Afinal quimioterapia perioperatória ouAfinal, quimioterapia perioperatória ou adjuvante em câncer gástrico?

Dr. Milton BarrosDepartamento de Oncologia Clínica p g

A. C. Camargo Cancer Center

Conflitos de Interesse

Milton José de Barros e Silva, CRM 113960

Título: Afinal, quimioterapia perioperatória ou adjuvante no CA Gástrico?, q p p p j

Categorias de potencial conflito de interesses Industrias

Patrocínio de transporte e / ou hospedagem em Congressos Roche/Sanofi/Merck/Novartis/Brystol/Lilly

Patrocínio clínicos e / ou estudos experimentais subvencionados por Merck SeronoPatrocínio clínicos e / ou estudos experimentais subvencionados por indústria

Merck Serono /Roche/Novartis

Sendo um orador / palestrante em eventos patrocinados por indústria Roche/Novartis/Brystol

Participar de comitês normativos de estudos científicos patrocinados por indústria

NA

Receber apoio institucional da indústria NAReceber apoio institucional da indústria NA

Escrita de textos científicos para revistas publicadas pela indústria Novartis

Possuir estoque de produtos da indústria NAPossuir estoque de produtos da indústria NA

Câncer Gástrico Incidência MundialIncidência Mundial

GLOBOCAN, Edição 2012;

Câncer Gástrico Incidência Brasil 2014Incidência Brasil 2014

INCA, Edição 2014;

Câncer Gástrico Complexidade do problemaComplexidade do problema

Momento do diagnósticog Ferramentas para estadiamento Aspectos nutricionais Aspectos nutricionais Biologia tumoral e pacientes distintos Aspectos cirúrgicos Padrões de recidiva

Câncer Gástrico Sobrevida e AJCC 7ª EdiçãoSobrevida e AJCC, 7 Edição

AJCC, 7ª Edição 2010;

Cirurgia CA Gástrico localmente avançado

• Gastrectomia Subtotal ou Total

• Linfadenectomia D2: Japanese Gastric Cancer Association (3rd Edition)

G id li (≥IB)Guidelines (≥IB) National Comprehensive Cancer Network (2013) ESMO/ESSO ( i b di ESMO/ESSO (pacientes em boas condições, centros

especializados e cirurgiões com expertise) ABCG C B il i b Câ Gá t i ABCG - Consenso Brasileiro sobre Câncer Gástrico

(2013)

Cancer GástricoMortalidade pós linfadenctomia D2Mortalidade pós-linfadenctomia D2

Estudo / instituição Estudo / instituição MortalidadeMortalidade

“British trial”, 1999 (1) 13%British trial , 1999 (1) 13%

“Dutch trial”, 1999 (2) 10%

MSKCC, 2002 (3) 3,6%

MD Anderson, 2004 (4) 1,7%( )

JCOG, 2008 (5) 1%

A C C 2010 (6) 1 7%A C Camargo, 2010 (6) 1,7%

1. Bonenkamp JJ et al. N Engl J Med 1999; 340: 908-14 4. Mansfield PF. J Clin Oncol 2004; 22: 2759-61. 2. Cuschieri A et al. Br J Cancer 1999; 79: 1522-30. 5. Sasako M et al. N Engl J Med 2008; 359: 453-623. Martin RC 2nd et al. Ann Surg 2002; 236: 159-65 6. Coimbra F et al. Eur J Surg Oncol 2011; 37: 47-

54

N 3814N = 3814 pacientes

J Clin Oncol 2005; 23: 7114-24.

Câncer GástricoPadrão de recidiva e linfadenectomiaPadrão de recidiva e linfadenectomia

EstudoEstudo Linfadenectomia Linfadenectomia ( )( )

RecidivaRecidiva(n pacientes)(n pacientes)

Locorregional Peritoneal  À distância

Yoo CH et al 1 D2 (652) 19,3% 33,9% 26,2%n=2328

D’Angelica MD et al2n=1172

D1 (70)D2 (278)

54% 29% 51%

Marrelli D et al 3n=536

D1 (90)D2(182)

46,7% 31,9% 33,8%

Sasako M et al 4 D2 13,4% 18,9% 13,4%n=530

, , ,

Muratore A et al 5n=200

D2 (60) 17,1% 32,9% 50%

Coimbra FJF et al 6n=225

D1 (5)D2 (47)

22,0% 28,8% 42,2%

1 – Yoo CH et al. Br J Surg 2000; 87: 236‐42                           4 – Sasako M et al. N Engl J Surg 2007; 357: 1810‐20.2 ‐ D’Angelica MD et al. Ann Surg 2004; 240: 808‐16.           5 – Muratore A et al. EJSO 2009; 35: 588‐923 – Marrelli D et al. Ann Surg 2005; 241: 247‐55.                   6 ‐ Coimbra FJF et al. EJSO 2011; 37: 47‐54. 

