39

Revi

sta

Bras

ileir

a de

Nut

riçã

o Fu

ncio

nal -

ano

15,

nº

64,

2015

Dra. Juliana Lopez de Oliveira

Fitoterápicos termogênicos: matérias-primas importadas

Thermogenic herbs: imported raw materials

ResumoA ingestão de produtos fitoterápicos e suplementos com alegação termogênica é muito frequente na atualidade. A presente revisão teve como objetivo descrever os dados científicos existentes a respeito dos principais fitoterápicos de matérias-primas importadas comercializados atualmente. Entre as plantas pesquisadas, Undaria pinnatifida e Alframomum melegueta se destacam por seu efeito termogênico, evidenciado por meio de estudos randomizados, cegos, controlados por placebo, realizados em seres humanos. Até o momento, não foram encontradas evidências científicas indicando toxicidade ou efeitos adversos relacionados ao uso dessas plantas, despertando ainda mais o interesse da comunidade científica. Apesar disso, o número de estudos bem delineados e realizados em seres humanos ainda é insuficiente para comprovar seus efeitos e estabelecer doses seguras.

Palavras-chave: termogênese, gasto energético, UCP, fitoterapia, perda de peso.

AbstractThe intake of herbal products and supplements for thermogenic purpose is very frequent nowadays. This review aimed to describe the existing scientific data on the main imported herbal raw materials sold currently. Among the searched plants, Undaria pin-natifida and Alframomum melegueta stand out for their thermogenic effect evidenced by randomized, blinded, placebo-controlled trials in humans. So far, there is no scientific evidence on toxicity or adverse effects related to the use of these plants, arousing even more interest in the scientific community. Nevertheless, the number of well designed and conducted studies in humans is still insufficient to ensure their safety and effectiveness.

Keywords: thermogenesis, energy expenditure, UCP, herbal medicine, weight loss.

40

Revi

sta

Bras

ileir

a de

Nut

riçã

o Fu

ncio

nal -

ano

15,

nº

64,

2015

Dra. Juliana Lopez de Oliveira

PIntrodução – termogênese

Por serem animais homeotérmicos, os seres humanos apresentam a capacidade de manter constante a sua temperatura celular, garantindo a sobrevivência e propagação da espécie em diversas condições ambientais. O tecido adiposo marrom (BAT – brown adipose tissue) é um dos órgãos responsáveis por essa capacidade, sendo especializado para o gasto de energia, em um processo chamado termogênese adaptativa1.

A termogênese adaptativa é definida como uma complexa resposta capaz de aumentar a taxa do gasto energético em relação aos níveis basais normais quando o organismo homeotérmico é exposto ao frio1. Entretanto, a exposição ao frio não é o único estímulo capaz de promover tal resposta termogênica, pois a ingestão de determinados alimentos também interfere nesse processo1. Diversos fatores estão envolvidos no controle homeotérmico, entre eles destacam-se os neuronais, hormonais, imunológicos e o metabolismo energético2-4.

Estudos recentes demonstraram a existência de BAT metabolicamente ativo em seres humanos adultos, o que até poucos anos atrás a comunidade científica acreditava ser pouco provável, e que este tecido estivesse presente somente em bebês. Além disso, recentes evidências indicam que reduzidos tamanhos de BAT estão presentes em indivíduos com maior adiposidade, sendo o seu volume negativamente correlacionado com IMC, índice de gordura corporal e gordura visceral5,6. O BAT também diminui com a idade, restando cerca de 50% aos vinte anos e menos de 10% aos cinquenta

Quadro 1. UCPs predominantes em diferentes tecidos humanos.

Fonte: Dalgaard; Pedersen11.

e sessenta anos. Tal constatação indica que a diminuição da atividade do BAT pode estar associada ao acúmulo de gordura corporal que ocorre com o avançar da idade6.

A partir dessas evidências, o aumento da quantidade ou da atividade do BAT tornou-se uma grande promessa para o tratamento da obesidade e suas doenças associadas, sendo alvo de diversos estudos na atualidade.

