – 60 a 70% da dose ▹ Neonatos/Hepatopatas
▸Excreção Renal – droga ativa/metabólitos
USO EM BOVINOS E PEQUENOS
RUMINANTES
▸ Pasteureloses ▸ Outras pneumonias
▸ Enterites
TETRACICLINAS
155
TETRACICLINAS
▸ Grupo de antimicrobianos anfotéricos com 4 anéis
derivados de hidrocarbonetos aromáticos
▸ Ação bacteriostática
▸ Amplo espectro de ação
▸ Grande desenvolvimento de resistência bacteriana em
tempos recentes
*uso indiscriminado
*são de grande de grande utilidade na veterinária como um todo
TETRACICLINAS
CÃES E GATOS ▸ Rickettsias - Clamídias ▸ Bordetella bronchiséptica ▸ Erlichia canis ▸ Brucella canis ▸ Brucella canis
*1948 - 1950 - Streptomyces aureofaciens
- Streptomyces rimosus
TETRACICLINAS DE INTERESSE EM
MEDICINA VETERINÁRIA
▸ Oxitetraciclina - tetraciclina básica - clortetraciclina
▸ Doxiciclina - minociclina (ação mais longa)
▸ Situação atual especialmente nos cães e gatos
*ação frente a anaeróbicos
ESPECTRO DE AÇÃO
TETRACICLINAS
ABSORÇÃO
▸ via oral - utilizada com sucesso em cães e gatos
▸ absorção no próprio estômago e porção superior do
intestino delgado
▸ prejuízo da absorção - sais de cálcio e magnésio e
hidróxido de alumínio
▸ picos séricos entre 1 a 4 horas
TETRACICLINAS
ABSORÇÃO
▸ IV - Clortetraciclina - infusão - gota a gota em
cães (situações muito especiais)
*flebites na falta de extremo cuidado
▸ IM - com as drogas de mercado o efeito obtido é
no mínimo cruel (soluções oleosas para lenta
liberação)
TETRACICLINAS
ABSORÇÃO ▸ IM
*exceção - formulações veterinárias de doxiciclina
- irritantes
- usadas em situações especiais
TETRACICLINAS
DISTRIBUIÇÃO TECIDUAL
▸ Melhor difusão - Doxiciclina e Minociclina (mais lipossoluvéis)
▸ Muito boa difusão na média
* pele - seios maxilares - secreção bronquial - leite - líquido sinovial
* acúmulo em fígado, rins e pele
* não ultrapassam adequadamente a BHE
* não ultrapassam a barreira prostática
* atravessam a barreira placentária (liga-se aos tecidos calcáreos)
TETRACICLINAS
METABOLIZAÇÃO
▸ parcial - fígado - conjugação com o ácido acético e
glicurônico
EXCREÇÃO
▸ urinária e biliar (doxiciclina e minociclina)
▸ via principal - renal - maor parte como droga ativa
(filtração glomerular e secreção tubular)
TETRACICLINAS
MECANISMO DE AÇÃO
▸ antimicrobianos bacteriostáticos
▸ligação na sub-unidade 30S do ribossomo bacteriano
*impedem a ligação do RNA transportador
*impedem o aporte de aminoácidos que seriam a matéria prima da
síntese proteíca
▸ Para atuação devem penetrara a membrana celular
bacteriana
RESISTÊNCIA BACTERIANA DAS
TETRACICLINAS
▸ resistência bacteriana elevada na atualidade
▸ resistência múltipla às drogas do grupo * impedimento da difusão (passiva e ativa) através da membrana
celular bacteriana
* desenvolvimento de processo de transporte ativo que retira as
tetraciclinas do interior das células bacterianas
* desenvolvimento de uma proteína que protege a fração 30S
* desenvolvimento de enzimas que inativam tetraciclinas
EFEITOS COLATERAIS INDESEJÁVEIS
DAS TETRACICLINAS
▸ miosite necrosante
▸ necrose severa do tecido subcutâneo
▸ pacientes com insuficiência renal – nefro toxicidade
e hepatotoxicidade
▸ flebites
▸ “Síndrome de Fanconi”
EFEITOS COLATERAIS INDESEJÁVEIS
DAS TETRACICLINAS
▸ Choque se inoculados rapidamente por via IV
▸ Hepatotoxicidade – altas doses – mesmo nos pacientes
normais por inibição do sistema microssomal hepático
▸ Efeitos nos tecidos calcáreos (ossos e dentes) – fetos e
jovens
UTILIZAÇÃO DAS TETRACICLINAS EM
CÃES E GATOS
▸ Tetraciclina base ou Oxitetraciclina
VO – 20 mg/kg – 12 horas
▸ Clortetraciclina
IV – gotejamento – 20 mg/kg – 12 horas
▸ Doxiciclina
VO – 15 mg/kg – 24 horas
▸ Minociclina
VO – 10 mg/kg – 24 horas
TETRACICLINAS
GATOS
▸ Sempre VO;
▸ Complexo respiratório felino;
▸ Hemobartonelose (anemia infecciosa felina).
