10 - ANALGÉSICOS

DOR

A dor não é uma doença, apenas um sintoma comum a muitas doenças;

“Experiência sensorial e emocional desagradável com lesão tecidual, efectiva ou potencial, ou descrita em termos de tal lesão” (International Association for the Study of Pain).

NEURÓNIOS AFERENTES NOCICEPTIVOS Neurónios aferentes nociceptivos (activados por estímulos nociceptivos); Mecanismos centrais pelos quais a aferência gera a sensação de dor. Terminações dos nervos periféricos são activadas por diversos estímulos (mecânicos,

térmicos, químicos); Activados somente por estímulos de intensidade nociceptiva; Lesão tecidual – causa imediata de dor, resulta na libertação local de substâncias

químicas que actuam nas terminações nervosas.

DOR Nocicepção; Percepção; Sofrimento; Comportamento.

PROCESSO DA DOR

Libertação de neurotransmissores (algésicos); Condução para o SNC; Activação dos núcleos corticais e subcorticais, assim como muitos outros pontos do SNC; Activação de outros neurónios – influência moduladora. Limiares da dor (percepção e tolerância); Dor aguda; Dor crónica

Hiperalgesia (aumento da intensidade da dor associada a um estímulo nocivo leve);

Alodinia (dor provocada por estímulo não nocivo);

Dor espontânea (sem qualquer estímulo).

DOR NEUROPÁTICA

Doença neurológica que afecta a via sensitiva pode produzir dor crónica intensa; Não se relaciona com lesão do tecido periférico;

Distúrbios do SNC (AVC, esclerose múltipla) ou lesões de nervos periféricos (traumas mecânicos, neuropatia diabética, infecção por herpes);

Actividade espontânea dos neurónios sensitivos lesados; Sensibilidade à noradrenalina; Dor mediada pelo simpático; Potenciais novos alvos farmacológicos em estudo.

ANTINOCICEPÇÃO

Opióides endógenos (encefalinas, endorfinas e dinorfinas); Receptores específicos (sedação/euforia, analgesia, dependência, tolerância, depressão

respiratória, hipotermia, bradicardia, miose, …); Mecanismo:

Depressão do sistema nociceptivo; Estimulação do sistema antinociceptivo.

DOR – TRATAMENTO FARMACOLÓGICO

Analgésico ideal Potente; Efeitos adversos mínimos; Acção rápida; Boa duração de acção; Causar analgesia e permite ao paciente permanecer consciente e interventivo; Relativamente barato; Não causar tolerância ou dependência. Analgésicos centrais (opiáceos - agonistas totais e parciais, canabinóides, agonistas α2);

Analgésicos, antipiréticos e anti-inflamatórios não esteróides (AINEs); Antigotosos.

Controlo da dor

Alívio da intensidade da dor e da duração do episódio de dor;

Prevenção da conversão de dor persistente em dor crónica;

Prevenção de sofrimento e incapacidade associados à dor;

Prevenção das consequências psicológicas e socioeconómicas associadas ao controlo inadequado da dor;

Controlo dos efeitos adversos associados ao controlo da dor;

Optimização da capacidade do indivíduo em realizar as actividades do quotidiano.

A N A LG É SI CO S

ANA LGÉ SICO S OP I Ó I D E S

Opiáceos Opióides Narcóticos Analgésicos hipnoindutores

OPIÓIDES

Opiáceos (morfina e análogos)

Agonistas (morfina, diamorfina ou heroína, codeína);

Agonistas parciais (nalorfina e levalorfano);

Antagonistas (naloxona);

Derivados sintéticos

Série da fenilpiperidina (petidina, fentanil);

Série da metadona (metadona, dextropropoxifeno);

Série do benzomorfano (pentazocina, ciclazocina);

Derivados semi-sintéticos da tebaína (etorfina, buprenorfina);

Ligandos endógenos (encefalinas, endorfinas e dinorfinas).OPIÓIDE S - CLA SSI FI C A Ç Ã O

Tipo de interacção Fármaco – Receptor;

Potência;

Uso terapêutico;

Farmacocinética.

OPIÓIDES – CLASSIFICAÇÃO QUÍMICA

Derivados das 4-fenilpiperidinas

Estrutura hexacíclica: oripavinas (buprenorfina, nalbufina); Estrutura pentacíclica (morfina, codeína, heroína, oximorfona); Estrutura tetracíclica: morfinanos (levorfanol, dextrometorfano, butorfanol); Estrutura bicíclica (meperidina, fenoperidina, difenoxilato, loperamida);

Derivados da 3,3-difenilpropilamina (metadona, dextropropoxifeno);

Derivados da 1,2- e da 1,3-diaminas (fentanil, alfentanil, carfentanil, sufentanil, lofentanil, remifentanil);

Outros agonistas opiáceos: tramadol.

Me cani smo de acção

Estimulação dos receptores opiáceos centrais, não produzindo necessariamente perda de consciência;

Receptores µ, δ e κ; Receptor NOP (nociceptin/orphanin FQ receptor).

RECEPTOR OPIÓIDE

Receptores µ - responsáveis pela maioria dos efeitos analgésicos e efeitos adversos importantes (depressão respiratória, euforia, sedação e dependência);

Receptores δ – mais importantes na periferia, mas também podem contribuir para analgesia;

Receptores κ – analgesia a nível espinal e podem desencadear sedação e disforia; têm menos efeitos adversos e não contribuem para a dependência;

Receptores associados a proteína G.

