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ARTIGO DE REVISO226 Rev Bras Hiper tens vol.16(4):226-230, 2009.

Interaes e associaes de medicamentos notratamento anti-hipertensivo Antagonistas doscanais de clcioInteractions and associations of drugs in antihypertensive treatment

Calcium channel blockers

Maria Teresa Nogueira Bombig1, Rui Pvoa2

1 Doutora e assistente da Disciplina de Cardiologia da Universidade Federal de S o Paulo (Unifesp).

2 Professor da Disciplina de Cardiologia da Unifesp.Correspondncia para: Rui Pvoa. Rua Pedro de Toledo, 276 04039- 000 Vila Clementino, So Paulo, SP. E-mail: [email protected]

RESUMO

Os antagonistas dos canais de clcio (ACC) so agentesanti-hipertensivos particularmente efetivos em idosos e

naqueles com atividade da renina plasmtica baixa. Sotambm teis emangina pectoris, taquicardia supraven-tricular recorrente, fenmeno de Raynaud, enxaqueca,

insuficincia cardaca diastlica e espasmo esofagiano.As principais contraindicaes para o uso de ACC sobloqueio atrioventricular de segundo ou terceiro grau(verapamil e diltiazem) e insuficincia cardaca diastlicacom moderada a importante disfuno sistlica. Emborasejam usualmente bem tolerados, uma variedade de efeitosadversos pode ocorrer. Tonturas, cefaleia, rubor facial eedema perifrico so os mais comuns.

PALAVRAS-CHAVE

Antagonistas dos canais de clcio, hipertenso arterial,farmacologia.

SUMMARY

The calcium channel blockers (CCB) are antihypertensiveagents particularly effective in elderly patients and those

with low plasma renin activity. They are also useful inangina pectoris, recurrent supraventricular tachycardia,Raynauds phenomenon, migraine, diastolic heart failure

and esophageal spasm.The main contraindications for the use of CCB are atrioven-tricular blocks (verapamil and diltiazen) and heart failurewith moderate to marked systolic dysfunction. Althoughthey are usually well tolerated, a variety of adverse effectsmay occur. Dizziness, headache, flushing and peripheraledema are the most common.

KEYWORDS

Calcium channel blockers, hypertension, pharmacology.

A hipertenso arterial doena de alta prevalncia e comumente

se associa a vrias comorbidades, por isso so comuns os casos

de pacientes polimedicados. O conhecimento da natureza e

da gravidade potencial das associaes medicamentosas e aescolha da associao mais benfica e menos prejudicial so

de extrema importncia.

MECANISMO DE AO DOS ANTAGONISTASDOS CANAIS DE CLCIOOs antagonistas dos canais de clcio (ACC) impedem o fluxo

de clcio para dentro das clulas, incluindo clulas musculares

cardacas, clulas do sistema de conduo do corao e da

musculatura lisa do vaso, por bloqueio competitivo com o clcio

(Ca+) que entra pelos canais lentos voltagem-dependentes.

Portanto, reduzem a excitabilidade do corao e a frequnciacardaca. O perodo de relaxamento prolongado, o que leva

perda da velocidade de conduo dos sinais do marca-passo

fisiolgico por todo o miocrdio1.

H pelo menos seis tipos de canais voltagem-dependentes;

em consequncia, os ACC exibem caractersticas qumicas e

farmacolgicas diferentes, dependentes do local onde atuem2.

A ao anti-hipertensiva dos ACC decorrente da diminuio

Recebido: 7/8/2009 Aceito: 17/10/2009


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da resistncia vascular perifrica pela reduo da concentrao

de Ca+nas clulas musculares lisas do vaso, relaxando a mus-

culatura lisa e promovendo vasodilatao.

Alm de diminuir o influxo de Ca+no msculo liso arteriolar e

no miocrdio, os ACC tm a propriedade de diminuir a atividade

adrenrgica e de ativao do sistema renina-angiotensina-aldos-terona (SRAA)3. A reduo da atividade adrenrgica ocorre por

bloqueio ps-ganglionar da liberao de bloqueio dos receptores

beta-adrenrgicos3,4. O verapamil capaz de bloquear o SRAA

em vrios nveis. Alm de atuar sobre o tnus simptico, diminui

a disponibilidade do Ca+no tbulo contornado distal, o que reduz

a secreo de renina em nvel da mcula densa5.

Os ACC so usados em tratamento da hipertenso,angina

pectoris, arritmias cardacas (para controlar a frequncia carda-

ca na fibrilao atrial) e outras doenas no cardacas (doena

pulmonar obstrutiva, enxaqueca)6.

