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prevalência
tempo Jan
Mar Abr Jun Ago
EPIDEMIA
ENDEMIA
NÍVEL ENDÊMICO
Noções de IMUNOBIOLOGIA profs. Luiz Roberto Santiago e Márcia Maloso EPIDEMIOLOGIA, IMUNOPROFILAXIA, IMUNOTERAPIA E IMUNOBIOTECNOLOGIA
1. EPIDEMIOLOGIA DESCRITIVA
Estuda a frequência e a distribuição temporal e espacial de uma certa enfermidade sobre uma certa
população. PREVALÊNCIA : número total de casos de uma
doença, num determinado período e espaço, numa dada população.
INCIDÊNCIA : número de novos casos de uma doença, num determinado período e espaço, numa
dada população.
NÍVEL ENDÊMICO : prevalência esperada num
determinado período. O nível endêmico é obtido através da média, ao longo do tempo (5 a 10 anos), do
número de casos ocorridos num determinado espaço.
ENDEMIA : quando a prevalência se mantém igual ou abaixo do nível endêmico.
EPIDEMIA : quando a prevalência se mantém acima do nível endêmico.
Casos especiais de epidemia :
I – SURTO: quando o espaço ocupado por uma epidemia é restrito.
II – PANDEMIA: quando o espaço ocupado por
uma epidemia é intercontinental.
QUESTÕES PROPOSTAS
1. (profs.Luiz Roberto Santiago e Márcia Maloso) Vacina contra
a febre amarela deve ser inoculada em pessoas antes que visitem o Pantanal e a floresta Amazônica. Baseando-se nos reservatórios naturais, nos vetores e na prevalência dessa virose nessas regiões, qual a provável justificativa?
2. (profs.Luiz Roberto Santiago e Márcia Maloso) É comum
ouvirmos que: “...um grande número de casos de uma certa doença constitui uma epidemia e, um número reduzido de casos dessa mesma moléstia representa uma endemia”.
Há lógica nessa afirmação? Um único caso de uma determinada doença infecciosa, numa certa localidade, pode constituir uma epidemia? Em que circunstância?
3. (profs.Luiz Roberto Santiago e Márcia Maloso) A prevalência
esperada de uma certa bacteriose em uma cidade do estado da Bahia, no mês de junho, é igual a vinte e dois casos. Vinte e quatro casos dessa doença infecciosa, em junho, nessa cidade configura uma endemia, uma epidemia ou um surto? E no estado da Bahia? Analisando o problema em São Paulo, poderemos considerar que na Bahia esteja ocorrendo uma endemia ou uma epidemia?
4. (profs.Luiz Roberto Santiago e Márcia Maloso) Em
determinados períodos do ano, no litoral paulista, a hepatite A pode tornar-se epidêmica. Como justificar a redução do nível endêmico de hepatite A no litoral paulista, no mes de junho?
5. (profs.Luiz Roberto Santiago e Márcia Maloso) Quando se
afirma que uma certa doença é epidêmica numa certa região, qual o significado dessa declaração?
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2.
2. TIPOS DE IMUNIZAÇÃO:
O sistema imunológico (lat.: immenis = isento, livre
de) é o responsável pela defesa dos animais livrando-os de parasitas, por exemplo.
São considerados dois tipos de imunização: ativa e
passiva.
A ativa estimula o sistema imunológico que passa a
sintetizar anticorpos.
Na passiva, o organismo recebe anticorpos prontos
que foram produzidos em indivíduos de mesma espécie ou de espécie diferente.
IMUNIZAÇÃO TIPOS E X E M P L O S APLICAÇÃO
ATIVA (estimula a síntese de
anticorpos)
NATURAL Doenças infectocontagiosas tais como gripe, resfriado, dengue, leptospirose.
Pro
filá
tica
ARTIFICIAL Vacinas de 1ª., 2ª. e 3ª. geração.
PASSIVA (ocorre doação de anticorpos)
NATURAL Amamentação e doação transplacentária.
Te
rap
êu
tica
ARTIFICIAL Soros imunológicos homólogo e heterólogo.
3. PRODUÇÃO DE ANTICORPOS:
Após estímulo (contato com antígeno) o sistema imunológico (plasmócitos) passa a sintetizar anticorpos (respostas primária e secundária).