Agonistas Opioides

Analgésicos Antitússicos Antidiarreicos

Morfina Codeína Propoxifeno

Heroína Difenoxilato Loperamida

Metadona

Petidina

Fentanil

POTÊNCIA DOS OPIÓIDES

Fortes Moderados/Fracos

Morfina Codeína

Heroína Propoxifeno

Metadona Difenoxilato

Fentanil Loperamida

Meperidina

AGONISTAS PARCIAIS

Buprenorfina;

Dezocina;

Nalbufina;

Pentazocina;

Nalorfina;

Levalorfano;

Diprenorfina;

Ciclazocina.

ANTAGONISTAS OPIÓIDES

Naloxona;

Naltrexona;

Nalmefeno;

Efeitos adversos: depressão mental, apatia, náuseas e vómitos.

OPIÓIDES - FARMACOCINÉTICA

Biodisponibilidade; Efeito de primeira passagem; Capacidade de atravessar a BHE; Janela/Margem terapêutica.

OPIÓIDES - INDICAÇÕES

Alívio da dor aguda ou crónica, da dor associada a traumatismo grave, pós- operatório, cólica renal ou biliar, enfarte do miocárdio, dor oncológica;

Sedação pré-operatória e anestesia suplementar;

Edema agudo do pulmão (pequenas doses para reduzir a ansiedade e produzir efeitos cardiovasculares positivos).

OPIÓIDES – EFEITOS A G U D O S

Analgesia; Sedação, euforia ou disforia; Depressão respiratória; Supressão da tosse; Náuseas e vómitos; Inibição da motilidade intestinal; Retenção urinária; Miose; Outros (rubefacção, sudação, prurido…).

OPIÓIDES – EFEITOS DA MORFINA

Analgesia (efeito máximo 30 a 60 minutos após a administração IM ou SC; 20min IV ou epidural; 90 a 120 min após administração oral); Euforia e sedação; Depressão respiratória; Inibição da tosse; Miose; Náuseas e vómitos; Inibição da motilidade intestinal; Libertação de histamina (broncoconstrição e hipotensão); Efeito depressor no coração; Ataxia; Dependência.

OPIÓIDES – EFEITOS ADVERSOS/TÓXICOS

Agitação, tremor e hiperactividade (caso de disforia); Depressão respiratória; Náuseas e vómitos; Aumento da pressão intracraniana; Hipotensão postural; Obstipação; Retenção urinária; Prurido.

OPIÓIDES - DEPENDÊNCIA

Psicológica;

Fisiológica ou física

Síndroma de abstinência:

Euforia/sedação, dor; o Rinorreia, Lacrimejo; o Arrepios, piloerecção; o Dores musculares; Diarreia; Ansiedade, hostilidade; Dilatação da pupila.

OPIÓIDES - TOLERÂNCIA

Elevada Moderada Mínima

Analgesia Bradicardia Miose

Euforia, disforia Obstipação

Efeitos mentais Convulsões

Sedação Acções antagonistas

Depressão respiratória

Anti-diurese

Náuseas e vómitos Supressão da tosse

OPIÓIDES - INTERACÇÕES

Depressores do SNC

Anestésicos gerais; Fenotiazinas; Ansiolíticos; Sedativos e hipnóticos; Antidepressivos tricíclicos; Anti-histamínicos; Álcool.

OPIÓIDES – CONTRA-INDICAÇÕES

Utilização de agonistas/antagonistas mistos com agonistas puros (diminuição da analgesia ou precipitação de síndrome de abstinência);

Pacientes com insuficiência hepática, renal ou pulmonar; Pacientes com lesão cranioencefálica (retenção de CO2 pela depressão respiratória

resulta em vasodilatação cerebral); Grávidas (dependência e síndrome de abstinência no recém- nascido); Pacientes com doenças endócrinas (podem ter respostas exageradas); Pacientes com história de abuso de drogas ou doenças afectivas.

OPIÓIDES

Tramadol (PO, IM, rectal; Tramal®

, Travex®

) Dor moderada a grave; ADR: crises epilépticas, tonturas, hipotensão/hipertensão, anafilaxia, alucinações,

confusão, algumas típicas de opiáceos; Contra-indicado em doentes com propensão a crises epilépticas; Interacções com fármacos que reduzem o limiar para desencadear crises epilépticas;

Tramadol + paracetamol (Zaldiar®

);

Hidromorfona (Jurnista®

) Dor intensa.

Fentanil (Durogesic®

, Actiq®

)

Dor crónica grave; Para os dispositivos transdérmicos, as reacções adversas e interacções podem observar-

se mesmo após remoção do dispositivo;

Buprenorfina (Transtec®

)

Dor pós-operatória moderada a grave, dor oncológica, nevralgia do trigémeo, dor traumática e da cólica renal;

Usado com precaução em doentes com história de utilização de opiáceos, função respiratória comprometida, hipotiroidismo, mixedema, doença de Addison, insuficiência renal ou hepática grave, doentes debilitados ou com lesões do SNC;

Dispositivos transdérmicos – reacções adversas e interacções podem observar-se após remoção do dispositivo;

Interacções: potenciação do efeito do álcool, benzodiazepinas e outros depressores, pode causar colapso respiratório ou cardiovascular se tomado concomitantemente com diazepam.