TIPOS DE ANTAGONISTAS DOS CANAIS DECLCIOOs ACC podem ser divididos em duas categorias de acordo com

seus efeitos fisiolgicos predominantes: os diidropiridnicos,

que preferencialmente bloqueiam os canais de clcio tipo L

na vasculatura e so predominantemente vasodilatadores

(anlodipino, felodipino, isradipino, lacidipino, lercanidipino,

manidipino, nicardipino, nifedipino, nitrendipino, nimodipino,

nisoldipino); e os no diidropiridnicos, tais como verapamil e

diltiazem, que bloqueiam seletivamente os canais de clciotipo L no miocrdio e afetam a contratilidade e a conduo

cardaca7-9(Tabela 1).

Tabela 1. Principais frmacos antagonistas dos canais de clciodisponveis no Brasil e doses utilizadas10

MedicamentosPosologia Nmero de

tomadas/diaMnima MximaBloqueadores dos canais de clcio

Fenilalquilaminas

Verapamil Retard 120 480 1-2

Benzotiazepinas

Diltiazem SR ou CD

Diidropiridinas

Anlodipino 2,5 10 1

Felodipino 5 20 1-2

Isradipino 2,5 20 2

Lacidipino 2 8 1

Nifedipino Oros 30 60 1

Nifedipino Retard 20 40 2

Nisoldipino 5 40 1-2

Nitrendipino 10 40 2-3

Lercanidipino 10 30 1Manidipino 10 20 1

EFEITOS ADVERSOS E CONTRAINDICAESOs eventos adversos observados com os ACC variam conforme

o agente utilizado. Os principais incluem cefaleia, tontura, rubor

facial, que so mais frequentes com diidropiridinas de ao

curta, alm de edema de extremidades e raramente hipertrofia

gengival10. Outros incluem nuseas, diarreia, obstipao, hipo-tenso ortosttica, bradicardia, piora da insuficincia cardaca

e at parada cardaca em altas doses.

Precaues devem ser tomadas na insuficincia cardaca

(frao de ejeo < 35%) e em pacientes com infarto do mio-

crdio prvio ou angina instvel11,12.

O edema perifrico associado com os ACC um efeito

adverso relativamente comum, sendo menos frequente com o

verapamil, e est relacionado com a redistribuio do fluido do

espao vascular dentro do interstcio11-13.

Por outro lado, o edema menos comum quando o ACC

diidropiridnico dado com um inibidor da enzima conversora da

angiotensina (IECA)14. Esse efeito relaciona-se provavelmente

com a venodilatao induzida pelo IECA, que auxilia a remoo

do fluido sequestrado no leito capilar pela dilatao arteriolar

promovida pelo ACC.

EFEITOS NA FUNO CARDACAO verapamil e, em menor grau, o diltiazem podem reduzir a

contratilidade e a condutibilidade do corao12. Em consequn-

cia, so relativamente contraindicados a pacientes que esto

tomando betabloqueadores ou que possuem grave disfunosistlica do ventrculo esquerdo, doena do n sinusal e bloqueio

AV de segundo ou terceiro grau.

Os efeitos inotrpicos negativos dos ACC e do aumento

da atividade simptica induzida pelos diidropiridnicos de ao

curta tm restringido o uso desses agentes no tratamento da

insufcincia cardaca. Entretanto, diidropiridnicos de ao

prolongada (tais como anlodipinoe felodipino) parecem ser

seguros quando administrados para anginosos ou hipertensos

com insufcincia cardaca15.

INTERAES MEDICAMENTOSASH grande interesse pelas interaes medicamentosas que

ocorrem entre os frmacos anti-hipertensivos, bem como com

outros usados em comorbidades frequentemente presentes nos

pacientes hipertensos (Tabela 2).

Digoxina:os ACC podem aumentar o nvel srico de digoxina,

com possibilidade de intoxicao digitlica. O diltiazem, mais

especificamente, pode aumentar em cerca de 20% os nveis

de digoxina. O verapamil desloca a digoxina dos seus locais de

ligao, enquanto reduz simultaneamente sua excreo renal e

aumenta sua meia-vida. Alm disso, verapamil e diltiazem tmao aditiva digoxina em alguns aspectos farmacolgicos,


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podendo desencadear bradicardia sintomtica, bloqueios de

conduo e arritmias graves.

