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ANEXO I

CONCLUSÕES E FUNDAMENTOS CIENTÍFICOS PARA A ALTERAÇÃO DO RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO PRODUTO (RCP) APRESENTADOS PELA EMEA

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CONCLUSÕES CIENTÍFICAS RESUMO DA AVALIAÇÃO CIENTÍFICA DE CAPTOPRIL (ver Anexo II) Questões de segurança Contra-indicações na gravidez

Não existem estudos, efectuados com animais ou com seres humanos, que comprovem inequivocamente que a exposição precoce ao inibidor da ECA esteja associada a um aumento da taxa de malformações. Embora nenhum dos relatórios clínicos diga respeito a estudos controlados e a informação disponível seja, principalmente, proveniente de estudos de casos ou de pequenas séries prospectivas, os dados clínicos relativos ao primeiro trimestre da exposição ao inibidor da ECA, que abrangem um total de 121 gravidezes, são, de um modo geral, tranquilizadores. Esses estudos não relatam qualquer resultado sistemático relacionado com malformações ou disfunções orgânicas específicas. Do mesmo modo, os dados relativos à hidroclorotiazida não justificam uma contra-indicação durante o primeiro trimestre da gravidez.

Durante o segundo e o terceiro trimestres da gravidez, o inibidor da ECA esteve associado a um padrão de deficiências conhecido como fetopatia do inibidor da ECA, cuja característica predominante é a displasia tubular renal. Entre outras condições associadas contam-se a hipocalvária, o atraso no crescimento intra-uterino e a patência dos vasos arteriais. Essas características podem estar relacionadas com hipotensão do feto, secundária à diminuição da angiotensina fetal ou ao aumento da bradiquinina provocados pelo inibidor da ECA.

Com base nos conhecimentos disponíveis, recomenda-se, portanto, que o uso do inibidor da ECA seja contra-indicado durante o segundo e o terceiro trimestres da gravidez.

As mulheres que, no primeiro trimestre da gravidez, estejam a tomar medicamentos contendo inibidores da ECA devem mudar para outros regimes.

O RCP foi alterado por forma a reflectir a informação disponível e as conclusões atrás referidas.

Hipocaliemia e hipercalcemia Segundo o requerente, os estudos clínicos mostraram que as reacções medicamentosas adversas da hidroclorotiazida incluem a hipocaliemia e a hipercalcemia.

Embora se concorde que é de boa prática clínica evitar o uso de um determinado medicamento na presença de uma condição clínica que possa ocorrer como reacção medicamentosa adversa a essa mesma medicação, considerou-se que não se deveria recomendar uma contra-indicação rigorosa. Contudo, para garantir um equilíbrio adequado dos electrólitos durante todo o tratamento com Captopril, deverá proceder-se a uma determinação do potássio sérico antes de se iniciar o tratamento e após a primeira semana de tratamento, bem como fazer-se um acompanhamento posterior regular.

A presença de hipocaliemia ou hipercalcemia não é avaliada através de um valor laboratorial preciso, mesmo que se conheçam os limites de referência desse laboratório. É preciso considerar todo o estado clínico do indivíduo, incluindo as doenças concomitantes, os tratamentos, a condição actual dos fluidos orgânicos, etc. Por exemplo, muitos doentes que requerem tratamento com antihipertensores também sofrem de insuficiência cardíaca, sendo, por isso, tratados com glicósidos cardíacos. Para reduzir a toxicidade dessas substâncias, é obrigatório manter relativamente elevados nestes doentes os níveis do potássio do plasma. Adicionar uma substância que baixe os níveis do potássio pode, portanto, aumentar o risco neste doente, ainda que, apesar de baixo, o potássio se mantenha dentro dos valores médios. O uso concomitante de diuréticos poupadores do potássio, suplementos de potássio ou substitutos do sal ou ainda de outros medicamentos que possam aumentar os níveis séricos do potássio (p. ex., heparina sódica), pode provocar um aumento do potássio sérico.

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Relação risco/benefício Com base nos dados apresentados, a avaliação global da relação risco-benefício do Captopril pode ser considerada positiva na seguinte indicação terapêutica: “Hipertensão ligeira a moderada, quando a monoterapia com Captopril não for suficiente. A combinação de dose fixa em comprimidos de Captopril não é adequada para terapêutica inicial. Destina-se a substituir a combinação de Captopril e hidroclorotiazida nos doentes que tenham sido estabilizados com os componentes individuais, administrados nas mesmas proporções como medicações separadas.”

Os dados globalmente disponíveis são suficientes para justificar a ideia de que o Captopril deve estar contra-indicado durante o segundo e terceiro trimestres da gravidez .

