Antifúngicos

Universidade Estadual de Feira de SantanaDepartamento de saúde

Disciplina de FarmacologiaDiscentes: Maria Lúcia, Thiara Cerqueira e Lívia Suenny

3° Semestre de Odontologia

ANTIFÚNGICOS

ANTIFÚNGICOS

• Células eucarióticas sem mobilidade

• Não realizam fotossíntese

• Milhares de espécies

• 50 são patogênicos ao ser humano

• Comensalismo

FUNGOS

• Tipos

• Leveduras

• Bolores

• Dimórficos

FUNGOS

PATOGENIA DOS FUNGOS

SISTEMA IMUNE PATOGENICIDADE DO FUNGO

A patologia das infecções fúngicas baseia-se na inter-relação entre o sistema imune do hospedeiro e a patogenicidade de determinado fungo.

Adesão Superficie colonizada

Tecidos profundos

Circulação sistemica

PATOGENIA DOS FUNGOS

• Mudança Fenotípica

PATOGENIA DOS FUNGOS

Candida HifasLevedura

B.dermatitidisConídios Leveduras maiores

• Principais componentes da parede celular fúngica:

• Esterol da membrana plasmática: ERGOSTEROL(alvo de muitas drogas)

• Quitina• 1,3 β- glicano • 1,6 β- glicano

BIOQUÍMICA DA MEMBRANA E DA PAREDE CELULAR DOS FUNGOS

BIOQUÍMICA DA MEMBRANA E DA PAREDE CELULAR DOS

FUNGOS

Superficiais

Cutâneas

Subcutâneas

Sistêmicas

Oportunistas

INFECÇÕES FÚNGICAS

Superficiais

Dermatocomicoses(Tinhas) Candidíase superficial

causadas pelo Trichophyton,Microsporum ou Epidermophyton.

INFECÇÕES FÚNGICAS

INFECÇÕES FÚNGICAS

Sistêmicas

No Reino Unido, a doença fúngica sistêmica (ou “disseminada”) mais comum é a candidíase.

Em outras partes do mundo:-Blastomicose- Histoplasmose- Coccidiomicose- Paracoccidiomicose

Pacientes em UTIPacientes imunossuprimidos(quimioterapia,

transplantes)Uso disseminado de antibióticos de amplo

espectroPróteses

MAIS SUSCEPTÍVEIS A INFECÇÕES FÚNGICAS

Métodos baseados em culturasExame direto de amostras no microscópio

óptico

PCRWestern blot

DIAGNÓSTICO DAS INFECÇÕES FÚNGICAS

Micologia Moderna

Amplo espectro de ação contra uma variedade de fungos patogênicos;

Excelente penetração no líquido cefalorraquidiano (LCR), na urina e no osso;

Baixa toxicidade farmacológica;

Múltiplas vias de administração;

ANTIFÚNGICO IDEAL

AGENTES ANTIFÚNGICOS NATURAIS

• Anfotericina• Griselfuvina• Equinocantinas

• Azóis (cetoconazol,fluconazol,miconazol...)

AGENTES ANTIFÚNGICOS SINTÉTICOS

ALVOS MOLECULARES DOS ANTIFÚNGICOS

INIBIDOR DA SÍNTESE DE ÁCIDOS NUCLÉICOS :

FLUCITOSINA

MECANISMO DE AÇÃO DA FLUCITOSINA

MECANISMO DE AÇÃO DA FLUCITOSINA

Flucitosina 5-fluoruracila (5-FLU)

Citosina desaminase

Ácido 5-fluorodesoxiu

ridílico

Timidilato sintetase

Inibição da síntese do DNA e da

divisão celular

ASSOCIAÇÃO DA FLUCITOSINA COM ANFOTERICINA B

Micoses sistêmicas

Flucitosina como único medicamento: rápido desenvolvimento de

resistência.

