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Trombose Trombofilias Hereditárias e Adquiridas

Elbio Antonio D’Amico Paula Ribeiro Villaça

Trombose

• O termo trombose refere-se a formação de uma massa, a partir de constituintes do sangue, dentro da árvore venosa ou arterial de um animal vivo

• “This humour... immediatly congeals not only outside of the body but actually contained in its own surroundings: and this congealing of itself, we see terminate in the thrombus for by this term the Greeks name the congealed blood”. Cláudio Galeno

Deitcher SR, Rodgers GM. Winthrobe’s. IIed; 2004

Mackman N, Tilley RE, Key NS. Arterioscler Vasc Biol, 2007; 27:1687-1693

Formação do coágulo no local de lesão vascular

Trombose

• É o processo patológico resultante da iniciação e propagação inapropriadas da resposta hemostática

• Principais determinantes → Tríade de Virchow: alterações da função endotelial alterações reológicas (fluxo sanguíneo) alterações dos componentes do sangue: plaquetas sistema de coagulação sistema fibrinolítico

Loscalzo J. Pathogenesis of thrombosis. Beutler E, Lichtman MA, Coller BS, Kipps TJ, eds. 1995

Trombose

• Território: arterial versus venoso • Fisiopatologia: arterial → estresse de cisalhamento elevado → plaquetas venoso → estresse de cisalhamento baixo → coagulação

r

z V max = 2<vz>

Velocidade vz(r)

Vz = 0 na parede Taxa de cisalhamento γ(r)

γ = 0 na linha central

R

γw

A velocidade e a taxa de cisalhamento são funções da distância radial, para um líquido newtoniano em um tubo cilíndrico em fluxo sob pressão. A velocidade é parabólica, com seu máximo acontecendo na linha central, sendo 2 vezes a velocidade média da massa (vz). A taxa de cisalhamento é zero no eixo do tubo e máxima nas suas paredes (γw)

Kao S-H, McIntire LV. Rheology. Thrombosis and Hemorrhage.Loscalzo J, Schafer AI. 2003

Variações típicas de taxas de cisalhamento e estresse de cisalhamento da parede vascular

Vaso sanguíneo Taxa de cisalhamento (por segundo)

Estresse de cisalhamento (dina/cm2)

Grandes artérias

300-800 11,4-30,4

Arteríolas 500-1.600 19,0-60,8

Veias 20-200 0,76-7,6

Vasos estenosados

800-10.000 30,4-380

Kao S-H, McIntire LV. Rheology. Thrombosis and Hemorrhage.Loscalzo J, Schafer AI, eds. 2003

Tromboses Arteriais

• Aterosclerose • Estados de

hipercoagulabilidade: Síndrome antifosfolípide Plaquetopenia induzida pela

heparina • Endoteliopatias: Hiperhomocisteinemia Radioterapia Quimioterapia (5-FU)

• Vasculites: Tromboangiite obliterante Arterite de Takayasu Arterite de células gigantes LES Artrite reumatóide Esclerodermia • Miscelânea: Compressão extrínseca Dissecção aórtica Síndrome da compressão da

artéria poplítea

Fisiopatologia do tromboembolismo venoso

• Possivelmente, todos os pacientes com TEV têm um ou mais fatores de predisposição genética

• Possivelmente, todos os episódios de TEV têm um fator precipitante ou desencadeante

Trombofilia

• é a tendência à trombose • alterações hereditárias ou adquiridas do sistema hemostático

que resultam em risco aumentado de trombose • não causa necessariamente prejuízo clínico contínuo, mas

reduz a capacidade de dominar flutuações induzidas por interações com o ambiente

Lane DA et al; Thromb Haemost, 1996; 76:651- 662

Trombofilias Hereditárias Características Clínicas

• Tromboembolismo venoso (> 90% dos casos): Trombose venosa profunda dos MMII Embolia pulmonar Tromboflebite superficial Trombose venosa mesentérica Trombose venosa cerebral • História familiar de trombose* • Primeiro episódio usualmente em idade jovem (< 45 anos)* • Recorrências freqüentes* • Púrpura fulminante neonatal (deficiência homozigótica da

proteína C ou proteína S)

Lane DA et al; Thromb Haemost, 1996; 76:824- 834 * Menos evidentes na presença do FV Leiden

Simioni P et al. Semin Thromb Hemost 2006;32:700–708

• Redução das proteínas anti-trombóticas (perda funcional):

Deficiência de AT Deficiência de PC Deficiência de PS • Aumento da proteínas protrombóticas

(ganho funcional): Fator V Leiden Mutação G20210A do gene da protrombina Níveis aumentados dos fatores VIII, IX, XI, VII e FVW

Trombofilias Hereditárias ou Hipercoagulabilidade Primária

Fisiopatologia do tromboembolismo venoso

• Em indivíduos com fator predisponente genético de baixo grau, o evento trombogênico desencadeante deve ser relativamente forte (clinicamente evidente)

