ÁGUA PARA PARA INJETÁVEIS NA INDUSTRIA DE SOLUÇÕES PARENTERAIS

ENCONTRO ABRASP - BRASÍLIA30/10/2013

Diniz Augusto Cepeda CRFSP 7.401

REFERÊNCIAS DO GUIA ANVISA 2013 PARA SISTEMAS DE PRODUÇÃO DE ÁGUA PARA USO

FARMACÊUTICO

• Normas técnicas de Boas Práticas de Fabricação (BPF) O regulamento técnico vigente que descreve os

princípios de BPF constam das:

RDC nº. 17, de Abril de 2010

RDC nº. 49, Farmacopeia Brasileira, 5º Edição, de 23 de Novembro de 2010.

REFERÊNCIAS DO GUIA ANVISA 2013 PARA SISTEMAS DE PRODUÇÃO DE ÁGUA PARA USO

FARMACÊUTICO

• Documentos de Referência: Guias publicados pela Organização Mundial de

Saúde (OMS) – Produção de Água para Uso Farmacêutico – Relatórios Técnicos nº 970

WHO Technical Report Series No. 970, 2012 - Annex 2

FARMACOPÉIA BRASILEIRA - 5ª EDIÇÃO – TIPOS CARACTERÍSTICAS E EXEMPLOS DE APLICAÇÕES DAS ÁGUAS PARA USO FARMACÊUTICO

TIPO Características Exemplos de Aplicações

ÁGUA POTÁVELObtida de mananciais ou da rede de distribuição

publica. (PORTARIA Nº 2.914, DE 12 DE DEZEMBRO DE 2011) Limpeza em geral e fonte de alimentação de sistemas de tratamento.

ÁGUA REAGENTE Água potável tratada por deionização ou outro processo. Possui baixa exigência de pureza.

Lavagem de material, abastecimento de equipamentos, autoclaves, banho-maria, histologia, usos diversos. . Fases finais de síntese de

API e Excipientes

ÁGUA ULTRA-PURIFICADA (AUP)

Para análises que exigem mínima interferência e máxima precisão e exatidão. Baixa concentração iônica, baixa carga microbiana e baixo nível de carbono orgânico total. Água purificada tratada

por processo complementar.

Dosagem de resíduos minerais ou orgânicos, endotoxinas, preparações de calibradores, controles, SQR, espectrometria de absorção atômica, ICP/IOS, ICP/MS, espectrometria de massa,

procedimentos enzimáticos, cromatografia a gás, CLAE (ppm ou ppb), biologia molecular e cultivo celular etc. Em preparações

farmacêuticas que requeiram água de alta pureza.

ÁGUA PURIFICADA (AP)

Exige cuidados de forma a evitar a contaminação química e microbiológica. Pode ser obtida por

osmose reversa ou por uma combinação de técnicas de purificação a partir da água potável

ou da reagente.

Produção de medicamentos e cosméticos em geral, farmácias, lavagem de material, preparo de soluções reagentes, meios de

cultura, tampões, diluições, microbiologia em geral, análises clínicas, Elisa, radioimunoensaio, aplicações diversas na maioria dos

laboratórios, principalmente em análises qualitativas ou quantitativas menos exigentes (em %). Em CLAE (em %).

ÁGUA PARA INJETÁVEIS (API)

Água purificada tratada por destilação ou processo similar.

Como veículo ou solvente de injetáveis, fabricação de princípios ativos de uso parenteral, lavagem final de equipamentos, tubulação

e recipientes usados em preparações parenterais. Usada como diluente de preparações parenterais.

FARMACOPÉIA BRASILEIRA - 5ª EDIÇÃO - ESPECIFICAÇÕES DAS ÁGUAS PARA USO FARMACÊUTICO

TIPO Condutividade TOC Contagem Microbiológica Patogênicos Endotoxinas

ÁGUA POTÁVEL NA NA

PORTARIA Nº 2.914

(ANEXOS I, XIII E XIV)

PORTARIA Nº 2.914

(ANEXOS I, XIII E XIV)

NA

ÁGUA REAGENTE 1,0 a 5,0 µS/cm < 200 ppb

Evitar a proliferação microbiana nos pontos circulação, distribuição e armazenamento.