TETRACICLINAS
EM ANIMAIS DE
PRODUÇÃO
170
TETRACICLINAS
▸ Antimicrobianos anfotérico com 4 anéis derivados de
hidrocarbonetos aromáticos
▸ Ação bacteriostática
▸ Grande desenvolvimento de resistência bacteriana
- Particularmente à doxiciclina
MAS… imprescindíveis para bovinos - Anaplasmose
▸Oxitetraciclina ▸Clortetraciclina
▸Doxiciclina
TETRACICLINAS
▸ Uso Oral ▹ Boa absorção – bezerros ▹ Ação dos sais de calcio – quelação
▸ Uso IV ▹ Clortetraciclina – TALCIN® – infusão gota a gota ▹ Bovinos adultos
▸ Uso IM ▹ Muito irritantes – Doxiciclina ▹ Miosite ▹ Formulações LA – pouco menos agressiva
TETRACICLINAS
RESISTÊNCIA BACTERIANA
▸ Muito elevada;
▸ Múltipla;
▸ Impedimento da difusão pela membrana celular bacteriana;
▸ Síntese de uma proteina que protégé a fração 30S do ribossomo;
▸ Desenvolvimento de enzimas que inativam tetraciclinas;
▸ Desenvolvimento de um processo de transporte ativo que retira
tetraciclinas do interior das células bacterianas (“bomba de efluxo”).
USOS CLÍNICOS
▸ Anaplasmose Bovina
▸ Pasteureloses
▸ Infecção por Chlamydophilas
▸ Penumonias
GLICILCICLINAS
176
GLICILCICLINAS
▸Extrema resistência bacteriana frente as tetraciclinas ▹Mecanismos de efluxo ▹Modificação no ribossomo bacteriana
▸Pesquisas para obtenção de novas substâncias desta classe de antibióticos ▹Atividade contra estas bactérias resistentes
GLICILCICLINAS
▸Minociclina como droga básica ▸Obtenção de glicilciclinas por modificações químicas na minociclina
▸Derivados penissintéticos
▸Atividade antimicrobiana frente as bactérias resistentes a diversos antimicrobianos e as próprias tetraciclinas
▸Amplo espectro de ação ▸Potente atividade contra bactérias gram positivas e gram negativos
▸Mesmo que apresentem efluxo e alteração ribossomal
GLICILCICLINAS
TIGECICLINA
▸Primeira glicilciclina para uso clínico ▸Tratamento de infecções intra-abdominais, infecções de pele e do tecido celular subcutâneo
▸Amplo expectro de ação
▸Estafilococos resistentes a metilciclina
▸Estreptococos resistentes a vancomicina
▸Pneumococos resistentes a penicilina
▸Escherichia coli
▸Klebsiella pneumoniae
▸Klebsiela axytoca
▸Streptococcus spp
▸Clostridium perfringes
▸Haemophilus influerizae
▸Neisseria gonorrhoeae
▸Chlamydia
Não apresentam ação contra
Pseudomonas aeruginosa
TIGECICLINA
▸Não é absorvida por Via Oral ▸Aplicação IV
TIGECICLINA
▸Difusão excelente: ▹Pulmões
▹Intestino (colo)
▹Vesícula biliar
▹Tecido subcutâneo
*Baixa concentração
óssea e articular
TIGECICLINA
TIGECICLINA
▸Meia vida plasmática: 44 horas
▸Baixíssima metabolização
▸Eliminada 90% como droga ativa ▹60% bile ▹33% urina
▸Insuficiência renal: segura sem ajuste de dose
