Lesões genéticas no câncer

E Q U I P E :

A L I N E V I T O R I A N O , D A I A N Y V A S C O N C E L O S , E C I A N E L O P E S ,

D E B O R A H C O S T A , S A U L O B R A S I L , N A Y A N A L I M A .

D I S C I P L I N A : P A T O L O G I A G E R A L .

P R O F . : E R I C A P A C H E C O .

Lesões Genéticas no Câncer

Alterações Cromossômicas

São alterações no número de cromossomos ou na estrutura do cromossomo de um indivíduo.

Pode causar anomalias no padrão de desenvolvimento do indivíduo infectado.

A gravidade dessas anomalias é variável, a depender do tipo e da extensão da alteração.

Alteração Cromossômica no Câncer

Mutações;

Translocações;

Deleções;

Inserções;

Alterações Epigenéticas.

Alterações Cromossômicas

Câncer

Caracterização de células tumorais, sob ponto de vista celular

1. Crescimento descontrolado, tanto pelo aumento dos sinais de crescimento, como pela perda dos pontos de freio normais.

2. Ultrapassagem da senilidade ou da apoptose.

3. Incapacidade de reparar lesões no DNA e erro de replicação que levam à instabilidade genética.

Ciclo Celular

Proto-Oncogenese

Proteínas que favorecem/permitem o ciclo celular;

Ex.: CDKs e Ciclinas, MYC, RAS Quando sofre mutações ou existe muitas cópias do

mesmo, são chamados de Oncogenes.

Semelhança de origem evolutiva.

Genes Causadores de Câncer

Oncogênese ou Carcinogênese;

Genes Supressores de Tumor;

Oncogenes

Genes relacionado ao aparecimento de tumores, sejam eles, benignos ou malignos.

Alelo dominante mutante de um proto-oncogene.

Ocorre de forma lenta podendo levar vários anos.

Oncogenes não são geralmente hereditárias, pois a maioria ocorre mutação somática e não pode ser passado de pai para filho.

Etapas do processo de Oncogênese

Etapas do processo de Oncogênese

1. Estímulos carcinogênico Inicial;

2. Alteração primárias;

3. Multiplicação;

4. Alteração secundária;

5. Tumor.

Oncogenes

Proto-oncogene x Oncogene

Tipos de mutações que formam Oncogenes

Mutações gênicas;

Mutações cromossômicas;

Amplificação gênica;

Superexpressão celular.

Tipos de mutações que formam Oncogenes

Mutações gênicas

Causa mais comum são as mutações pontuais, ou seja, troca de uma par de bases na fita dupla de DNA.

Frequentemente causadas por agentes químicos.

Ex.: Gene RAS.

Mutações cromossômicas

Ocorre mecanismo de translocação cromossômica.

Cromossomo Philadelphia (Ph): Translocação entre o cromossomo 9 e 22.

O Ph é responsável pela Leucemia mielóide crônica (LMC)

Mutações cromossômicas

Translocação entre o cromossomo 9 e 22 e realoca uma porção truncada do proto-oncogene c-ABL (Cromossomo 9) para o BCR no cromossomo 22.

Amplificação gênica

Existência de múltiplas cópias de um proto-oncogene potencializando a sua função.

Encontrado em diversos tipos tumorais.

N-MYC: gene envolvido na etiologia do blastoma (25 a 30%)

ERBB2: gene envolvido nos carcinomas da mama (20%)

Amplificação gênica

C-MYC, L-MYC ou N-MYC: correlaciona-se com a progressão da doença de cânceres pulmonares de pequenas células.

Amplificação gênica

Amplificação do gene N-MYC

Superexpressão celular

Crescimento descontrolado das células.

Aumento de um gene.

Não ocorre número de cópias.

Ex.: Gene HER2 ( Câncer de mama).

Superexpressão celular

Superexpressão do Gene HER2

Oncogenes Ativados

Proto-oncogenes Função Tipos de Câncer

Fatores de crescimento

SIS Glioma

Fatores de transição

MYC Linfoma de Burkitt

Telomerase Telomerase Muitos

Proteínas antiapoptóticas

BCL2 Leucemia linfócito crônica

Genes Supressores de Tumor ( TSGs)

são genes normais que retardam a divisão celular, reparam erros do DNA ou indicam quando as células devem morrer (apoptose).

Ex.: Rb, p53, BRCA1, BRCA2, etc.

Genes Supressores de Tumor ( TSGs)

Genes Supressores de Tumor ( TSGs)

Genes Supressores de Tumor ( TSGs)

Retinoblastoma:

Genes Supressores de Tumor ( TSGs)

P53:

Genes Supressores de Tumor ( TSGs)

Genes Supressores de Tumor ( TSGs)

TSGs controladores.

TSGs de manutenção.

TSGs Controladores

Controlam o crescimento da célula.

Bloqueiam o desenvolvimento do tumor regulando a transição das células nos pontos de checagem no ciclo celular ou promovendo a morte celular programada.

TSGs de manutenção

Reparo de DNA e na manutenção da integridade do genoma.

Codificam:• Proteínas responsáveis pela detecção e pelo reparo das

mutações.• Proteínas envolvidas na disjunção normal dos

cromossomos durante a mitose.• Componentes da maquinaria da morte celular

programada (apoptose).

Alterações Epigenéticas

Alterações reversíveis e hereditárias na expressão gênica que ocorrem sem mutação.

Metilação do DNA: adição do grupo metil na posição 5 da citosina. Está relacionado a transcrição causando o silenciamento gênico.

Alterações Epigenéticas

Modificação das Histonas• Metilação• Acetilação• Fosforilação

Silenciamento de RNA• RNA interference (RNAi)

Impressão gênica.

miRNA e CÂNCER

miRNA: são RNA's pequenos, não codificantes, de fita única, com aproximadamente 22 nucleotídeos de comprimento, que são incorporados ao complexo de silenciamento induzido por RNA.

Oncogenes: genes relacionados com o aparecimento de tumores, sejam eles benignos ou malignos.

Genes Supressores de Tumor: são genes normais que retardam a divisão celular, reparam erros do DNA ou indicam quando as células devem morrer (apoptose).

miRNA e CÂNCER

Dado que os miRNA controlam o crescimento, a diferenciação e a sobrevivência celular, não é surpreendente que eles tenham função na

carcinogênese.

miRNA e CÂNCER

Aumento da expressão do oncogene ou Diminuição da expressão de genes supressores de tumor