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UNIVERSIDADE FEDERAL DE SÃO PAULO ESCOLA PAULISTA DE MEDICINA DEPARTAMENTO DE MORFOLOGIA E GENÉTICA DISCIPLINA DE GENÉTICA Camila Testoni Cannato Claudia Fernanda Beserra Claudia Teixeira Santos Danilo Andriatti Paulo Renato Oliveira Rossi Wesley Tsai. HISTÓRICO. - PowerPoint PPT Presentation
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UNIVERSIDADE FEDERAL DE SÃO PAULOESCOLA PAULISTA DE MEDICINADEPARTAMENTO DE MORFOLOGIA E GENÉTICADISCIPLINA DE GENÉTICA
Camila Testoni CannatoClaudia Fernanda BeserraClaudia Teixeira SantosDanilo Andriatti PauloRenato Oliveira RossiWesley Tsai
Séc. XIX : VELPEAU e JH BENNET RUDOLF VIRCHOW ERLICH e EBSTEIN
Séc. XX: NEUMANN NAEGELI MOSLER
1865: sais de arsênico 1927: radioterapia + sais de arsênico1940: agentes alquilantes, antibioticos, antimetabólitos1970: estudos citoquímicos1975: uso de fatores de crescimento como adjuvantes1980: ESTUDOS CITOGÊNICOS E MOLECULARES1980: transplantes de medula óssea1998-2006: STI450, interferon, anticorpos monoclonais2000: Vacinas, Terapias genicas?
HISTÓRICO
- “Doença neoplásica resultante da mutação somática do clone precursor linfóide, que pode ocorrer em diferentes pontos do seu amadurecimento.”*
- Grupo heterogêneo de de doenças- Diversidade clínica- Variação prognóstica- Diagnóstico: presença de 20% ou mais de células
blásticas linfóides na medula óssea*Oncologia para a Graduação
LEUCEMIA LINFOIDE AGUDA (LLA)
definição
• Neoplasia mais frequente em crianças• EUA: 23% de todos os cânceres em menores de 15
anos.• Mais comuns no sexo masculino, da etnia branca,
com um pico de ocorrência entre 2 e 5 anos• Brasil (INCA):• Mortalidade no sexo masculino: 2,43 – 8,86 /
100.000 habitantes/ano• Mortalidade no sexo feminino: 1,67 – 6,65 /
100.000 habitantes/ano
LEUCEMIA LINFOIDE AGUDA (LLA)
epidemiologia
• Infiltração da doença – velocidade de aparecimento dos sintomas
• Eritropoiese, leucopoiese, trombocitopoiese• Gerais: anemia, fraqueza, cansaço, palpitações e
palidez• Menos frequentes: redução do número de
plaquetas dando gengivorragia, epistaxe, petéquias e equimoses
• Febre (liberação de substâncias pirógenas)
LEUCEMIA LINFOIDE AGUDA (LLA)
aspecto clínico
• Dores ósseas e articulares: infiltração do periósteo (mais comum em crianças)
• Hepatoesplenomegalia, linfadenopatia
LEUCEMIA LINFOIDE AGUDA (LLA)
aspecto clínico
• Hemograma: muito importante!• Diminuição de eritrócitos, neutrófilos e plaquetas• Desidrogenase láctica: elevação• Ácido úrico: elevação• Checagem de líquido cerebrospinal: avaliação do
acometimento do SNC
LEUCEMIA LINFOIDE AGUDA (LLA)
aspectos laboratoriais
Aspectos Clínicos Frequência
Anemia Sintoma vago, quase sempre frequente
Petéquias e equimoses Habitual
Sangramento Incomum
Febre Aprox. 50%
Esplenomegalia Aprox. 2/3
LEUCEMIA LINFOIDE AGUDA (LLA)
aspectos laboratoriais
Aspectos Laboratoriais Frequência
Leucócitos > 10x103/mm3 Aprox. 2/3
Plaquetas < 50x103/mm3 Aprox. 50%
% blastos (medula óssea) >70%
Aprox. 70%
% blastos (sangue periférico) > 90%
Aprox. 95%
LEUCEMIA LINFOIDE AGUDA (LLA)
aspectos laboratoriais
• Maior risco de desenvolver LLA: pacientes com Síndrome de Down e de Bloom, anemia de Fanconi, neurofibromatose, ataxia teleangiectásica e mutações no gene p53
LEUCEMIA LINFOIDE AGUDA (LLA)
relação com síndromes genéticas
• L1: linfoblastos homogêneos, pequeno tamanho, citoplasma escasso e azurófilo. Mais frequente na LLA em crianças.