▸Insuficiência hepática: redução da dose pela metade ▹Mas não inibe o citocromo P450
EFEITOS COLATERAIS
▸Náuseas (29%) ▸Vômitos (19%)
▸Tontura, cefaleia
▸Diarréia
▸Elevação de TGP e Fosfatase alcalina
▸Anemia (5%)
INDICAÇÕES EM MEDICINA HUMANA
▸Infecções de pele ▸Infecções do tecido celular subcutâneo (celulites estafilocócicas)
▸Abscessos intrabdominais
▸Peritonite
▸Outras indicações:
dependem até agora
de autorização
TIGECICLINA
TRABALHOS RECENTES
▸ Infecções graves: seu uso é acompanhado de elevado risco de falha terapêutica e alta letalidade em relação com outros antimicrobianos.
FDA
▸ Não indica para pneumonias hospitalares;
▸ Infecções em pé diabético;
▸ Recomenda como última alternativa.
USO HUMANO
▸ 100 mg – IV
▸ Após 12 horas: 50 mg a cada 12 hora
▸ Brasil: TYGACIL® (Wyeth)
▹ Frasco ampola de 50 mg
SULFAS
191
SULFAS OU SULFONAMIDAS
▸ Nomes genéricos derivados do para-amino-benzeno-
sulforamida ou sulfanilamida;
▸ O mais velho dos quimioterápicos – 1932 – Domagk;
▸ Grande uso;
▸ Uso indiscriminado;
▸ Nossa experiência na atualidade;
▸ Porém ainda é bastante útil – ação contra protozários.
SULFAS OU SULFONAMIDAS
*muitos derivados do núcleo básico
Sulfas de rápida absorção e lenta excreção
▸ permanência de 12 horas no organismo
▸ Sulfametoxazol – Bactrim – Bactrim F – Infectrim
Sulfas de rápida absorção e mais lenta excreção
▸ permanência de 24 horas no organismo
▸ Sulfametoxipiridazina – Sulfingex
SULFAS OU SULFONAMIDAS
Sulfas de rápida absorção e mais lenta excreção
▸ Sulfadimetoxipirimidina
▸ Sulfadimetoxina
▸ Sulfadoxina – BORGAL® – 7 dias
*ampla associação (sinérgica com o Trimetropim)
Sulfas não absorvíveis
▸ Sulfaguanidina
ABSORAÇÃO DAS SULFAS OU
SULFONAMIDAS
▸ IV;
▸ IM (profunda).
DISTRIBUIÇÃO TECIDUAL DAS SULFAS OU
SULFONAMIDAS
▸ Ampla – inclusive líquidos sinovial, pleural e peritonial
▸ Próstata – sulfametoxazol com trimetropim
▸ Sulfadiazina – ultrapassa a BHE – mesmo administrada
por via oral
▸ Ultrapassa a barreira placentária (final da prenhez)*
▸ Lesões fetais
METABOLIZAÇÃO DAS SULFAS OU
SULFONAMIDAS
Fígado
▸ acetilação – principal via de metabolização
▸ conjugação com ácido glicurônico
▸ hidroxilação aromática
EXCREÇÃO DAS SULFAS OU
SULFONAMIDAS
▸ Renal – principal via de excreção – filtração
glomerular
*droga ativa: Sulfas mais antigas - cristalúria
*metabólitos
▸ pH urinário ácido – reabsorção tubular
▸ Fecal – proporção muito pequena
MECANISMO DE AÇÃO DAS SULFAS OU
SULFONAMIDAS
▸ Impede a formação de ácidos núcleicos e proteínas
impedindo a biossíntese de tetraidrofolatos a partir do
ácido fólico;
▸ Bactérias, fungos e protozários – não são capazes de
utilizar ácido fólico pré-formado (não penetra a parede
celular).