Anfotericina B promove o aumento da captação de flucitosina pelas células

fúngicas

FARMACOCINÉTICA CONTRA-INDICAÇÕES EFEITOS ADVERSOS

Administrada por via intravenosa ou oral

Gravidez e lactação Supressão da medula óssea(leucopenia trombocitopenia)

Excelente penetração no SNC,olhos e trato urinário

insuficiência renal severa Náuseas, vômitos, Diarréia

Grande volume de distribuição

Hipersensibilidade ao princípio ativo

Disfunção hepática

Liga-se pouco as proteínas plasmáticas

Crianças falta de apetite

Meia vida de 3-5 h Transtornos gastrintestinais

FLUCITOSINA

INIBIDOR DA MITOSE DOS FUNGOS: GRISEOFULVINA

MECANISMO DE AÇÃO DA GRISEOFULVINA

Griseofulvina

Tubulina

Proteína associada aos microtúbulos

Organização do fuso mitótico

Acumula-se nas células precursoras

de queratina e liga-se à queratinas das

células diferenciadas

GRISEOFULVINA

Crescimento da pele, dos cabelos ou das

unhas livres de infecção por

dermatófitos.

O uso terapêutico da griseofulvina oral é

limitado

Na maioria das situações, a

griseofulvina parece ser fungistática.

Não é efetivo contra leveduras e contra fungos dimórficos

Farmacocinética Contra-indicações Efeitos adversosMuito insolúvel Gravidez e lactação SN(letargia, visão embaçada,

vertigem,)

Absorção do fármaco é melhor administrado com alimentos gordurosos

Crianças com menos de 2 anos de idade

Cefaléia, Erupção na pele e urticária

Tratamento precisa ser muito prolongado

hipersensibilidade Hematológicos(leucopenia,neutropenia,monocitose)

Os efeitos adversos aumentam com consumo de álcool

indivíduos com problemas do fígado

Insônia, Síndrome alérgicaDistúrbios GI,hepatoxidade

Doses devem ser adm com intervalo de 6 h

indivíduos com histórico de lúpus

Interações farmacológicas com varfarina,barbitúricos, contraceptivos orais

Doença do soro,angiodema,dermatite esfoliativa e necrólise epidérmica tóxica

GRISEOFULVINA

INIBIDORES DA SÍNTESE DO ERGOSTEROL

Inibidores da esqualeno-epoxidase (Alilaminas e Benzilaminas)Inibidores da 14α – desmetilase (azois)

INIBIDORES DA ESQUALENO EPOXIDASE:

ALILAMINAS E BENZILAMINAS

ALILAMINAS E BENZILAMINAS

Terbinafina e naftifina → ALILAMINAS

Butenafina → BENZILAMINA

TERBINAFINAFarmacocinética Contra-indicações Efeitos adversos

Altamente lipofílico Gravidez e lactação Alterações GI

fungicida ou fungistática Insuficiência renal ou hepática

Erupções cutâneas, Prurido

Adm Oral e tópica Crianças menores de 2 anos

Dores articulares e musculares

Liga-se fortemente às proteínas plasmáticas 99%

hipersensibilidade ao princípio ativo

DiarréiaCefaléia, tontura

Meia vida de eliminação é de 300 h

Perda de apetite e paladar

Biodisponibilidade de 40% Hepatoxidade, síndrome de Stevens-Johnson,neutropenia

Os níveis plasmáticos aumentam com Cimetidina e diminuem com rifampicina

NAFTIFINA E BUTENAFINA

Só disponível na forma tópica

Mecanismo de ação similar ao da Terbinafina

Amplo espectro de atividade antifúngica

Tratamento de tinha do corpo

INIBIDORES DA 14 α – DESMETILASE

AZÓIS

MECANISMO DE AÇÃO

Inibem a enzima fúngicas 14 α -desmetilase

Inibem então a síntese de ergosterol

Desestabilizam a membrana fúngica

Fungistáticos ImidazólisTriazóis

Amplo espectro de atividade

Seletivos para P450

São compostos sintéticos

Imidazóis menos específicos que o

triazóis

CETOCONAZOL

Maior inibição do P450

Inibe síntese de hormônios esterois e gonodais

Estreita faixa terapêutica

Não atinge o SNC

Farmacocinética

Absorção:TGI

*Rifampicina,antiácidos,antagonistas dos receptores H2 diminuem a absorção do cetoconazol

