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Toxina Botulínica. Dr. Jefferson Becker Programa de Educação Continuada do Serviço de Neurologia do Hospital São Lucas – PUCRS Módulos IV e V. Definição:. • Toxina botulínica é composta por proteínas produzidas pela bactéria anaeróbia Clostridium botulinum ; - PowerPoint PPT Presentation
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Toxina BotulínicaToxina Botulínica
Dr. Jefferson BeckerPrograma de Educação Continuada do Serviço de Neurologia do Hospital São Lucas – PUCRS
Módulos IV e V
Definição:Definição:
• Toxina botulínica é composta por proteínas produzidas pela bactéria anaeróbia Clostridium botulinum;
• É a mais potente toxina conhecida;
• A bactéria C. botulinum produz sete diferentes subtipos de toxina.
Subtipos:Subtipos:
• Sorotipos existentes: A, B, C, D, E, F e G Botulismo: A, B, E e F Uso clínico: A e B Uso clínico experimental: C, E e F
• Todas as neurotoxinas inibem a liberação de acetilcolina na fenda sináptica, porém agem em proteínas intracelulares distintas, exibindo efeitos com duração e potencias diferentes.
Histórico:Histórico:
Histórico:Histórico:
• Os registros mais antigos sobre botulismo datam da Idade Média e do Império Romano;
• 1817: Kerner descreve que o botulismo é atribuído a ingestão da toxina botulínica e sugere que a mesma pode ser utilizada no tratamento de certas patologias;
• 1870: Müller introduz o termo “botulismo”;
• 1895: van Ermengem isola o Bacillus botulinus;
• 1920: Sommer tenta, pela primeira vez, purificar a toxina tipo A;
Histórico:Histórico:
• 2.ª Guerra Mundial: Identificado os subtipos B, C, D e E;
• 1949: Burgen, Dickens e Zatman demonstram que a toxina tipo A bloqueia a liberação de acetilcolina na junção neuromuscular;
• 1950: Brooks sugere aplicação clínica da toxina em músculos hiperativos;
• 1973: Scott inicia pesquisa em animais;
• 1977: Scott injeta o primeiro paciente com estrabismo;
Histórico:Histórico:
• 1980: Scott publica o primeiro ensaio clínico sobre a utilização da toxina botulínica em pacientes estrábicos;
• 1984: FDA aprova o uso da toxina A em casos oftalmológicos (Oculinum ®);
• 1989: FDA aprova uso em casos neurológicos (Botox®);
• 1991: Liberação da droga no Reino Unido (Dysport®);
• 2001: Licenciado uso da toxina B nos EUA e na Europa (NeuroBloc/MYOBLOC®).
Estrutura:Estrutura:
As toxinas são polipeptídeos de cadeia dupla (cadeias leve e pesada) ligadas por uma ponte dissulfídrica:
- Cadeia pesada: porções carboxiterminal e aminoterminal
- Cadeia leve
Estrutura:Estrutura:
Mecanismos de Ação:Mecanismos de Ação:
Cadeia pesada: Porção carboxiterminal:
- ligação pré-sináptica seletiva e irreversível;- receptores específicos (sialoglicoproteínas)
para cada subtipo;
Porção aminoterminal: - internalização com gasto de energia
Mecanismos de Ação:Mecanismos de Ação:
Ligação
Mecanismos de Ação:Mecanismos de Ação:
Endocitose Ativa
Mecanismos de Ação:Mecanismos de Ação:
Cadeia leve: - quebra da ponte dissulfídrica com
liberação da cadeia leve para o citosol; - bloqueio da liberação de acetilcolina
(ação protease zinco-dependente): SNAP-25: subtipos A, D, E
VAMP: subtipos B, D, F, GSintaxina: subtipo C
Mecanismos de Ação:Mecanismos de Ação:
Bloqueio Neuromuscular
Mecanismos de AçãoMecanismos de Ação:
Rebrotamento Axonal
de Paiva A, et al. Proceedings of the National Academy of Science USA 1999; 96: 3200-3205
Mecanismos de Ação:Mecanismos de Ação:
Efeitos Pré-sinápticos:- bloqueia a liberação de Ach ( 50-63%);- estimula o rebrotamento neuronal e a formação de novas junções neuromusculares.
Efeitos Pós-sinápticos:- diminui a quantidade de enzimas do metabolismo energético muscular;- induz atrofia e alterações musculares reversíveis.
Mecanismos de Ação:Mecanismos de Ação:
Efeitos Autonômicos:- bloqueio das fibras pré-gangliônicas;- bloqueio de algumas fibras pós-ganglionares simpáticas e de todas as parassimpáticas.