▸ Microrganismo – síntese de tetraidrofolatos a partir
do PABA e de um derivado pteridínico;
▸ Reação catalizada pela enzima diidropteroato-
sintetase ;
▸ A sulfa compete com o PABA.
MECANISMO DE AÇÃO DAS SULFAS OU
SULFONAMIDAS
2 – amino – 4 – hidroxil – 6 – hidroximetil-pteridina
ÁCIDO DIIDROPTERAICO
PABA (ácido para-amino-benzóico)
ÁCIDO DIIDROFÓLICO
ÁCIDO TETRAIDROFÓLICO
diidropteroato-sintetase
diidropteroato-sintetase ácido glutâmico
diidrofolato-redutase
I
II
III
I e II - local de ação das sulfas
III – local de ação do trimetoprim
MECANISMO DE AÇÃO DAS SULFAS OU
SULFONAMIDAS
ácido tetraidrofólico
tetraidrofolatos
purinas
DNA - RNA
aminoácidos
proteínas
Timidilatos (timina)
DNA nuclear
MECANISMO DE AÇÃO DAS SULFAS OU
SULFONAMIDAS
RESISTÊNCIA BACTERIANA DAS
SULFAS OU SULFONAMIDAS
▸ Resistência múltipla
▸ Diminuição da permeabilidade da membrana celular
bacteriana impedindo a penetração das sulfas
▸ Hiperprodução de PABA
▸ Produção de enzima diidropteroato sintetase alterada na
qual as sulfas não conseguem atuar
▸ Idem – diidropteroato redutase
▸ Hiperprodução de diiodropteroato sintetase e
diidropetorato redutase;
▸ Siíntese de via metabólica alternativa levando a
produção de dois tipos distintos de diidropteroato
redutase, sendo uma delas refratária a ação do
trimetoprim (plasmídeos).
RESISTÊNCIA BACTERIANA DAS
SULFAS OU SULFONAMIDAS
SULFAS EM
GRANDES ANIMAIS
205
INDICAÇÕES EM BOVINOS E
PEQUENOS RUMINANTES
▸ Diarréias em bezerros e borregos - Colibacilose - Salmonelose ▸ Eimeriose dos bezerros (1) ▸ Sulfadimetoxina - 50 mg/kg/dia (até 100mg/kg/dia) ▸ Sulfadoxina - 30mg/kg/dia ▸ (1) Sulfaguanidina - 100mg/kg a cada 12 horas.
MACROLÍDEOS
207
MACROLÍDEOS
▸Antimicrobianos com anel de lactona central com 12 a 16 membros, quase sem ligações duplas, nenhum átomo de nitrogênio e ligado a duas ou mais moléculas de açúcar.
Macro grande
Olideo lactona
▸Classe de antimicrobianos antiga ▸Droga padrão Eritromicina
Modificações do núcleo central macrocítico da Eritromicina
Antimicrobianos semissintéticos
Propriedades químicas, antimicrobianas e farmacocinéticas diferentes da droga mãe
MACROLÍDEOS
MECANISMO DE AÇÃO DOS
MACROLÍDEOS
▸ Ação bacteriostática;
▸ Bloqueio da síntese proteica bacteriana;
▸ Ligação na subunidade 50 S do ribossomo bacteriano;
▸ Impedem a transferência dos aminoácidos levados pelo RNA transportador para a cadeia polipeptídica em formação;
▸ Inibição dos mecanismos de transpeptidação e translocação.
COMPONENTES DO GRUPO DE
INTERESSE
▸ Eritromicina
▸ Azitromicina
▸ Claritromicina
▸ Tulatromicina
▸ Em Medicina Veterinária: Tulatromicina
ERITROMICINA
▸ 1952 culturas do fungo Streptomyces erytreus;
▸ Três componentes: Eritromicinas A, B, C Eritromicina Básica;
▸ A predominantemente ativa.