NI NI

ÁGUA ULTRA-PURIFICADA (AUP) 0,055 a 1,0 µS/cm < 50 ppb (alguns

casos <3 ppb) < 1 ufc/ml NI NI

ÁGUA PURIFICADA (AP) 0,1 a 1,3 µS/cm < 500 ppb < 100 ufc/ml

Ausência Pseudomonas e

outros patogênicos.NA

ÁGUA PARA INJETÁVEIS (API) 0,1 a 1,3 µS/cm < 500 ppb < 10 ufc/100ml

Ausência Pseudomonas e

outros patogênicos.< 0,25 UI/ml

TECNOLOGIAS DE PRODUÇÃO DE ÁGUAS PURIFICADAS – OMS TR 970 – ANEXO 2

TIPO Tecnologias Recomendadas Recomendações e Tendências

ÁGUA POTÁVEL

5.2

dessalinização; filtração; abrandamento; desinfecção ou sanitização (p.e. hipoclorito de sódio (cloro); remoção de ferro;precipitação; redução da concentração de matéria orgânica e/ou inorgânica.

Ver Itens 5.2.1 a 5.2.11

ÁGUA PURIFICADA

(PW)5.3

Combinação de osmose reversa (OR), OR/eletro-deionização (EDI) e compressão a vapor (VC)

Preparada a partir de água potável. Atender espec. da farmacopeia p/ pureza química e microbiológica (com limites de alerta e ação) e protegida da recontaminação e proliferação microbiana. Ver Itens 5.3.1 a 5.3.4

ÁGUA ALTAMENTE PURIFICADA

(HPW) (da EU)5.4

Osmoses Reversa Duplo Passo ou combinação de OR, UF e DI.

Idem PW Deve atender requisitos microbiológicos da WFI

ÁGUA PARA INJETÁVEIS

(WFI)5.5

Destilação (Farmacopeia EU e Internacional).Destilação ou Outro Processo igual ou superior (Farmacopeia Brasileira e USP).

O Guia de configuração do Sistema WFI deve seguir o mesmo que para

PW (Item 5.3)

TECNOLOGIAS DE PRODUÇÃO DE ÁGUAS PURIFICADAS – GUIA ANVISA 2013

TIPO Tecnologias Recomendadas Recomendações e Tendências

ÁGUA PURIFICADA (AP ou PW)

DI, OR, UF e/ou EDI Ou combinação dessas tecnologias.

Deionização como pretratamento OR, UF ou Destilação como etapas finais

ÁGUA PARA INJETÁVEIS

(API ou WFI)Destilação ou Outro Processo equivalente ou superior.

Processo equivalente ou superior à destilação para a remoção de contaminantes químicos e microrganismos, desde que seja validado e monitorado quanto aos parâmetros estabelecidos.

Materiais de construção dos sistemas de purificação de água

• Dificuldades e Riscos com Materiais Plásticos ou Poliméricos

De acordo com as características próprias de cada polímero, as principais dificuldades com esses materiais são a falta de rigidez e expansão pela temperatura. Isso exige uma sustentação e fixação especial com aplicação de mais pontos de acúmulo de sujeira externamente.

Outra característica de alto risco, é o grau de porosidade, principalmente do PVC (40 um) e do PP (7 um), que sem a proteção do cloro, facilita a fixação do biofilme, dificultando sua remoção pelos produtos químicos. O PVDF (Ra ≤ 0.5 µm), sem dúvida é o ideal.

Não se pode desprezar a tendência de liberação de substâncias extratáveis, quer seja pelos agentes químicos (cloro e sanitizantes) ou pela própria ação agressiva (“faminta”) da água purificada.

Materiais de construção dos sistemas de purificação de água

• Metálicos:• Aço Inoxidável 304 e 304L (austeníticos: Fe+Cr+Ni)• Aço Inoxidável 316 e 316L(austeníticos: Fe+Cr+Ni+Mo) Constituição: vide tabela Composição % Rugosidade: Ra ≤ 0,8 µm (com certificações) Compatibilidade química: excelente (exceto para cloro). Limites de Temperatura: adequados para sanitizações á

quente (80°C a 90°C) e vapor. Sensibilidade ao UV: não. Extratáveis: não (após a limpeza e passivação).

Materiais de construção dos sistemas de purificação de água

Tipo

Aço Inoxidáveis - Composição Química (%) -

C máx.

Mn máx.