Os principais efeitos celulares relacionados ao uso de substâncias termogênicas são: aumento da atividade de catecolaminas, ativação enzimática, ativação da beta-oxidação mitocondrial e ativação de proteínas desacopladoras (UCPs – uncoupling proteins), em especial a UCP1, encontrada predominantemente em tecido adiposo marrom1,7. Diversos compostos ativos que aumentam a expressão e/ou atividade de proteínas desacopladoras nos tecidos adiposos branco e marrom foram identificados em estudos recentes e despertaram o interesse da comunidade científica em estabelecer uma nova ferramenta terapêutica contra obesidade, hiperlipidemia e diabetes8,9.

A expressão de UCP1 em BAT está relacionada ao aumento do gasto energético do organismo como um todo e à redução da geração de espécies reativas de oxigênio nas mitocôndrias. Portanto, disfunções em sua expressão ou atividade podem contribuir para o desenvolvimento da obesidade6,7,10. No entanto, os seres humanos adultos apresentam pouco BAT, e a maioria da gordura é armazenada no tecido adiposo branco (WAT - white adipose tissue) (quadro 1)7.

Apesar disso, existem evidências de que adipócitos brancos humanos podem adquirir características típicas de células de gordura

marrom. Tiraby et al.12 relataram que a expressão de PGC1-alfa (peroxisome proliferator-activated receptor-gamma coactivator1-alpha) ativa

Adiposo marromAdiposo branco

Muscular esqueléticoCerebral

UCP1, UCP2, UCP3UCP2

UCP2, UCP3UCP4, UCP5

Tecido Proteínas desacopladoras

41

Revi

sta

Bras

ileir

a de

Nut

riçã

o Fu

ncio

nal -

ano

15,

nº

64,

2015

Fitoterápicos termogênicos: matérias-primas importadas

Quadro 2. Principais fitoterápicos e respectivos compostos ativos termogênicos.

Fonte: Jeukendrup; Randell13.

a expressão de UCP1, proteínas da cadeia respiratória e enzimas de oxidação de ácidos graxos em adipócitos brancos subcutâneos humanos. Estratégias terapêuticas para aumentar a atividade de PGC-1 em WAT podem contribuir para a indução da expressão de UCP1 e oxidação de ácidos graxos, levando a uma redução da massa de gordura. Assim, a modulação da atividade da UCP1 continua a ser um alvo para o desenvolvimento de drogas anti-obesidade6.

Considerando o grande número de novos suplementos e produtos disponíveis à população, com o objetivo de promover aumento da termogênese adaptativa e induzir a redução de gordura corporal (quadro 2), a presente revisão tem como objetivo realizar um levantamento dos estudos científicos existentes a respeito do mecanismo de ação e o nível de segurança dos principais fitoterápicos de matéria-prima importada comercializados na atualidade.

Fitoterápicos termogênicos

Undaria pinnatifida (fucoxantina)

Existem cerca de 6.000 espécies de algas divididas em três classes principais: verdes (clorofíceas), vermelhas (rodofíceas) e marrons (feofíceas). As algas foram colhidas durante séculos em muitos países, especialmente na Ásia, para várias utilizações. A fucoxantina é um dos principais carotenoides presentes nos cloroplastos das algas marrons14, sendo o mais abundante de todos os carotenoides e desempenhando um papel importante no processo de fotossíntese15.

O teor de lípidos das algas é relativamente baixo, porém os lípidos de algas castanhas contêm muitos tipos de compostos bioativos, tais como ácidos graxos poli-insaturados (AGPI) ômega-3, fucoxantina, fucosterol e polifenóis. Entre estes, a fucoxantina tem se destacado nos últimos anos, pois muitos estudos recentes indicam que sua ingestão promove importante efeito anti-obesogênico e anti-diabético7,16.

Ratos que receberam suplementação de lipídios da Undaria pinnatifida apresentaram redução do tecido adiposo branco, além de aumento da

expressão gênica da proteína UCP1 em WAT. Este resultado indicou que a fucoxantina pode regular positivamente a expressão de UCP1 em WAT, sugerindo que a sua ingestão pode contribuir para a redução de peso corporal, impulsionando o desenvolvimento de mais pesquisas17.

Em 2009, Woo et al.7 investigaram os efeitos anti-obesogênicos de fucoxantina em camundongos com obesidade induzida por dieta rica em gordura (20% de gordura, peso/peso). Os camundongos foram divididos em três grupos experimentais: o primeiro grupo recebeu somente a dieta; o segundo recebeu dieta acrescida de 0,05% de fucoxantina; e o terceiro recebeu dieta acrescida de 0,02% de fucoxantina, durante 6 semanas. Os resultados indicaram redução do peso corporal, da gordura visceral e tamanhos dos adipócitos, além do aumento da expressão de mRNA UCP-1 e UCP-3 em tecido adiposo marrom e de UCP-2 no tecido adiposo branco.

