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RESUMO DE FARMACOLOGIA Farmacodinâmica - Definição de Farmacocinética:

- Relação entre administração, absorção, distribuição, biotransformação e eliminação de um fármaco

- Em poucas palavras, é o que o corpo faz com a droga - Droga:

- Conceito: - Toda e qualquer substância capaz de se ligar a um receptor específico e causar

alterações fisiológicas no organismo ( resposta biológica ) - Especificidade:

- A especificidade é recíproca: classes individuais de drogas ligam-se apenas a determinados alvos, e alvos individuais reconhecem apenas determinadas classes de drogas

- Nenhum droga é totalmente específica em sua ação, e altas concentrações de determinada droga pode gerar efeitos colaterais ( efeitos em locais não desejados )

- Alvos de ação das drogas: - Canais iônicos - Receptores - Proteínas quinases - Reguladores da transcrição gênica

- Agonista: - São substâncias capazes de se ligar a um receptor específico e provocar uma resposta

biológica ( excitatória ou inibitória ) - A potência de um agonista depende da afinidade da droga pelo receptor e da eficácia (

capacidade de, uma vez ligado, provocar resposta biológica ) - Apresentam seletividade pelo estado ativado do receptor - Os agonistas podem ser:

- Totais: - Substâncias capazes de produzir uma resposta biológica máxima - Possuem ótima eficácia

- Parciais: - Substâncias que só são capazes de produzir uma resposta biológica sub-

máxima, mesmo ocupando 100% dos receptores disponíveis - Possuem eficácia intermediária

- Antagonista: - São substâncias capazes de se ligar a um receptor - Tipos de antagonistas:

- Competitivos: - Competem com outras drogas por um determinado receptor

- Não competitivos: - Possuem afinidade individual por uma determinado receptor

- Reversíveis: - Após ser cessada a administração e o efeito da droga, este se desloca do

receptor, deixando-o livre para que outra droga se ligue - Irreversíveis:

- Mesmo na presença de um agonista para competir pelo sítio de ligação do receptor, o antagonista não se desliga do receptor

- EC50: - É a concentração da droga necessária para que se atinja 50% da resposta biológica

máxima

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- KD ( constante de dissociação ):

- É o valor que demonstra a afinidade da droga por um receptor, em relação à concentração da droga no organismo

- Afinidade droga-receptor: - Quanto maior for o EC50 de uma droga, menor será a afinidade dela pelo receptor - Uma droga que apresente EC50 alto, não é aconselhável durante a prescrição da

medicação - Ação das drogas :

- Receptores: - As drogas que se ligam aos receptores podem ativá-los ou inativá-los, ou seja, abri-

los ou fecha-los, respectivamente - Estas drogas podem ser:

- Agonistas: - Os agonistas se ligam ao receptor, gerando uma resposta biológica - Pode agir no receptor de duas maneiras:

- Ação direta: - Abertura/fechamento de canais iônicos

- Mecanismo de transdução: - Ativação/inibição enzimática - Modulação dos canais iônicos - Transcrição do DNA

- Antagonistas: - Não possuem efeito farmacológico, podendo também bloquear a

ligação do agonista e reduzir seu ou bloquear sua ação - O mecanismo de transdução dos receptores são vários, sendo que um de destaque

considerável é o acoplamento do receptor à proteína-G - Canais iônicos:

- Poros na membrana por onde passam íons positivos ou negativos - As drogas que agem nos canais iônicos podem ser de dois tipos:

- Moduladores: - Drogas que atuam aumentando ou diminuindo a abertura do canal

iônico - Bloqueadores:

- Drogas que bloqueiam a permeabilidade do canal - Enzimas:

- As drogas que atuam em enzimas são de três tipos básicos: - Inibidor:

- Agem inibindo a ação da enzima específica de uma reção, agindo, por exemplo, por alosterismo

- Substrato falso: - A droga se liga à enzima, porém o metabólito formado não consegue

desempenhar sua função - Pró-droga:

- A droga inativa sofre a reação enzimática, tornando-se então ativa - Transportadores:

- Transportam substâncias através das membranas celulares - As drogas que atuam nos transportadores são:

- Transporte normal: - A droga, ao se ligar ao transportador, é internalizada

- Inibidor: - A droga se liga ao transportador, bloqueando o sítio de ligação do

ligante e/ou bloqueando o transportador por se ligar a um sítio que não o sítio de ligação do ligante

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- Substrato falso: - Não há internalização da droga, sendo que este composto se acumula

no LEC - Classificação dos receptores:

- Esta classificação é baseada em: - Critérios farmacológicos:

- Qual o efeito das drogas ao se ligarem ao receptor - Afinidade dos receptores por tipos específicos de drogas - A análise da especificidade da ligação - As vias bioquímicas que são ativadas em respostas à ligação da droga ao

receptor - Famílias de receptores :

- Receptores ligados a canais ( ionotrópicos ): - A ligação da droga ao receptor promove abertura de canais iônicos - Dependendo do tipo de canal aberto, ocorre hiperpolarização ou

despolarização da célula - Os efeitos celular são específicos para cada droga - Estes receptores tem ação em milissegundos

- Receptores acoplados a proteína G ( metabotrópicos ) : - A ligação da droga ao receptor promove ativação da proteína G - O desprendimento do complexo alfa-GTP tem duas ações distintas:

- Alteração da excitabilidade da célula, agindo sobre canais iônicos - Duas vias principais são controladas por estes receptores:

- Ativação da adenilato ciclase, com aumento de AMPc - Este AMPc ativa proteínas quinases que estimulam:

- Aumento de lipólise - Redução da síntese de glicogênio - Aumento da glicogenólise

- Ativação de fosfolipase C/Trifosfato de inositol/Diacilglicerol: - Promove formação de dois mensageiros, o IP3 e o DAG, que

possuem as seguintes ações: - IP3:

- Aumento do cálcio citossólico, com efeitos biológicos diversos

- DAG: - Ativação de quinases, com fosforilação de grande

número e variedade de enzimas - Este tipo de receptor tem sua ação em segundos

- Receptores ligados a proteínas quinases: - Estes receptores possuem um domínio extracelular para ligação do ligante, e

um domínio intracelular que se liga a proteínas quinases quando o receptor está ocupado

- Em geral, a transdução envolve fosforilação de resíduos de tirosina, que servem então como acptores de várias proteínas plasmáticas e permitindo o controle de várias funções celulares

- Existem duas vias de ativação mais importantes, que são: - Via RAS/RAF/MAP quinase, quem é importante na divisão,

crescimento e diferenciação celulares - Via JAK/STAT que é ativada por várias citocinas, controlando a

síntese e a liberação de vários mediadores da inflamação - Estes recptores tem sua ação em minutos

- Receptores Nucleares: - São receptores ligados à transcrição de genes, ou seja, regulam a síntese

protéica

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- Os ligantes incluem hormônios, vitamina D e ácido retinóico - Para que tenha efeito, o ligante deve ser internalizado - A ação envolve tanto ativação quanto a inibição de genes, sendo este fator

dependente das características de cada ligante - Estes receptores tem sua ação em horas

- Drogas que atuam nos receptores ligados a canais iônicos: - Anestésicos locais, anticonvulsivantes e antiarrítimicos:

- Ambos agem promovendo bloqueio dos canais de sódio - Vasodilatadores:

- Agem promovendo bloqueio dos canais de cálcio - Hipoglicemiantes:

- Agem promovendo bloqueio dos canais de potássio - Mecanismo de transdução dos receptores acoplados a Proteína-G :

- A proteína G é composta por três subunidades ( Alfa, Beta e Gama ), sendo que há uma molécula de GDP ligada ao complexo

- Com a ocupação do receptor, a atividade fosforilativa da proteína é ativada, fosforilando então esta molécula de GDP a GTP

- O complexo alfa-GTP se desprende então das outras subunidades, desempenhando várias funções no organismo, sendo a principal delas a ativação de segundos mensageiros

- Estes segundos mensageiros ativam proteínas quinases específicas - Dependendo de qual segundo mensageiro é ativado, têm-se um tipo de proteína

quinase ativada e, consequentemente, efeitos biológicos diversos - Ralação agonista x antagonista:

- O antagonista pode agir de várias maneiras sobre a ação do agonista, sendo as princiapais delas:

- Competição por um sítio de ligação, com redução da ação do agonista - Ocupação irreversível do sítio de ligação, bloqueando a ação do agonista

- Em geral, quanto maior for a concentração de um antagonista, menor será o efeito do agonista

- A interação entre drogas: - Quando administradas concomitantemente, as drogas podem interagir umas com as

outras - Estas interações podem potencializar ou reduzir a eficácia das drogas:

- Eficácia do antagonista: - A eficácia de um antagonista é zero, tendo em vista que ele não produz resposta

biológica Farmacocinética I - Um fármaco, quando administrado no organismo, passa pelas seguintes etapas:

- Aborção Biodisponibilidade Distribuição Metabolização Excreção - Bio-disponibilidade oral:

- Quando se administra um fármaco pela boca, este fármaco passa pelo TGI, sendo então absorvida em cerca de 1-3 horas

- Este fármaco, porém, sofre ação de vários fatores que podem alterar a taxa de absorção, sendo eles:

- Motilidade gastrintestinal - Fluxo sangûíneo esplâncnico - Tamanho da partícula e formulação - Fatores físico-químicos

- Estes fatores podem reduzir a taxa de absorção - Ao ser absorvida, a droga passa pelo fígado, onde sofre efeito de primeira

passagem, podendo ter seu efeito potencializado ou não

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- Após passar pelo fígado, a concentração da droga que atinge a circulação sistêmica determina qual é o grau de biodisponibilidade da droga

- Esta biodisponibilidade pode ser total ou parcial - Total:

- Toda a droga que foi administrada atinge a circulação sistêmica - Parcial:

- Apenas uma parte da droga administrada atinge a circulação sistêmica

- Transporte plasmático: - Após atingir a circulação sistêmica, a droga é conduzida até seu local de ação

geralmente ligada a proteínas plasmáticas denominadas carreadores - Os principais carreadores plasmáticos são:

- Albumina: - Principal carreador plasmático - Se liga principalmente a drogas ácidas

- Alfa-glicoproteína: - Transporte principalmente drogas básicas

- Beta-globulina: - Liga-se a drogas básicas, tendo sua ação em processos agudos

de inflamação - Porém, para que a droga alcance o receptor e possa exercer sua função, ela

deve estar livre, ou seja, desligada do carreador - Quando está livre no plasma ou no local de ação, a droga encontra-se no

estado ionizado - Para atravessar a membrana plasmática, a droga deve estar no estado não-

ionizado - Posologia:

- Ciência que estuda a dosagem de um fármaco - Para se determinar a posologia de um fármaco, deve-se levar em consideração

os seguintes aspectos fármacocinéticos: -

- Via de administração: - Oral, sublingual, intravenosa, retal, intramuscular, intratecal, etc.