Outros possíveis efeitos:- modificação da aferência periférica, resultando em uma reorganização central secundária;- inibição das fibras intrafusais “”.
Indicações:Indicações:
Distonias Focais: blefaroespasmo, distonia cervical, cãibra do escrivão, disfonia espasmódica, distonia oromandibular, distonia axial;
Tremores: distônico da cabeça, essencial, palatal;
Espasmo hemifacial
Espasticidade
Oftalmológica: estrabismo, paralisia do VI nervo craniano, nistagmo, ptose palpebral;
Indicações:Indicações:
Desordens secretórias: hiperidrose focal, sialorréia, hiperlacrimação;
Urológicas: dissinergia detrusor-esfíncter, bexiga hiperrefléxica, vaginismo;
Gastrointestinal: fissura anal, acalásia, constipação, anismo, disfunção do esfíncter de Oddi;
Dor: cefaléia, dor miofascial, fibromialgia;
Outras: tics, bruxismo, mioquimia.
Indicações:Indicações:
P rim e ira esc o lh a :b le fa roesp asm o
cã ib ra d o es c rivã od is fon ia esp asm ó d ica
S eg u n d a esco lh a :d is ton ia cervica l (? )
esp asm o h em ifac ia l (? )esp as tic id ad e
E xp erim en ta l:h ip e rid rose / s ia lo rré ia
ce fa lé ia ten s ion a ld or m io fasc ia l
In d ic açõ es
Contraindicações:Contraindicações:
• Gestantes;
• Distúrbios da coagulação ou em uso de drogas anticoagulantes;
• Patologias neuromusculares com déficit de força (miopatias, doenças do neurônio motor ou da placa mioneural).
Fármacos disponíveis:Fármacos disponíveis:
TOXINA TIPO A
• Botox® 100 m.u.
• Dysport® 500 m.u.
• Prosigne® 100 m.u.
TOXINA TIPO B:
• NeuroBloc/MYOBLOC® 2.500, 5.000 e 10.000 m.u.
Custos:Custos:
Wallesch CW et al. Eur J Neurol 1997, 4(suppl 2): S53-S57.
- Grupo 1: apenas fisioterapia; Grupo 2: baclofeno + fisioterapia; Grupo 3: toxina botulínica + fisioterapia;
- Custo anual: grupo 1: DM 25.596,00 grupo 2: DM 24.378,00 (- DM 1.218,00) grupo 3: DM 27.097,00 (+ DM 1.501,00)
Custos:Custos:
Wallesch CW et al. Eur J Neurol 1997, 4(suppl 2): S53-S57.
Custos:Custos:
Wallesch CW et al. Eur J Neurol 1997, 4(suppl 2): S53-S57.
- Custo necessário para melhorar 1 ponto na escala modificada de Ashworth:
grupo 1: DM 495.267,00 (~10x)
grupo 2: DM 136.067,00 (~3x)
grupo 3: DM 50.344,00
Custos:Custos:
Houltram J et al. Eur J Neurol 2001, 8(suppl 5): S194-S202.
- Grupo 1: toxina botulínica; Grupo 2: uso de órteses seriadas;
- Custo direto anual: grupo 1: $AUD 595,00 (+ $AUD 160,00) e
$AUD 1045,00 (+ $AUD 175,00) grupo 2: $AUD 435,00 e $AUD 870,00
Custos:Custos:
Houltram J et al. Eur J Neurol 2001, 8(suppl 5): S194-S202.
- Maior aderência e satisfação com o uso da toxina botulínica;
- Custo adicionais não incluídos na análise: maior necessidade de visitas no grupo
“órtese”: até 4 a mais; custo da viagem até centro terciário; lucros cessantes.
Espasticidades:Espasticidades:
• O grau de resposta independe da etiologia;
• Contraturas fixas e quadro de espasticidade generalizada severa limitam a resposta ao tratamento.
Tratamento para Tratamento para Espasticidade:Espasticidade:
Objetivos: manter ou recuperar amplitude de movimento, com o intuito de prevenir ou reduzir contratura e maximizar a mobilidade funcional.