Recomenda-se, portanto, que o segundo e terceiro trimestres da gravidez figurem como contra-indicações no RCP do Captopril; para o primeiro trimestre não há nenhuma contra-indicação rigorosa, mas recomenda-se a mudança para um tratamento alternativo. Relativamente ao tratamento médico da hipocaliemia ou da hipercalcemia, concordou-se que estas condições não devem ser consideradas como contra-indicações rigorosas ao tratamento com Captopril; no entanto, ficou registada no RCP uma advertência especial, recomendando o acompanhamento do equilíbrio dos electrólitos durante o tratamento. Considerando - a informação suplementar e os esclarecimentos escritos fornecidos pela empresa, - os relatórios de avaliação do relator/co-relator, - as observações dos membros do CPMP, o CPMC considera que as objecções levantadas pela França foram resolvidas. Dado que a relação risco/benefício de Captopril é considerada positiva para a indicação proposta, deve ser concedida autorização para a introdução no mercado. No entanto, o RCP deve ser alterado nos termos do Anexo III do Parecer do CPMP. FUNDAMENTOS PARA A ALTERAÇÃO DOS RESUMOS DAS CARACTERÍSTICAS DO PRODUTO Considerando que - os dados globalmente disponíveis são suficientes para justificar a ideia de que o Captopril deve

estar contra-indicado durante o segundo e terceiro trimestres da gravidez; - os dados clínicos relativos ao primeiro trimestre da exposição ao inibidor da ECA são, de um

modo geral, tranquilizadores, visto que não se registaram quaisquer resultados sistemáticos relacionados com malformações ou disfunções orgânicas específicas e os dados relativos à hidroclorotiazida não justificam uma contra-indicação durante o primeiro trimestre da gravidez;

- a presença de hipocaliemia ou hipercalcemia não é avaliada através de um valor laboratorial

preciso, mesmo que se conheçam os limites de referência desse laboratório, devendo ser considerado todo o estado clínico do indivíduo, incluindo as doenças concomitantes, os tratamentos, a condição actual dos fluidos orgânicos, etc.,

o CPMP recomendou a alteração do Resumo das Características do Produto, pelo que se inclui esse Resumo no Anexo III (para as designações, ver o Anexo II).

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ANEXO II

LISTA DAS DENOMINAÇÕES, DA FORMA FARMACÊUTICA, DAS DOSAGENS, DA VIA DE ADMINISTRAÇÃO, DOS MEDICAMENTO, DOS TITULARES DA AUTORIZAÇÃO DE

INTRODUÇÃO NO MERCADO, DAS APRESENTAÇÕES E DIMENSÕES DA EMBALAGEN NOS ESTADOS-MEMBROS

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ANEXO II

Estado-membro

Titular da Autorização de Introdução no Mercado

Denominação

Dosagem Via de administração

Route of Administration

Embalagem Dimensão da embala

AUSTRIA Tyrol Pharma, Brunnerstrasse 59, A 1235 Wien, Austria

Co-Captotyrol, 50 mg/25 mg Comprimidos Oral use AL/PVC 30 Comprimidos

AUSTRIA Tyrol Pharma, Brunnerstrasse 59, A 1235 Wien, Austria

Co-Captotyrol 25 mg/12,5 mg Comprimidos Oral use AL/PVC/PVDC 30 Comprimidos

DINAMARCA

Multipharma B.V., Gemeenschapspolderweg 28, 1382 GR, Weesp, Holanda

Capthydro 50 mg/25 mg Comprimidos Oral use AL/PVC 30 Comprimidos

DINAMARCA

Multipharma B.V., Gemeenschapspolderweg 28, 1382 GR, Weesp, Holanda

Capthydro 25 mg/12,5 mg Comprimidos Oral use AL/PVC/PVDC/ PP- contentor

30 Comprimidos

FRANÇA Biochemie GmbH,Biochemiestrasse 10, A-6250 Kundl, Austria

Captopril/Hydrochlorothiazide Biochemie

50 mg/25 mg Comprimidos Oral use AL/PVC 28 Comprimidos

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FRANÇA Biochemie GmbH,Biochemiestrasse 10, A-6250 Kundl, Austria

Captopril/Hydrochlorothiazide 25 mg/12,5 mg Comprimidos Oral use AL/PVC/PVDC 28 Comprimidos

GRÉCIA

Novartis (Hellas) S.A.C.I., 12th Kilometer National Road No.1, 144 54 Metamorphosis – Athens, Grecia

SANCAZID™ 50 mg/25 mg Comprimidos Oral use AL/PVC 20 Comprimidos

GRÉCIA

Novartis (Hellas) S.A.C.I., 12th Kilometer National Road No.1, 144 54 Metamorphosis – Athens, Grecia

SANCAZID™ 25 mg/12.5 mg Comprimidos Oral use AL/PVC/PVDC 20 Comprimidos

PORTUGAL

Laboratorio Normal,Rua do Centro Empresarial,Edificio 8Quinta da Beloura2710-444 Sintra, Portugal

Captopril/Hidroclorotiazida comprimidos 50/25 mg

50 mg/25 mg Comprimidos Oral use AL/PVC 20,30, 60 Comprimidos

PORTUGAL

Laboratorio Normal,Rua do Centro Empresarial,Edificio 8Quinta da Beloura2710-444 Sintra, Portugal

Captopril/Hidroclorotiazida comprimidos 50/25 mg

25 mg/12.5 mg Comprimidos Oral use AL/PVC/PVDC 20,30, 60 Comprimidos

ESPANHA

Laboratorios Géminis S.A, Gran Via de les Corts Catalanes, 764 08013 Barcelona, Espanha

Captopril/Hidroclorotiazida Multipharma 50 mg/25 mg comprimidos EFG

50 mg/25 mg Comprimidos Oral use AL/PVC 30 Comprimidos

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ESPANHA

Laboratorios Géminis S.A, Gran Via de les Corts Catalanes, 764 08013 Barcelona, Espanha