CA Gástrico Localmente AvançadoTratamento MultimodalTratamento Multimodal

INT-0116 MAGIC ACTS - GC

N Eng J Med 2001;345:725-30N Eng J Med 2006;355:11-20N Eng J Med 2007;357:1810-20

Inclusão nos principais estudos fase IIIp p

Estudo Modalidade Inclusão Estadiamento

INT -0116 RDT/QT adj EC IB ou maior

AJCC, 1988

FFCD QT perioperatória Todos, exceto in situ

-

M i T i l QT i tó iEC II ou maior( lt

TNM, 1987Magic Trial QT perioperatória (ultrapassou a

submucosa)

Artist Trial QT ou RDT/QT+QTT2b ou Maior

(muscularAJCC, 2002

Artist Trial QT ou RDT/QT+QT (muscular própria)

Classic Trial QT adjuvanteEC II

(T2N1/T1N2/T3 AJCC 2002Classic Trial QT adjuvante (T2N1/T1N2/T3N0)

AJCC, 2002

ACTS-GC Qt Adjuvante EC II (excluindo T1)

JGCA, 1998(excluindo T1)

Quimioterapia perioperatória

MAGIC TrialMAGIC Trial ACCORD-07 TrialACCORD 07 TrialEORTC 40594 Trial *

* QT neoadjuvante

MAGIC TRIALSG5 36% 23%

N: 503 pacientes

Estádio II a IV M0

SG5a: 36% vs. 23%HR: 0,75

Estádio II a IV M0

ECF x 3 Cirurgia ECF x 3

Epirrubicina: 50mg/m2 D1 q 21dCisplatina: 60mg/m2D1 q 21d5FU 200 / 2/d tí5FU: 200mg/m2/d contínuo

ACCORD 07ACCORD 07 N:224 pacientes Estádio: II a IV M0 SG5a: 38% vs 24%CF x 2-3 Cirurgia CF x 3-4

SG5a: 38% vs. 24%

Cisplatina: 100mg/m2D1 q 28d5FU: 800mg/m2/d IC D1-D5 q28d

EORTC TRIAL

N: 144 pacientes Estádio: III e IV M0CF x 2 Cirurgia

SG2a: 72,7% vs. 69,6%HR:0,84

Cisplatina: 50mg/m2 D1, D15, D29, q 48dAF 500mg/m2 bolus + 5FU 2g/m2 IC IC 24h

D1, D8, D15, D22, D29, D36 q 48 d

Comparação entre os Estudos MAGIC FNCLCC/FFCD EORTC

N 503 224 144/360 planejados

Idade mediana 62 63 57

PS 0/1 68%/32% 75%/25% 67%/33% * (76% controle)(76% controle)

TEG (%) 26% 75% 53%

Imagem Us/Rx Us/TC Us/TC, Eco EDA e laparoscopia

EC ?? ?? T3 94% N+ 90%

ESOFAGECTO- 24% 50% ??ESOFAGECTO-MIA (%)

24% 50% ??

LND D2 41% Mediana 19 LNDs 94%

QT ECF (6) CF(6) CF (2) neo

QT neo completa

91% 87% 62,5%

Ganho em SG SIM SIM NÃO

Quimioterapia perioperatóriaTolerância ao TratamentoTolerância ao Tratamento

MAGIC Trial ACCORD 07 TrialMAGIC Trial ACCORD 07 Trial

224 pacientes 503 pacientes

CF x 2-3 CIR CF x 3-487 50

ECF x 3 CIR ECF x 391 49 87

%50%

91%

49%

N Engl J Med 2006; 355: 11-20.J Clin Oncol 2011; 29: 1715-21.

