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Uso de Inibidores de Checkpoint em
Situações Especiais
Dr. Gustavo SchvartsmanOncologista Clíncio
• Speaker/Consultoria: BMS, Amgen, MSD, Roche,
Novartis, Sanofi
• Travel Support: MSD, BMS
• Research Funding: BMS
Conflitos de Interesse
Introdução
Inibidores de checkpoint são eficazes em uma ampla
gama de tumores
A maior parte dos estudos excluíram pacientes com risco
maior de falha ou toxicidade relevante
Tais pacientes são parte significativa tratada no
consultório
Dados amplamente baseados em relatos/séries de caso
Populações Desafiadoras
Pacientes inicialmente excluídos de estudos clínicos
Portadores de doenças auto-imunes
Re-exposição a inibidores de checkpoint após toxicidade
Transplantados: órgão sólido
Infecção viral crônica
Disfunção orgânica
Extremos de idade
Performance status ruim
Portadores de doenças auto-imunes (DAI)
Re-exposição a inibidores de checkpoint após toxicidade
Transplantados: órgão sólido
Infecção viral crônica
Disfunção orgânica
Extremos de idade
Performance status ruim
Portadores de doenças auto-imunes
Ipilimumab
Ipilimumab em melanoma (N=30)
Portadores de doenças auto-imunes
Johnson et al. JAMA Oncol, 2016
Portadores de doenças auto-imunes
Ipilimumab em melanoma (N=30)
27% flare necessitando corticoides
33% de irAEs G3-5 (1 óbito por colite)
50% sem flare ou irAEs
ORR: 20%
mPFS: 3 meses
mOS: 12,5 meses
Johnson et al. JAMA Oncol, 2016
Portadores de doenças auto-imunes
Anti-PD-1
Portadores de doenças auto-imunes
Abdel-Wahab et al. Ann Int Med, 2018
Portadores de doenças auto-imunes
Abdel-Wahab et al. Ann Int Med, 2018
Anti-PD1 em melanoma metastático
52 pacientes
38% flare necessitando corticoides
7/13 com AR; 3/3 com polimialgia reumática; 2/2 Sjogren’s; 2/2 PTI; 3/8
psoríase
Sem flare de DII (N=6) ou doença neurológica (N=5)
4% descontinuaram por flare
29% apresentaram outros irAEs e 8% descontinuaram
ORR: 33%
Portadores de doenças auto-imunes
Menzies et al. ESMO (Annals of Oncol), 2017
Portadores de doenças auto-imunes
Anti-PD(L)1 em NSCLC
56 pacientes
45% reumato; 29% dermato
18% sintomáticos da doença
auto-imune ao início de IO
14% descontinuaram
permanentemente o
tratamento
ORR: 22%
Leonardi et al. JCO, 2018
Concluindo:
Imunoterapia é segura em pacientes com doenças
autoimunes
Exacerbações ocorrem em 20-50% dos casos
Maior parte manejáveis
Baixa taxa de descontinuação por Eas
Taxa de resposta preservada
Não deve ser uma contraindicação absoluta
Portadores de doenças auto-imunes
Portadores de doenças auto-imunes (DAI)
Re-exposição a inibidores de checkpoint após
toxicidade
Transplantados: órgão sólido
Infecção viral crônica
Disfunção orgânica
Extremos de idade
Performance status ruim
Re-exposição a inibidores de checkpoint
após toxicidade
Anti-PD-1 após toxicidade com Ipilimumab
Anti-PD-1 após toxicidade com ipilimumab
Menzies et al. Ann Oncol, 2016
N=67
Anti-PD-1 após toxicidade com ipilimumab
Menzies et al. Ann Oncol, 2016
ORR> 40%
mPFS: 7,2 meses
mOS: NR
Re-exposição a inibidores de checkpoint
após toxicidade
Resumir Anti-PD-1 após toxicidade com Ipi+Nivo
Anti-PD-1 após toxicidade com Ipi+Nivo
Pollack et al. Ann Oncol, 2018
Anti-PD-1 após toxicidade com Ipi+Nivo
Pollack et al. Ann Oncol, 2018Total: 50% 18%
• Taxa de resposta (N=80): 70%
• mPFS e OS: NR
• 95% das respostas em andamento
• 4/13 (31%) dos pacientes com PD após Ipi+Nivo
responderam a nivolumab
Anti-PD-1 após toxicidade com Ipi+Nivo
Pollack et al. Ann Oncol, 2018
Re-exposição a inibidores de checkpoint
após toxicidade
Resumir Anti-PD-1 após toxicidade com anti-PD-1
Resumir Anti-PD-1 após toxicidade com anti-PD-1
93 pacientes descontinuaram anti-PD-(L)1 por irAE ≥G2
Smmonaggio et al. JAMA Oncol, 2019
Resumir Anti-PD-1 após toxicidade com anti-PD-1
Smmonaggio et al. JAMA Oncol, 2019
42,5% com recidiva do mesmo irAE
12,5% com novos irAE
A recorrência do irAE não foi mais
grave que a original
Nenhum óbito
Tempo até primeiro irAE e uso de
corticoide inicial foram associados à
recidiva
Resumir Anti-PD-1 após toxicidade com anti-PD-1
Smmonaggio et al. JAMA Oncol, 2019
PFS OS
Re-exposição a inibidores de checkpoint
após toxicidade
Smmonaggio et al. JAMA Oncol, 2019
• Portadores de doenças auto-imunes (DAI)
• Re-exposição a inibidores de checkpoint após toxicidade
• Transplantados: órgão sólido
• Infecção viral crônica
• Disfunção orgânica
• Extremos de idade
• Performance status ruim
Case report
• Homem, 35 anos
• AP de transplante hepático aos 15 anos por atresia biliar
• Imunossupressão: tacrolimus 1 mg BID
• 2012 (31a): melanoma em lábio superior, pT3bN0M0
– S/P Ressecção cirúrgica > RT adjuvante
• 2015: Recidiva pulmonar
• Carbo/Taxol x4 ciclos com PD
Schvartsman et al. Ann Intern Med, 2017
Case report
Schvartsman et al. Ann Intern Med, 2017
Case report
Schvartsman et al. Ann Intern Med, 2017
Introdução
Imunossupressão associada ao transplante aumenta
incidência de dezenas de cânceres
Vírus-associados (Kaposi, HPV, EBV)
Câncer de pele
Mittal et al. Am J Transplant, 2017
Euvrard et al. N Eng J Med, 2003
Manejo inicial
Redução da imunossupressão
Redução de doses
Substituição de inibidores de calcineurina por mTOR
Tratamentos locais
Tratamentos sistêmicos não-imunoterápicos
Imunoterapia: é seguro?