Depois da apresentação dos antígenos, os linfócitos B são convertidos em plasmócitos e células de
memória imunológica.
O tempo necessário para que o sistema passe a
produzi-los denomina-se “janela imunológica”.
A janela imunológica após um primeiro estímulo (I.)
varia de sete a dez dias.
A janela reduz a partir de um segundo estímulo (II.), passando para 2 a 3 dias, mediante o estímulo de
linfócitos B e células de memória também capazes
de se converter em plasmócitos.
I. (RESPOSTA PRIMÁRIA) - antígeno (ag) fagocitado (fg=fagócito) e
apresentado para diferentes linfócitos B (LB1,LB2,LB3). Linfócito LB1
selecionado (seleção clonal). Linfócito T auxiliar (LTaux) estimula LB1
que se transforma em plasmócitos(pla) e células de memória
imunológica(cmi) / II. (RESPOSTA SECUNDÁRIA) – mesmo antígeno
estimula linfócitos B1 e células de memória que transformam-se em
plasmócitos.
RESPOSTA
JANELA
IMUNOLÓGICA
Quantidade de anticorpos
produzidos
Duração da resposta
Células estimuladas
PRIMÁRIA 7 a 10 dias pequena curta duração linfócitos B
SECUNDÁRIA E DEMAIS
2 a 3 dias elevada longa duração linfócitos B e
células de memória imunológica
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3.
QUESTÕES PROPOSTAS
6. (profs.Luiz Roberto Santiago e Márcia Maloso) Na vacinação utilizam-se diversas doses do produto
administrado. Qual a importância das “doses reforço” no processo de vacinação?
7. (FUVEST) Um camundongo recebeu uma injeção de proteína A e, quatro semanas depois, outra injeção de
igual dose da proteína A, juntamente com uma dose da proteína B. No gráfico abaixo, as curvas X, Y e Z mostram as concentrações de anticorpos contra essas proteínas, medidas no plasma sanguíneo, durante oito semanas. As curvas : a) X e Z representam as concentrações de anticorpos contra a proteína A, produzidos pelos linfócitos, respectivamente, nas respostas imunológicas primária e secundária.
b) X e Y representam as concentrações de anticorpos contra a proteína A, produzidos pelos linfócitos, respectivamente, nas respostas imunológicas primária e secundária. c) X e Z representam as concentrações de anticorpos contra a proteína A, produzidos pelos macrófagos, respectivamente, nas respostas imunológicas primária e secundária. d) Y e Z representam as concentrações de anticorpos contra a proteína B, produzidos pelos linfócitos, respectivamente, nas respostas imunológicas primária e secundária.
e) Y e Z representam as concentrações de anticorpos contra a proteína B, produzidos pelos macrófagos, respectivamente, nas respostas imunológicas primária e secundária.
4.TIPOS DE VACINAS
TIPO DE VACINA
(geração)
DENOMINAÇÃO E MATÉRIA-PRIMA E X E M P L O
1ª.
DENOMINAÇÃO
V A C I N A S C E L U L A R E S
B C G
TRÍPLICE VIRAL
TETRA VIRAL MATÉRIA-PRIMA
(antígeno utilizado) Micro-organismo etiológico atenuado ou inativado
2ª.
DENOMINAÇÃO V A C I N A S A C E L U L A R E S HEPATITE B
MENINGITE
MENINGOCÓCICA
ANTITETÂNICA
MATÉRIA-PRIMA (antígeno utilizado)
Fragmentos do antígeno presentes no micro-organismo
Toxina inativada do micro-organismo (toxóide)
3ª.
DENOMINAÇÃO V A C I N A S G Ê N I C A S (de DNA)
ANTI- TUBERCULOSE MATÉRIA-PRIMA
(antígeno utilizado)
Plasmídeos que transportam genes que são expressos em células tranfectadas (células em que o DNA injetado conseguiu penetrar as membranas citoplasmática e nuclear e utilizar o maquinário enzimático necessário à transcrição e tradução, para produzir o antígeno).
São considerações relativas à segurança das vacinas de DNA: I- a possibilidade de integração ao genoma do hospedeiro (aumentando o risco de malignidade por ativação de oncogenes ou inativação de genes supressores de tumor); II- indução de respostas contra as células transfectadas (levando ao estabelecimento de doenças auto-imunes).