• L2: grandes, morfologicamente heterogêneos, citoplasma abundante. Mais frequente em LLA em adultos.
• L3: guardam relação morfológica e imunofenotípica com os blastos encontrados no linfoma de Burkitt.
LEUCEMIA LINFOIDE AGUDA (LLA)
classificação geral - linfoblasto
Linfoblasto em sangue periférico L1
LEUCEMIA LINFOIDE AGUDA (LLA)
classificação geral - linfoblasto
L2 L3
LEUCEMIA LINFOIDE AGUDA (LLA)
classificação geral - linfoblasto
• Uso de anticorpos para marcadores de alta sensibilidade e especificidade para diferenciação de:
- Linhagem B: CD19 / CD79A- Linhagem T: CD7 / CD3- Linhagem mielóide: CD13 ou CD33 / mieloperoxidase• 80% Fenótipo B• 30% das mielóides coexistem marcadores para
linfócitos B
LEUCEMIA LINFOIDE AGUDA (LLA)
classificação imunofenotípica
técnicas imunológicas
• Importância da diferenciação: reconhecimento da leucemia tipo B madura – tratamento diferenciado
• Tipo B madura expressa marcadores de superfície para imunoglobulina
• Tipo T: 20%, princ. adultos jovens
LEUCEMIA LINFOIDE AGUDA (LLA)
classificação imunofenotípica
técnicas imunológicas
LLA Precursores B CD19, CD20, CD79, CD10, HLA-DR, slgm-
LLA B Madura CD19, CD20, CD79, slgm+, slgk+, slgl+
LLA Precursores T CD7, cCD3, TdT+/-, HLA-DR+/-
*Slg: imunoglobulina de superfície
LEUCEMIA LINFOIDE AGUDA (LLA)
classificação imunofenotípica
técnicas imunológicas
• Mais da metade dos pacientes têm alterações cromossômicas
• Bom prognóstico: hiperdiploidia (com mais de 50 cromossomos); translocação entre 8 e 14.
• Mau prognóstico: cromossomo Filadélfia (translocação recíproca entre os braços longos dos cromossomos 9 e 22) – proteína com 190kDa.
LEUCEMIA LINFOIDE AGUDA (LLA)
anormalidades cromossômicas
Alterações Cromossômicas Achados
Hiperdiploidia > 50 cromossomos LLA – B; sem grande leucocitose; bom prognóstico, principalmente em crianças
Hipodiploidia < 45 cromossomos LLA – B; grande leucocitose; prognóstico desfavorável
t(9;22)(q34;q11) LLA – B; leucocitose; prognóstico desfavorável
t(8;14)(q24;q32.3) LLA – B; grande leucocitose; morfologia L3; prognóstico favorável com quimioterapia de alta dose
t(11;14)(p34;q11) LLA – T; grande leucocitose; prognóstico intermediário
LEUCEMIA LINFOIDE AGUDA (LLA)
anormalidades cromossômicas
LEUCEMIA LINFOIDE AGUDA (LLA)
translocação
LEUCEMIA LINFOIDE AGUDA (LLA)
cromossomo Filadélfia
• Criança: 80% de remissão; adulto: 40% de remissão
• Indução da remissão
• Profilaxia do SNC (quimioterapia/radioterapia)
• Manutenção da remissão
• Tratamento de suporte e de profilaxia
LEUCEMIA LINFOIDE AGUDA (LLA)
tratamento
• Grupo heterogêneo de doenças originadas a partir de linfócitos maduros que se acumulam progressivamente na medula óssea, no sangue periférico e nos gânglios.
• Etiologia: desconhecida.• Incidência: a mais comum entre as dos adultos (1º
sintomas geralmente entre 55 e 65 anos de idade). 2 vezes mais comum em homens.
• Patogênese: antígenos de linhagem B – co-expressão de CD5.
LEUCEMIA LINFOIDE CRÔNICA (LLC)
• Pode ser assintomático: diagnosticado por hemograma de rotina – aumento absoluto de linfócitos. Pode ter linfonodomegalia indolor.