Captopril/Hidroclorotiazida Multipharma 50 mg/25 mg comprimidos EFG

25 mg/12.5 mg Comprimidos Oral use AL/PVC/PVDC, PP- contentor

500 Comprimidos

HOLANDA

Multipharma B.V., Gemeenschapspolderweg 28, 1382 GR, Weesp, Holanda

MP-Captopril/Hydrochloorthiazide50 mg/25 mg Comprimidos Oral use AL/PVC 30 Comprimidos

HOLANDA

Multipharma B.V., Gemeenschapspolderweg 28, 1382 GR, Weesp, Holanda

MP-Captopril/Hydrochloorthiazide25 mg/12.5 mg Comprimidos Oral use AL/PVC/PVDC 30 Comprimidos

REINO UNIDO Multipharma B.V., Gemeenschapspolderweg 28, 1382 GR, Weesp, Holanda

Captopril/Hydrochlorothiazide 50 mg/25 mg Comprimidos Oral use AL/PVC 30 Comprimidos

REINO UNIDO Multipharma B.V., Gemeenschapspolderweg 28, 1382 GR, Weesp, Holanda

Captopril/hydrochlorothiazide 25 mg/12,5 mg Comprimidos Oral use AL/PVC/PVDC 30 Comprimidos

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ANEXO III

RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO

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1. DENOMINAÇÃO DO MEDICAMENTO Captopril / Hidroclorotiazida Comprimidos 25 mg/12,5 mg 2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA Cada comprimido contém 25 mg de Captopril e 12,5 mg de Hidroclorotiazida. 3. FORMA FARMACÊUTICA Comprimidos. 4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS 4.1 Indicações terapêuticas Hipertensão ligeira a moderada nos casos em que a monoterapia não é suficiente. A combinação de dose fixa no Captopril / Hidroclorotiazida Comprimidos 25 mg/12,5 mg não é adequada para terapêutica inicial. Destina-se a substituir a combinação de 25 mg de captopril e 12,5 mg de hidroclorotiazida em doentes que tenham sido estabilizados com os componentes individuais dados nas mesmas proporções como medicações separadas. 4.2 Posologia e modo de administração Adultos: Inicialmente, um comprimido (equivalente a 25 mg de captopril/12,5 mg de hidroclorotiazida) diariamente, de manhã. A dose de captopril deve ser titulada antes de se mudar para Captopril / Hidroclorotiazida Comprimidos 25 mg/12,5 mg . No caso de uma resposta insuficiente dentro de quatro semanas, a dose pode ser aumentada para 50 mg de captopril + 25 mg de hidroclorotiazida diariamente, de manhã.. Idosos e Doentes com Insuficiência Renal: A dose de captopril deve ser titulada em doentes com insuficiência renal cuja depuração de creatinina é ≥ 30 ml/min/1,73 m2 BSA e em doentes idosos (> 65 anos) antes de se mudar para Captopril / Hidroclorotiazida Comprimidos 25 mg/12,5 mg. Nesta população, os diuréticos da ansa são preferidos às tiazidas. A dose de Captopril / Hidroclorotiazida Comprimidos 25 mg/12,5 mg deve ser mantida tão baixa quanto possível. O Captopril / Hidroclorotiazida Comprimidos 25 mg/12,5 mg estão contra-indicados em doentes com insuficiência renal grave (depuração da creatinina < 30 ml/min/1,73 m2) Insuficiência hepática: Em doentes com insuficiência hepática ligeira a moderada, a dose de captopril deve ser titulada antes de se mudar para Captopril / Hidroclorotiazida Comprimidos 25 mg/12,5 mg. Captopril / Hidroclorotiazida Comprimidos 25 mg/12,5 mg não deve ser usado em doentes com insuficiência hepática grave e/ou colestase. Crianças: A segurança e eficácia da utilização de Captopril / Hidroclorotiazida Comprimidos em crianças não foram estabelecidas.

