Universidade de Évora Licenciatura em Biologia e Biologia Humana Ano Lectivo 2011/2012 Unidade...

Universidade de ÉvoraLicenciatura em Biologia e Biologia HumanaAno Lectivo 2011/2012Unidade Curricular: Biologia do Desenvolvimento

Formação e Malformação dos Vasos Sanguíneos

Docente: Paulo de OliveiraDiscentes: Bruna Araújo, 28237

Natália Madeira, 24725 28 de Junho de 2012

Formação dos vasos sanguíneos

Vasculogénese Angiogénese

Desenvolvimento de novos vasos sanguíneos durante a fase embrionária

Desenvolvimento de novos vasos sanguíneos a partir de vasos pré-existentes

Angiogénese

• Responde a estímulos fisiológicos;

• Essencial em processos de reparação e remodelação

(cicatrização de feridas);

• Intervém ativamente na patogénese de certas doenças.

Mecanismos

• Controlada pelo equilíbrio entre fatores estimuladores

(fatores de crescimento e citocinas) e inibidores;

• Mecanismos de estimulação/inibição da angiogénese estão

sob o controlo de certos genes;

• Telangiectasia com doença multi-sistémica da angiogénese

Telangiectasias

• Malformação vascular (hereditária ou adquirida);

• Lesões/dilatações de vasos pré-existentes, capilares sanguíneos;

• Podem desenvolver-se em qualquer parte do corpo;

• Muitas vezes, não acompanhadas de sintomas;

• Podem causar hemorragias;

• Ocorrem sob a pele ou na superfície de uma mucosa.

Tipos de telangiectasias

Telangiectasias Hereditárias:

Telangiectasia Hemorrágica Hereditária, Ataxia-Telangiectasia, Telangiectasia

Nevoide Unilateral, Síndrome de Sturge-Weber, Síndrome de Maffucci, Síndrome

de Klippel-Trenaunay, Síndrome de Bloom, Telangiectasia Cutis Marmorata,

Angioma Spider.

Manifestam-se preferencialmente: Face, Lábios, Cavidade Oral,

Nariz, Dedos, Trato gastrointestinal .

As telangiectasias surgem devido a

mutações.

Como é que estas mutações nos ajudam a

compreender os processos de

desenvolvimento dos vasos sanguíneos?

THH

ENG (THH1)

ACVRL1/ALK1(THH2)

Via NOTCH

Smad4 (THH e poli. infantil)

Mutação

Mutação Mutação

Telangiectasia hemorrágica hereditária, é uma displasia Vascular afetando a via de sinalização TGF -β

ENG – endoglinaALK1 - activin receptor-like kinase Smad – proteína extracelular que faz a transdução de sinal da TGF-β

Ataxia-Telangiectasia

Síndrome de Maffucci

Telangiectasia Nevoide Unilateral

SM TNUAT

Gene ATM GenesIDH1IDH2

Gene CMC1

Mutação MutaçãoMutação

• Codifica a endoglina com a qual os fatores de crescimento formam um complexo responsável pela especialização de novos vasos sanguíneos

ENG• Activin Receptor Like Kinase 1, em conjunto

com o TGF-β interfere na especialização de novos vasos sanguíneosALK1

• Interfere na transmissão de sinais químicos da membrana para o núcleo afectando as proteínas produzidas e consequentemente a via do TGF-β e a angiogénese

SMAD4

Os genes envolvidos

SinalizaçãoBMP/TGF-β

ENG

ALK1

SMAD 4

Mutações num destes genes…

Endoglina e ALK1 são os Genes mutantes em THH

cromossoma 9q33-34 10,11

Cromossoma12q11-q14

Exões

Intrões

n.º de Mutações

Domínio extracelular Domínio transmembranarDomínio citoplasmático

Via de Sinalização TGF-β

Genes implicados na

THH

Via sinalização TGF -β Pertencem

Funciona

Complexo Heteromérico Tipo 1 (RI) ou de Tipo 2 (RII)

BMPRII e ALK1

• Pertencem a famílias RII e RI (complexo heteromérico tipo 1 e 2), respectivamente.

Smad4

• Pertence à família de efectores Smad e endoglina (CD105). É um receptor endotelial acessório de TGF -β.

Endoglina

• É uma proteína transmembranar homodimérica que liga vários membros da superfamília TGF-β e interage com RI e RII, e em particular com os dois tipos diferentes de RI, ALK1 e ALK5, expressos por células endoteliais.

Equilíbrio entre TGF -β/ALK1 e TGF -β/ALK5 em células endoteliais

ECM - Matriz extracelular

Interrupção da angiogénese: formação de tubo anormal em células endoteliais de THH

A via TGF -β/ALK1/endoglina induz proliferação, migração e

formação de células endoteliais de tubo (futuros vasos

sanguíneos).

Como endoglina e ALK1 colaboram na via TGF -β/ALK1/endoglina,

levando à formação de vasos, infere-se que níveis de endoglina ou

de ALK1 abaixo de um limite crítico impedem a formação

adequada durante o processo angiogénico.

Uma diminuição de TGF -β/ALK1/endoglina em células endoteliais

de THH, interfere no processo angiogénico.

Mas a sinalização de ALK1 inibe a angiogénese cooperando com a Via NOTCH

ALK1

Via NOTCH

Angiogénese

Mutação ALK1 / NOTCH

Agravamento da hipervascularização

Ativação sinal ALK1

BMP9“Hiperbrotação”(formação vasos)

NOTCH

Liga-se

Tip cell – “células ponta”

Stalk cell – “células caule”

Tip Cells

Fator crescimento

derivado plaquetas B

UNC 5

DLL 4VEGFR2

VEGFR3

A via NOTCH, um regulador chave do destino de célula, mostrou ser fundamental para mediar o interruptor de Tip Cell/célula caule

VEGF – factor de crescimento vascular endotelialDLL4 – Delta like 4UNC5 – uncoordenated 5

VEGF

• A estimulação de VEGF em tip cell induz alta expressão de Dll4, um ligante NOTCH transmembranar

DLL4

• Expressão DLL4 em tip cells induz a ativação NOTCH em células caule vizinhas, que regulam a expressão de genes-alvo específicos

• Incluindo genes bHLH da família Hes/Hey e levam para a sobreregulação do receptor chamariz VEGFR1 e subregulação de VEGFR2 e VEGFR3, limitando a resposta destas células para VEGF.

Novos

Vaso

s

• Novos brotos lumenizados, remodelam as redes, apoiando o fluxo de sangue, então tornam se especificados como artérias ou veias e recrutam células para estabilizar as paredes dos vasos.

Conclusão

Vasos sanguíneos com malformações são vistos em muitas doenças, incluindo a telangiectasia hemorrágica hereditária (THH).

Lesões vasculares de THH caracterizam-se por conexões diretas de arteriovenosas sem capilares resistentes. Isso resulta na formação de telangiectasias e de maiores malformações arteriovenosas (SCAV), que podem ser encontradas no pulmão, cérebro e fígado.

As estruturas vasculares anormais na THH 1 resultam da inativação de mutações em ENG, que codifica uma endoglina de receptor do TGF-β, considerando que as observadas no tipo de THH 2 são causadas por mutações no ACVRL1, que codifica a ALK1 e agrava a doença por utilizar a via NOTCH.

Mutações em SMAD4 são vistas em pacientes com a síndrome combinada de polipose juvenil e THH.

Embora se saiba que essas três mutações interrompem a sinalização de BMP/TGF-β, os mecanismos exatos por que eles causam o fenótipo THH permanecem obscuros.

FIM

Bibliografia

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