Aula quimioterapia adjuvante hrvp internato 2011

Tratamento Adjuvante do Câncer

Internato HRVP 2011

Carlos Frederico PintoHRVP – IOV

2011

A Visão Unificada do Câncer

• Dieta saudável

• Exercícios físicos

• Eliminar TABACO

• Reduzir álcool

• Cirurgia

• Quimioprevenção

• Intervenção dietética• Eliminar TABACO• Estilo de vida

saudável

• Cirurgia

• Quimioterapia e radioterapia

• Intervenção dietética• Eliminar TABACO• Cuidados de suporte

• Cuidados de suporte clínico ou cirúrgico

Epitélionormal

Displasia moderada

Displasia Moderada/ Severa

Câncer Invasor

Câncer metastático

Fim da Vida

Causas do câncer: Lesões genéticas por agentes:

• Endógenos– depurinação,

depirimidação, radicais livres de O, metilação, erro de replicação

• Exógenos: físicos– radiação ionizante– ultravioleta

• Exógenos: biológicos– Vírus(hepatite B,C,

HPV– Bacterias( H. pylori)– Parasitas(schistosoma)

• Exógenos: químicos– hidrocarbonetos

policíclicos– compostos nitrosos– Micotoxinas– Mutágenos alimentares– Aminas aromáticas– Pesticidas– Aditivos alimentares– Constituentes

alimentares– Quimioterapia do

câncer

Mutações sequências em Colon

EPITÉLIO DISPLASIA MODERADA/ IN SITU INVA SORNORMAL SEVERA

Biologia do CâncerClonalidade

• A maioria dos tumores emerge de uma única célula anormal.

• A maioria das célulastransformadas morre ou é destruída

• Células sobreviventes– Deixa descendentes– Escapam do controle

normal

Mutações em sucessivas gerações

Biologia do CâncerVolume de duplicação tumoral

• Única célula - 30 duplicações �1 cm3

• Letal com 40 duplicações � 1 kg

• Crescimento tumoral é rápido no início, depois desacelera…

• Clinicamente um tumor dobra seutamanho a cada 2 a 3 meses.

Biologia das Metástases

• Um tumor adquire suprimentosanguíneo antes de se tornarpalpável ⇒ potencial metastáticoprecoce

• A cura do câncer deve incluir:

– Erradicação total do tumor primário

– Erradicação “total” das metástases

Biologia das MetástasesDisseminação ativa ou passiva do tumor primário a um sítio distante:• Mudanças permitem que as célulascheguem a circulação sangúinea:

– Aderência às paredes do endotélio,– Extravazamento,

– Invasão do estroma, – Invasão de bainha neural,

Biologia das Metástases

• Disseminação hematogênica– A maioria das células são destruídas rapidamente na

corrente sanguínea– < 0.1% delas sobrevive para invadir– As sobreviventes são naturalmente subpopulações

resistentes do tumor primário• Características das subpopulações metastáticas

– Destruição da membrana basal para invadir vasos– Sobrevivem a turbulência do sangue– Ligantes apropriados para adesão celular/molecular– Motilidade– Degradam enzimas � colagenase tipo IV

Biologia das MetástasesCaracterísticas das subpopulaçõesmetastáticas– Tumores bem sucedidos crescem 1-2 mm

– Crescimento adicional exige suprimentosangúineo

– A angiogenese é um processo ativo que requerfatores angiogênicos

Tumores muito vasculares tem alto potencialmetastático � maior probabilidade quecélulas entrem na corrente sangúinea

Biologia das MetástasesDisseminação linfática

• Invasão tumoral promove penetração emvasos linfáticos

• Embolo tumoral pode “encalhar” no primeirolinfonodo ou “atravessar” � skip lesion

• Linfonodo reage a metástase e aumenta de tamanho

Os linfonodos são barreiras/filtros ? – Anastomoses Linfático/Vascular são comuns– Aumento linfonodal é um MARCADOR de

disseminação

Invasão

Metástases

VasosSanguíneos

Lumen do

Colon

Parededo

Colon

Membranabasal

Pólipo

CarcinomaAdenoma

Colon normal

Biologia do CâncerMortalidade por câncer• Efeito tumoral local

• Doença metastática

• Efeitos sistêmicos– Desnutrição– Depressão da imunocompetência– Síndromes paraneoplásicas (citoquinas/compostos

liberados)

• Compreender a história natural de cada doençaé essencial para o planejamento terapêutico

– Diferença entrecâncer de mama e C&P

O Grande problema da Oncologia Atual: Heterogenicidade Molecular

• Diagnóstico histológico ainda é o critériomais importante de elegibilidade.

• Tumores com histologia indistintademonstram respostas muito diferentes àterapia.