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Administração: Captopril / Hidroclorotiazida Comprimidos deve ser tomado aproximadamente 1 hora antes das refeições. 4.3 Contra-indicações Hipersensibilidade ao captopril, tiazidas ou outros fármacos derivados das sulfonamidas (possibilidade de reacções cruzadas) ou a qualquer dos excipientes. Antecedentes de edema angioneurótico associado com terapêutica anterior com inibidores da ECA ou edema angioneurótico hereditário/idiopático. Insuficiência renal grave (creatinina sérica superior a 1,8 mg/dl ou depuração da creatinina < 30 ml/min/1,73 m2 BSA) ou anúria. Insuficiência hepática grave e/ou colestase. Segundo e terceiro trimestres de gravidez, lactação (ver 4.6 “Gravidez e lactação”). 4.4 Advertências e precauções especiais de utilização Hipotensão: O captopril pode causar uma descida profunda na pressão arterial, especialmente após a primeira dose. Enquanto rara na hipertensão não complicada, ela pode ocorrer particularmente em doentes que tenham tido deplecção de volume com uma terapêutica diurética, dieta com restrição de sal, diálise, diarreia ou vómitos. É mais provável em doentes com doses elevadas de diuréticos da ansa ou naqueles com hiponatriemia ou insuficiência funcional renal. Uma vez que o Captopril / Hidroclorotiazida Comprimidos contém hidroclorotiazida, outra terapêutica com diuréticos deve ser descontinuada, se possível, antes de se iniciar esta terapêutica. Em doentes cujo tónus vascular e função renal dependem predominantemente da actividade do SRA (e.g. doentes com insuficiência cardíaca congestiva crónica ou doença renal subjacente, incluindo estenose da artéria renal – ver em seguida), o tratamento com outros medicamentos que afectam este sistema esteve associado a hipotensão aguda, azotemia, oligúria ou, raramente, insuficiência renal aguda. Tal como com qualquer agente antihipertensor, uma diminuição excessiva da pressão arterial em doentes com doença cardíaca isquémica ou doença aterosclerótica vascular cerebral poderia resultar em enfarte do miocárdio ou AVC. Se se desenvolver hipotensão, deve ser aplicado o tratamento convencional. O doente deve ser colocado na posição horizontal e pode ser necessária a reposição do volume com soro fisiológico normal por via intravenosa. Hiperaldosteronismo primário A utilização de Captopril / Hidroclorotiazida Comprimidos não é recomendada, uma vez que os doentes com hiperaldosteronismo primário não irão responder aos medicamentos antihipertensores que actuem através da inibição do SRA. Estenose da artéria renal Os inibidores da ECA podem aumentar a ureia sanguínea e a creatinina sérica em doentes com estenose bilateral da artéria renal ou estenose da artéria renal com um rim solitário. Estenose da aorta/cardiomiopatia hipertrófica Captopril / Hidroclorotiazida Comprimidos 25 mg/12,5 mg deve ser usado com precaução em doentes com estenose aórtica, cardiomiopatia hipertrófica ou outras condições associadas com este problema. Insuficiência cardíaca grave Em doentes com insuficiência cardíaca grave (classe IV) o tratamento deve ser iniciado sob rigorosa supervisão médica e a dose inicial deve ser baixa.

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Angioedema Pode ocorrer angioedema da face, extremidades, lábios, membranas mucosas, língua, glote e/ou laringe em doentes tratados com captopril e isto ocorre especialmente nas primeiras semanas de tratamento. Raramente ocorre após a administração prolongada. O tratamento deve ser descontinuado de imediato e substituído usando terapêuticas não incluindo inibidores da ECA. O angioedema envolvendo a língua, glote ou laringe pode ser fatal. Deve ser dado um tratamento de emergência, incluindo solução de epinefrina subcutânea (adrenalina) a 1:1000 (0,3-0,5 ml) ou perfusão intravenosa lenta (1 mg/ml observando as instruções para diluição) com monitorização do ECG e da pressão arterial. Tosse Durante o tratamento com captopril pode ocorrer uma tosse seca e não produtiva que desaparece após a descontinuação do tratamento. Diálise Durante o tratamento com Captopril / Hidroclorotiazida Comprimidos, devem ser evitadas a diálise ou a hemofiltração com membranas de poliacrilonitrilo metalilsulfonato de elevado fluxo (e.g., “AN 69”). Se se tornar necessário uma diálise ou hemofiltração de emergência, o doente deve ser mudado anteriormente para outro agente antihipertensor – não um inibidor da ECA – ou devem ser usados tipos alternativos de membranas de diálise. Se um inibidor da ECA for administrado durante a aferése de LDL (lipoproteínas de baixa densidade) com sulfato de dextrano, podem ocorrer reacções anafilactóides com risco de vida. Terapêutica de dessensibilização Se um inibidor da ECA for administrado concomitantemente com uma terapêutica de dessensibilização a toxinas de insectos (e.g. picadas de abelhas ou vespas), podem ocorrer reacções anafilactóides potencialmente com risco de vida (e.g. descida na pressão arterial, dispneia, emése, reacções alérgicas cutâneas). Se se tornar necessário aferése de LDL ou terapêutica a toxinas de insectos, o inibidor da ECA deve ser interrompido temporariamente a favor de outros agentes antihipertensores. Insuficiência hepática As tiazidas devem ser usadas com precaução em doentes com insuficiência hepática ou doença hepática progressiva, uma vez que as alterações ao equilíbrio de fluidos e electrólitos podem precipitar coma hepático. Insuficiência renal/Transplante renal A avaliação do doente hipertenso deve sempre incluir a avaliação da função renal antes de se iniciar a terapêutica com Captopril / Hidroclorotiazida Comprimidos. Em doentes com insuficiência renal, os diuréticos da ansa são preferidos às tiazidas. Quando Captopril / Hidroclorotiazida Comprimidos é usado em doentes com insuficiência renal, é recomendada uma monitorização periódica dos níveis de potássio, creatinina e ácido úrico. Não existe experiência em doentes com um transplante renal recente. Hipertensão renovascular O tratamento da hipertensão renovascular é a revascularização. Não obstante, o captopril pode ser usado em doentes com hipertensão renovascular antes da intervenção ou se esta intervenção não for possível. O tratamento deve ser iniciado cuidadosamente e a função renal e a caliemia devem ser monitorizadas uma vez que alguns doentes desenvolveram uma insuficiência funcional renal reversível quando o tratamento foi interrompido. Desequilíbrio de electrólitos Tal como para qualquer doente recebendo terapêutica com diuréticos, deve ser realizada a determinação periódica dos electrólitos séricos a intervalos apropriados.