• Oligossintomático: sintomas de anemia (tontura, dispnéia ao esforço e canseira) e linfonodomegalia. Pode aparecer esplenomegalia e hepatomegalia.
LEUCEMIA LINFOIDE CRÔNICA (LLC)
aspectos clínicos
• Diagnóstico: contagem absoluta de linfócitos > 5x103/mm3 no sangue periférico.
• Biópsia de medula:- Estágios iniciais: padrão intersticial de infiltração- Estágios avançados: infiltração difusa e extensa.• Marcadores celulares muito característicos:
marcadores de linfócitos B (CD19, CD20) com co-expressão de CD5 (marcador de linfócito T).
LEUCEMIA LINFOIDE CRÔNICA (LLC)
aspectos laboratoriais
• Pelo baixo índice mitótico apresentado pelas células, o estudo citogenético é bastante prejudicado, por haver poucas célular em metáfase. Técnicas melhores empregadas são as de hibridização in situ (FISH).
• Características genéticas: alterações cromossômicas em 50% dos casos, sendo a mais comum a trissomia do 12, e acometimento do 13 e do 14.
LEUCEMIA LINFOIDE CRÔNICA (LLC)
aspectos laboratoriais
Características clínicas e laboratoriais mais frequentes na LLC (pacientes acima dos 55 anos de idade):
Sem sintomas ( linfadenomegalia e esplenomegalia relacionados à anemia)
Linfócitos5x103/mm3 no sangue periférico (morfologia normal – mais restos nucleares (?)30% da celularidade de medula óssea
Infiltração intersticial – acasos iniciaisInfiltração difusa e extensa – acasos tardios
Imunofenótipo – Precursor BCD19+, CD20+, CD23+, CD5+, ↓ slg
LEUCEMIA LINFOIDE CRÔNICA (LLC)
aspectos laboratoriais
Linfócitos circulantes de aspecto maduro
Infiltração medular linfóide
LEUCEMIA LINFOIDE CRÔNICA (LLC)
aspectos laboratoriais
• Considerada uma doença incurável. O tratamento é considerado prejudicial para pacientes assintomáticos. O tratamento é feito em estágios mais avançados da doença ou na presença de sintomas que comprometam a qualidade de vida do paciente. Uma resposta completa ao tratamento seria a manutenção, por pelo menos dois meses, de contagens celulares em valor normal.
LEUCEMIA LINFOIDE CRÔNICA (LLC)
tratamento
Proliferação neoplásica (autônoma, descontrolada) das células progenitoras
Mieloides .
LEUCEMIA MIELOIDE
LEUCEMIA MIELOIDE
• Agudas = proliferação massiva de células imaturas (mieloblastos), evolução rápida;
• Crônicas = existe maturação dos elementos mieloides, evolução mais prolongada.
Limite da porcentagem de blastos entre LMA e LMC > 30%
LEUCEMIA MIELOIDE
classificação
• >30% mieloblastos na MO (20% OMS);
• Ocorre mais frequentemente em adultos;
• Acima de 45 anos (90-95% total leucemias agudas);
• 20% das leucemias agudas na infância;
• LMA primária e secundária.
LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA (LMA)
• Fadiga Anemia;
• Infecções Granulocitopenia;
• Sangramentos Trombocitopenia.
Proliferação excessiva de células
blásticas
HematopoesePrejudicada
LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA (LMA)
manifestações crônicas
Epistaxe Sangramentos Gengivais
Petéquias Equimoses
Exame Físico
Palidez;Febre;Esplenomegalia;Sinais de trombocitopenia:
LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA (LMA)
diagnóstico
• Hemograma alterado;
• Solicitação de mielograma (>30% mieloblastos);
• Análise morfológica e citoquímica mieloblastos;
• Imunofenotipagem;
• Análise citogenética.
LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA (LMA)
análise laboratorial
LMA M2: Blastos com maturação granulocítica, citoplasma mais abundante e grânulos facilmente identificáveis.