▸ Inativada em solução ácida;
▸ VO: capsulas com envoltório de dissolução entérica (cão*) ▹Solução: Sais insolúveis estalatode Eritromicina
ERITROMICINA
ESPECTRO DE AÇÃO
Bactérias Gram positivas:
▹ Estreptococos ▹ Estafilococos ▹ Clostridios ▹ Listeria ▹ Mycoplasma ▹ Truperella pyogenes ▹ Rhodococcus equi ▹ Erysipelothrix rhusiopathiea ▹ Brucella spp. ▹ Leptospira spp.
É um substituto natural da penicilina G
ERITROMICINA
ANÁLISE CRÍTICA
ou
CAIR NA REALIDADE
RESISTÊNCIA BACTERIANA FRENTE À
ERITROMICINA
▸ Enterobactérias resistência natural
▸ Grande desenvolvimento de resistência ▹ Staphylococcus aureus ▹ outros
MECANISMOS DE RESISTÊNCIA
▸ Mutações cromossômicas e/ou aquisição de plasmídeos;
▸*principal modificação na unidade 50S do ribossomo bacteriano;
▸ Diminuição da afinidade da eritromicina e outros
macrolídeos pelo ribossomo;
▸ Impedimento da ligação do fármaco com seu receptor.
*Efluxo ativo: comandado por genes cromossômicos gene mef retirado do fármaco do interior da célula bacteriana logo após a penetração através de mecanismo de transporte ativo (bactérias gram positivas).
ERITROMICINA
Degradação enzimática do anel da lactona
ERITROMICINA
A relevância clínica de tal mecanismo não está
claramente definida.
ABSORÇÃO
▸ VO: mucosa intestinal ▹ Prejudicada na presença de alimentos
▸ IM: dor muito intensa Não utilizada
▸ IV: flebite tromboflebite
VIA ORAL
▸ Equinos: quadro diarreico ▹ Quadro diarreico mais grave por preponderância da flora de Clostridium difficile
▸ VO: cães ▹ Náuseas ▹ Vômitos ▹ Diarreia
▸ Não administrar aos ruminantes.
DIFUSÃO
▸ Boa difusão no tecidos e líquidos orgânicos
▸ Concentrações terapêuticas adequadas ▹ Líquido pleural ▹ Peritônio ▹ Líquido ascítico ▹ Próstata ▹ Semem ▹ Ouvido médio
▸Concentração no fígado, bile e linfa
Não ultrapassa a BHE (Barreira hematoencefálica)
ERITROMICINA
METABOLIZAÇÃO
▸ Hepática atenção** ▹ Eliminação pela bile em forma de droga ativa e sob forma de metabólitos
▸ Eliminação renal 2 a 5% da dose
INDICAÇÕES CLÍNICAS E DOSES
▸ Cães: ▹ 10 a 20 mg/kg VO, a cada 8 horas
▸ Indicação: ▹ Pneumonia abscedante dos potros ▹ Rhodococcus equi ▹ Cuidados
TULATROMICINA
▸Macrolídeo semissintético
▸Uso apenas em Medicina Veterinária
Espectro de ação
▸Mannheymia haemolytica ▸Pasteurella multocida ▸Haemophilus somni ▸A. pleupneumoniae ▸Haemophulus parasuis ▸Bordetella bronchiseptica
TULATROMICINA
Suínos
ABSORÇÃO
▸ Rápida no local da injeção ▸ Ampla distribuição tecidual
▸ Excreção lenta manutenção da concentração pulmonar elevada de 25 a 180 vezes superior a concentração sérica
▸ Meia vida 90 horas
▸ 180 horas de ação 7 dias e meio
EFEITOS ADVERSOS
▸ Dor e irritação no local da injeção
▸ Avaliados apenas para bovinos e suínos
DOSE E VIA DE APLICAÇÃO
▸ Ruminantes ▹ 2,5 mg/kg SC, dose única
▸ Suínos ▹ 2,5 mg/kg IM, dose única
**Análise crítica
INDICAÇÕES
▸ Bovinos
Doenças respiratórias
Mannheymia haemolytica
Pasteurella multocida
Haemophilus somni
▸ Suínos Doenças respiratórias A. pleuropneumoniae B. bronchiseptica H. parasuis outros
APRESENTAÇÃO COMERCIAL
▸ Draxxin® (Tulatromicina injetável) Zoetris – Pfizer Frasco com 50 ml – 100 mg/ml R$ 369,00 parcelamento R$ 350,55 à vista
Fonte: Domínio Público.