• Em indivíduo com fator predisponente genético de alto grau, o evento predisponente é relativamente menor e freqüentemente subclínico

Condição Risco relativo de TEV (OR)

Prevalência em casos não selecionados com TEV (%)

Cirurgia 6 12-70

Imobilização ou hospitalização 11 16

Gestação 4 5

Puerpério 14 8

Contraceptivos orais 5 30-60

Terapia de reposição hormonal 2-4 15-43

Anticorpos antifosfolípides 10 5-15

Concentrações elevadas de fatores da coagulação

2-3 15-25

Hiperhomocisteinemia 2 15-20

Condições trombofílicas adquiridas – Risco relativo de TEV (OR) e prevalência em casos não selecionados de TEV

Mannucci PM. Semin Thromb Hemost, 2005; 31: 5-10

• Redução das proteínas anti-trombóticas (perda funcional):

Idade mais jovem Trombose venosa idiopática ou secundária Maior probabilidade de história familiar e de recorrência Purpura fulminans neonatal

(Def. homozigótica de PC ou PS) • Aumento da proteínas protrombóticas

(ganho funcional): Idade mais avançada Menor morbidade

Trombofilias Hereditárias

Diagnóstico Laboratorial das Trombofilias Hereditárias: Quais Testes?

• Quantificação da AT • Quantificação da PC • Quantificação da PS • Pesquisa do fator V Leiden • Pesquisa da mutação G20210A do gene da protrombina • Quantificação da homocisteína

Diagnóstico Laboratorial das Trombofilias Hereditárias: Quando?

• O modo de tratamento não se altera com a identificação de uma trombofilia hereditária ou adquirida

• O processo inflamatório da fase aguda da trombose pode interferir na concentração dos inibidores fisiológicos da coagulação

• Os anticorpos antifosfolípides podem ser consumidos na formação do trombo

• Os testes devem ser realizados 3 meses após o evento trombótico agudo

Investigação de Trombofilia Hereditária NÃO

• Não altera a intensidade do tratamento • Não altera o tempo de tratamento, exceto nas associações • Má interpretação dos resultados pelos portadores

assintomáticos

Investigação de Trombofilia Hereditária SIM

• Esclarecimento da(s) causa(s) do TEV ou complicações gestacionais

• Abordagem dos portadores sintomáticos e assintomáticos em situações de alto risco para TEV

• Prevenção de complicações obstétricas nas portadoras • TRH em portadoras assintomáticas

Trombofilias Hereditárias Tratamento do Evento Agudo - Duração

• O tromboembolismo venoso pode ser considerado como uma doença crônica, independentemente da condição trombofílica subjacente, uma vez que o risco cumulativo de recorrência a longo prazo após o primeiro episódio de TVP ou EP atinge aproximadamente 25% após 5 anos e 30% após 10 anos

• O risco basal de sangramento grave durante o tratamento é de 1% por ano

• Existem fatores que aumentam o risco hemorrágico, como idade (RR=1,5 para cada 10 anos de idade após os 40 anos) e presença de neoplasia (RR=2)

Douketis JD et al Arch Intern Med 2000; 160: 3431-3436 Vink R et al. J Thromb Haemost 2003; 1: 2523-2530

Maior risco de recorrência trombótica nos primeiros 3 meses de tratamento anticoagulante, principalmente quando de câncer, doenças cardiovasculares e respiratórias crônicas e outras doenças clinicamente significantes (renal, hepática, gastrointestinal, neurológica, hematológica e vários sistemas)

Expressão gráfica do risco mensal de ocorrência de EP como recorrência de TEV versus o risco de sangramento

como porcentagem mensal

Bounameaux H; Perrier A. Hematology 2008; 252-258

Gage BT et al. Am Heart J 2006; 151: 713-719 Ruiz-Gimenez et al. Thromb Haemost 2008; 100:26-31

Bounameaux H; Perrier A. Hematology 2008; 252258

Table 1 Estimates used in the decision model

95% CI, 95% confidence interval; *no confidence interval available, relative risks are estimates.

90% (86%-97%) Efficacy of treatment

Precur= 1.2 × e t/14+ 0.1 Baseline estimate for DVT

Pbleeding= 0.083 Baseline estimate for major hemorrhage

1.5* (assumption) Recurrent DVT 0.5* Transient risk factor (surgery, immobilization)

2.0–4.0* Cancer

2.5* Antithrombin deficiency Protein C & S deficiency 2.5*

2.5* Antiphospholipid antibodies 2.5* Hyperhomocysteinemia 1.8 (1.0–3.3) Elevated levels of factor VIII (>200 IU dL1)