Recentemente, um estudo duplo-cego, placebo-controlado, randomizado, realizado com 151 mulheres em pré-menopausa com esteatose hepática não alcoólica, confirmou os resultados já obtidos em experimentos realizados com animais. Os resultados revelaram que a ingestão diária de 600mg do extrato de Undaria

Camellia sinensisUndaria pinnatifida

Coleus forskohliiCitrus aurantium

Capsicum annuumPausinystalia yohimbe

Polifenóis e metilxantinas (cafeína)Fucoxantina

ForskolinSinefrina

CapsaicinaIoimbina

Planta medicinal Composto(s) ativo(s) responsáveis pelo efeito termogênico

42

Revi

sta

Bras

ileir

a de

Nut

riçã

o Fu

ncio

nal -

ano

15,

nº

64,

2015

Dra. Juliana Lopez de Oliveira

pinnatifida, contendo 2,4mg de fucoxantina e óleo de romã, por 16 semanas, promoveu redução de peso corporal, gordura corporal e hepática, melhora do perfil lipídico e aumento do gasto energético18.

Coleus forskohlii (Forskolin)

Coleus forskohlii é uma planta indígena que pertencente à família Labiatae e cresce em regiões áridas e semiáridas da Índia e da Tailândia. Forskolin é a denominação dada a um extrato que contém no mínimo 10% do composto diterpênico forskolin, encontrado nas raízes de Coleus forskohlii.

Alguns pesquisadores evidenciaram aumento da utilização da gordura corporal e da taxa metabólica basal e regulação da resposta termogênica com o uso de Forskolin19. Em animais, Forskolin promoveu diminuição significativa da ingestão de alimentos20.

Godard et al.19, em estudo controlado por placebo, randomizado, duplo-cego, examinaram o efeito do Forskolin sobre a composição corporal, a testosterona, a taxa metabólica e a pressão arterial em homens com sobrepeso e obesidade (IMC ≥ 26 kg/m2). Trinta homens foram divididos em dois grupos, Forskolin (n=15) e placebo (n=15). O grupo tratado recebeu 250mg do extrato a 10% de Coleus forskohlii durante 12 semanas. Após o período de tratamento foi observada uma significativa redução de gordura corporal no grupo tratado com Forskolin, quando comparado ao placebo. Além disso, os autores relatam uma tendência ao aumento de massa magra e níveis séricos de testosterona, porém sem diferença estatística.

Outro grupo de pesquisadores analisou os efeitos da suplementação com Coleus forskohlii sobre a composição corporal em mulheres com sobrepeso. As mulheres receberam 250mg do extrato a 10% de Coleus forskohlii (n=7) ou placebo (n=12), duas vezes ao dia, durante 12 semanas. Os autores concluíram que não houve diferença significativa entre os dois grupos de mulheres em relação ao peso e à gordura corporal ou em termos de média de consumo diário de energia, gordura, carboidrato e proteína21.

As evidências sobre C. forskohlii como um

supressor do apetite e indutor da perda de peso são inconsistentes. Dessa forma, é necessária uma maior quantidade de pesquisas sobre o assunto para elucidar a farmacoterapia e bioatividade do extrato.

Aframomum melegueta (Grains of paradise)

Aframomum melegueta é uma espécie da família do gengibre (Zingiberaceae). Na nomenclatura popular, é denominado como grãos-do-paraíso, melegueta, aligátor e grãos de pimenta-da-Guiné22.

Melegueta é comumente empregada na culinária do Ocidente e do Norte da África, onde tem sido tradicionalmente importada por meio de rotas de caravanas através do deserto do Saara, e de onde foi distribuída para a Sicília e na Itália. Os italianos a chamaram de grãos-do-paraíso devido ao alto valor do produto, bem como o sigilo de seu país de origem. A Europa adquiriu um gosto para o tempero como um substituto para a pimenta real22.