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As tiazidas incluindo a hidroclorotiazida podem causar desequilíbrio dos fluidos ou electrólitos (hipercalcemia, hipocaliemia, hiponatriemia, hipomagnesemia e alcalose hipoclorémica). Os diuréticos do grupo das tiazidas podem diminuir a excreção urinária de cálcio e podem causar concentrações séricas de cálcio intermitentes e ligeiramente aumentadas. Uma hipercalcemia acentuada pode ser um sinal de hiperparatiroidismo ocultado. As tiazidas devem ser interrompidas antes de se realizarem testes da função paratiroidea. A hipocaliemia é o risco mais importante dos diuréticos do grupo das tiazidas; este risco deve ser prevenido em populações particulares de doentes (doentes idosos com/sem sub-nutrição, doentes cirróticos com edema e ascite, doentes coronários, doentes com insuficiência cardíaca) e em doentes recebendo terapêutica concomitante com corticosteróides ou hormona adrenocorticotrópica (ACTH). Deve ser feita uma determinação do potássio sérico antes do início do tratamento, no final da primeira semana de tratamento e deve ser monitorizado regularmente daí em diante. O uso concomitante de diuréticos poupadores de potássio, suplementos de potássio ou substitutos do sal ou outros medicamentos que possam aumentar os níveis séricos de potássio (por exemplo, heparina sódica) podem levar a aumentos no potássio sérico. Em doentes com um intervalo QT longo idiopático ou adquirido com fármacos, a hipocaliemia bem como a bradicardia são factores de risco para o desenvolvimento de picos de distorção. Nestes casos, o potássio sérico deve ser monitorizado frequentemente. Os inibidores da ECA podem causar hipercaliemia, especialmente na presença de insuficiência cardíaca e/ou insuficiência renal. As tiazidas mostraram aumentar a excreção urinária de magnésio, o que pode resultar em hipomagnesemia. Efeitos metabólicos e endócrinos O tratamento com diuréticos do grupo das tiazidas pode diminuir a tolerância à glucose. Podem ser necessários ajustes da dose dos medicamentos antidiabéticos, incluindo insulina. A diabetes mellitus latente pode manifestar-se durante a terapêutica com tiazidas. Aumentos nos níveis de colesterol e trigliceridos foram associados à terapêutica com tiazidas. No entanto, no nível de dose de 12,5 mg foram relatados efeitos mínimos ou não foram relatados quaisquer efeitos. Os diuréticos do grupo das tiazidas aumentam a concentração sérica de ácido úrico e podem precipitar gota em doentes susceptíveis. Podem ocorrer reacções de hipersensibilidade à hidroclorotiazida mais provavelmente em doentes com antecedentes de alergia ou asma brônquica. Foi relatada exacerbação ou activação do lupus sistémico eritematoso com a utilização de diuréticos do grupo das tiazidas. Idosos A resposta aos inibidores da ECA pode estar aumentada nos idosos. A dose inicial deve ser mais baixa (tal como em 4.2. anterior) e é recomendada a avaliação da função renal no início do tratamento. Crianças O Captopril / Hidroclorotiazida não é recomendado em crianças. Gravidez Se o tratamento for descontinuado devido a gravidez, o médico deve decidir se o tratamento da hipertensão deve ser continuado.

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Cirurgia / Anestesia O captopril pode causar hipotensão ou choque hipotensor em doentes submetidos a grandes cirurgias ou durante a anestesia devido à potenciação dos agentes anestésicos que produzem, eles próprios, hipotensão. O tratamento apropriado para esta condição é a reposição de volume. As tiazidas podem diminuir a resposta arterial da noradrenalina. Na cirurgia de emergência, as doses de fármacos pré-anestésicos e anestésicos devem ser reduzidas. As tiazidas podem aumentar a resposta à tubocurarina. O Captopril / Hidroclorotiazida deve ser interrompido antes da cirurgia, se possível, ou é necessário um cuidado especial para tratar a obstrução circulatória ventricular esquerda. Neutropenia / Agranulocitose Foram relatadas neutropenia, anemia e trombocitopenia com captopril. O risco de neutropenia parece estar relacionado com a dose e associado à insuficiência renal, especialmente quando esta está associada a doenças vasculares do colagénio tais como lúpus eritematoso sistémico, com escleroderme e terapêutica com agentes imunossupressores. É reversível com a descontinuação do captopril. As tiazidas foram associadas com leucopenia, agranulocitose, trombocitopenia e anemia aplástica. Pode ocorrer proteinúria com o captopril, especialmente em doentes com insuficiência existente da função renal e doses mais elevadas de captopril. 4.5 Interacções medicamentosas e outras Foram relatadas as seguintes interacções entre o Captopril / Hidroclorotiazida Comprimidos, outros inibidores da ECA ou produtos contendo hidroclorotiazida, quando existe a administração concomitante de: Cloreto de sódio Redução da eficácia antihipertensora de Captopril / Hidroclorotiazida Comprimidos. Agentes antihipertensores (e.g., outros diuréticos, bloqueadores beta), nitratos, vasodilatadores, barbituratos, fenotiazinas, antidepressivos tricíclicos, álcool Potenciação do efeito antihipertensor do Captopril / Hidroclorotiazida Comprimidos Analgésicos, antiflogísticos (e.g., derivados do ácido salicílico, indometacina) Possível enfraquecimento (neutralização) do efeito antihipertensor de Captopril / Hidroclorotiazida Comprimidos. Pode ser despoletada insuficiência renal aguda, particularmente na presença de hipovolémia. Administração de doses elevadas de salicilatos (>3 g/dia) A hidroclorotiazida pode potenciar o efeito tóxico dos salicilatos no SNC Potássio, diuréticos poupadores de potássio (e.g., espironolactona, amiloride, triamterene) e outros medicamentos que possam causar um grande aumento nas concentrações séricas de potássio (e.g., heparina sódica) O captopril pode causar aumentos significativos nas concentrações séricas de potássio. Lítio Aumento na concentração sérica de lítio (necessário monitorização regular!) e potenciação dos efeitos cardiotóxico e neurotóxico do lítio. Álcool O captopril pode potenciar o efeito do álcool; a ingestão simultânea de ácool pode agravar a hipotensão (ortostática). Glicosidos digitálicos e antiarrítmicos Os efeitos e efeitos indesejáveis (potenciais efeitos cardiotóxicos) dos glicosidos digitálicos e dos antiarrítmicos podem ser aumentados se houver deficiência e/ou deficiência em magnésio preexistentes.