▸ Vaca de 400 kg
2,5 mg/kg 1 g ou 10 ml Aproximadamente R$ 70,00 *Análise Crítica
TULATROMICINA
▸ Bezerro de 80 Kg
2,5 mg/kg 200 mg R$ 14,00 *Análise Crítica
TULATROMICINA
SUÍNOS
AZITROMICINA
▸Desenvolvida a partir de modificações em laboratório na molécula de eritromicina
▸1986
▸Espectro de ação mais amplo gram negativos
▸Melhor tolerância
ESPECTRO DE AÇÃO
▸Streptococcus spp.
▸Staphylococcus spp.
▸Rhodococcus equi
▸Pasteurella multocida
▸Campylobacter spp.
▸Bordetella bronchiseptica
NATURALMENTE RESISTENTES
▸ Klebsiella pneumoniae
▸ Proteus spp.
▸ Pseudomonas aeruginosa
▸ Estável em pH ácido – VO
▸ Concentração tecidual – 10 a 15 vezes superior a plasmática
AZITROMICINA
DIFUSÃO E CONCENTRAÇÃO
▸ Amígdalas
▸ Brônquios
▸ Seios da face
▸ Secreções do aparelho respiratório
▸ Pulmões
▸ Músculos
▸ Peritônio ▸ Fígado ▸ Ovário ▸ Útero e trompas ▸ Próstata
▸ Rins
▸ Meia vida 14 a 20 horas ( espécie humana)
▸ Eliminação: ▹ Mucosa entérica – fezes ▹ Urinária – 6%
▸ Baixa metabolização ▹ Hepática similar a eritromicina
AZITROMICINA
▸ Dose Terapêutica:
10 mg/kg VO, a cada 24 horas
AZITROMICINA
INDICAÇÕES CLÍNICAS
▸ Equinos
▹ Pneumonia abscedante dos potros ▹ Rhodococcus equi
GATOS
▸ Complexo respiratório felino
▸ Sinusite
▸ Pneumonias
CÃES
▸ Sinusites ▸ Traqueobronquite Infecciosa Canina
▸ Pneumonias
▸ Prostatites
▸ Nefrites – Piolonefrites
▸ Prostatite
CLARITROMICINA
▸ Derivado semissintético da Eritromicina
▸ 1984
▸ Absorção VO – estável em meio ácido
▸ Níveis séricos prolongados
DIFUSÃO
▸ Elevadas concentrações ▹ Pulmões ▹ Seios da face ▹ Mucosa nasal ▹ Amígdalas ▹ Pele ▹ Fígado ▹ Vias urinárias ▹ Neutrófilos ▹ Macrófagos
▸Excreção renal principal ▸Meia vida plasmática 12 horas
CLARITROMICINA
INDICAÇÕES CLÍNICAS
▸ Caninos: ▹ Infecções respiratórias ▹ Infecções do seio da face ▹ Traqueobronquite Infecciosa Canina ▹ Dermatites
* ANÁLISE CRÍTICA
EQUINOS
▸ Pneumonia Abscedante dos potros
▹ Rhodococcus equi
DOSE
10 mg/kg VO, a cada 12 horas
RIFAMPICINAS
▸ Classe de antimicrobianos semissintéticos derivados da Rifampicina B extraída de culturas do fungo Streptomyces mediterranei – 1959
▹ Rifamicina SV ▹ Rifampicina
RIFAMPICINA
▸ Principal utilização Tuberculose
▸ Ação efetiva frente ao Mycobacterium tuberculosis
▸ Medicina Veterinária: ▹ Ação efetiva contra Rhodococcus equi
▸ Absorção: VO em jejum
▹ Rápida: biodispinobilidade de 100%
RIFAMPICINA
▸ Difusão ▹ Pulmão
▹ Fígado
▹ Rins
▹ Ossos
▹ Pele
▹ Aparelho digestivo
▹ Suor
▹ Lagrima
▹ Liquido ascítico
▹ Liquido pleural
0
▸ Excelente penetração:
▹ Granulosos tuberculosos ▹ Abscessos por Rhodococcus equi
RIFAMPICINA
MECANISMO DE AÇÃO
▸ Inibição da síntese de RNA por ligação com RNA-polimerase;
▸ Impedem a formação de RNA mensageiro, RNA transportador e RNA ribossômico;
▸ Não atua na RNA polimerase de mamíferos.
