Alterações Genéticas Na Doença de Alzheimer

7/23/2019 Alteraes Genticas Na Doena de Alzheimer

1/11

Alteraes genticas na doena de Alzheimer

Cintia FridmanSheila P. GregorioEmmanuel Dias Neto

lida P. Benquique Ojopi

Laboratrio de Neurocincias (LIM-27), Instituto de Psiquiatria, Faculdade de Medicina, Universidade de !o Paulo

Endereo para orrespond!nia"

"#ntia Frid$an%Instituto e &e'arta$ento de Psiquiatria, Faculdade de Medicina da Universidade de !o Paulo (FMUP)%ua &r% v#dio Pires de "a$'os, s*n, +( andar (LIM27)% "P ./0.+-.1.% !o Paulo, P - rasil%3ele4one 5// (11) +.6 7267, F89 5// (11) +.62 0:/1%-$ailcintia4ri;


2/11

Abstract

it< t


3/11

estudados% 8s esti$ativas de 'revalncia de &8 4a$ilial varia$ $uito, indo de / a 1. atB /. e$di4erentes estudos (revisto e$ elKoe, 2..1)% s estudos de &8 4a$ilial dei=a$ claro que e=iste u$co$'onente AenBtico bastante i$'ortante 'ara o a'areci$ento da doen@a, 4aDendo co$ que o estudode Aenes candidatos 'er$ita u$a co$'reens!o $aior da $es$a, abrindo ca$in


4/11

tardio, co$ etioloAia co$'le=a devido a intera@Ees entre co$'onentes a$bientais e AenBticos%

8 'ri$eira correla@!o AenBtica $ais consistente identi4icada 'ara a &8 4oi a ocorrncia de u$a $uta@!oT$issense (u$a substitui@!o de nucleot#deo que resulta e$ troca de a$inocido) e$ 8PP (21q21%+)(Voate et al%, 11)% 8'esar dos estudos e=tensivos, essa $uta@!o s 4oi con4ir$ada e$ alAuns 'oucos'acientes clinica$ente diaAnosticados%

'rocessa$ento da 'rote#na 8PP resulta e$ 4raA$entos de 8 de 0. e 02 a$inocidos,res'ectiva$ente% 4raA$ento de 02 a$inocidos B neurot=ico, e seu ac?$ulo resulta na 4or$a@!o de4ibras a$ilides e 'osterior ac?$ulo, 4or$ando as 'lacas senis% studos suAere$ que a redu@!o non#velou atividade dos 4raA$entos de 8PP, >unta$ente co$ o ac?$ulo de 8, 'oderia$ ter u$ 'a'el cr#ticona associa@!o da dis4un@!o coAnitiva associada W &8, 'articular$ente e$ estAios 'recoces da doen@a%8 'artir desses dados, 4ica claro que 4raA$entos de 8PP, incluindo 8, 'ode$ e=ercer u$a 'oderosareAula@!o e$ 4un@Ees neuronais bsicas, co$o e=citabilidade celular, trans$iss!o sin'tica e lonA-ter$'otentiation% 8ssi$, esses 4raA$entos deve$ estar relacionados W reAula@!o ta$bB$ deco$'orta$entos co$o a'rendiDado e $e$ria (3urner et al%, 2..+)% 'e't#deo 4ibrilar 8 Bde'ositado e=tracelular$ente e$ 4or$a de 'lacas na a$#Adala, os 'rinci'ais co$'onentes s!o as'resenilinas, a nicastrina, a PN-2 e 8PJ-1 (Vassen e 8nnaert, 2..+)%

P#"$% e P#"$&

U$a das abordaAens 'ara a identi4ica@!o de Aenes envolvidos co$ a &8 consiste na busca de reAiEescro$ossO$icas que se>a$ constante$ente unto co$ a doen@a, o que 4aD co$ que essasreAiEes este>a$ TliAadas W doen@a, carreando Aenes de e4eito causal% s cunto co$ o e4eito neurotr4ico da 1.., suAere queessa e='ress!o abundante de 1.. 'ossa ser u$ 4ator 'atoAnico i$'ortante no desenvolvi$ento e


5/11

evolu@!o das 'lacas neur#ticas na &8 (revis!o e$ MraK e Vri44in, 2..1)%

vidncias e='eri$entais suAere$ que os e4eitos do ac?$ulo de 8 'ode$ incluir o e=cesso de'rodu@!ode radicais livres e danos 'ero=idativos de 'rote#nas, li'#deos e outras $acro$olBculas% 8ssi$, esseac?$ulo resultaria e$ 'erturba@!o na $e$brana 'las$tica 'or aAreAados


6/11

uAiGa$a, N et al%, 18ranAo, & et al%, 2..1

Matsubara-3sutsui, M, 2..2

8nAiotensin I convertinA enDG$e (8") 17q2+ [ubenKo, V et al%, 1:/Narain, \ et al%, 2...