Betabloqueadores:na terapia com betabloqueador associado

a verapamil endovenoso verificou-se potencializao dos efeitos

cardiovasculares, tais como: hipotenso, bloqueio atrioventricu-

lar, bradicardia e insuficincia cardaca. A associao dos doisfrmacos possui sinergismo cronotrpico, inotrpico e dromo-

trpico negativos. Embora a combinao dos dois frmacos

por via oral seja recomendada em casos de angina de peito,

em pacientes com a funo ventricular esquerda prejudicada

deve ser evitada.

Antiarrtmicos: o verapamil associado com a flecainida ou

disopiramida pode desencadear falncia cardaca por depresso

aditiva da contratilidade do miocrdio. J com a quinidina podem

ocorrer hipotenso e edema pulmonar, principalmente em doen-

tes com miocardiopatia hipertrfica obstrutiva. A associao

com a amiodarona pode causar bloqueios atrioventriculares.

Medicamentos neuropsiquitricos: o concomitante uso de me-

dicamentos neuropsiquitricos e ACC pode resultar em interaes

importantes. O diltiazem inibe a metabolizao do anticonvulsivante

carbamazepina e pode levar toxicidade. Observam-se efeitos

secundrios, tais como diplopia, vmitos, cefaleias, ataxia ou ver-

tigens. O uso de barbitricos, por meio da ativao das isoenzimas

da citocromo monoxidase P450, diminui a biodisponibilidade do

diltiazem, da nifedipino e do verapamil. O verapamil e a nifedipino

aumentam a biodisponibilidade da fenitona. O ltio associado aos

ACC (verapamil e diltiazem) tem sua concentrao aumentada,podendo levar a psicoses e rigidez corprea. Essa associao

problemtica e requer dosagens frequentes do ltio srico.

Aminofilina:a aminofilina diminui a metabolizao heptica

do verapamil, cuja concentrao plasmtica pode, eventual-

mente, atingir nveis txicos. O verapamil pode inibir o clearance

renal, aumentando os nveis plasmticos da teofilina.

Rifampicina:praticamente existe inativao da atividade dos

ACC (verapamil ou diltiazem) com a rifampicina, por catabolismo

acelerado.

Ciclosporina: a ciclosporina, imunossupressor usado em

transplantes renais e cardacos, pode ter os nveis sricos

aumentados pelo verapamil e pelo diltiazem, podendo atingir

nveis sanguneos txicos; como o verapamil inibidor da enzima

CYP 3A4, pode aumentar os nveis plasmticos de ciclosporina.

Assim, aps o incio da teraputica com verapamil, a dose de

ciclosporina deve ser reduzida e monitorada. Anlodipino e felo-

dipino constituem exceo a essa interao.

Eritromicina: a eritromicina, empregada em pacientes que

utilizam felodipino, pode acarretar sintomas desagradveis, como

rubor e calor facial, por inibio do catabolismo dos ACC.

Cimetidina e bloqueadores H2: a cimetidina aumenta asconcentraes sricas da nifedipino e do diltiazem, por dimi-

nuir a catabolizao desses agentes, que podem atingir nveis

plasmticos txicos.

Prazosina:induz a concentrao sangunea aumentada de

verapamil.

Moxonidina:o uso concomitante de moxonidina e ACC pode

causar hipotenso.Etanol: o verapamil pode potencializar os efeitos do lcool,

por elevao de suas concentraes de nveis plasmticos.

Agentes antivirais (ritonavir, indinavir, saquinavir, nelfinavir,

amprenavir): a reduo do metabolismo do verapamil por esses

agentes, que so inibidores enzimticos do CYP3A4, implica

precauo ou diminuio da dose de verapamil.

Antidislipidmicos:o uso concomitante do verapamil com

estatina pode aumentar os nveis plasmticos da atorvastatina,

lovastatina e sinvastatina10.

Tabela 2. Principais interaes medicamentosas dos antagonistasdos canais de clcio

Anti-hipertensivo Frmacos Efeitos

Bloqueadores doscanais de clcio

Digoxina Verapamil e diltiazemaumentam os nveis dedigoxina

Bloqueadores de H2 Aumentam os nveis dosantagonistas dos canaisde clcio

Ciclosporina Aumenta o nvel deciclosporina, exceode anlodipino efelodipino

Teofilina, prazosina

Moxonidina

Nveis aumentados comverapamilHipotenso

USO CLNICOACC so vasodilatadores indicados para o tratamento da

hipertenso e tambm possuem ao antianginosa. O vera-

pamil e o diltiazem possuem ao antiarrtmica, diferindo dos

diidropiridnicos pela ao depressora miocrdica. Constituem

boa opo para o tratamento da hipertenso no paciente idoso.

