Células NK (natural killer) e Infertilidade

Reunião CientíficaDr. Renato Tomioka

São Paulo, 21 de Maio de 2015

Caso clínico Infertilidade secundária há 15 meses

Fator tubário grave

Endometriose profunda

Falha de implantação com ERA receptivo

Paciente de 33 anos

- Gestação ectópica espontânea em set/13: salpingectomia direita

- Endometriose profunda e ovariana esquerda:

Laparoscopia em out/12: OMA OE

Caso clínicoLaparoscopia em out/14 (HAOC - Renato Tomioka): miomectomia fúndica (pequeno), OMA em OE, tuba direita ausente (salpingectomia prévia), pequena aderência em fundo de saco posterior, cisto de inclusão peritoneal em epíplon.

- Endometrite crônica inespecífica em mai/14 com HSC normal

- Falha de implantação

- Glicemia alterada

- Sobrepeso

Caso clínicoFIV #1 (abr/14)

- Santa Joana

- Puregon 200 E1 ao E6, Menopur 225 E7 ao E10

- Ovidrel no E11

- Boa resposta: 10 MII, boa qualidade morfológica.

- 5 blastos congelados: 3AB, 3BB, 3BC, 2, 2

- 2 blastos transferidos: 4AB, 4AC

- Progesterona no dia do trigger: 1,2 ng/mL

- beta negativo

Caso clínicoFET #1 (jun/14)

- Ciclo natural

- 3AB, 3BB

- beta negativo

ERA (ago/14)

- Estradot 200 Crinone

- Receptivo

Laparoscopia (set/14): OK

Caso clínicoFET #2 (dez14)

- Estradot 200 Crinone

- 3BC, blast 2

- beta negativo

Qual é a melhor conduta?

93% NK cells

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Objetivos Discutir o artigo recém publicado na Human Reprod Outro ponto de vista

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Introdução Controvérsia sobre células NK

- Principais células do sistema imunológico na interface materno-fetal

- Influenciam a invasão trofoblástica

- Testes são feitos há 20 anos: exame mais solicitado para avaliar imunidade celular

- Aplicação clínica baseada em hipótese simples x real conhecimento

- Tratamento imunológico é promissor em pacientes com altas concentrações de céls NK

DebateA dosagem de céls NK tem valor clínico?

Diferentes perspectivas: casal com ab repetição e RIF x ciência básica

Fisiopatologia x Empiricismo: ambos têm valor científico, e nem sempre uma teoria nasce na fisiopatologia

Céls NK: função reprodutivaRevisando...

CD56+ CD3+: linfócitos T

CD56+ CD19+: linfócitos B

CD56+ CD3- CD19-: células NK

Céls NK periféricas (pbNK): 1ª linha de defesa contra vírus

Céls NK: função reprodutivaTipos (de acordo com a densidade superficial do antígeno CD56)

CD56dim (ativado)

CD56bright (e super bright)

CD56bright tem efeito benéfico sobre a implantação

x

CD56dim tem efeito negativo sobre a implantação

Céls NK: função reprodutivaSangue periférico (pbNK)

90% CD56dim

10% CD56bright

Endométrio (uNK)

10% CD56dim Mas será que esses 10% não influenciam?

90% CD56bright

Céls NK: função reprodutivaMulheres com abortamento de repetição: maior taxa de CD56dim no endométrio, mesmo com número total de uNK normal

Interessante: altos níveis de uNK estão relacionados a deficiência in vivo de corticoesteroides

Céls NK: examesTestes

Variam muito de acordo com o laboratório

Falta de padronização de valores

Revisões sistemáticas podem errar

Céls NK: examesSangue periférico x Biópsia endometrial

Maioria dos pesquisadores: uNK é o melhor teste

Porém...

90% das uNK tem efeito benéfico (CD56bright)

Imunohistoquímica não diferencia subtipos de CD56 e a avaliação é subjetiva

Análise das uNK muda de acordo com o dia do ciclo menstrual: de 5 a 40% das céls estromais em menos de 10 dias

Céls NK: examesSangue periférico: pbNK

Vários testes disponíveis

Maior avanço em relação aos testes uterinos

Relação entre Abortamento de repetição e aumento de pbNK cels CD56dim: maior recrutamento uterino dessas células?

Não há necessidade de validação com testes uterinos para determinar se os níveis de pbNK tem efeito sobre a reprodução

Estudos clínicos: alguma evidência? Tema pouco discutido em congressos (ESHRE, ASRM)

Human Reprod 2011 (revisão sistemática): 783 publicações -> 6 estudos para análise final Falha reprodutiva associada a níveis aumentados de NK cells (apesar de não ter diferença

estatística) Testes diferentes em cada estudo

Human Reprod Update 2014 (revisão sistemática): pbNK aumentada em pacientes inférteis e com abortamento de repetição (uNK não teve diferença)

Estudos clínicos: tratamentos Human Reprod 2014 (revisão sistemática): 217 publicações -> 3 estudos

para análise final Terapia imunológica em pacientes com aumento de NK cells não teve benefício Grande perda de estudos

Human Reprod 2011 (RCT): 112 mulheres submetidas a ICSI com aumento de pbNK Taxa de gestação clínica: Prednisolona 48% x Controle 29%

Am J Reprod Immunol 2011 e 2012 Taxa de gestação clínica maior nas que usaram IVIG

93% NK cells

Mas... 90% uNK são benéficas e não podemos diferenciar

Conduta VidaBemVinda

• Solicitar apenas dosagem de céls NK no sangue periférico• Padronizar um laboratório• Apenas para pacientes com RIF ou Abortamento de repetição