Buprenorfina (Subutex®

)

Tratamento de substituição da dependência de opiáceos, no contexto multidisciplinar de um tratamento médico, social e psicológico;

ADR: Muito frequentes: síndrome de abstinência, cefaleias, insónia, obstipação e náuseas; Frequentes: infecção, efema, nervosismo, depressão, redução da líbido, perturbação

do raciocínio, lacrimejo, ambliopia, vasodilatação, hipertensão, enxaquea, rinite, faringite, tosse, alterações hepáticas, urinárias e gastrintestinais, afecções cutâneas, hipotensão ortostática;

Contra-indicações e precauções – hipersensibilidade, insuficiência respiratória grave, insuficiência hepática grave, alcoolismo agudo ou delirium tremens, intolerância à galactose, deficiência de lactase, pode precipitar abstinência, pode ocorrer morte por depressão respiratória, gravidez e aleitamento;

Realização de provas basais da função hepática; Registo do estado da hepatite antes de iniciar a terapêutica; Doentes positivos para hepatite viral e/ou disfunção hepática devem ser monitorizados; Interacções: álcool, IMAO, benzodiazepinas, outros depressores ou derivados de opiáceos,

alguns antidepressores, antagonistas dos receptores H1 sedativos, neurolépticos, clonidina e substâncias relacionadas, inibidores da CYP3A4;

Buprenorfina + Naloxona (Suboxone®

).

Fármaco Uso(s) Via(s) de admin.

Farmacocin.

Ef. adv. Obs.

Morfina Dor crónica ou aguda

Oral

Intratecal

Injecção

T1/2 3-4h

Metabolito activo

Prurido Depressão respiratória ObstipaçãoNáuseas e vómitosTolerância e dependência Euforia

Tolerância e síndrome de abstinência são comuns quando usada para analgesia Sedação

Diamorfina Dor crónica ou aguda

Oral

Parenteral

Acção mais rápida que a morfina Metabolizado a morfina

= morfina Heroína

Hidromorfona

Dor aguda ou crónica

Oral

Parenteral

T1/2 2-4-h

Sem metabolitos

activos

= morfina, mas menos sedativa

Levorfanol é semelhante, com maior duração de acção

Fármac. Uso(s) Via(s) de admin Farmacocin. Ef. Adv Obs.

Metadona Dor crónicaManutenção de dependentes

OralParenteral

T1/2 longo

(>24h)Início de

acção lento

= morfina Pode ocorrer acumulação (devdio ao T1/2 longo) Pouco efeito eufórico

Recuperação lenta resulta em síndrome de abstinência atenuada

Petidina Dor aguda Oral

IM

T1/2 2-4h

Metabolito activo pode ser responsável pelos efeitos estimulantes

= morfina Efeitos anticolinérgicos Risco de excitação e convulsões

Conhecida como meperidina Interage com inibidores da MAO

Buprenorfina Dor aguda ou crónica

Sublingual Intratecal Transdérmica

T1/2 12h

Início lento Oralmente inactiva (efeito

primira passagem)

= morfina, mas efeitos menos pronunciados Depressão respiratória não revertida pela naloxona

Útil na dor crónica

Fármaco Uso(s) Via(s) de admin.

Farmacocin. Ef. Adv. Obs.

Pentazocina Principalmente dor aguda

OralParenteral

T1/2 2-4h Efeitos psicomiméticos (disforia)

Irritação no local de injecçãoPode precipitar síndrome de abstinência da morfina

Nalbufina é semelhante

Fentanil Dor aguda Anestesia

Epidérmica

Transdérmica

T1/2 1-2h = morfina Alta potência permite administração transdérmica Sufentanil é semelhante mas com início de acção e recuperação mais rápido

Codeína Dor moderada

Oral Pró-fármaco Metabolizada em morfina e outros opióides activos

Principalmente obstipação

Não provoca dependência

Eficaz somente na dor moderada Também usada para suprimir a tosse Diidrocodeína é semelhante

Dextropropoxifeno

Dor moderada Principalmente

oral

T1/2 4hMetabolitoactivo com T1/2

24h

DepressaorespiratoriaPode causarconvulsoes(possivelmentepor accao dometabolito

activo)

Semelhante acodeinaNao e mais

indicado

Tramadol Dor aguda(principalmenteposoperatoria) e cronica

Oral

IV

T 4-6h

Bem absorvido

TonturasPode causarconvulsoesSem depressao

respiratoria

Metabolito datrazodona(antidepressivo)Mecanismo deaccao incertoAgonista fraco nosreceptores opioidesTambem inibe arecaptacao denoradrenalina

Outros Analgésicos Centrais e Analgésicos Periféricos – AINEs, Aspirina, Paracetamol, outros

ÁCIDO ACETILSALICÍLICO – EFEITOS FARMACOLOGICOS

Ácido acetilsalicílico (Aspirina®

, Migaspirina®

, AAS®

, Toldex®

); Efeito analgésico, antipirético e anti-inflamatório; Efeitos na coagulação do sangue:

o Inibição plaquetária;o Redução dos níveis de protrombina;

Cancro do cólon e recto; Doença de Alzheimer.

INDICAÇÕES

Alivio sintomático do desconforto, dor, inflamação ou febre, associados a infecções bacterianas, víricas, cefaleias, dores musculares e artrite reumatóide.

Redução do risco de acidentes isquémicos transitórios.

FARMACOCINÉTICA

Absorção: oral, rectal, parentérica; Distribuição: irregular, penetrando pouco nas células; atravessa a barreira

hematoencefálica e placentária; Metabolização: é hidrolisada a salicilato por esterases do plasma e fígado; depois sofre

metabolização hepática; Excreção: renal.

EFEITOS ADVERSOS

Doses terapêuticas: irritação e hemorragia gástrica, broncospasmo; Salicilismo (tinido, vertigem, diminuição da audição, náuseas e vómitos); Desenvolvimento de Síndroma de Reye; Envenenamento – alterações metabólicas:

o Alteração do equilíbrio ácido-base;o Alteração do equilíbrio electrolítico;o Distúrbio da hemostasia;o SNC: excitação, depressão respiratória, coma.