No causam reteno de sdio e no possuem efeito nocivo

funo renal, podendo ser usados sem correo de dose. Os ACC

parecem ter efeito neutro ou discretamente benfico no perfil

lipdico16e tambm no afetam o metabolismo glicdico.

Os ACC so anti-hipertensivos eficazes e reduzem a morbi-

mortalidade cardiovascular17-20. Estudos mais recentes reafirma-

ram a eficcia, a tolerabilidade e a segurana dessa classe de

anti-hipertensivos21-23. Podem ser usados como primeira etapano tratamento da hipertenso10,24.


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COMBINAESO uso de mais de um agente anti-hipertensivo , em geral,

necessrio para atingir as metas de controle da presso arterial

(PA) na maioria dos pacientes. O tratamento inicial pode ser feito

utilizando-se monoterapia ou combinao de dois frmacos em

baixas doses10,25, com subsequente aumento nas doses ou deassociao, se necessrio.

Combinaes fixas de dois medicamentos podem simplifi-

car o esquema de tratamento e favorecer a adeso. Em vrios

pacientes, o controle pressrico no conseguido com dois

medicamentos e a combinao de trs ou mais frmacos se faz

necessria. Em hipertensos de alto risco, a meta de PA deve ser

conseguida mais rapidamente, favorecendo a terapia combinada

inicial e o ajuste mais rpido das doses24.

Quase todos os anti-hipertensivos so igualmente efetivos

em reduzir a PA, causando boa resposta anti-hipertensiva em

30% a 50% dos pacientes; no entanto, existe grande variabilida-de entre os pacientes. Quando existem diferenas em eventos,

o frmaco que mais capaz de melhorar eventos oferece melhor

controle pressrico. No estudo ASCOT (Anglo-Scandinavian

Cardiac Outcomes Trial)21, o tratamento com anlodipino reduziu

mais a PA que o tratamento com atenolol, o que explica a maior

preveno de eventos cardiovasculares com este ACC21.

No estudo VALUE22, o anlodipino apresentou resultados

melhores que valsartan e tambm maior reduo da PA. Quando

os dois grupos foram pareados para presso sistlica e outros

fatores de risco, tiveram taxas quase idnticas de eventos car-

diovasculares. Possveis excees para esses achados vieram

do estudo ALLHAT26, de monoterapia, e do ACCOMPLISH27,

com combinaes. Parece que os benefcios observados com a

clortalidona foram devidos em parte ao maior grau de reduo da

PA, similar aos achados com anlodipino no estudo VALUE22.

O estudo ACCOMPLISH27comparou regimes de combina-

es, usando trs classes de anti-hipertensivos que so os

preferidos para monoterapia inicial na ausncia de indicao

especfica para uma classe de frmacos em particular. O obje-

tivo primrio foi avaliado no primeiro evento (morte de causas

cardiovasculares, infarto no fatal, acidente vascular cerebral[AVC] no fatal, hospitalizao por angina, ressuscitao aps

morte sbita cardaca e revascularizao coronria). O objeti-

vo primrio foi conseguido menos frequentemente no grupo

benazepril-anlodipino (9,6% vs. 11,8%, razo de risco 0,80, IC

= 0,72-0,90). Houve reduo similar no objetivo secundrio

de morte cardiovascular ou infarto no fatal ou AVC (5,0%

vs.6,3%, razo de risco 0,79). Esses benefcios aumentaram

progressivamente durante a durao do estudo.

Muitos pacientes tm uma indicao para frmacos especfi-

cos (por exemplo, um ACC no diidropiridnico ou betabloqueador

para controlar a frequncia cardaca em pacientes com fibrila-o atrial). Na ausncia de indicao especfica, existem trs

principais classes de medicamentos que tm sido usadas para

monoterapia inicial: tiazdicos, ACC de ao prolongada (mais

frequentemente um diidropiridnico) e IECA ou BRA. Cada uma

dessas classes tm se mostrado igualmente efetivas, em mo-

noterapias, para controle pressrico similar. Entre pacientes nos

quais h indicao de segundo agente, os resultados do estudoACCOMPLISH27sugerem terapia inicial com IECA/BRA ou ACC

diidropiridnicos de ao prolongada, desde que a segunda classe

necessite ser adicionada para atingir a combinao desejada.