Quimioterapia neoadjuvanteRessecção R0

EstudoEstudo QT + CirurgiaQT + Cirurgia CirurgiaCirurgia PP

MAGIC Trial 79,3% 70,3% 0,03

FFCD Trial 87% 74% 0,004

EORTC Trial 81 9% 66 7% 0 036*

* Z test

EORTC Trial 81,9% 66,7% 0,036

N Engl J Med 2006; 355: 11-20.J Clin Oncol 2011; 29: 1715-21.J Clin Oncol 2010; 28: 5210-8

Quimioterapia neoadjuvanteDownstagingDownstaging

Estádio TEstádio TypT0ypT0--11--22

QT + CirurgiaQT + Cirurgia CirurgiaCirurgia PP

MAGIC 51,7% 36,8% 0,002MAGIC 51,7% 36,8% 0,002

ACCORD‐07 42% 32% NS

EORTC 65,6% 50% ?

Estádio NEstádio NypN0ypN0--11

QT + CirurgiaQT + Cirurgia CirurgiaCirurgia PP

MAGIC 84,4% 70,5% 0,01

ACCORD‐07 33% 20% 0,054

EORTC 61,4% (N+) 76,5% (N+) 0,018

N Engl J Med 2006; 355: 11-20.J Clin Oncol 2011; 29: 1715-21.J Clin Oncol 2010; 28: 5210-8

, ( ) , ( ) ,

Quimioterapia neoadjuvanteQuimioterapia neoadjuvanteMorbimortalidade pós-operatória

E t dE t d M bid dM bid d M t lid dM t lid dEstudoEstudo MorbidadeMorbidade MortalidadeMortalidade

QT + QT + CirurgiCirurgi PP QT + QT + CirurgiCirurgi PPCirurgiaCirurgia aa CirurgiaCirurgia aa

MAGIC 45,7% 45,3% * 5,6% 5,9% *

FFCD 25,7% 19,1% 0,24 4,6% 4,5% 0,76

EORTC 27 1% 16 2% 0 09 4 3% 1 4% *EORTC 27,1% 16,2% 0,09 4,3% 1,4%

N Engl J Med 2006; 355: 11-20.J Clin Oncol 2011; 29: 1715-21.J Clin Oncol 2010; 28: 5210-8

Quimioterapia perioperatóriaPadrões de recidiva

Recidiva MAGIC QT+ Cirurgia

MAGICCirurgia

ACCORD 07QT+ Cirurgia

ACCORD 07Cirurgia

Local 14% 21% 12% 8%Local 14% 21% 12% 8% Combinado - - 12% 18%Distância 24% 37% 30% 38%

N Engl J Med 2006; 355: 11-20.J Clin Oncol 2011; 29: 1715-21.

Ann Surg 2011;253:934-39

Quimioterapia perioperatóriaPontos importantes

Tolerância ao tratamento Ressecção R0“Downstaging” DownstagingTratamento precoce das micrometástasesTeste de sensibilidade “in vivo” Estadiamento pre operatório? Estadiamento pre-operatório?

QT - Esquemas alternativosEOX e ECX

N: 1002Não- Inferioridade

N Engl J Med 2008;358:36-46

Papel da Epirrubicina?MAGIC FNCLCC/FFCD

p p

N 503 224

E/TEG (%) 26% 75%

QT ECF CF

ESOFAGECTOMIA (%) 24% 50%

R0 66% 69% 87% 74% *R0 (QTvs Cir) %

66% vs 69% 87% vs 74% *

RECIDIVA LOCAL(QT vs Cir) %

14% vs 21% 24% vs 26%(QT vs Cir) %

pRC 0% 3%

SG 5a 36% vs 23% 38% vs 24%SG 5a(QT vs Cir) %

36% vs 23% 38% vs 24%

p 0.009 0.02

N Engl J Med 2006; 355:11-20J Clin Oncol 2011; 29:1715-21

* p: significante

CA Gástrico Avançado/MetastáticoFLO vs FLP

J Clin Oncol 2008; 26:1435-42

Quimioterapia adjuvante

Metanálises ACTS CG T i lACTS-CG TrialClassic TrialClassic Trial

QT adjuvante no Ocidentej

Eur J Cancer 2001;84:878-80J Clin Oncol 1999;17:3810-15

Metanálises - QT adjuvanteMetanálises QT adjuvante

A t N E t d N SG R d ã

Ganho absoluto 6%

Autor, ano No Estudos N SG Redução de Risco

Diaz-Nieto, 2013

34 7.824 HR:0,85 15%2013

Oba K, 2013 14 3.288 HR0,86

14%

* Gastric Group, 2010

17 3.838 HR:0,82

18%

Sun, 2008 12 3809 HR0 78 ( l b l)

22%0,78 (global)

Janunger, 2002

21 HR 0,84

* somente para asiaticos16%

* somente para asiaticos** Earle,

199913 1990 HR:0,94 6%

*12 estudos ocidentais** Apenas estudos ocidentais

N: 1059Japão

ACTS-CG

Japão

Estádio II e III (T2/T3: 96% N1/N2: 90%)Linfadenectomia D2 + R0Linfadenectomia D2 + R0

S1 adjuvante 80-120mg/m2 – 1 ano.