Isbir, 3 et al%, 2..18'oli'o'rotein (a'o) 1q1+%2 ]ivi'elto, M et al%, 2..2"ruD-anc


7/11

'ara u$a i$'ortante caracter#stica cl#nica% ssa diversidade AenBtica na 4or$a de NPs te$ sidobastante usada e$ 4ar$acoAenBtica% &esse $odo, estudos 4ar$acoAenBticos baseados e$ Aenescandidatos 'er$itir!o $ela resultante de u$ ac?$ulo de altera@Ees, cada u$acontribuindoco$ 'equenos e4eitos que resulta$, e$ con>unto, no estabeleci$ento da doen@a co$ di4erentes Arausde severidade% ssas altera@Ees 'ode$ ocorrer na 4or$a de $odi4ica@Ees e$ bases ?nicas e que leva$W altera@!o na con4or$a@!o e, alAu$as veDes, na atividade da 'rote#na, tornando-a $ais ou $enosativa ou ent!o alterando a sua a4inidade 'or u$ deter$inado s#tio de liAa@!o% Nesse caso, a anlise deu$ Arande n?$ero de 'oli$or4is$os (do ti'o NPs, $icrossatBlites etc%) 'oderia ser de Arande valia nabusca de associa@Ees entre deter$inados Aenes e a &8%

Individual$ente, esses Aenes 'ode$ ter 'oucaou nenunto de Aenesconsistente$ente alterados nessa doen@a 'er$itiria a eventual identi4ica@!o de u$ con>unto $#ni$o deAenes 4unda$entais 'ara o desenvolvi$ento da &8%

8 correta identi4ica@!o de u$ Aru'o i$'ortantede Aenes que se $ani4esta antes do desenvolvi$ento da doen@a B enor$e$ente di4icultada 'ela


8/11

indis'onibilidade de $aterial biolAico adequado% PorB$, a anlise 'ost $orte$ de cBrebros de'acientesco$ &8 te$ levado a diversas teorias acerca das causas da 'atoloAia, suAerindo que esta doen@aenvolva vrias altera@Ees 4isiolAicas% U$a das 4or$as de se tentar entender a diversidade e ainteAra@!o dessas altera@Ees B a co$'ara@!o do 'er4il de e='ress!o Anica de reAiEes cerebraisa4etadas e n!o a4etadas e co$'arando-as entre casos e controles% ssa anlise 'ode ser realiDada

atravBs de tBcnicas de avalia@!o da e='ress!o Anica e$ larAa escala, co$o os $icroarraGs de c&N8,ou a tBcnica de 8V ( erial 8nalGsis o4 Vene ='ression)%

8 4alta de $arcadores $oleculares, celulares ou anatO$icos quantitativos*qualitativos di4iculta oentendi$ento da neurobioloAia da &8% 8 busca de NPs ou de Aenes co$ 'adr!o de e='ress!o alterado'oderia contribuir na elucida@!o da 'atoAnese da &8, alB$ de identi4icar Aenes de suscetibilidadees'ec#4icos e alvos tera'uticos 'otenciais%

Re0er1ncias bibliogr20icas

88NV, &%X "U3, M%X 3, %X 8"]J^N, J%X 8N, M%L%X ^ILL88L, %X MN38N,P%X M838LL8N8, &%X "8N, "%X ^8N "]J^N, "%X Q8"_UI, M% - Gste$atic Aenetic studG o48lD


9/11

8U, Q% - 8l'


10/11

N88IN, \%X \IP, 8%X MUPJ\, 3%X 8\N, "%X 83N, &%X ^8N, Q%V%X 9U, Q%X "8IN, N%XII, M%M%X FULNV, %8%X UIN[3IN, &%"% - 3


11/11

[8PPI8, M%X "I338&LL8, %X M8NN8, I%X NI"L33I, V%X 8N&LI, ^%X N8^I38, %XV8M8&LL8, 8%X _U833N, 8% - Venetic association o4 al'

Documents

Alterações Genéticas Na Doença de Alzheimer