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Cap. 29

INIBIDORES DA SECREO `CIDA E DROGAS ANTILCERA PPTICA

O trato gastrintestinal, um dos maiores sis-temas endcrinos no organismo, tem como fun-es principais armazenar, digerir e absorver osnutrientes e eliminar os detritos. Os principaisgrupos de drogas que atuam neste sistema soaqueles utilizados no tratamento da lcera pp-tica, nos distrbios da motilidade intestinal e noesvaziamento gstrico, no controle da emese ena secreo biliar.

SECREO G`STRICA

O estmago secreta cerca de 2,5 L/dia de sucogstrico. O pepsinognio secretado pelas clu-las principais ou ppticas e o cido clordrico e ofator intrnseco so secretados pelas clulas pari-etais ou oxnticas. O muco secretado por clu-las especializadas entremeadas com as clulassuperficiais da mucosa gstrica. ons de bicarbo-nato so tambm secretados e so retidos nomuco, formando uma camada de gel protetorada mucosa gstrica das aes do suco gstrico.As prostaglandinas E2 e I2 liberadas localmenteestimulam a secreo de muco e bicarbonato.

A secreo das clulas parietais consiste de umasoluo isotnica de HCl (150 mmol/L) com umpH menor que um e uma concentrao de onsde hidrognio maior que a do plasma (106 ve-zes). Nas clulas parietais, o Cl- transportadoativamente atravs dos canalculos para o lmen

Inibidores da Secreo `cidae Drogas Antilcera Pptica

do estmago. O K+ acompanha o Cl- e entotrocado pelo H+ intracelular por uma ATPasedependente de H+ e K+. Em uma reao catalisa-da pela anidrase carbnica, o H2CO3 formado apartir do CO2 e H2O se dissocia liberando H+ eHCO3-. O HCO3- ento trocado pelo Cl- namembrana basal.

REGULAO DA SECREO G`STRICA

As secrees gstricas excrina (cido e pep-sinognio) e endcrina (gastrina, histamina esomatostatina) so reguladas por mecanismosnervosos, hormonais e parcrinos, moduladospor fatores centrais, perifricos e intracelulares.A modulao central da secreo cida exerci-da pelo tronco cerebral atravs de arcos reflexosvagais originados no ncleo do trato solitrio eno ncleo motor dorsal do vago (complexo dor-sal vagal). As fibras vagais emergentes do com-plexo dorsal vagal, por sua vez, formam sinapsescom os neurnios entricos que influenciam asecreo cida direta e indiretamente atravs deoutros neurnios e clulas endcrinas. Estmu-los psquicos (viso e cheiro do alimento) e apresena do alimento na boca ou no estmagoativam essas vias e estimulam a secreo cidagstrica mediada pelas aes diretas da ACh nasclulas parietais e indiretas nas clulas parcri-nas. A acetilcolina exerce suas aes diretamente

Caden Souccar

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VOL. 1 BASES MOLECULARES DA BIOLOGIA, DA GENTICA E DA FARMACOLOGIA

nas clulas parietais por interao com recepto-res muscarnicos do subtipo M3 e, indiretamen-te, nas clulas enterocromafins-smile (ECS) porativao dos receptores M1.

As vias centrais podem ser ativadas tambmpor peptdeos circulantes liberados aps umarefeio como o polipeptdeo pancretico e opeptdeo YY que atingem o sistema nervoso cen-tral atravs de capilares fenestrados na rea pos-trema.

A somatostatina (SST) um peptdeo deampla distribuio no sistema nervoso centralde mamferos. A ativao dos receptores de SSTdo subtipo 3 (sst3) no tronco cerebral estimula asecreo cida, enquanto a ativao dos recep-tores sst2 inibe a secreo basal cida,

Perifericamente, a secreo cida gstrica regulada pela gastrina, pela histamina e pela so-matostatina.