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Medicamentos antidiabéticos orais (e.g., sulfonilureias / biguanidas como a metformina), insulina Possível redução dos seus efeitos pela hidroclorotiazida ou potenciação dos seus efeitos hipoglicémicos pelo captopril. Diuréticos caliuréticos (e.g., furosemida), glucocorticóides, ACTH, carbenoxolona, anfotericina B, penicilina G, salicilatos ou em abuso de laxantes Potenciação do efeito deplector de potássio da hidroclorotiazida. Agentes citostáticos, imunossupressores, corticóides sistémicos, procainamida Diminuição na contagem de leucócitos sanguíneos, leucopenia. Medicamentos antigotosos (e.g., alopurinol, benzbromarona) Pode ser necessário aumentar a medicação para a gota uma vez que a hidroclorotiazida tende a aumentar o nível de ácido úrico (ver também secção 4.4). Agentes citostáticos (e.g., ciclofosfamida, fluorouracil, metotrexato) Toxicidade aumentada na medula óssea (particularmente granulocitopenia) devido à excreção renal reduzida destes fármacos citotóxicos causada pela hidroclorotiazida. Hipnóticos, narcóticos, anestésicos Agravamento da hipotensão (ortostática) (o anestesista deve ser informado sobre a terapêutica com o Captopril / Hidroclorotiazida Comprimidos, ver também secção 4.4). Colestiramina e colestipol Absorção reduzida de hidroclorotiazida. Suplementos de cálcio, Vitamina D Risco de hipercalcemia em doentes tomando tiazidas e sais de Cálcio/preparações de Vitamina D devido a uma excreção diminuída (os níveis de cálcio devem ser monitorizados quando administrados concomitantemente). Meios de contraste iodados Risco aumentado de insuficiência renal aguda especialmente com doses elevadas de meios de contraste iodados. Probenecid Depuração renal diminuída do captopril. Alimentos A biodisponibilidade do captopril é reduzida pela ingestão simultânea de alimentos. Outros medicamentos que devem ser combinados com Captopril / Hidroclorotiazida Comprimidos apenas com precaução são: Baclofeno Ciclosporina Amifostina Imipraminatetracosactido (via sistémica) Estramustina Medicamentos não anti-arrítmicos associados a “torsades de pointes”

4.6 Gravidez e aleitamento Gravidez O Captopril / Hidroclorotiazida Comprimidos não é recomendado durante o primeiro trimestre de gravidez. Quando se planeia ou confirma uma gravidez, deve ser iniciada a mudança para um tratamento alternativo tão depressa quanto possível.