INTERACÇÕES

Varfarina (↑ dos efeitos); Hipoglicemiantes orais (↑ dos efeitos); Fenitoína e valproato (↑ dos sinais de toxicidade: nistagmo, sedação, letargia); Corticosteróides (↑ do risco de ulceração gastrointestinal); Agentes uricosúricos (probenecida, sulfinpirazona); Anti-ácidos – aumentam excreção urinária; Anticoagulantes – aumento do risco de hemorragia; Metotrexato – redução da sua excreção; Diuréticos – antagonismo.

CONTRA - INDICAÇÕES

Sensibilidade ao princípio activo; Último trimestre de gravidez; Dispepsias e úlcera péptica; Lesão da mucosa gástrica; Hemofilia; Uso de anticoagulante; Suspeita de dengue; Insuficiência renal ou hepática, desidratação, asma; Crianças com menos de 12 anos e aleitamento – síndrome de Reye.

ÁCIDO ACETILSALICÍLICO

Ácido acetilsalicílico + Ácido ascórbico (AAS 150®

, AspirinaC®

);

Ácido acetilsalicílico + Ácido ascórbico + cafeína (Cortigripe®

);

Ácido acetilsalicílico + cafeína (Melhoral®

);

Ácido acetilsalicílico + codeína + cafeína (Dolviran®

)

Ácido acetilsalicílico + Ácido ascórbico + paracetamol (Afebryl®

)

Acetilsalicilato de Lisina (Aspegic®

, Lisaspin®

).

PARACETAMOL

Acetaminofeno (Bem-U-Ron®

, Panasorbe®

, Dafalgan®

); Analgésico e antipirético; COX-3;

Bom substituto para doentes que não possam fazer terapêutica com produtos contendo ácido acetilsalicílico/salicilatos.

FARMACOCINÉTICA

Absorção – oral; Concentrações plasmáticas máximas em 30-60 minutos; Metabolização – hepática (glucuronidação/sulfonação); T1/2 de 2 – 4 horas até 4 – 8 horas.

EFEITOS ADVERSOS

Reacções cutâneas alérgicas e risco de lesão renal;Hepatotoxicidade grave;Toxicidade renal;Lavagem gástrica e carvão activado;Acetilcisteína (I.V.) ou metionina (oral).

CONTRA - INDICAÇÕES E INTERACÇÕES

Contra-indicações

Insuficiência hepática ou renal;

Dependência de álcool;

Interacções

Anticoagulantes – efeito aumentado;

Domperidona e metoclopramida – aumentam a absorção de paracetamol.

PARACETAMOL – ASSOCIAÇÕES

Paracetamol + Ácido ascórbico (Paramolan C®

);

Paracetamol + Bromofeniramina + Cafeína + Ácido ascórbico (Ilvico N®

);

Paracetamol + Cafeína (Almigripe®

);

Paracetamol + Clorofenamina + Fenilefrina (Griponal®

);

Paracetamol + Codeína (Dol-U-Ron Forte®

);

Paracetamol + Mepiramina + Cafeína (Antigrippine®

);

Paracetamol + Propifenazona + Cafeína (Saridon N®

);

Paracetamol + Pseudoefedrina (Sinutab II®

);

Clorofeniramina + Paracetamol (Cêgripe®

);

Dextropropoxifeno + Paracetamol (Algifene®

).

OUTROS ANALGÉSICOS

Clonixina (Clonix®

)

Dor ligeira a moderada; ADR: enfartamento, pirose, náuseas, vómitos, sonolência; Contra-indicações e precauções: alterações da função renal, úlcera péptica activa,

gravidez e aleitamento;

Flupirtina (Metanor®

)

Dor ligeira a moderada; ADR: sedação, tonturas, náuseas, epigastralgias, sudação, xerostomia, prurido,

alterações da visão; Contra-indicações e precauções: disfunção hepática, miastenia gravis; Interacções: paracetamol.

Metamizol magnésico (Nolotil®

)

Dor moderada a grave; ADR: agranulocitose, leucopenia, trombocitopenia, reacções de hipersensibilidade com

choque, síndrome de Stevens-Johnson e síndrome de Lyell, alterações renais com oligúria ou anúria, proteinúria e nefrite intersticial;

Contra-indicações e precauções: asma, porfiria, deficiência em desidrogenase do fosfato de glicose-6 (G-6-PD);

Interacções: anticoagulantes, álcool;

Gabapentina, Pregabalina.

ANA LGÉ SICO S P E RI FÉ RI CO S

Analgésicos, antipiréticos e anti-inflamatórios não esteróides (AINEs)

ACÇÕES FARMACOLÓGICAS

Efeito anti-inflamatório; Efeito analgésico; Araquidonato ciclooxigenase Efeito antipirético.

EFEITOS A D V E R S O S

Irritação gástrica (desde o desconforto até úlcera); Efeito sobre fluxo sanguíneo renal (comprometido); Inibição da função plaquetária; Aumento da probabilidade de eventos trombóticos (por inibição da síntese de

prostaglandinas).

CICLOOXIGENASE (COX)

Fosfolípidos das membranas celulares

Ácido araquidónico

COX-1 (constitutiva)-Estômago-Rim-Plaquetas-Endotélio

COX-2 (indutível)-Inflamação (macrófagos,

sinovócitos)

COX - ESPECIFICIDADE

Grupo Descrição Proporção de Exemplos selectividade

Exemplos

I Altamente selectivos para COX-1 100-1000 Cetorolac

II Muito selectivos para COX-1 10-100 Flurbiprofeno

III Pouco selectivos para COX-1 1-10 Indometacina, aspirina, naproxeno, ibuprofeno

IVa Não selectivos, inibição completa de ambas

1 Fenoprofeno

IVb Não selectivos, inibição incompleta de ambas

1 Salicilatos

V Pouco selectivos para COX-2 1-10 Diflunisal, piroxicam, meclofenamato, sulindac, diclofenac, celecoxib

VI Muito selectivos para COX-2 10-100 Valdecoxib, etoricoxib

VII Altamente selectivos para COX-2 100-1000 Rofecoxib

EFEITO ANTIPIRÉTICO

“Termóstato” no hipotálamo; Febre – distúrbio no “termóstato”; AINEs; Inibição da produção de prostaglandinas no hipotálamo; COX-2 e COX-3.