METABOLIZAÇÃO
▸ Hepática – parcial ▸ Eliminação biliar – 60 a 80% da dose, alcança concentrações elevadas
▸ Eliminação renal – quase irrisória
▸ Meia vida: 3 horas
RIFAMPICINA
MAS...
*Concentração nos granulomas e abscessos
LOGO...
▸ Dose: 10 mg/kg VO, a cada 12 horas
TRATAMENTO DA RHODOCOCOSE
EQUINA
▸ Associação:
▹ ERITROMICINA: 20 mg/kg VO, a cada 8 horas
▹ RIFAMPICINA: 10 mg/kg VO, cada 8 horas
▹ Durante 21 dias
▸ AZITROMICINA: 10 mg/kg VO, a cada 24 horas
▸ RIFAMPICINA: 10 mg/kg VO, a cada 12 horas
▸ Durante 21 dias
TRATAMENTO DA RHODOCOCOSE
EQUINA
▸ CLARITROMICINA: 10 mg/kg VO, a cada 12 horas
▸ RIFAMPICINA: 10 mg/kg VO, a cada 12 horas
▸ Durante 21 dias
▸ SELON e LONG: consideram este o tratamento
mais eficaz
TRATAMENTO DA RHODOCOCOSE
EQUINA
METRONIDAZOL
262
METRONIDAZOL
Primeiro 5-nitroimidazólico utilizado na terapêutica humana em 1959 e até hoje é o principal representante do grupo;
Foi de notável resultado no tratamento da tricomoníase humana (até então um processo complicado...);
1962 – descoberta sua ação contra bactérias anaeróbicas.
263
Elevada potência e ação
Peptococcus;
Peptostreptococcus;
Clostridium spp.;
Clostridium diffcicile;
Bacterioides fragilis.
264
METRONIDAZOL
É de base um antimicrobiano contra protozoários.
Trichomonas vaginalis;
Giardia spp.;
Balantidium coli.
265
METRONIDAZOL
Trichomonas foetus
Não mais utilizado;
Custo;
Inapetência;
Diarréia;
Ineficácia – existem opções melhores.
266
METRONIDAZOL
MECANISMO DE AÇÃO Bactericida;
Sofre redução intracelular;
Originam-se produtos intermediários;
Estes ligam-se ao DNA bacteriano;
Formação de complexos;
Inibição da replicação do DNA bacteriano;
Ocorre inativação do DNA;
Consequente impedimento de sínteses enzimáticas;
Morte da célula bacteriana;
Ocorre apenas nas bactérias anaeróbicas.
267
* (o mesmo ocorre com protozoários).
ABSORÇÃO
Rápida – IV /VO / Retal;
Biodisponibilidade de 90 a 95% da dose;
Via retal – 60 a 70%.
268
DISTRIBUIÇÃO
Líquidos e tecidos orgânicos;
Líquido cefalorraquidiano;
Leite materno*
Suco gástrico;
Ossos.
269
MEIA VIDA
7 a 10 horas.
270
METABOLIZAÇÃO
Hepática;
Eliminado por via biliar e por via urinaria;
Principalmente metabólito – hidroxi-metronidazol.