A gastrina um peptdeo sintetizado pelasclulas G presentes na mucosa do antro do es-tmago e do duodeno. Sua secreo estimula-da pela presena do alimento no estmago, poraminocidos e pequenos peptdeos, por leite epor solues de clcio. Estimula a secreo ci-da por interao com os receptores de gastrina/colecistoquinina do subtipo B (CCKB). Os re-ceptores CCKB so encontrados no fundo e noantro do estmago, em clulas parietais, clulasprincipais, clulas liberadoras de somatostatinae em clulas ECS.

A gastrina sintetizada como uma molculaprecursora grande, a preprogastrina, que de-gradada em vrios peptdeos menores biologi-camente ativos, sendo a gastrina 17 o principalpeptdeo envolvido na regulao da secreocida. Estimula a secreo cida gstrica direta-mente atravs da ativao de receptores CCKBpresentes nas clulas parietais e indiretamentepor ativao desses receptores nas clulas ECSestimulando a secreo de histamina. A intera-o da gastrina com os receptores CCKB medi-ada pela protena G sensvel toxina pertussis,estimulando a sntese de histamina e aumentan-do a afinidade da L-histidina descarboxilase pelaL-histidina.

Nos mamferos, a histamina encontrada nasclulas ECS e nos mastcitos. As clulas ECS soencontradas na mucosa oxntica, enquanto osmastcitos so encontrados na mucosa oxntica e

pilrica. As clulas ECS contm, alm da hista-mina, a calbindina, um peptdeo possivelmenteenvolvido na homeostase do clcio, o fator bsicode crescimento de fibroblastos, de funo desco-nhecida, e a pancreatina, um peptdeo que inibeas secrees pancretica e cida.

A sntese e a liberao de histamina so esti-mulados pela gastrina. A liberao mediada poralteraes do clcio intracelular, enquanto a sn-tese mediada principalmente por ativao daprotena quinase C (PKC).

A somatostatina encontrada nas clulas Dno fundo e no antro do estmago e o principalpeptdeo inibidor da secreo cida gstrica,exercendo suas aes nas clulas G do antro,nas clulas ECS do fundo e nas clulas parie-tais. Nas clulas ECS, a interao da somatos-tatina com os receptores sst2 mediada pelaprotena G sensvel toxina pertussis, acarre-tando a inibio da liberao de histamina.

A secreo de histamina inibida tambmpelo agonista b -adrenrgico isoproterenol, e suaao parece mediada pelo aumento concomitanteda secreo de somatostatina.

MECANISMOS INTRACELULARES

Na clula parietal, a histamina interage comos receptores H2 acoplados protena Gs, esti-mulando a produo de AMP cclico que se di-funde no citoplasma e ativa a protena quinasedependente de AMP cclico, a protena quinaseA (PKA). A PKA fosforila protenas intracelula-res, promove alteraes conformacionais de suaestrutura levando ativao da bomba de pr-ton, H+,K+ -ATPase e secreo de cido (Figura29.1). A inibio da atividade da PKA inibe asecreo cida estimulada por histamina. O graude fosforilao controlado pelas atividades rela-tivas da protena quinase e da protena fosfatase.

A secreo cida estimulada por gastrina eacetilcolina (ACh) mediada pela ativao dafosfolipase C que catalisa a hidrlise de fosfol-pides da membrana, liberando o trifosfato deinositol (IP3) e o diacilglicerol (DAG). O IP3libera o clcio do retculo endoplasmtico quepor sua vez se liga calmodulina, desencade-ando alteraes conformacionais da protena,favorecendo sua ligao e ativao da protenaquinase dependente de clcio e calmodulina.Esta quinase, por sua vez, fosforila as prote-

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Cap. 29


CCK B H2

PGE 2

M3 EP 3

sst2R

ACh Hist

ACh

AC GiGs

AMPc ATP

G

CCKB

sst 2R

clula parcrinaM1

G

Ca2+

K+ Cl-

H+

K +

H+,K+-ATPase

Ca2++

clula parietal

Protenas quinases

+_

Proglumida Atropina

Gastrina (G)