- Quantidade administrada: - Quantos miligramas devem ser administrados, levando-se em

conta o grau de biodisponibilidade do fármaco - Tempo de administração:

- De quanto em quanto tempo a droga deverá ser administrada, sendo que a nova administração deve acontecer afim de evitar que o efeito da droga caia acentuadamente

- Mecanismo de ação: - Qual será o mecanismo desta droga ao se ligar ao receptor na

célula alvo - Excreção:

- As principais vias pelas quais os fármacos e seus metabólitos são excretados do corpo são:

- Sistema renal: - Responsável pela excreção da maioria dos fármacos, por meio de

filtração glomerular - Para ser excretada pela urina, a droga deve encontrar-se no

estado polarizado, caso contrário será reabsorvida nos túbulos renais

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- A função renal é medida por meio do clearence ( depuração ), ou seja, qual a taxa de eliminação do fármaco pelos glomérulos renais por unidade de tempo

- Sistema hepatobiliar: - Responsável pela excreção de alguns fármacos, como é o caso da

rifampicina - Em indivíduos com insuficiência renal, fármacos com excreção

potencialmente renais passam a ser excretados via bile pelas fezes

- Pulmões: - Ocorre somente com agentes altamente voláteis ou gasosos,

como por exemplos os anestésicos gerais administrados por via inalatória

- As drogas podem também serem excretadas pelo leite e suor, sendo que a excreção via leite materno é importante, devido aos efeitos do fármaco e metabólitos sobre o lactente

- Volume de distribuição: - Volume líquido corporal total para distribuir todo o fármaco de maneira

homogênea por todo o organismo - Meia vida:

- Corresponde ao tempo necessário para que a concentração de um fármaco no organismo caia 50% da concentração inicial

- PKa: - É o pH no qual o fármaco encontra-se 50% no estado ionizado e 50% no estado

não ionizado - Fármacos com pKa ácido, ionizam-se mais em pH básico - Fármacos com pKa básico, ionizam-se mais em pH ácido - Exemplos:

- Para que a aspirina ( ácido fraco ) seje eliminada pela urina, a urina deve encontrar-se mais básica, porque deste forma o fármaco se ionizará e não será reabsorvido ( apenas substâncias não-ionizadas atravessam as membranas celulares )

- Para que a petidina ( base fraca ) seja eliminada pela urina, a urina deve encontrar-se mais ácida, pelo mesmo raciocínio desenvolvido acima

- Concentração eficaz ( efeito biológico desejado ): - É a concentração na qual a droga proporciona o efeito biológico desejado - Se a concentração da droga for superior á concentração eficaz, ela poderá

apresentar efeitos tóxicos ao organismo Vias de administração - Oral:

- Vantagem: - Mais barata - Produzida em larga escala - Aministração fica a cargo do próprio paciente

- Desvantagem: - Pode ser inativada ou ter sua eficácia reduzida - Sofre efeito de primeira passagem - Absorção é dependente do fluxo sangüíneo - Não pode ser utilizada em casos de diarreia, vômitos, etc. - Pode haver interação com alimentos

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- Pode irritar ou inflamar o TGI - Não pode ser administrada no caso de pacientes inconcientes

- Sublingual: - Vantagem:

- Não sofre efeito de primeira passagem, pois as veias drenam diretamente para a veia cava superior

- Absorção rápida - A droga é absorvida mais estável

- Desvantagem: - A necessidade de prender o fármaco ( comprimido ) na boca - Deve-se administrar pequenas doses por causa dos capilares

- Subcutâneas: - Vantagem:

- Via de absorção lenta e complexa - Desvantagem:

- Pode ser dolorosa - Pode causar fibrose ( uso prolongado ) - A dose de administração deve ser pequena

- Intramuscular: - Vantagem:

- Pode se administrar um volume maior de fármaco - A droga é armazenada e absorvida mais lentamente

- Desvantagem: - Dolorosa - Absorção é dependente do fluxo sangüíneo na região de aplicação

- Retal: - Vantagem:

- Livre do efeito de primeira passagem - Desvantagem:

- Irritação da parede do canal - Aceitação do paciente

- Intravenosa: - Vantagem:

- Rápida - Pode-se aplicar uma dose contínua - Droga vai direto para o átrio direito, não sofrendo o efeito de primeira

passagem - Desvantagem:

- As veias podem ser de difícil acesso em alguns pacientes - A chance de toxicidade é maior - Droga mais cara, de uso quase que exclusivo em instituições de saúde

- Inalatória: - Vantagem:

- Ação direta em vias aéreas - Rápida absorção

- Desvantagem: - Tópica:

- Vantagem: - Fácil aplicação - Produzida em larga escala

- Desvantagem:

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- Depende de fatores corporais, tais como suor, roupas, coceira, etc., o que pode retirar o fármaco e impedir sua absorção

- Intratecal: - Na dura máter

Farmacocinétia II - Distribuição das drogas:

- O transporte de moléculas através das membranas celulares é diretamente proporcional a lipossolubilidade, ou seja, substâncias apolares atravessam facilmente as membranas

- Substâncias polares, para atravessarem as membranas, devem sofrer uma biotransformação ou se ligar a transportadores transmembrana

- Distribuição entre os compartimentos do corpo: - As drogas, em geral, podem se apresentar ligadas a proteínas

plasmáticas, ou confinadas em compartimentos como células, tecidos e líquidos corporais

- Drogas insolúveis em lipídeos estão praticamente confinadas ao plasma sangüíneo e ao líquido intersticial

- Drogas solúveis em lipídeos atravessam todos os compartimentos do corpo, podendo se armazenar no tecido adiposo

- As drogas que se acumulam fora do plasma sangüíneo, por exemplo no tecido adiposo, a concentração da droga pode ultrapassar o volume corporal total

- Quanto maior for o coeficiente gordura-água, mais a droga tende a ser apolar e se distribuir por todos os compartimentos do corpo ( capaz de atravessar membranas celulares ), podendo se armazenar em tecidos apolares ( adiposo )

- O pKa das drogas também influencia em sua distribuição, tendo em vista que apenas drogas não-ionizadas atravessam as membranas celulares

- Se uma droga com pKa ácido é colocada num compartimento básico, ela tenderá a se ionizar e ficará impossibilitada de atravessar as membranas celulares, ficando confinada neste local

- Já drogas básicas, se colocadas em meio ácido, se ionizaram e também ficarão confinadas no compartimento específico

- As drogas se movimentam através dos compartimentos por três processos principais:

- Difusão passiva: - Tipo de transporte decorrente das diferenças de

concentração entre compartimentos adjacentes - Não há gasto de energia

- Difusão facilitada: - Tipo de transporte onde se tem a necessidade de

transportadores transmembrana para que a droga possa se movimentar

- Não há gasto de energia - Difusão ativa:

- Tipo de transporte que acontece contra um gradiente eletro-químico

- Necessita da hidrólise do ATP para acontecer

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- Metabolismo das drogas: - O principal órgão responsável pelo metabolismo dos fármacos é o fígado, sendo

que órgãos como rins, pulmão e TGI também podem exercer esta função - Ao passarem pelo fígado, os fármacos sofrem ação direta de vários complexos

enzimáticos, dentre os quais se destaca o complexo Citocromo-P 450 - Este complexo enzimático, presente principalmente nos hepatócitos, é

responsável por todas as reações químicas referentes à biotransformação, ativação, inativação e excreção dos fármacos

- O metabolismo dos fármacos envolvem dois tipos básicos de reações químicas, conhecidas como Reação de Fase I e Reação de Fase II

- Reações de Fase 1: - Reações de oxi-redução ou hidrólise, sendo que os produtos são,

freqüentemente mais reativos e mais tóxicos que os reagentes - Mecanismo:

- O complexo citocromo-P450 possui em sua estrutura química um átomo de ferro na forma férrica ( Fe3+ )

- A droga se liga a este composto férrico, recebendo um elétron de uma enzima denominada NADP-H-P450

- Esta mesma enzima acrescenta ao composto formado uma molécula de oxigênio, um próton e um novo elétron, formando assim o complexo Droga-Fe2+OOH

- Este composto então reage com outro próton, formando água ( liberada para o meio ) e um composto Droga-( FeO )3+

- No final do processo, têm-se a formação de radicais livres de vida curta, a liberação da droga oxidada e regeneração da citocromo-P450

- O complexo citocromo-P450 pode ser inibido por vários fatores, dentre eles:

- Inibição competitiva, sendo que substratos falsos podem competir pelo sítio de ligação do citocromo ( ex.: quinidinina )

- Inibição não competitiva reversível, por ligação de um composto que se liga ao composto férrico da molécula do citocromo ( ex.: cetoconazol )

- Inibição baseada no mecanismo, onde um composto originário da oxidação de um fármaco pela P-450 se liga covalentemente a esta enzima, levando a uma auto-destruição do citocromo

- Reação de Fase 2: - Reações de conjugação, geralmente resultando em compostos

inativos e menos apolares - Estas fazes facilitam a excreção de fármacos originalmente

apolares, pela urina ou bile - Mecanismo da reação de conjugação utilizando o grupo glicuronil:

- É formado um composto de fosfato de alta energia, uridina difosfato de ácido glucurônico (UDPGA), a partir do qual o ácido glicurônico é transferido para a droga

- Esta reação é catalizada pela UDP-glicuronil trasnferase, que possui especificidade de substratos bastante ampla

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- Estas reações geralmente acontecem em seqüência, sendo que a reação de fase I acrescente um grupo hidroxila no composto original, grupo este que servirá como ponto de ataque durante a reação de fase II

- Deve-se notar, no entanto, que os complexos enzimáticos, dentre eles o citocromo-P450, encontram-se dentro do retículo endoplasmático liso, sendo necessário que a droga ultrapasse a membrana celular do hepatócito para ser metabolizada

- Este fato faz com que o metabolismo hepático seje menos importante para drogas altamente polares, fazendo com que estes fármacos sejem excluídos na urina, na grande parte das vezes, na forma inalterada

- Exceção a esta regra é quando os hepatócitos possuem sistemas de transporte específicos para determinadas drogas polares

