Colinomiméticos e antimuscarinicos

COLINOMIMÉTICOS

Sistema Nervoso Parassimpático

Conceito: Fármacos que mimetizam a ação da Ach liberada pela estimulaçãodo SN Parassimpático.

Torácica

SacralS2S3S4

Olhos

Glândulas

Pulmão

Coração

Pâncreas

Estômago

Intestino

Órgão sexual

Sistema Nervoso ParasimpáticoACh ACh

Receptormuscarínico

Receptormuscarínico

Classificação dos Receptores Colinérgicos

Mecanismos de Transdução

TIPOS Localização Efeitos Celulares

Nicotínico Muscular JNM Transmissão neuromuscular

Nicotínico neuronal GângliosSNC

Transmissão ganglionar

Muscarínico M1

“Neural”Neural

SNC (córtex e hipocampo)

Gânglios entéricosCélulas parietais

Excitação SNC (“memória”)Motilidade GI

Secreção ácido gástrico

Muscarínico M2

“Cardíaco”Coração Cronotropismo e

Inotropismo negativo

Muscarínico M3

“Glandular”Glândulas

M, LisaEndotélio

SecreçãoContração

Liberação NO - vasodilatação

Gq PLC

IP3

Liberação deCa++ do retículo

DAG

M1 e M3

Gi/o AC

↓ AMPc

Abertura IK

Fechamento ICa

M2

Receptores MuscarínicosReceptores Nicotínicos

Na+

Receptores Colinérgicos – Efeitos Mediados

TECIDOS EFEITOS MEDIADOS

Coração (M2) ↓FC - ↓Força - ↓DC - ↓Veloc. Condução

Vasos Sang. (M3) Vasodilatação (NO)

Pulmão (M3) Broncoconstricção

Glândulas (M3) Secreção salivar, sudorípara, lacrimal

Trato GI: Músc. Liso (M3)

Esfincters (M3)

Céls parietais (M1)

↑Tônus e da motilidade

Relaxamento de esfincetersSecreção de HCl

Bexiga: Músc. Detrusor (M3)

Esfincter (M3)

ContraçãoRelaxamento

Órgão sexual (M3) Ereção

Olhos: Pupila (M3)

Musc. Ciliar (M3)

Contração M. constrictor – MioseContração M. ciliar

Efeitos Adversos Contra-IndicaçõesVasodilatação – HipotensãoBradicardiaSalivação – lacrimejamentoSudorese Náuseas – Vômitos – DiarréiaDor abdominalMioseMicção – urgência urináriaBroncoconstrição - Asma

Insuficiência coronarianaAsma

Úlceras pépticas

Efeitos antagonizadosPela ATROPINA

Indicações Clínicas

• Atonia gástrica - Betanecol – 10-20mg oral 3-4 x dia• Retenção urinária não-obstrutiva - Betanecol• Xerostalmia - Pilocarpina – 5-10mg• Glaucoma –Pilocarpina 0.5-4%

ANTICOLINESTERÁSICOS – Mecanismo de Ação e Classificação

Anticolinesterásicos reversível:Carbamatos: Neostigmina

FisostigminaPiridostigmina

Anticolinesterásicos irreversível:Organofosforados: Ecotiopato* (Glaucoma)

Diflos (inseticidas)Paration, Malation (inseticidas)Tabun – Sarin – Soman (gás dos nervos)

Mecanismo de Ação

COO-HON

N

COO-HON

N

COO- ON

N

COO- ON

N

COO- ON

N

Enzima Ativa

N+

O

ON

N

=O

Transferência do Carbamilpara o –OH da serina

Neostigmina

OPr |HO -P – OPr

OPr |HO -P – OPr

Organofosforados

Pralidoxina

Transferência do FosfatoPara a Pralidoxina

Carbamil-serinaHidrólise lenta

Reativação da enzimaPralidoxima

Extensa aplicação como agentes tóxicos:

Inseticidas para a agricultura

“gases nervosos” químicos bélicos

Tratamento da doença de alzheimer

Chumbinho (Chumbinho (inseticida carbamato Aldicarb)inseticida carbamato Aldicarb)

É um produto clandestinoÉ um produto clandestino

1 grama apenas é capaz de matar uma pessoa de 1 grama apenas é capaz de matar uma pessoa de 60 quilos60 quilos

Organosfosforados: ToxicidadeOrganosfosforados: Toxicidade

Agentes Agentes anticolinesterásicosanticolinesterásicos ( anti-ChE) ( anti-ChE)

Droga Local de ação Observações

Edrofônio JNM Utilizado no diagnosticode miastenia grave

Neostigmina JNM Via IV reverte o bloqueioneuromuscularV. oral T. miastemia grave(efeitos colaterais viscerais)

Fisostigmina P T. gotas no glaucoma

Piridostigmina JNM V. oral T. miastemia graveDuração de ação prolongada

JNM= junção neuromuscular P= Junção parassimpatica pós-ganglionar

Ptose

Diplopia

Estrabismo

Disfagia

Disfonia

Miastemia Gravis: SintomasMiastemia Gravis: Sintomas

Queda da cabeça para diante

Fraqueza dos músculos dos membros

Fraqueza dos músculos respiratórios

Compostos regeneradores da colinesteraseCompostos regeneradores da colinesterase

Agentes OxímicosAgentes Oxímicos

Pralidoxima Pralidoxima ObidoximaObidoximaDiacetilmonoxima*Diacetilmonoxima*

Seu uso deve ser precoce ( primeiras 12 horas) pois ligações mais duradouras (“enzima envelhecida”) não são revertidas

Agentes anticolinesterásicos (anti-ChE): Olho

Tacrina Tacrina (hepatotoxico)(hepatotoxico)

Donepezil Donepezil (inibidor seletivo)(inibidor seletivo)

RivastigminaRivastigmina

GalantaminaGalantamina

Doença deDoença deAlzheimerAlzheimer

Efeitos dos Anticolinesterásicos

Efeitos nas sinapses colinérgicas

Efeitos na JNM

Efeitos no SNC

↑secreções glandulares↑peristaltismo

BroncoconstricçãoBradicardia – hipotensão

Miose

Contração → Paralisia

Excitação → DepressãoConvulsão →Perda da

Conciência e depres. respiratória

NeurotoxicidadeDos OPs

“Desmielinização”Fraqueza muscular

Perda sensorial

Indicações Clínicas dos Carbamatos:• Atonia da bexiga e do íleo • Anestesia: descurarização• Intoxicação Atropínica• Miastenia Grave• Glaucoma (Ecotiopato)• Doença de Alzheimer - Novos Agentes ( Donepezil, Rivastigmine – Galantamine)

Sintomas da Intoxicação com OPs:

Tratamento da intoxicação:ATROPINA

PRALIDOXIMA

Miose, dor ocular, redução da visãoRinorréia, hiperemia, broncoconstrição e aumento da secreção brônquica

GI: anorrexia, náuseas, vômitos, dor abdominal, diarréiaFasciculações musculares → Paralisia (paralisia respiratória)

Salivação, defecação, urinação, sudorese, lacrimejamento, ereção peniana,Hipotensão e bradicardia – colapso cv

SNC: confusão, ataxia, convulsão, coma, parada respiratória

COLINOLÍTICOSAnticolinérgicos

BLOQUEADORES COLINÉRGICOS

 1. Antagonistas muscarínicos ANTIMUSCARÍNICOS

• Atropina (atropa belladona)• Hioscina = escopalima• Ipratrópio• Pirenzepina•Tropicamida

2. Mecanismo de AçãoAntagonista Competitivo dos receptores muscarínicos 3. Farmacocinética 4. Efeitos Farmacológicos 5. Efeitos Colaterais