• Os tumores sólidos possuem “destinos” diferentes de acordo com seu perfilmolecular…

Mutações em sucessivas gerações

Resistência às drogas (multi-resistência)

Princípios do tratamento do câncer • Tratamento neo-

adjuvante– Quimioterapia– Hormonioterapia– Radioterapia– Radio-quimioterapia

• Tratamento adjuvante– Quimioterapia– Hormonioterapia– Radioterapia– Radio-quimioterapia

• Tratamento radical não cirúrgico– Radioterapia exclusiva– Quimioterapia exclusiva– Radio-quimioterapia

• Cirurgia radical • Cirurgia conservadora• Tratamento não curativo

– cirurgia– Quimioterapia– Hormonioterapia– Radioterapia– Radio-quimioterapia

• Tratamento paliativo– Cirurgia – Quimioterapia– Hormonioterapia– Radioterapia– Radio-quimioterapia

O que é quimioterapia?

• Tratamento com drogas que destroem célulascancerosas (ou as torna menos ativas)

• Interferem com a habilidade das célulascrescerem e proliferarem– Quimioterapia adjuvante– Quimioterapia neo-adjuvante– Quimioterapia de indução– Quimioterapia curativa– Quimioterapia paliativa

Key advances in the history of cancer chemotherapy.

DeVita V T , Chu E Cancer Res 2008;68:8643-8653

©2008 by American Association for Cancer Research

Key advances in the history of cancer chemotherapy.

DeVita V T , Chu E Cancer Res 2008;68:8643-8653

©2008 by American Association for Cancer Research

Princípios da Quimioterapia

• Quimioterapia para tumores sólidosé mais eficiente para tumoresmenores (precoces)

• Ideal para metástases precoces

• Pouco aplicável em primários sólidos

Tipos de Quimioterapia

• Curativa – para tumores com fração de crescimento muito alta (~100%): doençasdo sangue e germinomas

• Adjuvante – tratamento de micrometástases após tratamento curativodo tumor primário, usualmente cirurgia

• Neoadjuvante – antes do tratamentodefinitivo, cirúrgico ou não

• Não curativa/Paliativo – para o “controle” de doença disseminada

Biologia do CâncerMortalidade por câncer• Efeito tumoral local

• Doença metastática

• Efeitos sistêmicos– Desnutrição– Depressão da imunocompetência– Síndromes paraneoplásicas (citoquinas/compostos

liberados)

• Compreender a história natural de cada doençaé essencial para o planejamento terapêutico

– Diferença entrecâncer de mama e C&P

Categorias dos agentesquimioterápicos

• Derivados de Antibioticos — antraciclinas, bleomicina• Alcalóides de plantas—vincristina, paclitaxel• Alquilantes—ciclofosfamida• Antimetabolitos—interferem com a síntese dos ácidos

nucléicos-5FU, Methotrexate• Epipodofilotoxinas—inibem a topoisomerase 2 –

etoposide• Anti-hormonais —tamoxifeno, corticosteroides• Inibidores da Tirosina quinase – imatinib, sorafenib,etc• Anticorpos monoclonais – cetuximab, rituximab• Inibidor de Parp• Inibidor de mTOR – Rapamicina

EFEITOS COLATERAIS DA QUIMIOTERAPIA

EMOCIONAL

Mucosite

Nauseas/vomitos

Diarreia

Cistite

Esterilidade

Mialgia

Neuropatia

Alopecia

Fibrose pulmonar

Cardiotoxicidade

Reações locais

Falência Renal

Mielosupressão

Flebite

• Associação de drogas ativas• Diferentes mecanismos de ação (incluindo

agentes biológicos)• Efeito sinérgico• Taxa de morte celular máxima• Ampla cobertura de células resistentes• Toxicidade aceitável

HormonioterapiaBioterapia“Terapia Alvo”(?!?!)

Quimioterapia combinada

Por que a Quimioterapia Adjuvante

funciona?

Princípios da QuimioterapiaConceito de log kill• Suponha que um paciente tenha 10 metátases de

1 cm3 cada (109 cels) – total de 1010 células.

• Um ciclo de quimioterapia produz 1-log kill ou90% de erradicação

• 6 ciclos de quimioterapia produzem 6-log kill ou99.9999% de eradicação

• Cada metástase terá então 103 células residuais –clinicamente não detectáveis (remissão completa) mas a recidiva é ainda provável ….

Princípios da QuimioterapiaConceito de log kill

• Se o tratamento iniciar antes dessevolume, nós poderemos ter, após 6 ciclos, 102 células por metástase…

• O Sistema Imune pode ser capaz de resolver isso – cura possível….

Crescimento Tumoral

Curva de Gompertz:Modelo matemático de

expectativa de vida• Usando a equação

de Gompertz, o tempo entre a primeira e a 10 9

célula é inferior a 2 anos.