Objetivo 1º: SG

J Clin Oncol 2011;29:4387-93

N: 1035Coréia do Sul, China e Taiwan

Estádios: II e III (T2/T3: 99%, N1/N2:90%)

Linfadenectomia D2 + R0Linfadenectomia D2 + R0

Capecitabina 2g/m2 D1-D14 q + O li l i 130 / 2 D1 21d 8Oxaliplatina 130mg/m2 D1 q 21d x8

Objetivo 1º: SLD em 3 anos

Lancet 2012;379: 315-21

Sobrevida – Classic TrialA liAtualização

SLD SG

SLD 5a: 68% vs 53%, p <0,01 SG 5a: 78% vs 69%, p:0,002

Lancet 2012;379: 315-21Ann Oncol 2013;24(suppl 4)

ACTS-CG e Classic Trial:Padrões de Recorrência

ACTS-GC CLASSIC

Local da Recorrência/N

i á iCirurgia + S1 Cirurgia Cirurgia +

X lCirurgia

ovo primário XeloxTotal 30% 41% 18% 30%

Locorregional 8% 13% 4% 9%Locorregional 8% 13% 4% 9%Distância 25% 32% 19% 28%Peritônio 14% 19% 9% 12%Peritônio 14% 19% 9% 12%

Hematogênico 11% 13% 10% 16%

Lancet 2012;379: 315-21J Clin Oncol 2011;29:4387-93

QT adjuvante e chance de completar tratamento

Estudo Tto adjuvante No. i t

Estádio SG em 5 anos ( i i )

P Tto l t (%)

completar tratamentopacientes (vs. cirurgia) completo(%)

Bouché et al. 2005 CF x 5 278 II-IVM0 47% vs. 42% NS 62,2%

Nitti et al 2006 FAMTX x 6 206 I-IV 43% vs. 44% NS 74%

Nakajima et al. 2007 UFT 16m 190 II-III 86% vs. 73% 0,017 51%

Sakuramoto et al. 2007 S-1 1a 1059 II-III 71% vs. 61% 0,003 65,8%

De Vita et al. 2007 ELFE x 6 225 IB-III 48% vs. 43% NS 82%

Cascinu et al. 2007 PELF 8 sem vs. 5FU-LV 6m

397 II-III 52% vs. 50% NS 9,4% e 43%

Di Constanzo et al. 2008 PELF x 4 258 IB-IVM0 47% vs. 48% NS 58%

Kulig et al 2010 EAP x 3 295 I-III 44% vs. 40% NS 72%

B t l 2012 XELOX 8 1035 II III 83% 78%* 0 049 67%Bang et al 2012 XELOX x 8 1035 II-III 83% vs. 78%* 0,049 67%

Bouché O et al. Ann Oncol 2005; 16:  1488‐97                     Cascinu S et al. J Natl Cancer Inst 2007;99: 601‐7Nitti D et al. Ann Oncol 2006; 17: 262‐9                                Di Constanzo F et al. J Natl Cancer Inst 2008; 100: 388‐98 Nakajima T et al. Br J Surg 2007; 94: 1468‐76                       Kulig J et al. Oncology 2010; 78:54‐61Sakuramoto S et al. N Engl J Med 2007; 357: 1810‐20        Bang XJ et al. Lancet Oncol 2012; 379: 315‐21De Vita F et al. Ann Oncol 2007; 18: 1354‐8             

Quimioterapia AdjuvantePontos importantes

Estadiamento acuradoEstadiamento acurado Margem de ressecção R0? Tolerância ao tratamento Não seleção biológica dos pacientes Não seleção biológica dos pacientes Risco de tratamento tardio/não

átratamento das micrometástases

Papel da RDT/QT adjuvante

INT- 0116INT 0116CALGB 80101ARTIST Trial

N: 559N: 559≥T3 e/ou LND (+) R05FU/leu RDT/5FU/Le 5FU/Leu 2 xFU: 10 anos

Linfadenectomia D1 ou menos: 90%

FU: 10 anos

J Clin Oncol 2012;30: 2327-33

INT 0116 Padrões de RecidivaINT 0116 – Padrões de Recidiva

J Clin Oncol 2012;30: 2327-33P=0,012

CALGB 80101CALGB 80101

N: 546N: 546Ocidente25% TEGT3/T4: 53%T3/T4: 53%LND (+) 85% (50%> 4+)50% <15 LND

ASCO 2011, Abstract 4003

RDT/QT e Linfadenectomia D2 ?

