Uso de Inibidores de Checkpoint em Situações Especiais · Portadores de doenças auto-imunes...

Uso de Inibidores de Checkpoint em

Situações Especiais

Dr. Gustavo SchvartsmanOncologista Clíncio

• Speaker/Consultoria: BMS, Amgen, MSD, Roche,

Novartis, Sanofi

• Travel Support: MSD, BMS

• Research Funding: BMS

Conflitos de Interesse

Introdução

Inibidores de checkpoint são eficazes em uma ampla

gama de tumores

A maior parte dos estudos excluíram pacientes com risco

maior de falha ou toxicidade relevante

Tais pacientes são parte significativa tratada no

consultório

Dados amplamente baseados em relatos/séries de caso

Populações Desafiadoras

Pacientes inicialmente excluídos de estudos clínicos

Portadores de doenças auto-imunes

Re-exposição a inibidores de checkpoint após toxicidade

Transplantados: órgão sólido

Infecção viral crônica

Disfunção orgânica

Extremos de idade

Performance status ruim

Portadores de doenças auto-imunes (DAI)

Re-exposição a inibidores de checkpoint após toxicidade

Transplantados: órgão sólido

Infecção viral crônica

Disfunção orgânica

Extremos de idade

Performance status ruim

Portadores de doenças auto-imunes

Ipilimumab

Ipilimumab em melanoma (N=30)

Portadores de doenças auto-imunes

Johnson et al. JAMA Oncol, 2016

Portadores de doenças auto-imunes

Ipilimumab em melanoma (N=30)

27% flare necessitando corticoides

33% de irAEs G3-5 (1 óbito por colite)

50% sem flare ou irAEs

ORR: 20%

mPFS: 3 meses

mOS: 12,5 meses

Johnson et al. JAMA Oncol, 2016

Portadores de doenças auto-imunes

Anti-PD-1

Portadores de doenças auto-imunes

Abdel-Wahab et al. Ann Int Med, 2018

Portadores de doenças auto-imunes

Abdel-Wahab et al. Ann Int Med, 2018

Anti-PD1 em melanoma metastático

52 pacientes

38% flare necessitando corticoides

7/13 com AR; 3/3 com polimialgia reumática; 2/2 Sjogren’s; 2/2 PTI; 3/8

psoríase

Sem flare de DII (N=6) ou doença neurológica (N=5)

4% descontinuaram por flare

29% apresentaram outros irAEs e 8% descontinuaram

ORR: 33%

Portadores de doenças auto-imunes

Menzies et al. ESMO (Annals of Oncol), 2017

Portadores de doenças auto-imunes

Anti-PD(L)1 em NSCLC

56 pacientes

45% reumato; 29% dermato

18% sintomáticos da doença

auto-imune ao início de IO

14% descontinuaram

permanentemente o

tratamento

ORR: 22%

Leonardi et al. JCO, 2018

Concluindo:

Imunoterapia é segura em pacientes com doenças

autoimunes

Exacerbações ocorrem em 20-50% dos casos

Maior parte manejáveis

Baixa taxa de descontinuação por Eas

Taxa de resposta preservada

Não deve ser uma contraindicação absoluta

Portadores de doenças auto-imunes

Portadores de doenças auto-imunes (DAI)

Re-exposição a inibidores de checkpoint após

toxicidade

Transplantados: órgão sólido

Infecção viral crônica

Disfunção orgânica

Extremos de idade

Performance status ruim

Re-exposição a inibidores de checkpoint

após toxicidade

Anti-PD-1 após toxicidade com Ipilimumab

Anti-PD-1 após toxicidade com ipilimumab

Menzies et al. Ann Oncol, 2016

N=67

Anti-PD-1 após toxicidade com ipilimumab

Menzies et al. Ann Oncol, 2016

ORR> 40%

mPFS: 7,2 meses

mOS: NR

Re-exposição a inibidores de checkpoint

após toxicidade

Resumir Anti-PD-1 após toxicidade com Ipi+Nivo

Anti-PD-1 após toxicidade com Ipi+Nivo

Pollack et al. Ann Oncol, 2018

Anti-PD-1 após toxicidade com Ipi+Nivo

Pollack et al. Ann Oncol, 2018Total: 50% 18%

• Taxa de resposta (N=80): 70%

• mPFS e OS: NR

• 95% das respostas em andamento

• 4/13 (31%) dos pacientes com PD após Ipi+Nivo

responderam a nivolumab

Anti-PD-1 após toxicidade com Ipi+Nivo

Pollack et al. Ann Oncol, 2018

Re-exposição a inibidores de checkpoint

após toxicidade

Resumir Anti-PD-1 após toxicidade com anti-PD-1

Resumir Anti-PD-1 após toxicidade com anti-PD-1

93 pacientes descontinuaram anti-PD-(L)1 por irAE ≥G2

Smmonaggio et al. JAMA Oncol, 2019

Resumir Anti-PD-1 após toxicidade com anti-PD-1

Smmonaggio et al. JAMA Oncol, 2019

42,5% com recidiva do mesmo irAE

12,5% com novos irAE

A recorrência do irAE não foi mais

grave que a original

Nenhum óbito

Tempo até primeiro irAE e uso de

corticoide inicial foram associados à

recidiva

Resumir Anti-PD-1 após toxicidade com anti-PD-1

Smmonaggio et al. JAMA Oncol, 2019

PFS OS

Re-exposição a inibidores de checkpoint

após toxicidade

Smmonaggio et al. JAMA Oncol, 2019

• Portadores de doenças auto-imunes (DAI)