1.3 (1.0–1.7) Factor V Leiden mutation 1.4 (0.9–2.0) Prothrombin mutation

Risk factor for recurrent VTE 2.0* Cancer

20% Risk for pulmonary embolism in DVT

1.5 (1.2–1.8) Age (every 10 years above 40) Risk factor for hemorrhage

Rates (95% CI) Variable

Vink R et al; JTH 2003

Vink R et al. J Thromb Haemost 2003; 1: 2523-2530

Recorrência trombótica após tromboembolismo venoso

Ageno W, Squizzato A, Garcia D, Imberti D. Semin Thromb Hemost 2006; 32:651-658

Risco anual de sangramento maior associado ao tratamento anticoagulante: 1 a 3% (maior nos pacientes idosos)

Zhu T, Martinez I, Emmerich J. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2009; 29: 298-310

Risco Características Risco de recorrência

Duração tratamento

Baixo Fator de risco reversível (cirurgia maior, trauma pélvico ou de extremidade, condição médica maior)

< 5% 3 meses

Moderado Fator de risco fraco (uso de estrogênio, viagem aérea longa, trauma menor) e sem trombofilia hereditária ou adquirida identificada

< 10% 6 meses

Elevado

1) Evento trombótico primário sem trombofilia adquirida ou hereditária; 2) Evento trombótico primário com heterozigose para fator V Leiden ou mutação G20210A gene da protrombina

~10% ≥ 6 meses (paciente e avaliação anual)

Muito elevado

1) Eventos trombóticos primários recorrentes com ou sem trombofilia; 2) Evento trombótico primário primário com deficiência de inibidor fisiológico da coagulação, fator V Leiden homozigoto, dupla heterozigose, SAF ou neoplasia avançada

> 12% prolongado ou indefinido

Categorias de risco para recorrência de tromboembolismo venoso

Hirsh J, Lee AYY. Blood 2002; 99:3102-3111

Valor preditivo de recorrência de TEV de acordo com resultados anormais dos D-dímeros, quantificados 1 mês após interrupção do tratamento anticoagulante em pacientes com evento primário, com

ou sem trombofilia hereditária

Palareti G, Cosmi B. Curr Opin Hematol 2004; 11:192-197

Risco de recorrência de tromboembolismo venoso de acordo com a presença de elevação do FVIII e/ou D-dímeros anormais

Cosmi B et al. Thromb Haemost 2008; 122:610-617

Risco de recorrência de tromboembolismo venoso de acordo com a presença de comorbidades e D-dímeros anormais

Cosmi B et al. Thromb Haemost 2010; 103:1152-1160

Incidência cumulativa de recorrência de tromboembolismo venoso de acordo com a presença de D-dímeros anormais e

trombose residual

Cosmi B et al. Eur J Vasc Endovasc Surg 2010; 39:356-365

Síndrome Antifosfolípide (SAF)

• Tromboses arteriais e /ou venosas; • Complicações obstétricas • Presença de anticorpos antifosfolípides

Critérios Diagnósticos Revisados para a Classificação de SAF

Critérios Clínicos

– ≥ 1 morte inexplicada de um feto morfologicamente normal ≥ 10a semana gestacional, sendo a morfologia fetal demonstrada através do US ou de exame direto – ≥ 1 parto prematuro de RN morfologicamente normal < 34a semana gestacional, devido à preeclâmpsia ou eclâmpsia grave (definições padrões), ou insuficiência placentária – ≥ 3 abortamentos consecutivos inexplicados antes da 10a semana gestacional, com exclusão de anormalidades materna, anatômica ou hormonal e sem anormalidades cromossômicas materna ou paterna

Trombose Vascular: - Um mais episódios clínicos de trombose arterial, venosa, ou de pequenos vasos, em qualquer órgão ou tecido. A trombose deve ser confirmada por critério objetivo válido (imagem ou histopatologia). Para confirmação histopatológica, a trombose deveria estar presente sem evidência de inflamação tecidual significante na parede do vaso.

Morbidade Obstétrica:

Miyakis S et al. J Thromb Haemost 2006; 4:295-306

Critérios Diagnósticos Revisados para a Classificação da SAF

Critérios Laboratoriais

– Anticorpos anticardiolipina IgG e / ou IgM, presentes em título médio ou elevado, em duas ou mais ocasiões, com intervalo mínimo de 12 semanas, quantificados por método ELISA para anticorpos anticardiolipina dependentes da β2-glicoproteína I. Anticorpos anticardiolipina em títulos médios ou elevados.

– Anticoagulante lúpico plasmático presente em duas ou mais ocasiões, com intervalo mínimo de 12 semanas, quantificado de acordo com as normas da ISTH.

Miyakis S et al. J Thromb Haemost 2006; 4:295-306

– Anticorpos anti-β2 glicoproteína I IgG e/ou IgM no soro ou plasma (título > 99º percentil), presente em duas ou mais ocasiões, com intervalo mínimo de 12 semanas, quantificado por método ELISA padronizado, de acordo com os procedimentos recomendados.