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Não foram realizados estudos controlados com IECAs em humanos, mas um número limitado de casos de exposições no primeiro trimestre não mostrou malformações (ver também 5.3). O Captopril / Hidroclorotiazida Comprimidos está contra-indicado durante o 2º e 3º trimestres de gravidez. Sabe-se que a exposição prolongada ao captopril durante o segundo e terceiro trimestres de gravidez induz toxicidade humana fetal (insuficiência renal, oligohidrâmnios, retardamento da ossificação craniana) e em recém-nascidos (insuficiência renal neonatal, hipotensão, hipercaliemia). A hidroclorotiazida, em caso de exposição prolongada durante o terceiro trimestre de gravidez, pode causar isquémia feto-placentária e risco de atraso no crescimento. Além disso, foram relatados casos raros de hipoglicemia e trombocitopenia em recém-nascidos em caso de exposição perto do parto. Se ocorrer exposição ao Captopril / Hidroclorotiazida Comprimidos a partir do segundo trimestre de gravidez, é recomendada a verificação da função renal e do crânio por ultrassons. A hidroclorotiazida pode reduzir o volume plasmático bem como o fluxo sanguíneo uteroplacentário. Também pode causar trombocitopenia neonatal. Geralmente, os diuréticos do grupo das tiazidas devem ser evitados durante a gravidez e nunca devem ser administrados para tratar edemas fisiológicos da gravidez. Aleitamento O Captopril / Hidroclorotiazida Comprimidos está contra-indicado no aleitamento. Tanto o captopril como a hidroclorotiazida são excretados no leite materno. As tiazidas, durante a amamentação pelas lactantes, foram associadas a uma diminuição ou mesmo supressão da secreção de leite e hipocaliemia em adição ao risco de hipersensibilidade a medicamentos derivados das sulfonamidas e icterícia nuclear. O efeito no lactente é desconhecido. Devido ao potencial para reacções adversas sérias em lactentes por ambos os fármacos, deve ser tomada uma decisão sobre se se deve descontinuar a amamentação ou descontinuar a terapêutica tendo em conta a importância desta terapêutica para a mãe. 4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas O efeito de Captopril / Hidroclorotiazida Comprimidos sobre a capacidade de conduzir e usar maquinaria não foi estudado mas, de acordo com as suas propriedades farmacológicas, é pouco provável que este medicamento afecte esta capacidade. Quando se conduzem veículos ou se opera maquinaria, deve ser tido em conta que, ocasionalmente, podem ocorrer tonturas ou fraqueza durante o tratamento da hipertensão. 4.8 Efeitos indesejáveis Sistema cardiovascular Hipotensão ortostática (em caso de terapêutica anterior com diuréticos ou hipertensão renovascular), tonturas, taquicardia, angina de peito. Em casos individuais, enfarte do miocárdio, acidente vascular cerebral (em doentes com predisposição), agravamento da sintomatologia de Raynaud. Após doses elevadas de hidroclorotiazida e doenças venosas concomitantes, perturbações tromboembólicas, raramente vasculite, miopia transitória. Função renal Raramente, particularmente em doentes com doença renal preexistente, proteinúria reversível (em casos isolados, síndrome nefrótico), aumento do BUN e da creatinina sérica, insuficiência renal, desidratação. Em casos raros, insuficiência renal aguda (em doentes com estenose da artéria renal), em casos isolados nefrite intersticial alérgica aguda e oligúria. Sistema respiratório Raramente, tosse, broncospasmo, rinite.

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Em casos individuais, angioedema, pneumonia intersticial alérgica aguda. Durante a terapêutica com captopril, foram observados casos isolados de alveolite alérgica (pneumonia eosinofílica). Pele e mucosas / vasos Raramente, reacções alérgicas e de hipersensibilidade incluindo prurido, exantema, urticária, eritema multiforme, eritodermia grave e vasculite necrotizante, purpura de Schönlein-Hennoch, lupus eritematoso, alopecia, reacções cutâneas penfigóides e exantema psoriasiforme podem ser acompanhados por febre, eosinofilia e títulos de ANA aumentados. Casos únicos de angioedema, conjuntivite/bleparite. Sangue Leucopenia, agranulocitose, pancitopenia em doentes predispostos (doentes com insuficiência da função renal, doenças auto-imunes, colagenose). Em casos únicos, linfadenopatia, anemia hemolítica. Tracto gastrointestinal Raramente, perturbações do paladar, perda de peso, aftas, xerostomia, náuseas vómitos, falta de apetite, diarreia, obstipação, sede, espasmo epigástrico. Em casos individuais, pancreatite, estomatite, sialadenite, insuficiência da função hepática e colestase (incluindo icterícia), aumento das transaminases séricas e bilirrubina. Em casos raros, os diuréticos do grupo das tiazidas podem levar a pancreatite hemorrágica e colecistite (no caso de colelitíase preexistente). Sistema nervoso central Raramente, fadiga, parestesias, cefaleias, inquietação, depressão, perturbações visuais temporárias. Metabolismo Aumento do ácido úrico, glucose e trigliceridos séricos. Electrólitos Raramente, perturbação do equilíbrio de líquidos e electrólitos (particularmente em doentes com doença renal preexistente). Foi observada hipercaliemia durante a terapêutica com inibidores da ECA. Os diuréticos do grupo das tiazidas podem levar a hipocaliemia, hiponatriemia, hipomagnesemia, hipercloremia e hipercalcemia. 4.9 Sobredosagem Aspiração do estômago, correcção da desidratação, equilíbrio electrolítico e pressão arterial. O captopril pode ser removido por hemodiálise. Sintomas de intoxicação Dependendo da extensão da sobredosagem, podem ocorrer os seguintes sintomas: diurése prolongada, desequilíbrio electrolítico, hipotensão grave, depressão do estado de consciência (incluindo coma), convulsões, parése, arritmias cardíacas, bradicardia, choque circulatório, insuficiência renal, íleo paralítico. Terapêutica da intoxicação Nos casos de sobredosagem ou intoxicação, a terapêutica depende da maneira e tempo da ingestão e do tipo e gravidade dos sintomas. Em adição às medidas gerais com o objectivo de eliminar as substâncias (e.g., lavagem gástrica, administração de agentes adsorventes e sulfato de sódio dentro de 30 minutos desde a ingestão de Captopril / Hidroclorotiazida Comprimidos), os parâmetros vitais devem ser monitorizados e, se necessário, ajustados sob condições de cuidados intensivos. O componente captopril pode ser eliminado por diálise. Na hipotensão, a primeira medida deve ser cloreto de sódio e a substituição do volume. Se a resposta for inadequada, devem ser administradas catecolaminas por via intravenosa. Pode ser considerada a terapêutica com angiotensina II.