Si máx

P máx. S máx

Cr Ni MoN2

máx301 0,15 2,00 1,00 0,045 0,030 16,00 a 18,00 6,00 a 8,00 0,10

304 0,08 2,00 1,00 0,045 0,030 18,00 a 20,00 8,00 a 10,50 0,10

304L 0,03 2,00 1,00 0,045 0,030 18,00 a 20,00 8,00 a 12,00 0,10

316 0,08 2,00 1,00 0,045 0,030 16,00 a 18,00 10,00 a 14,00 2,00 a 3,00 0,10

316L 0,03 2,00 1,00 0,045 0,030 16,00 a 18,00 10,00 a 14,00 2,00 a 3,00 0,10

Materiais de construção dos sistemas de purificação de água

• Dificuldades e Riscos com Materiais Metálicos

Apesar da enorme vantagem dos aços inoxidáveis quanto a rigidez e tolerância térmica, não se pode desprezar a possibilidade de perdas da proteção do cromo, pelo ataque de substâncias oxidantes e corrosivas, especialmente a água purificada que está em contato permanente no tanque, bombas, trocadores de calor e tubulações.

Os certificados de composição dos materiais, da rugosidade após polimento, das soldas e das inspeções (boroscopia) e dos procedimentos de limpeza e passivação, são fundamentais para minimizar-se os riscos de pontos de corrosão e deposição de biofilme.

Outros materiais importantes nos sistemas de purificação e distribuição de água PW e WFI

QUADRO GERAL DE RESISTÊNCIA QUÍMICA DE ELASTÔMEROS (VEDAÇÕES)

Material Composição ObservaçõesTEMPERATURAS MÁXIMAS

Constante Curto Período

EPDM Borracha Etileno-propileno

Geralmente aplicadas em meios alcalinos e ácidos fracos. Boa resistência a meios agressivos. Inadequada para óleos e gorduras

90°C 120°C

FPM, FFPM

Borracha Fluorados (Viton)

Geralmente aplicadas em meios ácidos. Muito boa resistência

solventes150°C 200°C

NBR Borracha Nitrila

Boa resistencia a óleo e petróleo. Inadequada para

meios oxidantes.90°C 120°C

PTFE Politetrafluoretileno (Teflon)

Resistente a maioria dos produtos químicos. 250°C 300°C

DIFICULDADES E RISCOS DE SISTEMAS DE PURIFICAÇÃO DE ÁGUA AP e API

De acordo com o Guia Anvisa 2013, os principais riscos são:1. Formação de biofilmes em sistemas a temperatura ambiente. 2. Baixa demanda e sistemas sem recirculação.3. Frequentes reinícios e paradas do sistema.4. Mitigação da contaminação por filtros barreiras (0,2 µm).5. Membranas de OR que não suportam alta temperatura.6. Materiais incompatíveis com os sanitizantes e temperatura.7. Liberação de subprodutos metabólicos (dos biofilmes) e

extratáveis (dos materiais), de difícil identificação.8. Programas de recalibração e manutenção inadequados ou

insuficientes.

P&ID Sistema Geração OR-DP

Operação e Manutenção dos Sistemas de OR-DP

1) Manter o pretratamento com nível adequado de cloro em cada etapa

(min. 0,8 ppm antes e 1,5 ppm após AB).2) Controlar diariamente a dureza após os AB3) Manter níveis e validade das soluções de metabisulfito e NaOH.4) Controlar as recalibrações dos medidores de ORP, pH, manômetros,

caudalímetros, condutivímetros e TOC.5) Trocar células de ORP, pH e Condutividade a cada 18/24m.6) Ajustar o sistema sempre que se alterar a fonte de água.7) Programar sanitizações térmicas (períodos validados).8) Programar limpezas químicas preventivas anuais (OR e UF).9) Programar Teste de Integridade do UF do pretratamento.10) Troca anual de lâmpadas/tubos de quartzo dos UV pré e pós OR.11) Manter atualizado os registros de intervenções (log-book).12) Manutenção de bombas, válvulas, atuadores e repassivação das

superfícies em contato com PW e WFI (a cada 1 ou 2 anos no máximo)

Operação e Manutenção dos Sistemas Destilação

1) Os destiladores exigem alimentação com água deionizada ou preferencialmente com OR e requerem os mesmos cuidados operacionais e de manutenção destes.2) Acompanhamento da presença de substancias voláteis na alimentação.3) Repassivação das partes em contato com WFI ( bianual).4) Manutenção de bombas, válvulas e repassivação das superfícies das mesmas em contato com WFI (a cada 2 anos no máximo).