* É ativo contra bactérias anaeróbicas.
METRONIDAZOL
Pacientes hepatopatas
Acúmulo da droga;
Efeitos de neurotoxicidade central
Distúrbios mentais.
271
METRONIDAZOL
Efeitos Colaterais Indesejáveis na espécie Humana Naúseas; Dor abdominal; Anorexia; Cefaléia; Gosto metálico desagradável na boca;
Doses elevadas por tempo prolongado
Neuropatias – parestesias -
272
Reversíveis com a suspensão da droga.
METRONIDAZOL
Mulheres Lactantes (Nutrizes)
Não deve ser utilizado
273
Leite com gosto desagradável;
Alterações na microbiota intestinal do lactante.
METRONIDAZOL
MAS...
274
Vômitos intensos;
Congestão generalizada;
Cefaléia;
Confusão mental;
Estado psicótico;
Morte.
Metronizadol é álcool.
METRONIDAZOL 275
Droga metabolizada no fígado
Vômitos
Neutropenia
Hepatotoxicidade
Efeitos adversos em Medicina Veterinária Cães
- Oxidação
- Conjugação * Meia via: 8 horas
METRONIDAZOL 276
Sintomas
nervosos:
Efeitos adversos em Medicina Veterinária Cães
• convulsões;
• rotação de cabeça;
• desvio de cabeça;
• quedas;
• paresia;
• ataxia;
• nistagmo vertical;
• tremores musculares;
• rigidez muscular
SUSPENSÃO DO TRATAMENTO
recuperação em 1 a 2 semanas;
uso de benzodiazepina – ajuda na recuperação;
benzodiazepina reverte competitivamente a ligação
do metronidazol no receptor do GABA.
277
METRONIDAZOL
GABA é um neurotransmissor inibitório;
estudo em camundongos:
278
Ligação com receptores GABAenérgicos
Maiores concentrações de metronidazol;
Células do córtex cerebelar;
Hipocampo.
* Ligação com RNA neural e inibição da síntese proteíca.
METRONIDAZOL – EQUINOS
ocorre mais raramente;
15 mg/kg – IV – descrição de um caso;
12 dias de tratamento – associado ainda com PENICILINA e GENTAMICINA.
279
ataxia;
nistagmo;
desvio lateral da cabeça;
déficit próprioceptivo;
agitação;
agressividade. Fonte: Domínio Público.
METRONIDAZOL
Considerado carcinogêgico para animais de laboratório e mutagênico;
EUA, Canadá, União Européia – uso proibido em animais de produção;
Utilizados em humanos sem relatos de ser carcinogênico.
280
METRONIDAZOL
Infecções causadas por anaeróbicos; Enterocoite clostridiana em equinos; Estomatite bacteriana em cães; Periodontite em cães; Giardíase em cães.
281
UTILIZAÇÃO EM MEDICINA VETERINÁRIA
* Doenças inflamatórias intestinais em cães.
- Inibe a adesão de leucócitos às células endoteliais nas vênulas pós-capilares.
* Controle pré-cirúrgico de fístula peri-anal.
METRONIDAZOL
Tricomonose bovina
282
UTILIZAÇÃO ANTERIORES
* Deixou de ser utilizado!
Trichomonas foetus
Aborto bovino - Trichomonas foetus
METRONIDAZOL
Giardíase em cães: 25 mg/kg acada 12 horas, durante 5 a 7 dias;
Infecções anaeróbicas graves como peritonite: 25 a 50 mg/kg a cada 12 horas*;
Doenças intestinais inflamatórias: 10 a 20 mg/kg a cada 12 horas.
283
DOSE TERAPÊUTICA (IV / VO)
*(grande risco de neurotoxicidade)
METRONIDAZOL
IV – 15 mg/kg a cada 12 horas;
VO – 20 mg/kg a cada 12 horas.
284
MI – MOLÉSTIAS INFECCIOSAS
285
OBRIGADO! Profº Antonio Carlos Paes
acpaesmi@fmvz.unesp.br
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