Vago

PirenzepinaAntagonistas H 2

CimetidinaRanitidinaFamotidina

Misoprostol

Omeprazol

Octreotide

PLC

Gq Gq

++

IP 3 PIP 2

Ca2+

+

+

DAG +

CCK B H2M3 EP 3

sst2R

AC GiGs

AMPc ATP

G

CCKB

sst 2R

clula parcrinaM1

G

Ca2+

K+ Cl-

H+

K +

H+,K+-ATPase

Ca2++

clula parietal

Protenas quinases

+_

Proglumida

(G)

Antagonistas H 2

CimetidinaRanitidinaFamotidina

Misoprostol

Omeprazol

Octreotide

PLCPLC

Gq GqGqGq GqGq

++

IP 3 PIP 2

Ca2+

+

+

DAG +

nas associadas ativao da bomba de prtonsestimulando a secreo cida. O IP3 e o DAGresultantes da hidrlise de fosfolpides agem si-nergicamente aumentando a atividade da PKC.

A bomba de prton da clula parietal umaH+,K+ -ATPase que catalisa a troca do K+ lumi-nal pelo H+ citoplasmtico. Na clula parietalinativa, a H+,K+ -ATPase localiza-se em vescu-las tubulares subapicais separadas dos canalcu-los e que uma vez ativadas, elas se movem e sefundem com os canalculos secretores apicais.

As vias de transduo da sinalizao quemedeiam a secreo de pepsinognio nas clu-las principais isoladas incluem o AMP cclico, oclcio e o GMPc. O antiinflamatrio no este-roidal indometacina aumenta a concentrao dopepsinognio dependente da concentrao deAMP cclico e de clcio que acompanham a di-minuio de prostaglandina E2 e o aumento de

Fig. 29.1 Mecanismos reguladores da secreo cida gstrica.

leucotrienos. As aes estimulantes dos leucotri-enos, por sua vez, so parcialmente mediadaspor ativao da sintase do xido ntrico e libera-o de NO.

INIBIDORES DA SECREO`CIDA G`STRICA

A reduo da secreo do cido gstrico indicada nos casos de lcera pptica (duodenale gstrica), na esofagite de refluxo e na sndro-me de Zollinger-Ellison, condio rara causadapor tumor das clulas pancreticas secretoras degastrina. Os mecanismos responsveis pelo de-senvolvimento das lceras gstricas no so co-nhecidos. Acredita-se que sejam conseqnciade um desequilbrio entre os mecanismos lesi-vos (secreo de cido e pepsina) e protetores(secreo de muco e bicarbonato) da mucosa

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gstrica. Um fator que contribui para o dese-quilbrio desses fatores a presena de Helico-bacter pylori, bacilo Gram-negativo encontradono fundo da camada de muco cujo pH 7 timopara sua proliferao. A bactria invade as clu-las epiteliais superficiais, promovendo a libera-o de toxinas e amnia por intensa atividadeuresica, produzindo leses teciduais. A infec-o por H. pylori est associada ao aumento daliberao de gastrina relacionado presena decitocinas originadas pelo infiltrado inflamatrio.A erradicao do H. pylori reduz a secreo deHCl, permitindo a cicatrizao das lceras.

A secreo cida gstrica pode ser inibida porantagonistas dos receptores H2 , por bloqueio dosreceptores colinoceptivos M1 ou M3, por inibioda atividade da adenil ciclase induzida pela hista-mina ou por inibio da atividade da H+,K+ -ATPa-se (Fig. 29.1).

Os antagonistas dos receptores H2, como ci-metidina, famotidina, ranitidina e nizatidina di-minuem a secreo de cido e pepsina porantagonismo competitivo com os receptores his-taminrgicos. So compostos seletivos sem efeitosignificativo nos receptores H1. Inibem a secre-o cida induzida por histamina, por drogas co-linomimticas, pelo alimento e por estimulaodo reflexo vagal, permitindo a cicatrizao daslceras.