EFEITO A N A L G É S I C O

Dor associada à inflamação ou à lesão tecidual; Cefaleias; Diminuem produção de prostaglandinas.

EFEITO A N T I - I N F L A M A T Ó R I O

Inflamação – dor, calor, rubor, edema; Redução das prostaglandinas vasodilatadoras (PGE2).

MECANISMO DE ACÇÃO

Inibição da actividade de metabolização do ácido araquidónico da COX; COX-1 e COX-2:

Acção principal origina prostaglandina PGG2;

Acção de peroxidase (PGG2 PGH2);

Inibidores da COX apenas inibem a reacção principal; Outros mecanismos (ex: eliminação dos radicais de oxigénio).

EFEITOS A D V E R S O S

Distúrbios gastrointestinais: Dispepsia; Diarreia/obstipação, náuseas e vómitos; Hemorragias gástricas; Úlceras; Misoprostol;

Reacções cutâneas (ácido mefenâmico e sulindac); Efeitos renais – insuficiência renal aguda (reversível); Distúrbios hepáticos; Depressão da medula óssea; Insuficiência hepática (sobredosagem de paracetamol); Broncospasmo (indivíduos asmáticos sensíveis à aspirina).

INTERACÇÕES

Varfarina; Fenitoína; Hipoglicemiantes orais; Furosemida; Lítio;

FARMACOCINÉTICA

Ácidos fracos; Absorção: oral; Ligação extensa às proteínas plasmáticas; Excreção renal.

CLASSIFICAÇÃO QUÍMICA

Derivados do ácido antranílico

Ácido Mefenâmico (Ponstan®

), Ácido Flufenâmico, Ácido Niflúmico (Nifluril®

), Glafenina,

Etofenamato (Reumon®

); Dor e inflamação em doenças reumáticas e outras afecções

musculoesqueléticas, dor ligeira a moderada; ADR: perturbações digestivas, possível toxicidade renal e hematológica, a

longo prazo; Contra-indicações: porfiria, doença inflamatória intestinal, úlcera activa,

gravidez e aleitamento.

CLASSIFICAÇÃO QUÍMICA

Derivados do ácido acético

Diclofenac (Voltaren®

, Olfen®

, Cataflam®

), Aceclofenac (Airtal®

), Bendazac (Bendalina®

),

Diclofenac + Misoprostol (Arthrotec®

). Dor e inflamação em doenças reumáticas e outras afecções musculoesqueléticas, dor

ligeira a moderada; ADR semelhantes ao dos AINEs gerais, risco de hemorragia digestiva em doentes

hipocoagulados; Contra-indicações: porfiria, doença inflamatória intestinal, úlcera activa, gravidez e

aleitamento; Interacções: Lítio, digoxina, metotrexato, diuréticos, anti- hipertensores; Aceclofenac e diclofenac – não se aplicam as interacções.

Derivados do ácido propiónico

Ácido Tiaprofénico, Cetoprofeno (Profenid®

), Dexcetoprofeno (Ketesse®

), Dexibuprofeno

(Seractil®

), Fenbufeno, Flurbiprofeno (Froben®

), Ibuprofeno (Brufen®

, Spidifen®

), Naproxeno

(Momendol®

, Naprosyn®

), Tolmetina;

Dor e inflamação em doenças reumáticas e outras afecções musculoesqueléticas, dor ligeira a moderada;

ADR semelhantes ao dos AINEs gerais, risco de hemorragia digestiva em doentes hipocoagulados;

Contra-indicações: porfiria, doença inflamatória intestinal, úlcera activa, gravidez e aleitamento;

Interacções: Lítio, digoxina, metotrexato, diuréticos, anti- hipertensores (não se aplicam ao cetoprofeno, flurbiprofeno, ibuprofeno e naproxeno);

Derivados pirazolónicos – Fenilbutazona e Oxifenilbutazona, metamizol, azapropazona.

Derivados do indol e do indeno

Acemetacina (Rantudil®

), Etodolac (Dualgan®

, Sodolac®

), Indometacina (Indocid®

),

Proglumetacina (Protaxil®

), Sulindac;

ADR frequentes: cefaleias, manifestações neurológicas e psiquiátricas, hemorragia digestiva em doentes hipocoagulados;

Contra-indicações: porfiria, doença inflamatória intestinal, úlcera activa, gravidez e aleitamento;

Interacções: Lítio, digoxina, metotrexato, diuréticos, anti- hipertensores; Indometacina – não se aplicam as interacções.

Oxicans

Lornoxicam (Acabel®

), Meloxicam (Movalis®

), Piroxicam (Feldene®

), Tenoxicam (Tilcotil®

);

Dor e inflamação em doenças reumáticas e outras afecções musculoesqueléticas, dor ligeira a moderada

ADR semelhantes ao dos AINEs gerais, risco de hemorragia digestiva em doentes hipocoagulados;

Contra-indicações: porfiria, doença inflamatória intestinal, úlcera activa, gravidez e aleitamento; Interacções: Lítio, digoxina, metotrexato, diuréticos, anti- hipertensores; Piroxicam

Não usar no tratamento de curta duração de situações dolorosas e inflamatórias; Reacções de fotossensibilidade.