• O tempo entre a 109 e a 1012 célula pode ser inferior a 1 semana.

morte

Detecção clínica

Tempo

Nú

mer

o de

cél

ulas

109

1012

Princípios da Quimioterapia• A massa tumoral cresce enquanto o tumor

cresce – células no centro ou morrem oupermanecem dormentes (G0) pela limitaçãodo suprimento sanguíneo

• Apenas células proliferativas são mortas(fração de crescimento tumoral)

• A Fração de Crescimento é de até 37% do tamanho tumoral

• Cada dose de Quimioterapia mata apenasuma fração do total das células

morte

Detecção clínica

Tempo

Nú

mer

o de

cél

ulas

109

1012

QUIMIOTERAPIA

Curva de sobrevida tumoral com quimioterapia

103 Células:INCURÁVEL

morte

Detecção clínica

Tempo

Nú

mer

o de

cél

ulas

109

1012

QUIMIOTERAPIA

102 Células:CURÁVEL!

Curva de sobrevida tumoral sob tratamento quimioterápico

morte

Detecção clínica

Tempo

Nú

mer

o de

cél

ulas

109

1012

QUIMIOTERAPIAPALIATIVA

Curva de sobrevida tumoral sem quimioterapia

109 Células:INCURÁVEL

CIRURGIA

morte

Detecção clínica

Tempo

Nú

mer

o de

cél

ulas

109

1012

QUIMIOTERAPIA

Curva de sobrevida tumoral com quimioterapia ...

103 Células:INCURÁVEL

morte

Detecção clínica

Tempo

Nú

mer

o de

cél

ulas

109

1012

QUIMIOTERAPIA

Curva de sobrevida tumoral com quimioterapia

102 Células:CURÁVEL

CIRURGIA

VOLUME AINDA

MENOR

Câncer Colorretal

Mutações sequências em Colon

EPITÉLIO DISPLASIA MODERADA/ IN SITU INVA SORNORMAL SEVERA

Mutações em sucessivas gerações

Resistência às drogas (multi-resistência)

Estágios do Câncer de Colon

SOBREVIDA EM CANCER COLORRETAL

ACS, 2001

• Doença precoce, localizada: 90% em 5 anos

• Doença com disseminação regional para outros órgãos ou linfonodos:

65% em 5 anos

• Doença metastática:8% em 5 anos

Fatores prognósticos

• Estágio patológico (linfonodos)• Grau histológico• CEA pré-cirurgia• Expressão de TS

– marcador de sensibilidade aotratamento - esquemas alternativos ?

• Cromossomo DCC/18q (LOH)– estágio II (?) - negativo

Outros Fatores Prognósticos

• Invasão perineural• Invasão Angiolinfática:

– em 10 estudos (análise univariada) mostrou afetar negativamente o prognóstico, há um certo consenso....

• MSI – H BOM PROGNÓSTICO– erro de reparo(RER), positivo quando

>30%

Invasão Perineural

Resultados de sobrevidaINT-0089

Linfonodos #dissec SG 5anos Benefício

N0 1-10 73 14%>20 87

N1 1-10 67 23%>20 90

N2 1-10 51 20%>20 71

Tratamento Adjuvante

“... diminui a mortalidade por câncer de colon?”

“...quando comparada à cirurgia ( ou QT com MOF)...”

“... quimioterapia adjuvante combinada...”

“Em pacientes com câncer de colon...”

O que eu quero verificar? O que a intervenção pode causar?

Qual a principal alternativa para comparar com a Intervenção proposta?

Qual a principal intervenção que estou considerando?

Descrever um grupo de pacientes “similares”

Outcome(resultado)

ComparaçãoIntervençãoPaciente ou Problema

OCIP

JCO 11:1897, 1993.5 a

EC III

Mosaic Update, JCO, 2009

> 75%

Radio-Quimioterapia

Colo de Útero Estágio IB

Volume tumoral, status linfonodal e sobrevida em CEC de colo uterino

Volume % metastases sobrevidamm3 pélvicas 5 anos %

<500 0 100500-1499 12 831500-3499 22 823500-6499 27 806500-10000 40 77Lohe (1978), Zander(1981), Baltzer(1982), Burghardt(1991)

Cisplatin, radiation and adjuvant hysterectomyfor bulky stage IB cervical carcinoma

Keys et al, NEJM 1999

Impacto da Duração do Tratamento

Cisplatina+fluorouracil+ radioterapia e CEC

• Resultados similares em quase todos os CECs

• Tratamento equivalente à cirurgia em:– CEC IB + DE COLO UTERINO– CEC III + DE CABEÇA E PESCOÇO

– CEC I + DE CANAL ANAL– CEC II + DE ESÔFAGO– CEC IIB + DE PULMÃO

Copyright © American Society of Clinical Oncology

Salama, J. K. et al. J Clin Oncol; 25:4118-4126 200 7

Fig 1. Improvement in overall survival with concurr ent chemoRadioterapia versus Radioterapia alone for head and

neck cancers

Tratamento adjuvante em Câncer Gástrico

H. pylori e Câncer de Estômago

Continuum de Tratamento no Câncer de Mama

Paciente típica....