A incidncia de efeitos indesejveis atribu-dos cimetidina e ranitidina baixa. Os efei-tos mais comuns relacionados cimetidina soalterao da lactao, cefalia, nuseas e tontu-ras, mialgia, rachaduras de pele e prurido. Per-da da libido, impotncia e ginecomastia soeventualmente relatados em pacientes sob trata-mento prolongado, efeitos esses associados aoestmulo da secreo de prolactina e interaocom os receptores de andrgeno. A cimetidinainibe tambm a citocromo P-450 e pode retar-dar o metabolismo de drogas anticoagulantesorais, fenitona, carbamazepina, quinidina, ni-fedipina, teofilina e antidepressivos tricclicos.Pode produzir confuso mental em pacientesidosos. A cimetidina e a ranitidina podem tam-bm reduzir a secreo tubular renal de drogasbsicas.

A secreo do cido gstrico pode ser ini-bida tambm pela proglumida, um antagonistaseletivo dos receptores de gastrina e de seu pep-tdeo homlogo, a colecistoquinina.

Os inibidores da bomba de prton, como oomeprazol, bloqueiam irreversivelmente o trans-porte de ons H+ pela H+,K+ -ATPase para o l-men do estmago. O omeprazol uma base fracacom pKa 3,97 e inativo em pH neutro. Acu-mula-se em meio cido e ativado em pH me-nor que 3. Os bloqueadores da bomba de prtonso os mais eficientes bloqueadores da secreocida, sendo eficazes no tratamento da lcerapptica e na esofagite de refluxo.

Os antagonistas muscarnicos, como atro-pina e anlogos, so tambm efetivos em re-duzir a secreo cida gstrica e promover acicatrizao de lceras gstricas. Entretanto,os efeitos indesejveis decorrentes do bloqueiodos receptores muscarnicos e envolvidos namotilidade gastrintestinal, na regulao dos ba-timentos cardacos, na secreo salivar, na aco-modao ocular e na mico restringiram suaaplicao teraputica. O principal antimusca-rnico utilizado clinicamente a pirenzepina,um antagonista dos receptores M1. A pirenze-pina reduz a secreo cida basal e estimuladaem doses que apresentam efeitos mnimos nocorao, no olho, e na bexiga, que envolvemos receptores M2 e M3. Produz efeitos indese-jveis em 20% dos pacientes como boca secae distrbios da acomodao visual.

A terapia-padro tripla das leses gstricasassociadas ao H. pylori consiste na associaode bismuto, metronidazol e amoxilina (duas se-manas). eficaz em 70-80% dos pacientes, pro-duzindo como principais efeitos indesejveisnuseas e diarria. A associao do omeprazol,claritromicina e metronidazol elimina o H. pylo-ri em 95 a 100% dos casos em uma semana,com menos efeitos indesejveis.

O anlogo sinttico da somatostatina, octre-otide, inibe a secreo de vrios hormnios pep-tdeos circulantes e as secrees gstrica epancretica. Seu uso, porm, restrito pela ne-cessidade de sua administrao parenteral.

NEUTRALIZADORES DA SECREO`CIDA G`STRICA

Os anticidos so bases fracas que neutrali-zam o cido gstrico, aumentando o pH gstricoe inibindo a atividade pptica. Como conseqn-cia, o esvaziamento gstrico acelerado e a dura-o do efeito reduzida, acarretando aumento

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Cap. 29


da liberao de gastrina e estmulo da secreocida, gerando assim um rebote do cido. Quan-do utilizados por tempo prolongado, os antici-dos podem produzir cicatrizao das lcerasduodenais, mas so menos eficazes nas lcerasgstricas. Alguns anticidos apresentam tambmaes protetoras da mucosa gstrica como est-mulo da secreo de bicarbonato, aumento da sn-tese de prostaglandinas ou reduo da colonizaopor H. pylori.

Os anticidos sistmicos caracterizam-se porser substncias solveis e absorvidas pela cor-rente sangnea, e quando em altas doses, po-dem aumentar o pH do sangue e alcalinizar aurina. So exemplos o bicarbonato de sdio e obicarbonato de potssio que neutralizam rapida-mente o cido gstrico aumentando o pH a 5-7,mas com efeito de curta durao. Liberam CO2no estmago produzindo eructao do gs. Oaumento de CO2 estimula a secreo de gastrinapodendo aumentar a secreo cida e produzin-do o rebote. A ingesto de altas doses do bicar-bonato ou consumo freqente pode causaralcalose sistmica.