A hipertenso tem aspectos peculiares em pacientes negros,

os quais so mais propensos s complicaes cardiovasculares.

Como resultado, a terapia anti-hipertensiva efetiva particu-

larmente importante nesses pacientes. A escolha do melhor

frmaco ou combinao em negros depende principalmente da

presena ou ausncia de comorbidades e de eficcia especfica

de agentes que atinjam as metas pressricas. Os ACC so

eficazes em hipertensos negros28,29.

A resposta anti-hipertensiva com diferentes medicamentos

em hipertensos negros pode ser vista na figura 130.

Geralmente, trs classes de frmacos so consideradas

terapia de primeira linha para o tratamento da hipertenso

em negros: tiazdicos em baixas doses (12,5 a 25 mg/dia de

clortalidona), ACC de ao prolongada (mais frequentemente

diidropiridnicos), e IECA ou BRA. Diidropiridnicos de ao pro-

longada ou diurticos tiazdicos so geralmente preferidos em

negros, devido maior eficcia em reduzir a presso28,29.

No tratamento da hipertenso em idosos, particularmentea hipertenso sistlica isolada, os ACC de ao prolongada tm

demonstrado eficcia e segurana em vrios estudos clnicos,

incluindo o ALLHAT26, o Syst-Eur19, o STOP Hypertension-218, o

Syst-China31, e o ACCOMPLISH27.

Em geral, trs classes de frmacos so consideradas de

primeira linha para o tratamento da hipertenso em pacientes

idosos: tiazdicos em baixas doses (12,5 a 25 mg/dia de clortali-

dona), ACC de ao prolongada, e IECA ou BRA. Diidropiridnicos

de ao prolongada ou diurticos tiazdicos so geralmente

os preferidos em idosos, devido maior eficcia em reduzir a

presso. Na necessidade de um segundo frmaco, poderiam serpreferidos os ACC diidropiridnicos de ao prolongada27.

Figura 1. Resposta terapia anti-hipertensiva em negros.

Diltiazem

100

80

60

40

20

0Porcentagemd

eresposta(%)

HC TZ Clonidina P razosina Atenolol C aptopril P lacebo


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REFERNCIAS1. Dollery C. Clinical pharmacology of calcium antagonists. Am J Hypertens.

1991;4(suppl):88S-95S.2. Bean BP. Pharmacology of calcium channels in cardiac muscle, vascular muscle,

and neurons.Am J Hypertens. 1991;4(suppl):406S-411S.3. Dunstan HP. Calcium channel blockers: potential medical benefits and side

effects.Hypertension.1989;13:II37-II40.

4. Frishmann WH, Skolnick AE, Stron JA. Effects of calcium and entry blockade onhypertension-induced left ventricular hypertrophy. Circulation. 1989;80:IV151-61.5. Muller-Surr R, Gutsche HV, Schurek HJ. Acute and reversible inhibition of tubu-

loglomerular feedback mediated afferent vasoconstrictor by calcium antagonistverapamil. Curr Prob Clin Biochem. 1976;6:291-8.

6. Makarounas-Kirchmann K, Glover koudounas S, Ferrari P. Results of a meta-analysis comparing the tolerability of lercanidipine and other dihydropyridinecalcium channel blockers.Clin Ther.2009;31(8):1652-63.

7. Eisenberg MJ, Brox A, Bestawros AN. Calcium channel blockers: an update.AmJ Med.2004;116:35-43.

8. Katz AM. Cardiac ion channels.N Engl J Med.1993;328:1244-51.9. Triggle DJ. Drug targets in the voltage-gated calcium channel family: why some

are and some are not.Assay Drug Dev Technol.2003;1:719-33.10. V Diretrizes Brasileiras de Hipertenso Arterial. Sociedade Brasileira de Cardio-

logia SBC. Sociedade Brasileira de Hiper tenso SBH. Sociedade Brasileirade Nefrologia SBN; 2005.

11. Pedrinelli R, DellOmo G, Mariani M. Calcium channel blockers, postural vaso-constriction and dependent oedema in essential hypertension.J Hum Hypertens.2001;15:455-61.

12. Aberne thy DR, Schwar tz JB. Calcium-a ntagonist drugs. N Eng l J Med .1999;341:1447-57.

13. van Hamersvelt HW, Kloke HJ, de Jong DJ,et al. Oedema formation with thevasodilators nifedipine and diazoxide.J Hypertens. 1996;14:1041-5.