• Paciente com vida ativa, 56 anos, sem problemas de saúde

• Diagnóstico de câncer de mama:– tumor com 2,2 cm, carcinoma ductal G2– axila com 1+/14 linfonodos;

– Receptor de estrógenos +– HER2 negativo

“... Aumenta a curabilidade do câncer de mama?”

“...quando comparado ao tratamento cirúrgico exclusivo...”

“...o tratamento sistêmico adjuvante...”

“Em pacientes com câncer de mama inicial...”

O que eu quero verificar? O que a intervenção pode causar?

Qual a principal alternativa para comparar com a Intervenção proposta?

Qual a principal intervenção que estou considerando?

Descrever um grupo de pacientes “similares”

Outcome(resultado)

ComparaçãoIntervençãoPaciente ou Problema

OCIP

Paciente típica, 56 anos

Reprinted with permission. © 2008 American Society of Clinical Oncology. All rights reserved. Levine MN, et al. J Clin Oncol. 2005;23:5166-5170.

HR = 0.80; P = .007

MA.5 Trial: 10-Year Recurrence-Free Survival—CEF vs CMF

No. at RiskCEFCMF

351359

212193

Years0 5 10

0

20

40

60

8480

10-Y

ear

Sur

viva

l Rat

e (%

)

80

CEFCMF

100

“... Aumenta a curabilidade do câncer de mama?”

“...quando comparado ao tratamento com AC...”

“...o tratamento adjuvante com quimioterapia com DC...”

“Em pacientes com câncer de mama inicial...”

O que eu quero verificar? O que a intervenção pode causar?

Qual a principal alternativa para comparar com a Intervenção proposta?

Qual a principal intervenção que estou considerando?

Descrever um grupo de pacientes “similares”

Outcome(resultado)

ComparaçãoIntervençãoPaciente ou Problema

OCIP

AC x DC Adjuvante

Continuum de Tratamento no Câncer de MamaJones, JCO, 2009.

“... Aumenta a chance de cura do câncer de mama?”

“...quando comparado ao tratamento usual...”

“...o tratamento sistêmico comtrastuzumab...”

“Em pacientes com câncer de mama Her-2 +...”

O que eu quero verificar? O que a intervenção pode causar?

Qual a principal alternativa para comparar com a Intervenção proposta?

Qual a principal intervenção que estou considerando?

Descrever um grupo de pacientes “similares”

Outcome(resultado)

ComparaçãoIntervençãoPaciente ou Problema

OCIP

Months from randomizationMonths from randomization00 55 1010 1515 2020 2525

16931693 14281428 994994 580580 280280 878716941694 14721472 10671067 629629 303303 102102

EventsEvents22--yryr

DFS %DFS % HRHR [95% CI][95% CI] p valuep value

127127 85.885.8 0.540.54 [0.43, 0.67][0.43, 0.67] <0.0001<0.0001

220220 77.477.4

Trastuzumab 1 yrTrastuzumab 1 yr

ObservationObservation

% alive and % alive and disease freedisease free

100100909080807070606050504040303020201010

00

No. No. at riskat risk

DFS: HERA Trial

1009080706050403020100

0 1 2 3 4Years

AC → T

AC → T + H → H

%

Hazard ratio = 0.55Stratified logrank 2P = 0.0005

N9831 Disease-Free Survival Control vs Concurrent

Expressão gênica identificada porsubtipos do câncer de mama

Perou et al. Nature 2000;406:747-52.

Câncer de Mama

Mamaprint: agrupando genes identificados e seu prognóstico

Amsterdam Predictor de 70-genes

Evolução baseadaNa expressão genética

Genes

N Engl J Med, Vol 347 (25), Dec. 2002

Van’t Veer, Nature 2002

Aplicada abase de datoscomevoluçãoconhecida

Tratamento adjuvante do câncer

• Aumenta significativamente as taxas de cura para

diversos tipos de câncer.

• Envolve o uso de agentes citotóxicos, biológicos,

hormônios, agentes “alvo específicos” e radioterapia.

• Há uma progressiva “personalização” do tratamento,

reduzindo toxicidade e aumentando a eficácia.

• Faz parte de um contexto multidisciplinar e integrado de

tratamento.