P&ID - Sistema de Estocagem, Bombeamento e Sanitização de Loop

Sistema de Estocagem, Bombeamento e Sanitização de Loop

Generalidades:• Compatibilidade: térmica e química.• Prevenção de vazamentos: pressão positiva.• Resistência a corrosão: melhor 316L ou PVDF.• Superfícies lisas: < 0,8 µm (Ra), eletropolidas.• Soldagem: controlada (certificação máquina e operador),

corpo de provas e com inspeções (100% man. e 10% autom.).

• Flanges, uniões e válvulas: desenho sanitário.• Documentação: certificados originais ou cópias certificadas.• Materiais: AI 316L, PVDF, PFA, PP (uPVC somente nas

etapas anteriores de DI e AB).

Sistema de Estocagem, Bombeamento e Sanitização de Loop

Tanque• Prover capacidade pulmão entre a vazão da geração e

simultaneidade dos POUs• Atender lote de produção, sessão de trabalho, trocas ou outro

período lógico de demanda.• Spray-ball: para manter 100 % da calota superior em

constante enxague.• Vent-filters: retenção microbiológica, hidrofóbico, carcaça com

aquecimento.• Disco de Ruptura ou Válvula de Alívio: com indicador externo

de ruptura

Sistema de Estocagem, Bombeamento e Sanitização de Loop

Trocadores de Calor• Configuração: placas duplas, placa e tubo ou tubo duplo• Instalação em loop ou sub-loops com recirculação continua:

tempo de resfriamento deve ser validado.Bombas de Recirculação• Configuração sanitária e selos para prevenir contaminação.• Evitar bombas em stand-by com pontos-mortos.• Variador de frequencia para manter velocidade sanitária (min

0,8 m/seg no retorno do loop).

Técnicas de Controle de Biocontaminação para Produção e Distribuição de PW e WFI

• Fluxo turbulento: reduz propensão para biofilme.• Minimizar comprimento da tubulação• Minimizar pontos mortos: <3 X distancia entre a parede

interna do tubo ao centro da válvula de POU.• Manômetros com diafragmas• Válvulas Sanitárias a diafragma• Tubulações inclinadas e totalmente drenáveis.

Técnicas de Controle de Biocontaminação para Produção e Distribuição de PW e WFI

O crescimento bacteriológico pode ser inibido por:• UV pre e pós geração e no loop• Manter o sistema aquecido: > 65°C• Sanitização periódica com água quente: > 70°C• Sanitização com água superaquecida ou vapor limpo• Sanitização química rotineira com ozônio ou outro agente

químico apropriado: após sanitização química comprovar que o agente foi totalmente removido. Ozônio pode ser removido com UV.

HISTÓRICO DE SISTEMAS WFI NO BRASIL COM OR-DP SANITIZÁVEL A QUENTE

SISTEMA 1

HISTÓRICO DOS SISTEMAS DE ÁGUA PARA INJETÁVEIS (WFI) RESULTADOS ANUAIS ACUMULADOS - EMPRESA: A ANOS: 2006 a 2013 (8 anos)

PARÂMETROSSAIDA DA OR-DP SAIDA P/ LOOP RETORNO LOOP

OBS.MIN MAX MIN MAX MIN MAX

CONDUTIVIDADE(uS) 0,59 1,27 0,60 1,10 1,12 1,18 Quant. POU = 10

TOC (ppb) 0,18 5,86 0,15 5,68 0,18 5,49  

TEMPERATURA(ºC) 23 25,8 16 20,4 20 20,5  

pH 6,33 6,89 6,54 6,7 6,68 6,85  

UFC/100mL < 1 < 1 < 1 < 1 < 1 < 1  

PATOGÊNICOS/100 ml < 1 < 1 < 1 < 1 < 1 < 1  

ENDOTOXINAS < 0,125 < 0,125 < 0,125 < 0,125 < 0,125 < 0,125  

TEMPER. SANITIZ. DA OR-DP (ºC)