14. Weir MR, Rosenberger C, Fink JC. Pilot study to evaluate a water displacementtechnique to compare effects of diuretics and ACE inhibitors to alleviate lowerextremity edema due to dihydropyridine calcium antagonists.Am J Hypertens.2001;14:963-8.

15. de Vries RJ, van Veldhuisen DJ, Dunselman PH. Efficacy and safety of calciumchannel blockers in heart failure: focus on recent trials with second-generationdihydropyridines.Am Heart J. 2000;139:185-94.

16. Kasiske BL, Ma JZ, Kalil RS, Louis TA. Effects of antihypertensive therapy on

serum lipids.Ann Intern Med. 1995;122:133-41.17. Neal B, MacMahon S, Chapman N, for the Blood Pressure Lowering TreatmentTrialists Collaboration. Effects of ACE inhibitors, calcium antagonists, and otherblood-pressure-lowering drugs: results of prospectively designed overviews ofrandomized trials.Lancet. 2000;355:1955-64.

18. Hansson L, Lindholn LH, Ekbom T, et al.Randomised trial of old and new antihyperten-sive drugs in elderly patients: cardiovascular mortality and morbidity. The SwedishTrial in Old Patients with Hypertension-2 study.Lancet.1999;34:1129-33.

19. Stassen JA, Fagard R, Thijs L, et al. Randomised double-blind comparison of pla-cebo and active treatment for older patients with isolated systolic hyper tension.

The Systolic Hyper tension in Europe (SYST-EUR).Lancet. 1997;350:757-64.20. Hansson L, Hedner T, Lund-Johansen P, et al.Randomised trial of effects of cal-

cium antagonists compared with diuretics and alpha-blockers on cardiovascular

morbidity and mortality in hypertension: the Nordic Diltiazen (NORDIL) study.

Lancet. 2000;356:359-65.

21. Dahlof B, Sever PS, Poulter NR, et al.ASCOT Investigators. Prevention of cardio-

vascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding per indoprilas required versus atenolol adding bendroflumethiazide as required, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA):

a multicentre randomized controlled trial.Lancet.2005;366:895-906.22. Julius S, Kjeldsen SE, Weber M,et al. VALUE trial group. Outcomes in hypertensi-

ve patients at high cardiovascular risk treated w ith regimens based on valsartanor amlodipine: the VALUE randomized trial.Lancet. 2004;363(9426):2022-31.

23. Lubsen J, Wagener G, Kirwan BA, et al.ACTION (A Coronary disease TrialInvestigating Outcome with Nifedipine GITS) Investigators. Effect of long-acting nifedipine on mortality and cardiovascular morbidity in patients with

symptomatic stable angina and hypertension: the ACTION trial. J Hyper tens.2005;23(3):641-8.

24. ESH-ESC Practice Guidelines for the Management of Arterial Hypertension.ESH-ESC Task Force on the Management of Arterial Hyper tension.J Hypertens.

2007;25:1751-62.

25. Calhoun DA, Lacourci re Y, Chiang YT, Glazer RD. Triple antihypertensive therapywith amlodipine, valsartan, and hydrochlorothiazide: a randomized clinical trial.Hypertens ion.2009;54:32-9.

26. Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomized to angiotensin-converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic: TheAntihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial

(ALLHAT-LLT).JAMA. 2002;288:2998-3007.27. Jamerson K, Weber M, Bakris G, et al. Benazepril plus amlodipine or hydrochloro-

thiazide for hypertension in high-risk patients.N Engl J Med.2008;359:2417-28.28. Douglas JG, Bakris GL, Epstein M,et al. Management of high blood pressure in

African Americans: consensus statement of the Hypertension in African Ame-ricans Working Group of the International Society on Hypertension in Blacks.

Arch Intern Med .2003;163:525-41.29. Brewster LM, van Montfrans GA, Kleijnen J. Systematic review: antihypertensive

drug therapy in black patients.Ann Intern Med. 2004;141:614-27.

30. Materson BJ, Reda DJ, Cushman WC,et al. Department of veterans Affairssingle-drug therapy of hypertension study. Revised figures and new data.Department of Veterans Affairs Cooperat ive Study Group on AntihypertensiveAgents.Am J Hypertens. 1995; 8:189-92.

31. Liu L, Wang JG, Gong L, Liu G, Staessen JA. Comparison of active treatmentand placebo in older Chinese patients with isolated systolic hypertension.

Systolic Hypertension in China (Syst-China) Collaborative Group.J Hypertens.1998;16:1823-9.

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