• Fisioterapia • Órteses seriadas • Medicação oral • Baclofeno intratecal (“bomba de baclofeno”) • Cirurgia: ortopédica, rizotomia dorsal seletiva • Bloqueio neuromuscular: toxina botulínica,
fenol Rodda J & Graham HK. Eur J Neurol 2001;8(Suppl 5):98-108Gormley ME et al. Eur J Neurol 2001;8(Suppl 5):127-135
Flett PJ et al. J Paediatr Child Health 1999;35:71-77
Tratamento para Tratamento para Espasticidade:Espasticidade:
Baker R et al. Dev Med Child Neurol 2002, 44: 666-675
N = 125Grupos: Placebo (n=31), Dysport® 10U/Kg (n=36), Dysport® 20U/Kg (n=28), Dysport® 30U/Kg (n=30)Seguimento: reavaliação 4 e 16 sem. após aplicaçãoAvaliação: goniometria, GMFM, resposta subjetiva (pais) e reações adversasConclusões: melhora significativa com duração até 16 semanas e com poucos efeitos colaterais (2-3%)
Tratamento para Tratamento para Espasticidade:Espasticidade:
Flett PJ et al. J Paediatr Child Health 1999;35:71-77
N = 20Grupos: Botox® 4-8U/Kg e órteses seriadasAvaliação: Ashworth modificado, goniometria, GMFM, Physical Rating Scale, Global Score Scale, análise de vídeo, Escala de satisfação paterna no 2.°, 4.° e 6.° meses após aplicaçãoConclusões: resposta similar, porém com maior satisfação e preferência no grupo da Toxina Botulínica.
Toxina botulínica:Toxina botulínica:
Indicação: resposta inadequada ao tratamento clínico conservador (diazepam, dantrolene, baclofeno e tizanidina);
Fisioterapia simultânea é essencial, associado ou não ao uso de órteses removíveis.
Toxina Botulínica:Toxina Botulínica:
Objetivos:- auxiliar a atingir ou manter desenvolvimento motor apropriado;- evitar contraturas fixas e torções ósseas;- facilitar cuidados;- aliviar dor;- melhorar a postura;- recuperar e/ou manter função;- melhorar resposta ao tratamento cirúrgico.
Seleção dos músculos:Seleção dos músculos:
• A seleção inicial dos músculos é baseado em achados clínicos e, eventualmente, pela eletromiografia.
• Critérios de seleção:- músculos dolorosos e/ou hipertrofiados;- análise biomecânica da postura e do movimento;- pesquisa da musculatura agonista;- limitações e distonia em espelho;- registro eletromiográfico.
Seleção dos músculos:Seleção dos músculos:
Seleção dos músculos:Seleção dos músculos:
Bakheit AMO et al. Dev Med Child Neurol. 2001;43:234-238
Seleção dos músculos:Seleção dos músculos:
Padrões comuns de espasticidade nos Membros Inferiores:– Eqüinismo (com ou sem inversão)– Flexão dos dedos– Extensão do hálux– Hiperadução do quadril– Espasmos flexores proximais (dolorosos)
Seleção dos músculos:Seleção dos músculos:
Espasticidade: MEMBROS INFERIORES
Seleção dos músculos:Seleção dos músculos:
Espasticidade: pé caído (hemiplegia tipo 1)
- muito raro;- não apresenta espasticidade nem contraturas;- tratamento proposto:
órtese “tornozelo-pé” toxina botulínica: NÃO cirurgia ortopédica: NÃO
Seleção dos músculos:Seleção dos músculos:
Espasticidade: eqüinismo verdadeiro
Seleção dos músculos:Seleção dos músculos:
Espasticidade: eqüinismo verdadeiro- padrão mais comum em crianças hemiplégicas;- tratamento proposto:
órtese “tornozelo-pé” toxina botulínica: gastrocnêmio e sóleo cirurgia ortopédica: alongamento do tendão
de Aquiles apenas se houver contratura fixa
Tratamento de escolha: toxina botulínica com ou sem uso associado de órtese.
Seleção dos músculos:Seleção dos músculos:
Espasticidade: eqüinismo verdadeiro + “joelho projetado” (hemiplegia tipo 3)
- Tratamento proposto: órteses visando manter a integridade do sistema “flexão-plantar extensão-joelho” toxina botulínica: gastrocnêmio, sóleo e ísquios cirurgia ortopédica: alongamento do tendão de Aquiles e dos tendões dos ísquios, combinado com técnicas de transferência muscular.
Seleção dos músculos:Seleção dos músculos:
Espasticidade: eqüinismo verdadeiro + “joelho projetado” + rotação da pelve + flexão, adução e rotação interna do quadril (hemiplegia tipo 4)
Seleção dos músculos:Seleção dos músculos:
Espasticidade: eqüinismo verdadeiro + “joelho projetado” + rotação da pelve + flexão, adução e rotação interna do quadril (hemiplegia tipo 4)- Tratamento proposto:
órteses (“flexão-plantar extensão-joelho”) toxina botulínica: gastrocnêmio, sóleo,
ísquios, adutores e flexores do quadril cirurgia ortopédica: alongamento do tendão de
Aquiles e dos tendões dos ísquios, adutores do quadril e do ílio-psoas, combinado com osteotomia para rotação interna.