Suas sementes são utilizadas como um tempero para aromatizar alimentos e têm uma ampla gama de utilizações terapêuticas22,23, tais como para o tratamento de dores de estômago, diarreia e picadas de insetos, analgésico e anti-inflamatório periférico.

Aframomum melegueta é rica em compostos pungentes não-voláteis, como 6-paradol, 6-gingerol, 6-shogaol e outros compostos relacionados. Assim como a capsaicina, estes compostos ativam TRPV1 (Receptor de Potencial Transitório do tipo Vaniloide 1), aumentando o gasto energético através da ativação do BAT em seres humanos e ratos24-27.

Estudo realizado em ratos revelou que a administração intragástrica de um extrato alcoólico de grains of paradise ou de 6-paradol, composto pungente isolado da semente, promoveu efeito simpaticomimético dose-dependente. A administração do 6-paradol isolado promoveu aumento da temperatura no tecido adiposo marrom, indicando que este é um dos compostos responsáveis pela ação termogênica de Aframomum melegueta28.

Sugita et al.29 realizaram um estudo duplo-cego, controlado por placebo, com o objetivo

43

Revi

sta

Bras

ileir

a de

Nut

riçã

o Fu

ncio

nal -

ano

15,

nº

64,

2015

Fitoterápicos termogênicos: matérias-primas importadas

de avaliar o efeito do extrato de Aframomum melegueta sobre o gasto energético. Após análise tomográfica realizada com protocolo específico para identificação de tecido adiposo marrom, 19 voluntários saudáveis do sexo masculino com idade entre 20 e 32 anos foram divididos em quatro grupos: BAT positivo (indivíduos que apresentavam tecido adiposo marrom) + placebo, BAT positivo + 40mg de extrato, BAT negativo (indivíduos que não apresentavam tecido adiposo marrom) + placebo e BAT negativo + 40mg de extrato. Em um segundo momento, os extratos e placebo foram administrados aos grupos experimentais, e a análise do gasto energético foi realizada por calorimetria indireta até 2 horas após a administração. Os resultados demonstraram que a administração de 40mg de extrato de Aframomum melegueta aumentou o gasto energético, porém somente no grupo BAT positivo. Tais resultados sugerem que o extrato pode ser uma ferramenta potencial para aumentar a termogênese no tecido adiposo marrom.

O mesmo grupo de pesquisadores, em estudo cego, randomizado e controlado por placebo realizado com 19 voluntárias do sexo feminino não-obesas com idades entre 20 e 22 anos, avaliou o efeito da ingestão oral do extrato de Aframomum melegueta sobre o peso e gordura corporal. O extrato (30mg/dia, 1 dose de 10mg antes das principais refeições) ou placebo foi ingerido pelo grupo de mulheres durante quatro semanas. Os resultados indicaram que ambos os grupos não tiveram alteração do conteúdo de gordura subcutânea, porém houve redução de gordura visceral e aumento do gasto energético no grupo tratado com o extrato de Aframomum melegueta30.

As evidências científicas até o momento indicam que o extrato de grãos-do-paraíso pode ser uma promissora e eficaz ferramenta para aumentar o gasto energético e reduzir a gordura corporal, porém mais estudos devem ser realizados para estabelecer doses seguras e eficazes para humanos.

Pausinystalia yohimbe (Ioimbina)

Árvore nativa da África Central, Pausinystalia

yohimbe pertence à família Rubiaceae, gênero Pausinystalia L. A ioimbina, um antagonista do receptor alfa-2, é o principal constituinte ativo da casca da Pausinystalia yohimbe. Utilizada inicialmente como uma droga para disfunção erétil, a ioimbina passou a ser introduzida em suplementos para emagrecimento e melhora da performance esportiva31-33.

Os riscos envolvidos no uso da ioimbina já foram bem documentados pela comunidade científica. Estudos alertam para seus efeitos adversos, que incluem ansiedade e agitação. Há também relato de caso de dor de cabeça aguda grave e hipertensão31,33.

Em 2007/2008, o Centro Nacional para Medicina Complementar e Alternativa (NCCAM) constatou que, de acordo com os estudos disponíveis até o momento, não se sabe se a ingestão de ioimbina pode afetar a saúde de alguma maneira e, portanto, não existe segurança para sua utilização.