LMA M1: Blastos sem maturação, com poucos grânulos e presença de Bastão de Auer. Muitas vezes requer citoquímica para visualizar o Bastão de Auer
Citoquímica positiva para peroxidase: coloração de grânulos e bastão de Auer
LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA (LMA)
análise morfológica e citoquímica dos mieloblastos
Classificação FAB– Aspectos morfológicos e citoquímicos
• Anticorpos X Antígenos linfocitários;
• Caracterização tipos de células.Quadro II - Anticorpos usados no diagnóstico
de leucemia aguda
CD1 CD15
CD2 CD19
CD3 CD20
CD4 CD22
CD5 CD33
CD7 CD34
CD8 CD41
CD10 CD45
CD13 CD61
CD14
LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA (LMA)
imunofenotipagem
Permite conhecer a alteração genética de alguns grupos de LMA.
Anomalias citogenéticas recorrentes:•LMA com t (8;21) ;
• LMA com inv (16) ou t (16;16);
•LMA com t (15; 17);
•LMA com anomalias (11 q 23).
LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA (LMA)
análise citogenética
Uma das mais comuns alterações;
t(8;21) (q22;q22)
Encontrada em 5-12% das LMAs;
Em 1/3 dos casos M2 da classificação FAB (French-
American-British);
LMA M2 com t(8;21) é mais comum em crianças;
Outras alterações cromossômicas associadas(CD56 e del 9q
pior prognóstico);
Resposta favorável à quimioterapia.
LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA (LMA)
análise citogenética - t(8;21)
Marcadores imunológicos: expressão frequente de CD13, CD33 .
Genes: AML (21q22) e ETO (8q22);
Gene de Fusão: AML1-ETO.
Oncogênese: Provável alteração regulação transcricional / AML1 (fator transcrição envolvido na diferenciação da célula progenitora hematopoiética).
LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA (LMA)
análise citogenética - t(8;21)
Bandeamento G
Genes:ETOAML1
FISH
LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA (LMA)
análise citogenética - t(8;21)
t(15;17)(q22;q21) e variantes;
Forte associação com LMA M3 (Promielocítica);
5-8 % LMAs;
Ocorre em qualquer faixa etária;
Associada à CIVD;
Bom Prognóstico (terapia com o ácido transretinóico - ATRA).
Queda morbidade ( CIVD).
LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA (LMA)
análise citogenética – t(15;17)
Marcadores imunológicos: positividade para CD13 e CD33; CD34, HLA-DR e CD14 são negativos.Estudo imunofenotípico não habitual (CD13+, CD34- e HLA-DR-) deve-se pesquisar a t(11;17).
Genes: PML (15q22) e RARa (17q12-21);Gene de Fusão: PML/RARa.
Oncogênese: Inibição via retinóides bloqueio diferenciação mielóide desregulação ciclo vantagem proliferativa transformação neoplásica.
LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA (LMA)
análise citogenética – t(15;17)
t(15;17)(q22;q21)
LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA (LMA)
análise citogenética – t(15;17)
inv(16) (p13q22) ou t(16;16) (p13;q22);
Forte associação com LMA M4 Eo;
10-12 % LMAs;
Associado a componente eosinofílico anormal;
Acomete mais indivíduos jovens;
Prognóstico relativamente favorável.
LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA (LMA)
análise citogenética – inv(16) ou t(16;16)
Imunofenotipagem: positiva para CD13 , CD33, CD14, CD15 e CD11b. Caracteristicamente, há expressão anômala do antígeno de linhagem linfóide CD2.
Genes: CBFbeta (16q22) e MYH11 (16p13);
Inv(16) e t(16;16) produzem o Gene de
Fusão:CBFbeta/MYH11.
Oncogênese: proteína de fusão CBFbeta/MYH11 compete
com o CBFbeta pelo seu dímero (CBFalfa), inativando o fator de
transcrição CBF-alfa/beta (expressão genes como GM-CSF).
LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA (LMA)
análise citogenética – inv(16) ou t(16;16)
LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA (LMA)
análise citogenética – inv(16) ou t(16;16)
Forte associação entre deleções e translocações envolvendo 11q23 e LMA M5;Alta frequencia de aberração em 11q23 :LMA em lactentes (50 % casos);LMA secundária (tratamento prévio com inibidores da topoisomerase);Prognóstico desfavorável;Mais frequentes: t(9;11)(p21;q23) e t(11;19)(q23;p13.1);
Marcadores : CD14, 11b,15;Oncogênese variada.
LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA (LMA)
análise citogenética
alterações em 11q23 gene MLL
Indução (QT)
Consolidação (QT idêntica)
Intensificação (QT altas doses)
Transplante Consolidação
LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA (LMA)
tratamento
• Antimetabólitos – inibem a síntese de pirimidinas e purinas ou
incorporação no DNA;
• Agentes alquilantes – impedem formação de RNA;
• Ligantes de DNA;
• Inibidores de mitose – lesão do fuso mitótico;
• Análogos da purina;
• Corticosteroides – lise de linfoblastos;
• Ácido transretinoico – induz diferenciação.
LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA (LMA)
tratamento
• Úlceras orais;
• Icterícia;
• Toxicidade cerebelar;
• Cistite hemorrágica;
• Miocardiopatia;
• Alopécia;
• Aplasia de medula;
• Pigmentação da pele;
• Neuropatia periférica;• Imunossupressão;• AHAI;• Úlcera péptica;• Obesidade;• Diabetes;• Trombocitopenia;• Leucopenia.
LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA (LMA)
efeitos colaterais
FATORES RELACIONADOS A MAUPROGNÓSTICO:
• Idade avançada;
• elevado número de leucócitos;
• envolvimento do SNC;
• Leucemia secundária;
• antecedentes de mielodisplasia.
Alterações citogenéticas:
•deleções ou monossomia dos cromossomas 5 e 7;
•translocações ou inversão do 3;
• t(6;9), t(9;22);
•envolvimento da região 11q23.
FATORES RELACIONADOS A BOM PROGNÓSTICO:
•Pacientes jovens (<50 anos).
Alterações citogenéticas:•t(8;21);•inv 16;•t(15;17).
LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA (LMA)
prognóstico
Caracterizada por:
• Leucocitose com desvio à esquerda;
• Esplenomegalia;
• Progressão mais lenta;
• 15% total das leucemias;
• Em ambos os sexos;
• Entre 40 e 60 anos.
Doença mieloproliferativa crônica clonal
LEUCEMIA MIELOIDE CRÔNICA (LMC)
• Década 60 - Primeira neoplasia em que foi demonstrada uma anormalidade genética;
• Cromossomo “Philadelphia”.
LEUCEMIA MIELOIDE CRÔNICA (LMC)
alteração citogenética
• Ph + em 95% casos LMC;
• 5% outras.Origem: t(9;22)Genes: proto-oncogene ABL (9q34 ) e BCR (22q11);Gene de fusão: BCR-ABL.
Oncogênese: proteína de Fusão BCR-ABL com ativida.de tirosina – quinase.Proteína ABL normal proliferação e diferenciação celular. BCR-ABL constitutivamente ativada proliferação e supressão da apoptose.
LEUCEMIA MIELOIDE CRÔNICA (LMC)
cromossomo Philadelphia
LEUCEMIA MIELOIDE CRÔNICA (LMC)
cromossomo Philadelphia
LEUCEMIA MIELOIDE CRÔNICA (LMC)
cromossomo Philadelphia
• Crônica (FC);
• Acelerada (FA);
• Crise blástica (CB).
LEUCEMIA MIELOIDE CRÔNICA (LMC)
fases
Ao diagnóstico: • 20% a 40% assintomáticos.;• Hepatoesplenomegalia ;• Sangue periférico – desvio à esquerda ( aumento neutrófilos,
granulócitos imaturos, basofilia, neutrofilia);• Hb normal ou discreta anemia;• Plaquetas normais ou elevadas (plaquetopenia em 5% dos casos);• < 10% blastos sangue periférico ou mo.
Geralmente em 3 a 5 anos, a LMC evolui para umperíodo de doença mais avançada e de difícil controle Fase Acelerada.
LEUCEMIA MIELOIDE CRÔNICA (LMC)
fase crônica
• Perda progressiva da diferenciação celular;• 10 a 29% blastos em sangue periférico ou mo;• Evolução clonal;• Instabilidade genômica - atividade da quinase BCR-
ABL;• Alterações Progressão da doença;• Aumento da agressividade.
LEUCEMIA MIELOIDE CRÔNICA (LMC)
fase acelerada
• Acima de 30% blastos (20% OMS) em sangue periférico ou mo (LMA);
• Quadro clínico semelhante à LMA;
• Sobrevida muito curta;
• Transformação em múltiplas linhagens ou predomínio de uma (mieloblástica, eosinofílica, basofílica, monocítica, megacarioblástica e eritroblática);
LEUCEMIA MIELOIDE CRÔNICA (LMC)
crise blástica
Citogenética Clássica (85-90% pacientes);
• Cariótipo
Em cerca de 5% o rearranjo BCR-ABL não é detectado por cariotipagem:
métodos moleculares (FISH, RT-PCR).