Derivados sulfanilamídicos

Nimesulida (Aulin®

, Nimed®

, Jabasulide®

); Dor aguda, tratamento sintomático da artrose, dismenorreia primária; Tratamento: máximo 15 dias; ADR: semelhantes às dos outros anti-inflamatórios; Contra-indicações: porfiria, doença inflamatória intestinal, úlcera activa, gravidez e

aleitamento, crianças com idade inferior a 12 anos, insuficiência hepática ou história de hepatotoxicidade causada pela Nimesulida;

Interacções: Lítio, digoxina, metotrexato, diuréticos, anti- hipertensores.

Compostos não acídicos

Nabumetona (Elitar®

) – pró-fármaco;

Dor e inflamação em doenças reumáticas e outras afecções musculoesqueléticas, dor ligeira a moderada;

ADR: semelhantes às dos outros anti-inflamatórios; Contra-indicações: porfiria, doença inflamatória intestinal, úlcera activa, gravidez e

aleitamento; Interacções: Lítio, digoxina, metotrexato, diuréticos, anti- hipertensores.

Doencas reumaticas Aceclofenac; Acetamicina; Acido mefenamico (actividade moderada); Acido tiaprofenico; Fembufeno; Fenoprofeno (profarmaco); Flurbirpofeno; Ibuprofeno; Indometacina; Aspirina (uso cardiovascular); Celecoxib (menos efeitos gastrointestinais); Cetoprofeno (doenca leve); Diclofenac (potencia moderada); Diflunisal; Etodolac (menos efeitos gastrointestinais); Etoricoxib; Meloxicam; Nabumetona (profarmaco); Naproxeno; Piroxicam; Sulindac (pro-farmaco); Tenoxicam.

Gota Cetoprofeno; Diclofenac; Etoricoxib; Naproxeno; Piroxicam; Sulindac. Indometacina (doença moderada a intensa);

Dismenorreia Acido mefenamico; Aspirina; Cetoprofeno; Dexcetoprofeno; Diflunisal; Flurbiprofeno; Ibuprofeno; Indometacina;

Naproxeno.

Disturbios musculo-esqueleticos Acemetacina; Acido mefenamico; Acido tiaprofenico; Fenoprofeno; Flurbiprofeno; Ibuprofeno (adequado para criancas); Aspirina; Cetoprofeno; Diclofenac; Diflunisal; Fembufeno; Indometacina; Naproxeno; Piroxicam; Sulindac; Tenoxicam.

Dor pos-operatoria Acemetacina; Acido mefenamico; Aspirina; Cetoprofeno; Cetorolac; Dexcetoprofeno; Diclofenac; Diflunisal; Flurbiprofeno; Ibuprofeno; Parecoxib (pro-farmaco).

Cefaleia e Enxaqueca Acido tolfenamico; Aspirina; Flurbiprofeno; Ibuprofeno.

AGENTES S E L E C T I V O S PARA COX-2

Celecoxib, Etoricoxib, Lumaricoxib, Parecoxib, Rofecoxib, Valdecoxib; Menores complicações gastroduodenais; Não modificam a agregação plaquetária; Cox-2 fisiológica/Cox-1 patológica; Interferem com a função renal e podem afectar i controlo da hipertensão arterial; É possível a ocorrência de efeitos indesejáveis específicos. Celecoxib e Etoricoxib Osteoartrite, artrose e artrite reumatóide;

Celecoxib (Celebrex®

, Solexa®

)

Sintomatologia psiquiátrica (ansiedade, depressão); Contra-

indicações: úlcera péptica, hemorragia gastroduodenal, doença inflamatória intestinal, doença cardíaca isquémica, AVC, doença arterial periférica, hipersensibilidade a sulfonamidas, gravidez/aleitamento, precaução em doentes com insuficiência cardíaca, hipertensão ou edemas;

Etoricoxib (Exxiv®

, Arcoxia®

)

ADR: aftas, modificação do paladar, parestesias, mialgias, sintomatologia psiquiátrica (ansiedade, depressão).

Parecoxib

Pró-fármaco do valdecoxib; Via parentérica (IV, IM); Efeitos adversos: eventos cardiovasculares, reacções cutâneas, anemia pós-operatória;

Lumiracoxib

Maior incidência de reacções hepáticas graves.

USO CLÍNICO DOS ANALGÉSICOS

Usados para tratar e prevenir a dor, por exemplo

Pré e pós-operatório; Situações dolorosas comuns; Emergências clínicas e cirúrgicas; Doença terminal;

Analgésicos opióides são usados em algumas situações não dolorosas

Insuficiência cardíaca aguda (efeitos hemodinâmicos); Insuficiência cardíaca crónica terminal;

Escolha e via de administração depende da natureza e duração da dor;

Utilização progressiva: AINEs, analgésicos opióides fracos, opióides fortes.

Dor aguda intensa – opióides fortes (morfina, fentanil);

Dor inflamatória leve – AINEs (ex: ibuprofeno) ou paracetamol e opióides fracos (por ex: codeína);

Dor intensa – opióides fortes;

Dor neuropática crónica não costuma responder aos opióides e é tratada com antidepressivos tricíclicos (por ex: amitriptilina) ou anticonvulsivantes (por ex: carbamazepina, gabapentina).

AINEs, incluindo paracetamol, são úteis para dor músculo- esquelética, odontológica e dismenorréia (reduzem necessidades de opióides);

Via IV proporciona um alívio rápido da dor;

Dose IV é mais baixa que a oral (efeito de primeira passagem);

Morfina: via oral em solução ou comprimidos de libertação prolongada;

Efeitos adversos são antecipados e tratados preventivamente;

A dependência não se põe em questão numa situação de cuidado termina.