Considerações finais

Atualmente, uma quantidade considerável de produtos e suplementos com alegação de propriedades termogênicas está disponível no mercado. Na presente revisão foi possível constatar que, com exceção da Pausinystalia yohimbe, cujos efeitos adversos já foram evidenciados através de diversas pesquisas, as plantas medicinais são potenciais ferramentas termogênicas. Dentre as plantas pesquisadas, tanto Undaria pinnatifida (fucoxantina) quanto Alframomum melegueta (grains of paradise) tiveram seus efeitos termogênicos evidenciados em estudos randomizados, cegos, controlados por placebo, realizados em seres humanos. Não foram encontradas, até o momento, evidências científicas relevantes que indicassem toxicidade ou efeitos adversos relacionados a estas plantas, despertando ainda mais o interesse da comunidade científica. Não obstante, o número de estudos realizados ainda é insuficiente para garantir a sua segurança e eficácia.

44

Revi

sta

Bras

ileir

a de

Nut

riçã

o Fu

ncio

nal -

ano

15,

nº

64,

2015

Dra. Juliana Lopez de Oliveira

1. CELI, F.S.; LE, T.N.; NI, B. Physiology and relevance of human adaptive thermogenesis response. Trends Endocrinol Metab; 26 (5): 238-47, 2015.2. RAO, R.R.; LONG, J.Z.; WHITE, J.P. et al. Meteorin-like is a hormone that regulates immune-adipose interactions to increase beige fat thermogenesis. Cell; 157 (6): 1279-91, 2014.3. QIU, Y.; NGUYEN, K.D.; ODEGAARD, J.I. et al. Eosinophils and type 2 cytokine signaling in macrophages orchestrate development of functional beige fat. Cell; 157 (6): 1292-308, 2014.