ANTAGONISTAS COLINÉRGICOSANTAGONISTAS COLINÉRGICOS

Agentes antimuscarínicosAgentes antimuscarínicos

Atropina*Atropina*Brometo ipratrópioBrometo ipratrópioBrometo tiotrópioBrometo tiotrópioBrometo de emeprônioBrometo de emeprônioEscopolamina*Escopolamina*Brometo de propantelina*Brometo de propantelina*PirenzepinaPirenzepinaCloridrato Oxibutinina*Cloridrato Oxibutinina*Tolterodina*Tolterodina*Darifenacina (M3)Darifenacina (M3)SolifenacinaSolifenacinaTripitamina (M2)Tripitamina (M2)

ATROPINAATROPINA

Bloqueia integralmente aatividade colinérgica no olho causando midríase

Cessação da resposta à luze cicloplegia(incapacidade de focar a visão próxima )

Em pacientes com glaucoma, a pressão intra-ocular pode aumentar perigosamente

ATROPINAATROPINA

APLICAÇÕES CLÍNICAS DOS ANTAGONISTAS MUSCARÍNICOS

 Cardiovascular: Bradicardia Sinusal (atropina iv) Oftálmica: Para dilatar a pupila Ex: gotas oftálmicas de tropicamida (ação curta)Gotas oftálmicas de ciclopentolato (ação prolongada) Neurológica:Prevenção da cinetose (escopolamina – oral ou transdérmica) Respiratória: Asma – ipratrópio inalatório Anestesia: medicação pré-anestésica  -  para  reduzir  as  secreções  – atropina ou escopalamina injetável. Gastro-intestinal:Ação anti-espasmótica:  Facilita  a  endoscopia  e  radiologia gastrintestinal  (escopolamina  iv),  Síndrome  do  cólon  irritável  e diverticulite do cólon (propantelina) Ülceras pépticas: Pirenzepina (menos usada que antagonistas H2 ou inibidor da Bomba de próton)  Urologia:

Incontinência urinária não-obstrutiva (enurese)Espasmo da bexiga – Brometo de Propantelina

 Tratamento das Intoxicações com compostos organofosforados.

Hiperatividade vesical Hiperatividade vesical 

AtropinaAtropinaPropantelinaPropantelinaOxibutininaOxibutininaTolterodinaTolterodinaTróspioTróspioDarifenacina (M3)Darifenacina (M3)SolifenacinaSolifenacinaFlovaxatoFlovaxato

Brometo de PropantelinaBrometo de Propantelina

Indicações:Indicações:  Diminuir atividade do detrusor:Diminuir atividade do detrusor:Síndrome freqüência / urgência / Síndrome freqüência / urgência / incontinênciaincontinência

Anticolinérgico  (moderado) Anticolinérgico  (moderado) Miorelaxante  e anestésico local (doses altas)Miorelaxante  e anestésico local (doses altas)

IndicaçõesIndicações: : Diminuir atividade do detrusor: hiperreflexia e Diminuir atividade do detrusor: hiperreflexia e instabilidade vesicaisinstabilidade vesicais

UrodinâmicaUrodinâmicaAumento da capacidade vesicalAumento da capacidade vesicalDiminui a freqüência CNIDiminui a freqüência CNI

OxibutininaOxibutinina

Goodman & Gilman 10ª Ed

Efeitos da atropina relacionados com a dose.

7. SINTOMAS DA INTOXICAÇÃO Correlação entre dose e efeitos da Atropina:

TRATAMENTO DAS INTOXICAÇÕES:Remoção da droga não-absorvidaInibidor de AChE (fisostigmina)Terapia de suporte: Delírio – BDZs Causas de Intoxicação com AnticolinérgicosAlcalóides da Belladona: Atropina, escopolaminaAnti-espasmótico: Diciclomina e propantelinaAntidepressivos Tricíclicos: AmitriptilinaAnti-histamínicos (anti-H1): DifenidraminaDrogas antiparkinsonianas: BenztropinaAntipsicóticos: Clorpromazina

Até a próxima!