LEUCEMIA MIELOIDE CRÔNICA (LMC)
diagnóstico
LEUCEMIA MIELOIDE CRÔNICA (LMC)
diagnóstico
LEUCEMIA MIELOIDE CRÔNICA (LMC)
diagnóstico
• Quimioterapia – hidroxiureia:Fase crônica citorredução (evitar complicações trombóticas).
• Interferon-alfa:Imunomodulação células tumorais resposta citogenética completa (desaparecimento
transitório do Ph+) – 74% sobrevida em 5 anos.
1/3 intolerância, 1/3 refratário.
• Transplante de medula óssea (TMO):Curativo para pacientes com doador HLA idêntico;
Sucesso depende da idade (agressividade tratamento) e fase (crônica- melhor prognóstico);
Dificuldade para encontrar doadores compatíveis.
• Inibidores de tirosina-quinase.
LEUCEMIA MIELOIDE CRÔNICA (LMC)
tratamento
• Mesilato de Imatinibe (Glivec);
• Inibidor da ação tirosina-quinase BCR-ABL.
Resultados promissores Aumento da sobrevida livre de doença.
LEUCEMIA MIELOIDE CRÔNICA (LMC)
terapia alvo
Diagnóstico recente LMC;
Em crise blástica;
Fase acelerada;
Fase crônica.
LEUCEMIA MIELOIDE CRÔNICA (LMC)
indicações GLIVEC
*Robbins e Cotran, Bases Patológicas das Doenças, 7ª ed., Editora Elsevier, 2005*Cecil, Tratado de Medicina Interna/Editado por Lee Goldman, Dennis Auciello-Rio de Janeiro: 22ª ed., Editora Elsevier, Vol. 2, 2005*Porto, Celmo Celeno, Semiologia Médica/Celmo Celeno Porto-5ª ed.-Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2005*Lopes, Antonio Carlos, Tratado de Clínica Médica, 2ºed, São Paulo, Roca, 2009*http://www.medicsupply.com.br/medicamentos/patologia/7-leucemia*http://www.copacabanarunners.net/leucemia.html*http://pt.wikipedia.org/wiki/Leucemia*http://www.inca.gov.br/conteudo_view.asp?id=344*http://www.abrale.org.br/*http://www.chsp.org.br/arquivos/leucemia.pdf*http://www.fcf.usp.br/Ensino/Graduacao/Disciplinas/Exclusivo/Inserir/Anexos/LinkAnexos/LEUCEMIAS%20%20CONCEITO%20INCID,%20CAUSAS%20curriculo%20antigo%202007.pdf*http://pt.wikipedia.org/wiki/Leucemia_mieloide_aguda*http://jem.rupress.org/cgi/reprint/33/4/539.pdf
*Forones, Nora Manoukian et al. Guia de oncologia. São Paulo: Manole, 2005. (Guias de Medicina Ambulatorial e Hospitalar UNIFESP/ESCOLA PAULISTA DE MEDICINA);
*Wintrobe, Maxwell M. Hematologia clínica. Säo Paulo: Manole, 1998. v.1;
*CHAUFFAILLE, Maria de Lourdes L. F.. Molecular-cytogenetic variant in chronic myeloid leukemia. Rev. Bras. Hematol. Hemoter. [online]. 2003, vol.25, n.3
*http://www.ncbi.nlm.nih.gov/
*http://www.glivec.com;
*http://anatpat.unicamp.br;
*http://atlasgeneticsoncology.org;
*http://www.glivec.com;
*http://www.inca.gov.br/;
*Forones, Nora Manoukian et al. Guia de oncologia. São Paulo: Manole, 2005. (Guias de Medicina Ambulatorial e Hospitalar UNIFESP/ESCOLA PAULISTA DE MEDICINA);
*Wintrobe, Maxwell M. Hematologia clínica. Säo Paulo: Manole, 1998. v.1;
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BIBLIOGRAFIA
OBRIGADO
Camila Testoni CannatoClaudia Fernanda BeserraClaudia Teixeira SantosDanilo Andriatti PauloRenato Oliveira RossiWesley Tsai
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