Seleção dos músculos:Seleção dos músculos:
Espasticidade: MEMBROS INFERIORES
Seleção dos músculos:Seleção dos músculos:
Espasticidade: eqüinismo aparente
Seleção dos músculos:Seleção dos músculos:
Espasticidade: eqüinismo aparente
- Tratamento proposto: • órteses ( “flexão-plantar extensão-joelho”) • toxina botulínica: ísquios e ílio-
psoas; NÃO injetar gastrocnêmio e sóleo • cirurgia ortopédica: procedimento
extenso, visando resolver todos os encurtamentos e deformidades ósseas.
Seleção dos músculos:Seleção dos músculos:
• Espasticidade: “crouch gait”
Rodda J & Graham HK. Eur J Neurol 2001;8(Suppl 5):98-108
Seleção dos músculos:Seleção dos músculos:
Espasticidade: “crouch gait”
- principal causa de “crouch gait”: iatrogenia- tratamento difícil- Tratamento proposto:
• órteses ( “flexão-plantar extensão-joelho”)• toxina botulínica: ísquios e ílio-psoas • cirurgia ortopédica: procedimento
extenso, visando resolver todos os encurtamentos, deformidades ósseas e instabilidades articulares.
Seleção dos músculos:Seleção dos músculos:
Padrões comuns de espasticidade nos Membros Superiores:– Adução do ombro– Flexão do cotovelo, punho e dedos– Pronação do antebraço – “Fisting”– Polegar incluso
Seleção dos músculos:Seleção dos músculos:
Espasticidade: MEMBROS SUPERIORES
Yang TF et al. Am J Phys Med Rehabil 2003;82:284-289Fehlings D et al. J Pediatr 2000;137:331-337
Seleção dos músculos:Seleção dos músculos:
Doses:Doses:
Doses a serem utilizadas vão depender da musculatura e da formulação selecionadas:
• tamanho do músculo• droga escolhida:
- Botox ® e Prosigne ®: até 400 m.u.- Dysport ®: até 1.200 m.u. - Myobloc/NeuroBloc ®: até 15.000
m.u.
Aplicação:Aplicação:
Direta
Guiada por eletromiografia ou por estimulação elétrica:
- seleção dos músculos- aplicação da toxina botulínica
Van Gerpen JA, et al. Muscle Nerve 23:1752-1756, 2000Comella CL. et al. Neurology 42:878-882, 1992Wissel J. et al. In: Handbook of botulinum toxin treatment, 1995
Eletromiografia: aplicaçãoEletromiografia: aplicação
Vantagens:• identificação mais correta dos músculos
a serem injetados;• melhora a resposta à aplicação da toxina;• auxilia a diminuir a quantidade de
toxina utilizada.
Comella CL. et al. Neurology 42:878-882, 1992Brans JWM. Et al. J Neurol 242:529-534, 1995
Reações Adversas:Reações Adversas:
• Fraqueza excessiva• Disfagia• Sintomas gripais• Diplopia• Reações alérgicas• Fadiga muscular• Prurido generalizado
• Hematoma• Dor local• Boca seca (toxina tipo-B)• Amiotrofia neurálgica• Disfunção do controle
esfincteriano vesical• Botulismo
Reações adversas:Reações adversas:
- são observadas entre 5 e 17% das aplicações;- em geral, leves ou moderadas;- relacionadas a dose total aplicada;- reações mais comuns: fraqueza excessiva, dor, fadiga, febre, “rash” cutâneo, incontinência urinária;- rarissimamente, os pacientes desistem de novas aplicações em decorrência dessas reações.
Bakheit AMO et al. Dev Med Child Neurol. 2001;43:234-238Mohamed AK et al. Dev Med Child Neurol. 2001;43:791-792
Bakheit AMO et al. Dev Med Child Neurol. 2001;43:234-238
Reações adversas:Reações adversas:
Indução de Anticorpos:Indução de Anticorpos:
A presença de anticorpos não significa, necessariamente, a perda da eficácia da droga;
Pacientes resistentes a uma formulação podem não ser resistentes as demais;
Estratégias:
- aumento do intervalo entre as doses- uso de menor dose possível- evitar doses de reforço
Preferível obter menor resposta que induzir resistência!
Indução de Anticorpos:Indução de Anticorpos: Teste do extensor curto dos dedosTeste do extensor curto dos dedos
Toxina BotulínicaToxina Botulínica::
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