80.7 88,4          

TEMPO SANITIZ. DA OR-DP

1 hora         Frequencia Quinzenal

TEMPER. SANITIZ. TANQUE E LOOP

    81,7 89,4      

TEMPO SANITIZ. TANQUE E LOOP

    1h30min     Frequencia Semanal

HISTÓRICO DE SISTEMAS WFI NO BRASIL COM OR-DP SANITIZÁVEL A QUENTE

SISTEMA SPGV2

HISTÓRICO DOS SISTEMAS DE ÁGUA PARA INJETÁVEIS (WFI) RESULTADOS ANUAIS ACUMULADOS - EMPRESA: B ANO: Mai/09 a Ago/10 - Ano de Validação

PARÂMETROSSAIDA DA OR-DP SAIDA P/ LOOP RETORNO LOOP

QT. POU OBS.MIN MAX MIN MAX MIN MAX

CONDUTIVIDADE 0,17 1,2 0,2 1,12 0,05 1,3 20Sistema Validado em 2009 e

operando desde então.

TOC 0ppb 374ppb 0ppb 34ppb 0ppb 270ppb 20  

TEMPERATURA 23ºC 28ºC 50ºC 60ºC 50ºC 60ºC 20A temperatura de operação do

looping é de 55ºC + 5ºC

pH ND ND ND ND ND ND 20

ND: Não temos dados disponiveis, pois não é

realizada essa análise neste ponto

UFC/100mL 0 5 0 2 0 6 20  

PATOGÊNICOS ND ND ND ND ND ND 20

ND: Não temos dados disponiveis, pois não é

realizada essa análise neste ponto

ENDOTOXINAS <0,125 <0,25 <0,125 <0,25 <0,125 <0,25 20  

TEMPER. SANITIZ. DA OR-DP

80ºC 80ºC 80ºC 80ºC 80ºC 80ºC 20 Faixa: 80ºC a 82ºC

TEMPO SANITIZ. DA OR-DP

1h 1h 1h 1h 1h 1h 20 Frequencia quinzenal

TEMPER. SANITIZ. TANQUE E LOOP

    80ºC 80ºC 80ºC 80ºC 20 Faixa: 80ºC a 82ºC

TEMPO SANITIZ. TANQUE E LOOP

    30min 30min 30min 30min 20 Frequência diária

HISTÓRICO DE SISTEMAS WFI NO BRASIL COM OR-DP SANITIZÁVEL A QUENTE

SISTEMA SPGV2

HISTÓRICO DOS SISTEMAS DE ÁGUA PARA INJETÁVEIS (WFI) RESULTADOS ANUAIS ACUMULADOS - EMPRESA: B ANO: Abril a Setembro/2013

PARÂMETROSSAIDA DA OR-DP SAIDA P/ LOOP RETORNO LOOP

QT. POU OBS.MIN MAX MIN MAX MIN MAX

CONDUTIVIDADE 0,355 1,2 0,4 1,16 0,459 0,624 20Sistema Validado em 2009 e

operando desde então.

TOC 0,5ppb 35ppb 2,1ppb 47ppb 1,5ppb 50ppb 20  

TEMPERATURA 23°C 25°C 50ºC 60ºC 50ºC 60ºC 20A temperatura de operação do

looping é de 55ºC + 5ºC

pH ND ND 6,0 7,0 ND ND 20

ND: Não temos dados disponiveis, pois não é

realizada essa análise neste ponto

UFC/100mL 0 3 0 5 0 0 20  

PATOGÊNICOS ND ND Ausente Ausente ND ND 20

ND: Não temos dados disponiveis, pois não é

realizada essa análise neste ponto

ENDOTOXINAS < 0,25EU/mL < 0,25EU/mL 0,25EU/ml 0,25EU/ml < 0,25EU/mL < 0,25EU/mL 20  

TEMPER. SANITIZ. DA OR-DP

80ºC 80ºC 80ºC 80ºC 80ºC 80ºC 20 Faixa: 80ºC a 82ºC

TEMPO SANITIZ. DA OR-DP

1h 1h 1h 1h 1h 1h 20 Frequencia quinzenal

TEMPER. SANITIZ. TANQUE E LOOP

    80ºC 80ºC 80ºC 80ºC 20 Faixa: 80ºC a 82ºC

TEMPO SANITIZ. TANQUE E LOOP

    30min 30min 30min 30min 20 Frequência diária

AQUASSES Aquasses Ass. Em Sist. Água Ltda

DINIZ AUGUSTO CEPEDA Consultor

dinizaugusto@terra.com.br Cel: 11-99658-3083