Referências

4. LEE, S.D.; TONTONOZ, P. Eosinophils in fat: pink is the new brown. Cell; 157 (6): 1249-50, 2014. 5. VIRTANEN, K.A.; LIDELL, M.E.; ORAVA, J. et al. Age-related decrease in cold-activated brown adipose tissue and accumulation of body fat in healthy humans. Obesity (Silver Spring); 19 (9): 1755-60, 2011.6. YONESHIRO, T.; AITA, S.; MATSUSHITA, M. et al. Functional brown adipose tissue in healthy adults. N Engl J Med; 360 (15): 1518-25, 2009.7. WOO, M.N.; JEON, S.M.; SHIN, Y.C.; LEE, M.K. et al. Anti-obese property of fucoxanthin is partly mediated by altering lipid-regulating enzymes and uncoupling proteins of visceral adipose tissue in mice. Mol Nutr Food Res; 53 (12): 1603-11, 2009. 8. DULLOO, A.G.; SAMEC, S. Uncoupling proteins: their roles in adaptive thermogenesis and substrate metabolism reconsidered. Br J Nutr; 86 (2): 123-39, 2001.9. JEZEK, P. Possible physiological roles of mitochondrial uncoupling proteins-UCPn. Int J Biochem Cell Biol; 34 (10): 1190-206, 2002. 10. BRONDANI, L.A. et al. The role of the uncoupling protein 1 (UCP1) on the development of obesity and type 2 diabetes mellitus. Arq Bras Endocrinol Metab; 56 (4): 215-25, 2012. 11. DALGAARD, L.T.; PEDERSEN, O. Uncoupling proteins: functional characteristics and role in the pathogenesis of obesity and Type II diabetes. Diabetologia; 44 (8): 946-65, 2001.12. TIRABY, C.; TAVERNIER, G.; LEFORT, C. et al. Acquirement of brown fat cell features by human white adipocytes. J Biol Chem; 278 (35): 33370-6, 2003. 13. JEUKENDRUP, A.E.; RANDELL, R. Fat burners: nutrition supplements that increase fat metabolism. Obes Rev; 12 (10): 841-51, 2011.14. MIYASHITA, K.; NISHIKAWA, S.; BEPPU, F. et al. The allenic carotenoid fucoxanthin, a novel marine nutraceutical from brown seaweeds. J Sci Food Agric; (7): 1166-74, 2011.15. MATSUNO, T. Aquatic animal carotenoids. Fish Sci; 67: 771-783, 2001.16. SHAHIDI, F. Omega-3 oils: sources, applications, and health effects. In: BARROW, C.; SHAHIDI, F. (ed.) Marine Nutraceuticals and Functional Foods. Boca Raton: CRC Press, 2008. p. 23-61.17. MAEDA, H.; HOSOKAWA, M.; SASHIMA, T. et al. Fucoxanthin from edible seaweed, Undaria pinnatifida, shows antiobesity effect through UCP1 expression in white adipose tissues. Biochem Biophys Res Commun; 332 (2): 392-7, 2005. 18. ABIDOV, M.; RAMAZANOV, Z.; SEIFULLA, R.; GRACHEV, S. The effects of Xanthigen in the weight management of obese premenopausal women with non-alcoholic fatty liver disease and normal liver fat. Diabetes Obes Metab; 12 (1): 72-81, 2010.19. GODARD, M.P.; JOHNSON, B.A.; RICHMOND, S.R. Body composition and hormonal adaptations associated with forskolin consumption in overweight and obese men. Obes Res; 13(8): 1335-43, 2005. 20. HAN, L.K.; MORIMOTO, C.; YU, R.H. et al. Effects of Coleus forskohlii on fat storage in ovariectomized rats. Yakugaku Zasshi; 125 (5): 449-53, 2005. 21. HENDERSON, S.; MAGU, B.; RASMUSSEN, C. et al. Effects of Coleus forskohlii supplementation on body composition and hematological profiles in mildly overweight women. J Int Soc Sports Nutr; 9 (2): 54-62, 2005.22. AKENDENGUÉ, B.; LOUIS, A.M. Medicinal plants used by the Masango people in Gabon. J Ethnopharmacol; 41 (3):193-200, 1994. 23. UMUKORO, S.; ASHOROBI, R.B. Further studies on the antinociceptive action of aqueous seed extract of Aframomum melegueta. J Ethnopharmacol; 109 (3): 501-4, 2007.24. YONESHIRO, T.; AITA, S.; KAWAI, Y. et al. Nonpungent capsaicin analogs (capsinoids) increase energy expenditure through the activation of brown adipose tissue in humans. Am J Clin Nutr; 95 (4): 845-50, 2012.25. ONO, K.; TSUKAMOTO-YASUI, M.; HARA-KIMURA, Y. et al. Intragastric administration of capsiate, a transient receptor potential channel agonist, triggers thermogenic sympathetic responses. J App Physiol; 110 (3): 789-98, 2011. 26. RIERA, C.E.; MENOZZI-SMARRITO, C.; AFFOLTER, M. et al. Compounds from Sichuan and Melegueta peppers activate, covalently and non-covalently, TRPA1 and TRPV1 channels. Br J Pharmacol; 157 (8): 1398-409, 2009.27. KAWABATA, F.; INOUE, N.; MASAMOTO, Y. et al. Non-pungent capsaicin analogs (capsinoids) increase metabolic rate and enhance thermogenesis via gastrointestinal TRPV1 in mice. Biosci Biotechnol Biochem; 73 (12): 2690-7, 2009. 28. IWAMI, M.; MAHMOUD, F.A.; SHIINA, T. et al. Extract of grains of paradise and its active principle 6-paradol trigger thermogenesis of brown adipose tissue in rats. Auton Neurosci; 161 (1-2): 63-7, 2011.29. SUGITA, J.; YONESHIRO, T.; HATANO, T. et al. Grains of paradise (Aframomum melegueta) extract activates brown adipose tissue and increases whole-body energy expenditure in men. Br J Nutr; 110 (4): 733-8, 2013. 30. SUGITA, J.; YONESHIRO, T.; SUGISHIMA, Y. et al. Daily ingestion of grains of paradise (Aframomum melegueta) extract increases whole-body energy expenditure and decreases visceral fat in humans. J Nutr Sci Vitaminol; 60 (1): 22-7, 2014. 31. ERNST, E.; PITTLER, M.H. Yohimbine for erectile dysfunction: a systematic review and meta-analysis of randomized clinical trials. J Urol; 159 (2): 433-6, 1998. 32. OSTOJIC, S.M. Yohimbine: the effects on body composition and exercise performance in soccer players. Res Sports Med; 14 (4): 289-99, 2006.33. PITTLER, M.H.; SCHMIDT, K.; ERNST, E. Adverse events of herbal food supplements for body weight reduction: systematic review. Obes Rev; 6 (2): 93-111, 2005.