• Re-exposição a inibidores de checkpoint após toxicidade

• Transplantados: órgão sólido

• Infecção viral crônica

• Disfunção orgânica

• Extremos de idade

• Performance status ruim

Case report

• Homem, 35 anos

• AP de transplante hepático aos 15 anos por atresia biliar

• Imunossupressão: tacrolimus 1 mg BID

• 2012 (31a): melanoma em lábio superior, pT3bN0M0

– S/P Ressecção cirúrgica > RT adjuvante

• 2015: Recidiva pulmonar

• Carbo/Taxol x4 ciclos com PD

Schvartsman et al. Ann Intern Med, 2017

Case report

Schvartsman et al. Ann Intern Med, 2017

Case report

Schvartsman et al. Ann Intern Med, 2017

Introdução

Imunossupressão associada ao transplante aumenta

incidência de dezenas de cânceres

Vírus-associados (Kaposi, HPV, EBV)

Câncer de pele

Mittal et al. Am J Transplant, 2017

Euvrard et al. N Eng J Med, 2003

Manejo inicial

Redução da imunossupressão

Redução de doses

Substituição de inibidores de calcineurina por mTOR

Tratamentos locais

Tratamentos sistêmicos não-imunoterápicos

Imunoterapia: é seguro?

Imunoterapia e aloenxertos

Abdel-Wahab et al. J Immunother Cancer, 2019

Entre 16 pacientes com rejeição:

69% de hemodiálise

81% de perda de enxertos 10 renais

3 hepáticos

Entre todos:

21% de irAEs

46% de mortalidade por rejeição

ou complicações

Imunoterapia e aloenxertos

Abdel-Wahab et al. J Immunother Cancer, 2019

• Portadores de doenças auto-imunes (DAI)

• Re-exposição a inibidores de checkpoint após toxicidade

• Transplantados: órgão sólido

• Infecção viral crônica

• Disfunção orgânica

• Extremos de idade

• Performance status ruim

Infecção Viral Crônica – HCV/HBV

• Nivolumab fase 1/2 em HCC Child-Pugh <= B7

– 10% G3/4 elevação de enzimas

– Resposta similar em HCV e HBV-infectados vs. não infectados

Khoueiry et al. ASCO Annual Meeting, 2015

Keynote-240 (Pembrolizumabe vs. placebo em HCC)

Infecção Viral Crônica – HCV/HBV

PFS

Finn et al. ASCO Annual Meeting, 2018

3,5% de hepatite imuno-mediada

Sem flares de HCV ou HBV

Infecção Viral Crônica – HIV

Infecção Viral Crônica – HIV

Uldrick et al. JAMA Oncol, 2019

Infecção Viral Crônica – HIV

Uldrick et al. JAMA Oncol, 2019

• Portadores de doenças auto-imunes (DAI)

• Re-exposição a inibidores de checkpoint após toxicidade

• Transplantados: órgão sólido

• Infecção viral crônica

• Disfunção orgânica

• Extremos de idade

• Performance status ruim

Disfunção orgânica

• Sem contraindicação formal

– Não há clearence renal ou hepático

• 27 pacientes retrospectivos

– ClCr < 30; Cr >2; ALT/AST/BbT > 3x ULN; FE < 45%

– Sem irAEs particulares

– Algumas exacerbações de ICC com melhora após tratamento

de suporte

Kanz et al. J Immunother Cancer, 2016

• Portadores de doenças auto-imunes (DAI)

• Re-exposição a inibidores de checkpoint após toxicidade

• Transplantados: órgão sólido

• Infecção viral crônica

• Disfunção orgânica

• Extremos de idade

• Performance status ruim

Extremos de idade

• Idosos não excluídos formalmente, mas

subrepresentados

– Sistema imune comprometido?

– Microambiente tumoral diferente?

• Eficácia e toxicidade semelhantes

• Pacientes pediátricos

– Fase 1: Ipilimumab

– N=33; (12 melanomas; 17 sarcomas)

– 0 respostas; 18% SD

• Toxicidade esperada, mas mais precoce

– Fase 2: ipilimumab em adolescentes com melanoma (N=12)

• ORR: 17%

• Toxicidade semelhante a adulto

Extremos de idade

Merchant et al. Clin Cancer Res, 2016

Geoerger et al. Eur J Cancer, 2017

• KEYNOTE-051 - Pembrolizumab

• <18a com tumores PD-L1+

• Fase 2; N=87

• ORR: 8%

• Toxicidade esperada (8% G3/4)

Extremos de idade

Geoerger et al. ASCO Annual Meeting, 2017

• Portadores de doenças auto-imunes (DAI)

• Re-exposição a inibidores de checkpoint após toxicidade

• Transplantados: órgão sólido

• Infecção viral crônica

• Disfunção orgânica

• Extremos de idade

• Performance status ruim

Performance status ruim

Performance status ruim

Balar et al. Lancet, 2017

Middleton et al. ESMO Annual Meeting, 2018

Performance status ruim

PePS2 Trial

Pembrolizumab em

pacientes com ECOG PS2

Performance status ruim

Arbour et al. J Clin Oncol, 2018

Performance status ruim

Ricciuti et al. J Clin Oncol, 2019

Performance status ruim

Ricciuti et al. J Clin Oncol, 2019

• Discutir riscos e benefícios

– Pacientes necessitando esteróides em dose alta para

manejo de sintomas

– Tumores responsivos (Hodgkin, melanoma, MCC, CEC

pele, pulmão PD-L1+)

• Biomarcadores ajudarão no futuro

Performance status ruim

ConclusãoPaciente 93 anos, ECOG 2, CEC de pele recidivado

Baseline Pós 8 doses de anti-PD1

Obrigado!