AINEs

Analgesia (cefaleia, dismenorreia, lombalgia, metástases ósseas, dor pós-operatória)

Uso de curto prazo: paracetamol, aspirina ou ibuprofeno; Dor crónica: fármacos mais potentes e com maior duração, como diflunisal, naproxeno e

piroxicam;

Para reduzir a necessidade de narcoanalgésicos (por ex: cetorolac, no pós-operatório); Efeitos anti-inflamatórios (artrite reumatóide, gota, distúrbios de partes moles); Efeito antipirético: paracetamol.

A n t i g o t o s o s

GOTA

Doença metabólica, com elevação das concentrações plasmáticas de urato; Hiperuricemia: níveis superiores a 7mg/mL (homem) e 6mg/mL (mulher); Crises intermitentes de artrite aguda; Resposta inflamatória.

ANTIGOTOSOS

Inibição da síntese de ácido úrico (alopurinol); Aumento da excreção do ácido úrico (agentes uricosúricos: probenecida, sulfinpirazona); Inibição da migração dos leucócitos na articulação (colquicina); Efeitos anti-inflamatórios e analgésicos gerais (AINEs).

ALOPURINOL (ZURIM®

, ZYLORIC®

)

Inibição da xantina-oxídase – profilaxia da gota e litíase renal; Convertido a aloxantina; Reduz concentração de uratos e ácido úrico relativamente insolúveis; Aumenta a concentração das xantinas e hipoxantinas, mais solúveis; Deposição de uratos é revertida, com inibição da formação de cálculos renais.

ALOPURINOL

Absorção por via oral; Eliminação renal; ADR: distúrbios gastrointestinais, reacções alérgicas, ataques agudos de gota no início da

terapia, vasculites, hepatite, parestesias, alterações hematológicas, exantemas;

Interacções:

Mercaptopurina (↑ dos efeitos); Azatioprina (↑ dos efeitos); Ciclofosfamida (↑ dos efeitos); Anticoagulantes orais (↑ dos efeitos); Ampicilina, amoxicilina.

COLQUICINA (COLCHICINE®

)

Crise de gota e profilaxia de crises; ADR: náuseas, vómitos, cólicas abdominais, diarreia, hemorragia gastrintestinal,

toxicidade renal e hepática, neuropatia periférica, alterações hematológicas.

A RTRI TE R E U MA TÓ I D E

Reacção auto-imune; Inflamação, proliferação sinuvial e erosão da cartilagem do osso; IL-1 e TNF-α; Anti-reumatismais modificadores da doença (ARMD); AINEs; Alguns imunossupressores (azatioprina, ciclosporina); Corticosteróides; Anticitoquinas.

ARMD

Metotrexato; Sulfassalazina; Compostos de ouro; Penicilamina; Cloroquina; Melhoram os sintomas e podem reduzir a actividade da doença Número de articulações com edema e dor; Pontuação da dor e da incapacidade; Índice articular (radiografias); Concentração sanguínea de proteínas de fase aguda e factor reumatóide. Fármacos de segunda linha; Terapia iniciada após diagnóstico definido; Início lento – terapia conjunta com AINEs; Podem ou não ser utilizados noutras patologias gerais.

SULFASSALAZINA

Remissão na artrite reumatóide activa; Também usado na doença inflamatória intestinal crónica; Remoção de metabolitos tóxicos de oxigénio produzidos pelos neutrófilos; Mal absorvida após administração oral; Efeitos adversos

Distúrbios gastrointestinais, cefaleias; Reacções cutâneas e leucopenia; Comprometimento da absorção do ácido fólico; Diminuição do número de espermatozóides (reversível); Discrasias sanguíneas e reacções alérgicas.

COMPOSTOS DE OURO

Aurotionalato de sódio; Auranofina; Efeito lento; Diminuição da dor, edema articular e da progressão das lesões ósseas e articulares; Auranofina inibe indução de IL-1 e TNF-α.

Farmacocinética

Aurotiomalato de sódio – injecção intramuscular profunda; Auranofina – via oral; Concentração gradual nos tecidos;

Eliminação renal;

T1/2 de 7 dias;

Efeitos adversos Aurotiomalato – efeitos adversos e tóxicos muito frequentes; Auranofina – menos frequentes e menos graves; Erupção cutânea, úlceras bucais, sintomas gripais, proteinúria, trombocitopenia e

discrasias sanguíneas; Encefalopatia, neuropatia diabética e hepatite.

PENICILAMINA

Efeitos observados após algumas semanas; Diminuição da resposta imune e da síntese do colagéneo; Quelante de metais pesados – doença de Wilson ou intoxicação por metais pesados;

Farmacocinética

Via oral (metade é absorvida); Dose inicial baixa e é aumentada gradualmente.

Efeitos adversos

Anorexia, febre, naúseas, vómitos, distúrbios de sabor; Proteinúria; Erupções cutâneas, estomatite e trombocitopenia; Distúrbios da medula óssea (leucopenia, anemia aplástica), condições auto-imunes

(tireoidite, miastenia gravis);

Não se pode administrar com compostos de ouro.

HIDROXICLOROQUINA

Hidroxicloroquina e cloroquina são anti-malaricos; Cloroquina – reservada para casos em que outros tratamentos falhem; Também usados em lúpus eritematoso sistémico ou discóide; Contra-indicados em artropatia psoriática; Efeitos só após um mês ou mais; Importante vigiar a toxicidade ocular.