Afeta metabolismo de outros fármacos

Distúrbios Gastrintestinais

Hepatotoxicidade(raro)

Efeitos endócrinos significativos

Efeitos adversos

MICONAZOL• Administrado por via oral no tratamento de

infecções do TGI• Meia vida plasmática curta• Atinge concentrações terapêuticas no

osso,articulações e tecido pulmonar• Inativado no fígado• Pode ser administrado topicamente

• O clotrimazol, econazol tioconazol e o sulconazol são utilizados apenas na forma tópica

• O clotrimazol interfere no transporte de aminoácidos para o interior do micoorganismo,atraves de uma ação sobre a MC

ITRACONAZOL

Via oral e IV

Extenso metabolismo

hepáticoAltamente

lipossolúvel

Interage com enzimas

microssomais

Não penetra o LCR

Meia vida de 36 H

Mais potente dos azóis

FLUCONAZOL

FARMACOCINETICA E EFEITO ADVERSO

Hepatotoxicidade

Distúrbio GI

Cefaléia Tontura

Dor abdominal

Efeitos adversos

FLUCONAZOL

• Via oral ou intravenosa• Excelente biodisponibilidade por via oral• Atinge concentrações elevadas no LCR• Meia vida de 25H• 90% são excretados inalterados na urina• É o azol que menos possui efeitos sobre as enzimas microssomais

hepáticas

Fármaco de escolha para tratar a meninge criptocócica

INIBIDORES DA ESTABILIDADE DA

MEMBRANA DOS FUNGOS

POLIENOS

MECANISMO DE AÇÃO

Ergosterol

Poros na membrana

Anfotericina B

Insolúvel em água

Via IV principalmente

Fungicida ou fungistática

ANFOTERICINA B

• Toxicidade relacionada a infusão: -Febre,calafrios,cefaléia,hipotensão

• Toxicidade mais lenta -Insuficiência renal -Anemia(por falta de produção de eritropoetinas)

São cumulativas e

depende da dose

TNF-αIL-1EFEITOS ADVERSOS

INIBIDORES DA SINTESE DA PAREDE CELULAR

EQUINOCANDINAS

MECANISMO DE AÇÃO

Inibe a síntese 1,3 β- glicano – necessário para manter a estrutura das paredes

estresse osmótico

lise da célula

morte do fungo

CASPOFUNGINA

MICAFUNGINA

• Liga-se altamente as proteínas do plasma• É metabolizada no fígado• Penetra pouco no LCR• Meia vida de 9-10H

• Foi aprovada para o tratamento de candidíase esofágica e para profilaxia antifúngica em receptores de transplantes de células tronco hematopoiéticas

Referências BibliográficasGOLAN, David E. Principios de farmacologia: a base fisiopatologica da farmacoterapia. 2 ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, c2009 952 p. ISBN 9788527715201

RANG, H. P; DALE, M. Maureen. Rang & Dalle Farmacologia. 6. ed Rio de Janeiro, RJ: Elsevier, 2008. 829 p. ISBN 9788535222432 (broch.)

GOODMAN, Louis Sanford; GILMAN, Alfred. As bases farmacologicas da terapeutica. 9. ed Rio de Janeiro: McGraw - Hill Interamericana do Brasil, 1996. 1436 p ISBN (enc.) 9765027338

KATZUNG, Bertram G. Farmacologia Básica e Clínica. 8ªEdição, Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2003 952 p. ISBN 992348579752587