- Vias de eliminação das drogas: - A principal via de excreção dos fármacos no organismo é a renal, sendo que os

fármacos possuem velocidades de excreção variável - Os processos responsáveis por estas diferenças são filtração glomerular,

secreção e reabsorção tubulares, e difusão através do túbulo renal: - Filtração glomerular:

- Este mecanismo depende do tamanho e do peso molecular da substância, sendo que macromoléculas não são filtradas

- Proteínas plasmáticas, tais como a albumina, são quase que totalmente retidas, sendo que drogas que possuam alta afinidade por estas proteínas terão sua taxa de depuração renal reduzida

- Secreção e reabsorção tubulares: - 20% do fluxo plasmático renal é filtrado pelo glomérulo, de modo

que 80% do fármaco passam pelos capilares peritubulaes do túbulo distal

- Neste local, os fármacos são transportados para a luz tubular por dois mecanismos:

- Um para drogas ácidas e outro para bases orgânicas - Estes transportadores podem transportar as moléculas contra um

gradiente eletro-químico, reduzindo assim a concentração plasmática do fármaco

- Este é o mecanismo mais eficaz de eliminção renal do fármaco - Difusão através do túbulo renal:

- O volume de urina que é excretado, é apenas 1% do total de plasma filtrado pelos glomérulos, sendo que a água é reabsorvida nos túbulos renais

- Devido à reabsorção de água, se a membrana for permeável ao fármaco, este será reabsorvido, mantendo-se com uma taxa reduzida de depuração

- A única forma de o fármaco ser eficientemente eliminado por via renal é se ele for altamente polar ou se apresentar na forma ionizada

- Fenômeno íon-trapping: - Técnica farmacológica que tem como finalidade aumentar a

depuração dos fármacos, utilizando para isso os valores de pKa e pH dos fármos e da urina, respectivamente

- Mecanismo para: - Aspirina ( ácido fraco ):

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- O aumento do pH urinário fará com que o ácido se apresente no estado ionizado, impedindo sua reabsorção e aumentando sua taxa de depuração

- Anfetamina ( base fraca ): - A redução do pH urinário fará com que a base se

apresente no estado ionizado, impedindo sua reabsorção e aumentando sua taxa de depuração

- Drogas com eliminação exclusivamente renal: - Aminoglicosídeos - Antivirais - Bloqueadores B2

Neurofarmacologia

- O Seistema nervoso de um indivíduo é subdividido em três grande grupos: - Sistema nervoso central - Sistema nervoso periférico

- O sistema nervoso periférico é subdividido em: - Sistema nervoso autônomo:

- É um sistema de caráter involuntário, com presença de gânglios nervosos - Os recptores ganglionares são sempre nicotínicos - O Sistema nervoso autônomo é subdividido em Simpático, Parassimpá´tico e

Entérico: - Sistema Nervoso Autônomo Simpático:

- Presença de gânglios paravertebrais - Neurônio pré-glanglionar possui axônio menor que o pós

ganglionar, tendo sua origem a nível tóraco-lombar - Os receptores dos órgãos efetores são do tipo adrenérgicos (

vasos sangüíneos ), muscarínicos ( sudoríparas ) e nicotínicos ( supra-renal ), sendo que no caso da supra-renalo, há ausência de gânglios paravertebrais

- Principais órgãos de eferência deste sistema: - Olho, vasos, glândulas salivares, coração, pulmão,

adrenal, fígado, TGI, bexiga, genitália - Sistema Nervoso Autonomo Parassimpático:

- Ausência de gânglios paravertebrais, estando os gãnglios próximos ou dentro dos órgãos efetores

- Os receptores presentes nos órgãos efetores são principalmente do tipo muscarínico ( glândulas salivares, olho, coração, pulmão, TGI, bexiga, genitálias )

- As fibras pré-ganglionars possuem axônios maiores que as pós-ganglionares, e tem sua origem a nível crânio-sacrais ( 3, 7, 9 e 10 par cranianos )

- Sistema Nervoso Entérico: - Constituído pelo plexo mientérico

- Sistema nervoso somático: - Sistema que tem como característica principal o fato de ser voluntário, agindo

principalmente na musculatura esquelética - Tipos de receptores autonômicos:

- Os neurotransmissores liberados pelo sistema nervoso autônomo podem agir em receptores ligados a canais iônicos ou em receptores ligados a proteína G

- Receptores para acetilcolina:

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- Muscarínicos: - Acoplados principalmente a proteína G, tendo por esse motivo um

mecanismo de ação mais lento - Está presente na musculatura lisa de vasos sangüíneos e vísceras - Subdivididos em 3 grupos:

- M1 ( presente em neurônios ) - M2 ( presente no músculo cardíaco ) - M3 ( presente em glândulas )

- Nicotínicos: - Acoplados a canais iônicos, tendo por isso um mecanismo de ação

rápido - Presente nos gânglios e na musculatura esquelética

- Receptores para Noradrenalina: - Estes receptores são classificados conforme sua localização e preferência por

ligantes específicos - São subdivididos em:

- Receptores Alfa: - Possuem maior afinidade por noradrenalina - Subdivididos em Alfa1 e Alfa2 - Presentes em sua maioria em vasos sangüíneos

- Receptores Beta: - Possuem maior afinidade por adrenalina - Beta1 ( presentes na musculatura cardíaca ) - Beta2 ( presentes na musculatura brônquica ) - Beta3 ( presentes no tecido adiposo )