TERAPÊUTICA MATÉRIA-PRIMA (antígeno utilizado)
Fragmentos do antígeno, presentes em micro-organismos intracelulares, que serão aderidos na membrana citoplasmática da célula hospedeira.
A exposição do antígeno (escondido no meio intracelular) “marca” a célula que será destruída por linfócitos NK
ANTI- HPV
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4.
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5.
VACINA TERAPÊUTICA
Na imunização (defesa) de vertebrados participam :
I - A síntese de anticorpos que “bloqueiam” antígenos (substâncias estranhas ao organismo atacado) . A associação entre antígeno e anticorpos promove aumento da massa molecular “facilitando” (opsonização) a captura das macropartículas obtidas que serão digeridas por fagócitos. Esse mecanismo pode ser classificado como IMUNIDADE HUMORAL ou INATA;
II - A atuação de linfócitos T (NK : Natural Killer e CD8 citotóxicos) que destroem células “marcadas” , ou seja “diferenciadas” das demais. A destruição ocorre por “indução da apoptose” (destruição celular programada) e “ação de fagócitos sobre os resíduos” (limpeza). Esse processo pode ser classificado como IMUNIDADE
CELULAR ou ADAPTATIVA.
Uma vacina 1ªria, 2ªria ou 3ªria representa um exemplo de imunização ativa artificial e apresenta ação profilática (preventiva), isto é, prepara o organismo contra a instalação do agente etiológico de uma doença infectocontagiosa ao estimular a síntese de anticorpos.
A VACINA TERAPÊUTICA “marca” as células que serão reconhecidas e destruídas por linfócitos T.
Assim, uma vacina terapêutica também exemplifica uma forma de imunização ativa artificial ao estimular a defesa . Simultaneamente, age na terapia (tratamento) de alterações celulares provocadas por um microparasita ao reconhecer e destruir “células alteradas” e , potencialmente perigosas (como células
cancerosas, por exemplo) , entre células normais. VACINA DE 2ª.GERAÇÃO E VACINA TERAPÊUTICA CONTRA HPV
São conhecidos mais de 70 diferentes tipos de papilomavírus que utilizam o homem (HPV =
Human Papiloma Virus = vírus do papiloma
humano) como hospedeiro.
Quando os papilomavírus atacam a pele (tecido epitelial) provocam verrugas cutâneas.
Quando atacam mucosas (tecido epitelial de
revestimento : oral, anal, vaginal, uterina)
provocam condiloma e papiloma.
HPV6 e HPV11 são agentes etiológicos do condiloma acuminado, popularmente denominado “crista de galo”, e são transmitidos através do contato sexual.
Alguns tipos de HPV provocam “divisão celular desorganizada” nas células hospedeiras podendo gerar neoplasia (câncer), sendo então considerados oncovírus (gr.: onkos = tumor /vírus que provocam câncer).
Os HPVs que contaminam a vagina através do contato sexual e atingem o colo uterino (cérvix) , penetram nas células da mucosa uterina promovendo inflamação cervical.
Alguns tipos de HPV (6, 11, 16, 18, 30, 31, 33, 34, 35, 39, 40, 42, 43, 44, 45, 51, 52,
56, 57, 58, 61, 62) provocam câncer de colo de útero (carcinoma cervical). VACINA DE 2ª.GERAÇÃO - No Calendário Nacional de Vacinação brasileiro está sendo utilizada uma vacina de 2ª. geração tetravalente anti-HPV, aplicada em adolescentes do sexo feminino a partir dos 9 anos de idade (início da atividade sexual) contra os tipos de HPV (6, 11, 16 e 18) que provocam câncer cervical.
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6.
_______________________________________________________
1. HPV16 oncogênico invade célula da mucosa cervical e passa a produzir cópias. Durante o processo de produção das
cópias do HPV determinadas proteínas virais fixam-se na membrana celular (2.), outras permanecem no interior da
célula atacada (oncoproteína do HPV16) (3.). 4. A célula atacada por HPV16 poderá iniciar câncer cervical. 5. Vacina
terapêutica contém a oncoproteína do HPV16 ligada a outra proteína (gD) que compõe o vírus do herpes simples e
apresenta afinidade pelas proteínas do HPV16 que se prendem na membrana da célula atacada. A afinidade facilita a aderência da vacina na célula atacada pelo HPV16. A oncoproteína do HPV16 presente na vacina fica exposta e atrai linfócitos T NK que destroem a célula parasitada pelos HPV16 ,que poderá tornar-se cancerosa, provocando câncer na mucosa do colo do útero (carcinoma cervical).