METOTREXATO

Antagonista do ácido fólico com actividade citotóxica e imunossupressora e potente acção anti-reumatismal;

Primeira escolha; Início mais rápido mas tratamento tem de ser monitorizado; Discrasias sanguíneas e cirrose hepática.

IMUNOSSUPRESSORES

Actuam durante a fase de indução da resposta imunológica; Outros também inibem aspectos da fase efectora; Fármacos que inibem a produção ou acção da IL-2 (ciclosporina, tacrolimo); Fármacos que inibem a expressão de genes de citoquinas (corticosteróides); Fármacos que inibem a síntese de purinas ou pirimidinasm (azatioprina, miclofenolato de

mofetil); Fármacos que bloqueiam as moléculas de superfície dos linfócitos T envolvidos na

sinalização (agentes à base de anticorpos monoclonais).

CICLOSPORINA

Potente imunossupressor mas sem efeito sobre a reacção inflamatória aguda;A sua acção não envolve citotoxicidade;

Mecanismo de acção

Diminuição da proliferação clonal de linfócitos T; Redução da indução e proliferação clonal de linfócitos T citotóxicos a partir de linfócitos T

precursores CD8+

; Redução da função dos linfócitos T efectores, responsáveis pelas respostas

mediadas por células; Redução das respostas de linfócitos B dependentes de linfócitos T.

Farmacocinética

Via oral ou IV; Acumula-se na maioria dos tecidos e permanece no tecido linfomielóide e em depósitos

de gordura por algum tempo após a paragem do fármaco;

Efeitos adversos

Mais comum e mais grave: nefrotoxicidade; Hepatotoxicidade e hipertensão; Anorexia, letargia, hirsutismo, tremores, parestesias, hipertrofia gengival e distúrbios

gastrointestinais; Não tem efeito depressor da medula óssea.

TACROLIMOS

Antibiótico macrólido; Mecanismo de acção semelhante ao da ciclosporina, mas com maior potência; Pimecrolimos e sirolimos têm propriedades semelhantes;

Farmacocinética Via oral, IV ou pomada para uso tópico;

Efeitos adversos

Semelhantes aos da ciclosporina, mas mais intensos; Incidência de nefrotoxicidade e neurotoxicidade mais alta e de hirsutismo mais baixa; Distúrbios gastrointestinais e metabólicos (hiperglicemia); Trombocitopenia e hiperlipidémia.

CORTICOSTERÓIDES

Efeitos sobre a resposta imunológica e inflamação; Diminuem transcrição de muitas citoquinas.

AZATIOPRINA

Interfere com a síntese de purinas; Citotóxica; Controlo de doenças auto-imunes (artrite reumatóide), prevenção da rejeição de tecidos; Metabolizada a mercaptopurina, que inibe a síntese de DNA; Inibe proliferação clonal durante fase de indução da resposta imunológica por acção

citotóxica; Principal efeito adverso: depressão da medula óssea;

Outros: náuseas, vómitos, erupções cutâneas e hepatotoxicidadede grau leve.

MICOFENALATO MOFETIL Deriva

do semi-sintético de um antifúngico; Convertido no organismo a ácido micofenólico – restringe

proliferação de linfócitos B e T e reduz produção de linfócitos T citotóxicos, por inibição de síntese de DNA;

Acção relativamente selectiva; Redução da rejeição de transplantes; Via oral; Hidróxidos de magnésio e alumínio reduzem absorção e

colestiramina reduz concentrações plasmáticas; Efeitos adversos principalmente a nível gastrointestinal.

LEFLUNOMIDA

Efeito inibitório relativamente específico sobre linfócitos T activados;

Bem absorvida por via oral; T1/2 longo, assim como o do seu metabolito;

Efeitos adversos

Diarreia; Alopécia; Elevação das enzimas hepáticas; Risco de insuficiência hepática; Prolongado T1/2 – aumenta risco de toxicidade por

umulação.

USO CLÍNICO

Suprimir a rejeição de orgãos e tecidos transplantados (rins, medula óssea, fígado, etc.);

Suprimir a doença enxerto-vs-hospedeiro em transplantes de medula óssea;

Tratamento de patologias com componente auto-imune (púrpura trombocitopénica idiopática, anemia hemolítica, glomerulonefrite, miastenia gravis, lúpus eritematoso sistémico, artrite reumatóide, psoríase e colite ulcerativa);

Terapia de doenças auto-imunes: corticosteróides e citotóxicos;

Transplantes de orgãos ou medula óssea: ciclosporina + corticosteróide/citotóxico/imunoglobulina antilinfocítica.

FÁRMACOS ANTICITOQUINAS

Aspectos específicos do processo patológico na artrite reumatóide; São substâncias biofarmacêuticas; Infliximab e adalimumab – anticorpos monoclonais quiméricos murino/humano contra

TNF-α; Etanercepte – receptor de TNF fundido com dominio Fc de uma IgG humana; Anaquinra – antagonista de IL-1; Infliximab, adalimumab e etanercepto ligam-se ao TNF e inibem os seus efeitos; Etanercepte e anaquinra funcionam como antagonistas; Outros: basiliximab e daclizumab (anticorpos monoclonais contra a cadeia α do receptor

IL-2).

Farmacocinética Etanercepte – via subcutânea; Infliximab é usado conjuntamente com o metotrexato – IV; Adalimumab – via subcutânea; Anaquinra – via subcutânea;

Efeitos adversos Etanercepte: efeitos mínimos que consistem em reacções locais, discrasias sanguíneas e

distúrbios desmielinizantes no SNC (raros); Anaquinra: bem tolerado; Infliximabe e adalimumabe: associados à recorrência de tuberculose e o seu uso

prolongado pode levar ao desenvolvimento de auto-

anticorpos.