- Alfa-bungarotoxina: - Antagonista nicotínico, agindo como inibidora da contração muscular

- A resposta biológica derivada da ligação de acetilcolina ou noradrenalina/adrenalina é dependente do local onde e sstes receptores estão concentrados

- Um mesmo tipo de receptor, quando presente em diferentes locais, pode apresentar respostas biológicas diferentes

Sistema Colinérgico - Acetilcolina:

- Neutrotransmissor liberado em diversas partes do organismo, a saber: - Fibras pré e pós-ganglionares dos sistemas simpático e parassimpático - Sinapses neuronais - Junção neuromuscular

- Drogas que atuam na tramissão colinérgica - Agonistas muscarínicos:

- Possuem ação direta e indireta: - Ação direta:

- Agem diretamente nos receptores muscarínicos - Ação indireta:

- Agem tanto em receptores muscarínicos quanto nicotínicos - Antagonistas:

- Agem em receptores muscarínicos e nicotínicos - Ao agirem nos receptores nicotínicos, promovem bloqueio da junção

neuromuscular - Estimuladores ganglionares:

- Não são utilizados clinicamente

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- Bloqueadores ganglionares - Bloqueadores neuromusculares

- Junção neuromuscular: - Local de encontro entre um neurônio terminal eferente e a fibra muscular - Presenças de invaginações na célula muscular ( Folders ), com o objetivo de

aumentar a superfície de contato da acetilcolina - Possuem receptores nicotínicos, que são de ação rápida

- Composição da Acetilcolina: - Grupo colina:

- Presente na fenda sináptica, sendo receptado para o terminal pré-sináptico para ser utilizada na síntese de acetilcolina

- Este transporte da colina um transporte ativo, sendo realizado por um transportador ligado a uma bomba de prótons

- Grupo acetil: - Proveniente da Acetil-Coa produzida pela mitocôndria durante a respiração

aeróbica - A enzima acetil transferase (CAT) reage com a Acetil-Coa, liberando o grupo

acetil para se ligar á colina e formar o neurotransmissor acetil-colina - Após ser formada, a acetilcolina é internalizada em vesícular endoplasmáticas, por

meio de um transporte ativo realizado pelo transportador VachT ( transportador de acetil colina ):

- Sendo internalizada, o neurotransmissor está pronto para ser exocitado - O processo de exocitose acontece após despolarização da membrana pré-sináptica,

com conseqüente influxo de cálcio - O aumento do cálcio citoplasmático ativa proteínas sinápticas, responsáveis por

facilitar a interação da vesícula com a membrana da zona ativa - Após a fusão da vesícula com a membrana pré-sináptica, o neurotransmissor é

liberado para a fenda sináptica, podendo então se ligar aos receptores nicotínicos - Na fenda sináptica está presente a enzima acetilcolinesterase, enzima responsável

por metabolizar a acetilcolina, transformando-a em dois produtos distintos - Um deles, o acetato, é reabsorvido pela célula, enquanto que o outro, a colina, é

recaptada para dentro do terminal pré-sináptico para ser reutilizada na síntese de novos neurotransmissores

- As formas de se inibir a síntese de acetilcolina é: - Inibição ou bloqueio da acetiltransferase, do transportador de coina e de acetil-

colina, dos canais de cálcio e da acetilcolinesterase - A substância Botox age impedindo a fusão da vesícula, impedindo assim a

exocitose do neurotransmissor - A droga vesamicol impede a internalização do neurotransmissor na vesícula - A droga neostigmina impede a ação da acetilcolinesterase - A droga hemicolínio impede a recaptação de colina para o terminal pré-

sináptico - Agonistas muscarínicos ( diretos ):

- Um bom agonista é aquele que possui baixa afinidade pela acetilcolinesterase, aumentando sua permanência na fenda sináptica

- Principais agonistas muscarínicos: - Esteres de colina:

- Carbacol - Metacolina - Betanecol

- Alcalóides: - Muscarina

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- Pilocarpina: - É uma agonista fraco, utilizado na clínica frequentemente em

fórmulas de colírio - Uma aplicação clínica importante da pilocarpina é no tratamento

do glaucoma - Glaucoma é uma patologia caracterizada por defeito na

drenagem do humor aquoso, levando a um aumento da pressão intra-ocular

- A aplicação em gotas do fármaco pilocarpina leva a contração do músculo constritor da pupila, com liberação do canal responsável pela drenagem do humor

- Isso faz com que a pressão intra-ocular volte ao normal - - Aplicação / Mecanismo de Ação

- Oxotremorina: - Fármaco ainda em fase experimental

- Principais efeitos fisiológicos ( semelhantes aos efeitos parassimpáticos ): - Miose - Contração atrial - Dilatação de artérias e veias - Broncoconstrição - Aumento da motilidade intestinal - Relaxamento dos esfincteres - Aumento da secreção gástrica - Contração da musculatura da bexiga - Aumento na secreção de glândulas salivares, lacrimais e sudoríparas

- Antagonistas muscarínicos: - São drogas com caráter altamente apolares, sendo ionizáveis em pH fisiológico - Muito utilizados por oftalmologistas, por causar midríase ( dilatação da pupila ) - Os antagonistas mais comumente utilizados na clínica são:

- Atropina: - Tratamento de bradicardia sinusal

- Hiscina: - Prevenção de cinetose ( distúrbio neurológico )

- Ipatrópio: - Utilizado em crises asmáticas, por provocar broncodilatação

- Pirenzepina: - Utilizada no tratamento de úlceras pépticas, por diminuir a secreção

gástrica - Droga seletiva para receptores M1

- Agonistas indiretos ( drogas acetilcolinesterásicas ): - Drogas que facilitam a ação da acetilcolina pela inibição da enzima

acetilcolinesterase - O fármaco edrofônio é um importante anticolinesterásico de ação curta, utilizado

frequentemente para ganho de força muscular em pacientes portadores de miastenia gravis

- A pralidoxina é um fármaco utilizado na tentativa de se reverter a ação dos organofosfatos ( anticolinesterásicos )

- Bloqueadores ganglionares: - Muito pouco utilizados na prática clínica, tendo sua aplicação restrita no uso do

trimetafan para produção de hipotensão controlada na anestesia

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- Estas drogas promovem bloqueio total dos gânglios autônomos e entéricos, tendo como efeitos principais:

- Hipotensão e perda de reflexos cardíacos - Inibição de secreções - Paralisia gastrintestinal

- Principais: - Hexametônio e tubocurarina:

- Não são utilizados na clínica atual - Trimetafan:

- Única droga bloqueadora ganglionar utilizada autalmente - Bloqueadores neuromusculares:

- Dividos em grupos distitos, dependendo de sua aplicação: - Drogas que bloqueiam a captação de acetilcolina:

- Hemicolínio e trietilcolina - Não são utilizados clinicamente

- Drogas que bloqueiam a liberação de acetilcolina: - Aminoglicosídeos e toxina botulínica

- Drogas que produzem paralisia durante anestesia: - Não despolarizantes:

- Tubocurarina - Atuam como antagonistas competitivos nos receptores

colinérgicos - Possuem efeito reversível, sendo de ação pós sináptica

- Despolarizantes: - Suxametônio - O principal efeito é o de relaxamento muscular - Possui ação curta, podendo causar paralisia prolongada em

pacientes com deficiência congênita de colinesterase Sistema adrenérgico - Sistema caracterizado pela liberação de noradrenalina como neurotransmissor principal - Estudos demonstraram que todos os receptores adrenérgicos estão acoplados à proteína G - Os receptores adrenérgicos foram divididos em dois grande grupos, Alfa e Beta, sendo que

cada um deles possuem subgrupos - Subgrupos dos receptores Alfa:

- Alfa1 e Alfa2: - Este tipo de receptor está presente na musculatura lisa dos vasos sangüíneos - Possuem maior afinidade por noradrenalina - Mecanismo de transdução dos receptores Alfa1:

- Quando ocupados, ativam a fosfolipase C, com consequente produção de IP3 e DAG como segundos mensageiros

- A resposta biológica subsequente é um aumento na concentração de cálcio intracelular

- Este aumento de cálcio ativas as enzimas sinápticas, promovendo um aumento na liberação de neurotransmissores

- Principais efeitos: - Vasoconstrição - Relaxamento do músculo liso gastrintestinal - Secreção salivar e glicogenólise hepática

- Mecanismo de transdução dos receptores Alfa2: - Inibem a adenilato ciclase, com consequente redução do AMPcíclico

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- Principais efeitos: - Inibição da liberação de neurotransmissores - Agregação plaquetária - Constração do músculo liso vascular - Inibição da liberação de insulina

- Subgrupos dos receptores Beta: - Todos os tipos de receptores Beta estimulam a adenilato ciclase e promovem

aumento do AMPcíclico - Possuem maior afinidade por adrenalina - Beta1:

- Presente no coração - Principais efeitos:

- Aumento da frequência cardíaca e da força de contração - Beta2:

- Presente no pulmão - Principais efeitos:

- Broncodilatação, vasodilatação, relaxamento de músculo liso visceral, glicogenólise heática e tremor muscular

- Beta3: - Presente no tecido adiposo - Principal efeito:

- Lipólise - Síntese, amarzenamento e liberação de noradrenalina e adrenalina:

- A noradrenalina e a adrenalina são produzidas em neurônios do sistema nervoso simpático

- Mecanismo:

- Tirosina Tirosina Hidroxilase DOPA DOPA descarboxilase

Dopamina Dopamina Beta-Hidoxilase Noradrenalina Feniletanolamina

- N-metil trasferase Adrenalina - Após sua síntese, estes neurotransmissores são armazenados dentro de vesículas

endoplasmáticas - A noradrenalina é internalizada por ação de uma proteína transportadora

denominada VMAT - Este transporte é dependente de ATP - Existem dois tipos de VMAT ( I e II ), sendo que o tipo I é o de maior quantidade - Porém, como a noradrenalina é uma substãncia apolar, sua tendência é atravessar a

membrana da vesícula e voltar para o axoplasma - Neste ponto, torna-se de fundamental importância a proteína CronograninaA, que se

liga à noradrenalina, reduzindo sua osmolaridade dentro da vesícula, impedindo com isso a saída do neurotransmissor