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7.
QUESTÕES PROPOSTAS
8. (profs.Luiz Roberto Santiago e Márcia Maloso) Uma criança com cinco anos de idade rasgou o pé em uma
lata. No pronto socorro tomadas as devidas informações (anamnese = gr. anámnésis : recordação) , após desinfecção e sutura, em primeira instância o médico deverá prescrever soro antitetânico ou vacina antitetânica ? Justifique sua resposta.
9. (profs.Luiz Roberto Santiago e Márcia Maloso) No calendário de vacinações , contra quais infecções utilizam-se as
vacinas : DPT, MMR, BCG e Sabin ?
10. (profs.Luiz Roberto Santiago e Márcia Maloso) Classifique as vacinas abaixo de acordo com a matéria-prima
utilizada em sua confecção:
I – Vacina Salk anti-poliomielite injetável produzida com poliovírus inativados pela -propiolactona .
II – Vacina Sabin anti-poliomielite oral produzida com poliovírus atenuados por passagens sucessivas em células renais de macaco ou células embrionárias humanas.
III – Vacina comestível contra hepatite B, produzida com carga genética dos vírus da hepatite B inserida nas células do embrião da banana, utilizada como alimento até o 6º. mês de vida. IV – Vacina anti-HPV (Papilomavírus Humano) produzida com cópias de fragmentos do DNA híbrido, dos vírus 16 e 18 - sabidamente oncogênicos (causadores de câncer colo uterino), inoculadas em fibras musculares femininas.
V – Vacina anti-hepatite B produzida com cópia de gene do vírus da hepatite B inserida no plasmídeo de leveduras, que passam a sintetizar o peptídeo do vírus que será utilizado no preparo da vacina.
5. DOAÇÃO TRANSPLACENTÁRIA DE ANTICORPOS Anticorpos podem atravessar a placenta (anexo embrionário onde parte é de origem materna e
parte é produzida pelo embrião) migrando do sangue materno para o sangue do embrião.
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8.
QUESTÕES PROPOSTAS
11. (profs.Luiz Roberto Santiago e Márcia Maloso) Da análise da
tabela ao lado que relata a quantia de algumas Igs ou anticorpos (mg/dl), presentes no colostro e no leite maduro de diferentes espécies;
a) Estabeleça uma relação entre a imunização passiva natural , transplacentária e via colostro, ocorrida nos potros e nos filhotes de suínos.
b) Qual a importância do colostro e do leite maduro para os filhotes de mamíferos placentários ?
12. (profs.Luiz Roberto Santiago e Márcia Maloso) A produção de leite é uma característica de determinados
vertebrados. Por qual motivo se indica o aleitamento materno humano , como medida imunológica, somente até o 6º. mês de idade ? Justifique.
13. (VUNESP) A placenta desempenha várias funções no organismo humano, entre elas a de transporte de
substâncias.
a) Cite duas substâncias que são transportadas do feto para o organismo da mãe e duas que são transportadas do organismo materno para o feto, considerando nesse último caso, apenas substâncias prejudiciais ao feto.
b) Além da função de troca de materiais entre o feto e o organismo materno, cite duas outras funções da placenta.
6. SORO IMUNOLÓGICO É obtido a partir de anticorpos, presentes no plasma (parte líquida do sangue) sanguíneo.
Quando produzido com anticorpos de animais de mesma espécie denomina-se soro homólogo. Quando a fonte são animais de espécies diferentes o soro é classificado como heterólogo.
Após o soro imunológico ter sido
inoculado como medida terapêutica, a
durabilidade dos anticorpos que compõem o soro homólogo é maior
do que a durabilidade dos anticorpos presentes em no soro heterólogo.
Dessa forma, a utilização de soro heterólogo promove a síntese de
anticorpos contra os anticorpos estranhos inoculados.
Ig G Ig A
colostro leite colostro leite
Égua 1500-5000 20-50 500 - 1500 50-100
Vaca 3400-8000 33-120 100-700 5-11
Ovelha 4000-6000 60-100 100-700 5-12
Porca 3000-7000 100-300 950-1050 300-700
Cadela 120-300 1-3 500-2200 110-620
Gata 3250-4400 100-440 150-340 240-620
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9.