Imunoterapia e aloenxertos
Abdel-Wahab et al. J Immunother Cancer, 2019
Entre 16 pacientes com rejeição:
69% de hemodiálise
81% de perda de enxertos 10 renais
3 hepáticos
Entre todos:
21% de irAEs
46% de mortalidade por rejeição
ou complicações
Imunoterapia e aloenxertos
Abdel-Wahab et al. J Immunother Cancer, 2019
• Portadores de doenças auto-imunes (DAI)
• Re-exposição a inibidores de checkpoint após toxicidade
• Transplantados: órgão sólido
• Infecção viral crônica
• Disfunção orgânica
• Extremos de idade
• Performance status ruim
Infecção Viral Crônica – HCV/HBV
• Nivolumab fase 1/2 em HCC Child-Pugh <= B7
– 10% G3/4 elevação de enzimas
– Resposta similar em HCV e HBV-infectados vs. não infectados
Khoueiry et al. ASCO Annual Meeting, 2015
Keynote-240 (Pembrolizumabe vs. placebo em HCC)
Infecção Viral Crônica – HCV/HBV
PFS
Finn et al. ASCO Annual Meeting, 2018
3,5% de hepatite imuno-mediada
Sem flares de HCV ou HBV
Infecção Viral Crônica – HIV
Infecção Viral Crônica – HIV
Uldrick et al. JAMA Oncol, 2019
Infecção Viral Crônica – HIV
Uldrick et al. JAMA Oncol, 2019
• Portadores de doenças auto-imunes (DAI)
• Re-exposição a inibidores de checkpoint após toxicidade
• Transplantados: órgão sólido
• Infecção viral crônica
• Disfunção orgânica
• Extremos de idade
• Performance status ruim
Disfunção orgânica
• Sem contraindicação formal
– Não há clearence renal ou hepático
• 27 pacientes retrospectivos
– ClCr < 30; Cr >2; ALT/AST/BbT > 3x ULN; FE < 45%
– Sem irAEs particulares
– Algumas exacerbações de ICC com melhora após tratamento
de suporte
Kanz et al. J Immunother Cancer, 2016
• Portadores de doenças auto-imunes (DAI)
• Re-exposição a inibidores de checkpoint após toxicidade
• Transplantados: órgão sólido
• Infecção viral crônica
• Disfunção orgânica
• Extremos de idade
• Performance status ruim
Extremos de idade
• Idosos não excluídos formalmente, mas
subrepresentados
– Sistema imune comprometido?
– Microambiente tumoral diferente?
• Eficácia e toxicidade semelhantes
• Pacientes pediátricos
– Fase 1: Ipilimumab
– N=33; (12 melanomas; 17 sarcomas)
– 0 respostas; 18% SD
• Toxicidade esperada, mas mais precoce
– Fase 2: ipilimumab em adolescentes com melanoma (N=12)
• ORR: 17%
• Toxicidade semelhante a adulto
Extremos de idade
Merchant et al. Clin Cancer Res, 2016
Geoerger et al. Eur J Cancer, 2017
• KEYNOTE-051 - Pembrolizumab
• <18a com tumores PD-L1+
• Fase 2; N=87
• ORR: 8%
• Toxicidade esperada (8% G3/4)
Extremos de idade
Geoerger et al. ASCO Annual Meeting, 2017
• Portadores de doenças auto-imunes (DAI)
• Re-exposição a inibidores de checkpoint após toxicidade
• Transplantados: órgão sólido
• Infecção viral crônica
• Disfunção orgânica
• Extremos de idade
• Performance status ruim
Performance status ruim
Performance status ruim
Balar et al. Lancet, 2017
Middleton et al. ESMO Annual Meeting, 2018
Performance status ruim
PePS2 Trial
Pembrolizumab em
pacientes com ECOG PS2
Performance status ruim
Arbour et al. J Clin Oncol, 2018
Performance status ruim
Ricciuti et al. J Clin Oncol, 2019
Performance status ruim
Ricciuti et al. J Clin Oncol, 2019
• Discutir riscos e benefícios
– Pacientes necessitando esteróides em dose alta para
manejo de sintomas
– Tumores responsivos (Hodgkin, melanoma, MCC, CEC
pele, pulmão PD-L1+)
• Biomarcadores ajudarão no futuro
Performance status ruim
ConclusãoPaciente 93 anos, ECOG 2, CEC de pele recidivado
Baseline Pós 8 doses de anti-PD1
Obrigado!