Os anticidos no-sistmicos contm um c-tion (em geral clcio, magnsio e alumnio), sopouco absorvidos no intestino delgado, no alte-ram o pH do sangue e no alcalinizam a urina.

A maioria dos sais de clcio tem ao rpi-da e capacidade neutralizadora, aumentando opH a 4-5. O clcio, porm, age diretamente noacoplamento estmulo-secreo, aumentando aliberao de gastrina e a secreo de cido, re-sultando no fenmeno de rebote. Por esta ra-zo os sais de clcio no so indicados notratamento da lcera pptica.

O hidrxido de magnsio (leite de magnsia)tem ao rpida e pode aumentar o pH a 8-9. Otrissilicato de magnsio e o xido de alumnio exer-cem ao neutralizadora lenta e prolongada.

CITOPROTETORES DA MUCOSA G`STRICA

Quelato de bismuto (subcitrato coloidal de bis-muto) indicado para a erradicao do H. pyloriem associao com metronidazol e tetraciclina.Apresenta alta afinidade por glicoprotenas damucosa gstrica, especialmente pelas leses ul-cerativas, formando uma camada protetora docomplexo polmero-glicoprotena, propiciando acicatrizao. Adsorve a pepsina secretada, facilita

a sntese local de prostaglandinas e estimula a se-creo de bicarbonato.

Sucralfato um complexo de hidrxidode alumnio e sacarose sulfatada. Polimeriza-seem pH menor que 4, formando um gel que ade-re fortemente mucosa lesada e normal. Podecomplexar-se com o muco, restringindo sua de-gradao pela pepsina. Estimula a secreo demuco, bicarbonato e a liberao de prostaglan-dinas. Reduz a absoro de drogas como os an-tibiticos de fluoroquinolona, tetraciclina,teofilina, digoxina e amitriptilina. Os principaisefeitos indesejados descritos so secura da boca,nuseas, vmito, dores de cabea e rachaduras.

Misoprostol anlogo sinttico da pros-taglandina E. Inibe a secreo cida basal e aestimulada pela presena do alimento, por his-tamina, pentagastrina e cafena por ao diretana clula parietal. Interage com receptores deprostaglandinas acoplados a protena G (Gi) queinibe a subunidade cataltica da adenil ciclase,reduzindo a produo do AMP cclico. Os prin-cipais efeitos indesejveis so diarria e contra-es uterinas.

DROGAS PROCINTICAS

So drogas que aumentam as contraesgstricas e aumentam o tnus do esfncter eso-fagiano estimulando o esvaziamento gstrico.Esses efeitos decorrem do aumento da liberaode ACh do plexo mioentrico. O esvaziamentogstrico pode ser estimulado por colinomimti-cos muscarnicos, como o betanecol, ou por dro-gas anticolinestersicas, como a neostigmina. Ametoclopramida e a domperidona bloqueiam osreceptores dopaminrgicos D2 pr-sinpticos deneurnios colinrgicos facilitando a liberao deACh e aumentando o esvaziamento gstrico.

A ao procintica da cisaprida explicadapor ativao dos receptores excitatrios pr-si-npticos 5-HT4 de neurnios colinrgicos e au-mento da liberao de ACh.

A ao da eritromicina exercida por ativa-o dos receptores excitatrios neuronais e re-ceptores de motilina na musculatura lisa.

As drogas que apresentam menos efeitos in-desejveis so as que envolvem ativao de re-ceptores 5-HT4 ou receptores de motilina. As

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drogas que envolvem ativao colinrgica apre-sentam efeitos indesejveis decorrentes das aescolinrgicas generalizadas nas secrees salivar,gstrica, pancretica e intestinal. A metoclopra-mida pode induzir distonia ou sintomas parkin-sonianos e sedao. Alm disto, o antagonista dedopamina pode aumentar a liberao de prolacti-na e induzir ginecomastia e galactorria. A cisa-prida no produz efeitos extrapiramidais.

BIBLIOGRAFIA

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