EXEMPLOS MAIS COMUNS DE SOROS IMUNOLÓGICOS HETERÓLOGOS FABRICADOS PELO INSTITUTO BUTANTAN (SP)
TIPO UTILIZAÇÃO
contra o veneno de(a)...
AÇÃO DO VENENO DENOMINAÇÃO
soro imunológico...
ANTIOFÍDICOS
diferentes espécies de jararacas (Bothrops sp)
proteolítica, coagulante e hemorrágica antibotrópico
diferentes espécies de cascavéis (Crotalus sp)
neurotóxica, miotóxica e coagulante anticrotálico
diferentes espécies de corais (Família Elapidae - Micrurus sp)
neurotóxica, miotóxica e hemorrágica antielapídico
surucucu (Lachesis sp) proteolítica, coagulante, hemorrágica e neurotóxica
antilaquético
P O L I V A L E N T E S
jararaca e cascavel
antibotrópico – crotálico (antiofídico)
jararaca e surucucu antibotrópico - laquético
ANTIARACNÍDICOS
armadeira (Família Ctenidae - Phoneutria sp)
neurotóxica
aranha marrom (Loxosceles sp)
proteolítica e hemolítica antiloxoscélico
escorpiões marrons e amarelos (Tityus bahiensis) e (T. serrulatus)
neurotóxica antiescorpiônico
P O L I V A L E N T E S
armadeira, aranha marrom e escorpião
antiaracnídico
INSETOS
LEPIDÓPTEROS larva (lagarta) da mariposa Lonomia obliqua
hemorrágica antilonômico
QUESTÕES PROPOSTAS 14. (profs.Luiz Roberto Santiago e Márcia Maloso) Lactentes prematuros apresentam bronquíolos de menor diâmetro, sistema imunológico menos desenvolvido e recebem menor quantidade de anticorpos maternos transplacentários, tornando-se mais suscetíveis à ação do Vírus Sincicial Respiratório que infecta lactentes até os dois anos de idade.
Palivuzumabe é um fármaco composto por anticorpos , essencialmente homólogos, que atuam na neutralização e inibição de proteínas do capsídeo do VSR, impedindo-os de adsorver as células do sistema respiratório dos lactentes. A utilização do Palivuzumabe durante a prematuridade em lactentes não infectados, constitui uma medida profilática ou terapêutica? Justifique.
15. (profs.Luiz Roberto Santiago e Márcia Maloso) O veneno da cascavel possui ação neurotóxica, miotóxica e coagulante enquanto que o veneno da jararaca é proteolítico, coagulante e hemorrágico. É comum a utilização do “garrote”, logo após um acidente ofídico, numa tentativa de atrasar a distribuição , através do sangue, do veneno inoculado no local da picada. Existe lógica no emprego indiscriminado desse procedimento em acidentes ofídicos ocorridos no Brasil? Justifique sua resposta. BIBLIOGRAFIA: ROUQUAYROL, Maria Zélia e DA SILVA, Marcelo Gurgel Carlos. EPIDEMIOLOGIA & SAÚDE, 7ª.Edição. RIO DE JANEIRO: MedBook Editora Científica Ltda, 2013.
FILHO, Naomar de Almeida e BARRETO, Mauricio Lima. EPIDEMIOLOGIA & SAÚDE, FUNDAMENTOS, MÉTODOS, APLICAÇÕES. RIO DE JANEIRO: Guanabara Koogan, 2012.
PARHAM, Peter. O SISTEMA IMUNE, 3ª. Edição. PORTO ALEGRE: Artmed Editora Artes Médicas Sul Ltda., 2011.
MALAGUTTI, William. IMUNIZAÇÃO, IMUNOLOGIA E VACINAS. RIO DE JANEIRO: Editora Rubio Ltda., 2011.
BARRAVIERA, Benedito. VENENOS ANIMAIS. RIO DE JANEIRO: EPUC Editora de Publicações Científicas Ltda.,1994.
CARDOSO, João Luiz Costa e outros. ANIMAIS PEÇONHENTOS NO BRASIL, BIOLOGIA, CLÍNICA E TERAPÊUTICA DOS ACIDENTES. SÃO PAULO: Sarvier Editora de Livros Médicos Ltda. FAPESP Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo, 2003.