- A despolarização do axônio promove influxo maciço de cálcio - Este cálcio promove a fosforilação de enzimas sinápticas, que promovem a interação

da vesícula com a membrana da zona ativa, possibilitando a exocitose - A liberação de noradrenalina é regulada por receptores presentes na membrana pré-

sináptica, e acredita-se que uma dos mecanismos de regulação seja o controle por retroalimentação, no qual o próprio neurotransmissor se liga a um receptor pré-sináptico e inibe a produção de adenilato ciclase

- Isto leva a uma redução do AMPcíclico com bloqueio dos canais de cálcio - Destino da noradrenalina no terminal:

- Após ser liberada na fenda sináptica, a noradrenalina tem 3 destinos principais: - Se ligar a receptores pós-sinápticos - Se difundir

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- Ser recaptada pelos terminais sinápticos: - Sitema de recaptação tipo I:

- Sistema de recaptação presente em células neuronais, no qual o neurotransmissor é recaptado para o terminal pré-sináptico

- É um sistema de recaptação lento, pois depende da participação de transportadores

- Este sistema possui maior afinidade por noradrenalina, podendo ser inibido por:

- Cocaína - Antidepressivos tricídicos - Anfetamina

- Sistema de recaptação tipo II: - Sistema de recaptação presente em células neuronais e não

neuronais ( adrenal ), no qual o neurotransmissor é recaptado para o terminal pós-sináptico

- É um sistema de recaptação rápida, pois independe da participação de transportadores

- Este sistema possui maior afinidade por adrenalina, podendo ser inibido por:

- Hormônios esteróides ( corticóides e testosterona ) - Degradação metabólica das catecolaminas ( adrenalina e noradrenalina ):

- MAO ( Monoaminaoxidase ): - Ocorre no interior das células, estando ligada à superfície esterna da

mitocôndria - As catecolaminas são transformadas em seus aldeídos correspondentes - Existem dois tipos principais de MAO, a saber:

- Monoaminaoxidase tipo A: - Maior afinidade por noradrenalina

- Monoaminaoxidase tipo B: - Maior afinidade por Dopamina

- COMT ( Catecol-O-Metiltransferase ): - Enzima altamente bem distribuída, ocorrendo tanto em tecidos neuronais

quanto não neuronais - Atua metabolizando as próprias catecolaminas, possuindo maior afinidade por

noradrenalina - Inibição da ação da noradrenalina pode ser conseguida por:

- Inibição da tirosina-hidroxilase, dopa-descarboxilase, DBH, VMAT, Influxo de cálcio, Sistemas I e II de recaptação

- Adminstração de guanetidina, um fármaco com ação semelhante à da toxina botulínica:

- Impede a liberação de neutrotransmissores, clivando a ligação da vesícula com a proteína da zona ati va

- Metildopa: - Utilizada no tratamento da hipertensão durante a gravidez - É captada por neurônios adrenérgicos, onde compete com a DOPA pela reação de

formação da noradrenalina, formando então metilnoradrenalina - Este falso neurotransmissor não é metabolizado no interior do neurônio pela MAO,

acumulando-se e deslocando a noradrenalina da vesícula sináptica, ocupando seu lugar

- O falso neurotransmissor, ao ser liberado na fenda sináptica, possui dois efeitos principais:

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- Possui menor afinidade por receptores alfa1, reduzindo a ação vasoconstritora da noradrenalina

- Possui maior afinidade por receptores alfa2, se ligando a estes receptores presentes na membrana pré-sináptica, ativando o mecanismo de

retroalimentação ( inibição da adenilato ciclase redução de AMPcíclico

bloqueio dos canais de cálcio redução na liberação de neurotransmissores ) - Efeito colateral:

- Sedação - Está associada a um risco hemolítico de reação imune e hepatotoxicidade,

tendo seu uso restrito atualmente nos casos de hipertensão no final da gravidez

- Anfetamina: - Estruturalmente relacionada com a adrenalina - Por se assemelharem a noradrenalina, competem com este neurotransmissor pelo

sistema de recaptação I - Mecanismo de ação:

- São então internalizadas nas vesículas em substituição pela noradrenalina, que se desloca para o citossol

- Parte da noradrenalina citossólica é degradada pela MAO, enquanto que outra escapa, pela troca com a anfetamina, pelo sistema de recaptação 1

- A noradrenalina liberada na fenda se liga aos receptores pós sinápticos, promovendo sua ação

- A anfetamina também reduz o sistema de recaptação 1 da noradrenalina, potencializando assim os efeitos deste neurotransmissor

- Por não haver processo de exocitose, esse mecanismo independe do influxo de cálcio

- Aplicações clínicas: - Estimulante do sistema nervoso central, surpessor de apetite e no abudo de

drogas - Efeito colateral:

- Hipertensão, taquicardia, insônia, inibição da motilidade intestinal - Salbutamol:

- Agonista Beta2 adrenérgico, sendo utilizado no tratamento da asma e em trabalhos de parto prematuro

- Efeito colateral: - Taquicardia, disrritimia, tremor e vasodilatação periférica

- Propanolol: - Antagonista Beta não seletivo, sendo utilizado nos quadros de angina pectoris,

hipertensão arterial, disritimias cardíacas, tremor de ansiedade, glaucoma - Efeito colateral:

- Broncoconstrição, insuficiência cardíaca, frieza de extremidades, fadiga, depressão e hipoglicemia

- Dobutamina: - Agonista Beta1 não seletivo, utilizado em casos de choque cardiogênico - Efeito colateral:

- Disritmias