Restrospectivo - OrientalN: 544N: 544T3/T4: 47,6%LND (+): 94% ( 51,3%: N2/N3)D2: 100% (86% >25 LNDs)D2: 100% (86% >25 LNDs)

Estudo Protoloco completo

Kim e col 75%INT 0116 64%

Int J Radiat Oncol Bio Phys 2005;63: 1279-85

INT 0116 64%

RDT/QT e Linfadenectomia D2 ?RDT/QT e Linfadenectomia D2 ?

8%18%20%

10%15%22%

14% 14%

Int J Radiat Oncol Bio Phys 2005;63: 1279-85

N: 458≥ T3 e/ou LND (+) R0 + D2 R

XP XP XP XP XP XP

XP XPXP XP RDT/QT≥ T3 e/ou LND ( ) R0 D2Objetivo 1º: SLD

XP: capecitabina 2g/m2 D1 D14q + CDDP 60mg/m2 D1 q 21d x 6XP: capecitabina 2g/m2 D1-D14q + CDDP 60mg/m2 D1 q 21d x 6

XP/RDT/XP: XP x 2 RDT 45Gy + capecitabina 1650mg/m2 XP x 2

60% IB e IIMediana de LND dissecados: 40

J Clin Oncol 2011;30:268-73

SLD ARTIST TrialSLD – ARTIST Trial

População Global LND (+)

SLD 3a: 78,2% vs 74,2% SLD 3a: 77,5% vs 72,3%

J Clin Oncol 2011;30:268-73

RDT/QT vs QT adjuvanteRDT/QT vs QT adjuvante

Autor, ano

N TNM LND RDT/QT QT SLR SG Recidiva

Zhu, 2012

380 70% III e IV (M0)

D2 IMRT+ 5FU/Leu

5FU/Leu

50m vs 36m

p: 0,029

58m vs 48mp: NS

Local: 15% vs

24% (p:0,042)

Kim, 2012

90 III/IV D2 RDT+5FU/leu

5FU/Leu

73% vs 54%

SemDiferen

Local:7% vs2012 5FU/leu eu 54%

EC III(p:0,056)

Diferença

7% vs 23%

(p:0,014)Yu 68 89% D2 IMRT+ 5FU/L 56% vs 68% vsYu,

201268 89%

T3/T4 e 100%

LND (+)

D2 (70%)

IMRT+ 5FU/Leu

5FU/Leu

56% vs 29% em 3 anos p:0 021

68% vs 44% em 3 anos

??

LND (+) p:0,021 anosP<0,05

Conclusões E idê i P áti Clí iEvidências vs Prática Clínica

• Ocidente:Ocidente: QT adjuvante – benefício em metanálises, melhor

esquema? CLASSIC Trial??q QT perioperatória - Melhor evidência, Racional EOX? RDT/QT adjuvante (+) para pacientes <D2 (vsRDT/QT adjuvante ( ) para pacientes D2 (vs

observação) RDT/QT p/ D2?

• Oriente: QT adjuvante – Benefício comprovado (D2) S1/XELOXj p ( ) QT perioperatória?? Racional RDT/QT adjuvante (vs QT): possível benefício? LNDRDT/QT adjuvante (vs QT): possível benefício? LND

Próximos estudos...Estudo População Desenho

CRITICS OCIDENTEECX CIR ECX

vsECX CIR RDT/QT

ECFRDT/QTCIRECFTOPGEAR OCIDENTE vs

ECFCIR ECF

S1+OXA CIRS1+OXANCT01534546 ORIENTE vs

CIR XELOX ou S1+ OXA

PRODIGY ORIENTEDOSCIR S1

vsCIR S1CIR S1

ARTIST II ORIENTECIR S1

CIR S1+ OXACIRS1+OXARDT/S1S1+OXA

NTC01711242 ORIENTECIRRDT/XELOXXELOX

VsCIRXELOX

Obrigado!g