DINIZ, Mariana de Oliveira e outros. BIOTECNOLOGIA APLICADA AO DESENVOLVIMENTO DE VACINAS. SÃO PAULO : Estudos Avançados 24(70), 2010.
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10.
1. O Pantanal e a Floresta Amazônica são regiões endêmicas da febre amarela aonde podemos encontrar os reservatórios naturais (macacos) e respectivos vetores (mosquitos) contaminados. Portanto, uma medida profilática (vacina amarílica) é necessária. 2. Não. Considera-se uma epidemia quando a prevalência(número total de casos de uma doença) supera o nível endêmico da região. Portanto, se não há casos da referida doença ao longo do tempo (nível endêmico = 0) na região, um único caso (prevalência acima do nível endêmico) configura uma epidemia. 3. Uma epidemia, uma vez que a prevalência (24 casos) superou o esperado (nível endêmico em junho = 22 casos). Na cidade ocorre uma epidemia, considerando o estado da Bahia e o estado de São Paulo pode-se afirmar que em uma cidade do recôncavo baiano está ocorrendo um surto epidêmico. 4. A hepatite A torna-se epidêmica no período das férias quando a população nas cidades litorâneas cresce exorbitantemente, aumentando o volume de dejetos fecais contaminados lançados no mar. O vírus da hepatite A é liberado junto com as fezes e portanto, nessa época, ocorre aumento na contaminação com essa virose. Já no mês de junho, reduz a população litorânea diminuindo a chance da contaminação com o referido vírus. 5. Quando uma doença é epidêmica numa certa região, o número de casos supera o esperado (nível endêmico). O cálculo do número de doentes esperados, numa certa localidade e num determinado tempo, é uma média dos casos ocorridos ao longo dos 5 a 10 últimos anos. 6. As “doses reforço” estimulam as respostas : secundária, terciária etc, aonde a síntese de anticorpos é maior e apresenta mais durabilidade. 7. A 8. Caso a criança já tenha sido vacinada contra o tétano, indica-se uma “dose reforço da vacina” para a elaboração de uma resposta 2ª.ria, 3ª.ria etc responsáveis pela síntese de anticorpos em 48 horas. Caso nunca tenha sido vacinada anteriormente, utiliza-se o “soro imunológico antitetânico” que
contém anticorpos prontos. Tal procedimento deve ser realizado de forma cuidadosa observando-se possíveis reações ocorridas durante a administração. 9. DPT : difteria, coqueluche e tétano ; MMR : sarampo, caxumba e rubéola ; BCG : tuberculose ; Sabin ; poliomielite. 10. I – vacina de 1ª.geração II - vacina de 1ª.geração III - vacina de 3ª.geração IV - vacina de 3ª.geração V – vacina de 2ª. geração. 11. a) Os potros e filhotes de porcos devem ser amamentados , logo após o nascimento, uma vez que a doação transplacentária de anticorpos pela mãe é mínima e através do colostro a taxa fornecida é elevada.
b) O colostro é rico em anticorpos, portanto apresenta função imunológica. Já o leite maduro, por apresentar uma baixa % de anticorpos, desempenha função nutritiva. 12. A partir do 6º. mês o sistema digestório do recém nascido está amadurecido e portanto, passa a digerir os anticorpos presentes no leite. 13. a) Do feto para a mãe : dióxido de carbono e uréia. Da mãe para o feto : anticorpos e micro-organismos patogênicos.
b) Fixação do embrião no endométrio e produção da gonadotrofina coriônica, que permite a manutenção do endométrio. 14. A utilização de anticorpos para bloquear as proteínas que permitem a fixação dos vírus nas células hospedeiras é considerada “imunoprofilaxia passiva”, ou seja, uma medida profilática. Na imunoprofilaxia passiva são fornecidos anticorpos para prevenir uma determinada virose. 15. Não. O garrote atrasa a distribuição do veneno neurotóxico da cascavel. No entanto, o veneno da jararaca, serpente mais frequente em acidentes ofídicos no Brasil, é proteolítico e apresenta ação local com o desenvolvimento de extensa lesão no local da picada. Nessa circunstância, a utilização de um garrote agrava muito o problema.