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Na bradicardia refractária, deve ser instituída terapêutica com “pacemaker”. É essencial uma monitorização constante da água, electrólitos e equilíbrio ácido-base, glucose sanguínea e substâncias urinárias. Na hipocaliemia é necessária a substituição do potássio. No caso de edema angioneurótico com risco de vida com envolvimento da língua, glote e/ou laringe, são recomendadas as seguintes medidas de emergência: Administração subcutânea imediata de 0,3-0,5 mg de epinefrina (adrenalina) ou administração intravenosa lenta de epinefrina (por favor, notar as instruções de diluição), enquanto se monitoriza o ECG e a pressão arterial, seguida pela administração sistémica de glucocorticóides. Em adição à utilização de epinefrina, pode ser considerada a administração de um inactivador C1 se existir uma deficiência conhecida do inactivador C1. 5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS 5.1 Propriedades farmacodinâmicas Grupo farmacoterapêutico: combinação de um inibidor da enzima de conversão da angiotensina (ECA) e um diurético do grupo das tiazidas. Código ATC: C09B A01 O Captopril / Hidroclorotiazida Comprimidos tem um efeito antihipertensor e um efeito diurético. O captopril é um inibidor competitivo específico da ECA (Enzima Conversora da Angiotensina) a qual catalisa a conversão da angiotensina I na angiotensina II vasoconstritora. A hidroclorotiazida é um diurético tiazídico com propriedades anti-hipertensoras. O efeito diurético resulta da inibição da reabsorção dos electrólitos nos túbulos renais, aumentando a excreção de iões de sódio e cloreto e, consequentemente, de água. A descida resultante da pressão arterial e do volume sanguíneo leva a um aumento dos níveis de angiotensina II, que tendem a reduzir o efeito hipotensor. O captopril e a hidroclorotiazida são usados isoladamente e em combinação no tratamento da hipertensão. Os efeitos antihipertensores de ambos os componentes são aditivos. O captopril pode diminuir a perda de potássio associada à hidroclorotiazida. 5.2 Propriedades farmacocinéticas O captopril é absorvido rapidamente a partir do tracto gastrointestinal, com concentrações máximas no plasma após, aproximadamente, uma hora. Quando o captopril é administrado juntamente com alimentos, a absorção é reduzida em 30-40% pelos alimentos. A biodisponibilidade oral é de, aproximadamente, 65%. O volume de distribuição é 0,7 L/kg. Este pode subir para 2,05 L/kg como resultado de uma captação aumentada de captopril em vários tecidos. Cerca de 25-30% do fármaco circulante está ligado às proteínas plasmáticas. A depuração total é, aproximadamente, 0,8 L/kg/hora e a depuração renal é, aproximadamente, 0,4 L/kg/hora. A semi-vida aparente de eliminação no sangue é cerca de 2 horas. Cerca de 95% são eliminados na urina, 40-50% na forma inalterada e o resto como metabolitos (dímero dissulfureto de captopril e dissulfureto captopril-cisteína). Pode ocorrer acumulação de captopril em doentes com insuficiência da função renal. O captopril atravessa a barreira placentária. O captopril é encontrado no leite materno em cerca de 1% da concentração sanguínea materna. Após a administração oral de hidroclorotiazida, a concentração plasmática máxima é atingida após 1-2 ½ horas e a absorção da hidroclorotiazida (biodisponibilidade relativa) é 60-80%. A hidroclorotiazida não é sujeita a transformação em metabolitos e é rapidamente eliminada na urina. Após uma dose oral única, 50-70% da dose é excretada em 24 h e existem quantidades detectáveis na

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urina após apenas 60 min. A hidroclorotiazida está 65% ligada às proteínas plasmáticas, o volume de distribuição relativo é 0,5-1,1 L/kg.. A hidroclorotiazida acumula-se nos glóbulos vermelhos sanguíneos. A semi-vida plasmática aparente é 5-15 horas. A hidroclorotiazida atravessa a barreira placentária e é excretada no leite materno. Em doentes com insuficiência renal, a excreção está reduzida e a semi-vida plasmática é prolongada. A depuração renal da hidroclorotiazida correlaciona-se estreitamente com a depuração da creatinina. 5.3 Dados de segurança pré-clínica Estudos em animais realizados durante a organogénese com captopril e/ou hidroclorotiazida não mostraram qualquer efeito teratogénico mas o captopril provou ter toxicidade fetal em várias espécies. Durante a última fase da gravidez foi observada mortalidade fetal. No rato foram observados atrasos no crescimento e aumento da mortalidade pós-natal. Estudos em animais (toxicidade de dose repetida e estudos de genotoxicidade) revelam efeitos tóxicos que são uma continuação dos efeitos farmacológicos do captopril. Estes efeitos foram observados apenas em exposições consideradas suficientemente em excesso da exposição humana máxima indicando pouca relevância para o uso clínico. Não foi estabelecida a evidência de mutagenicidade ou carcinogenicidade.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS 6.1 Lista dos excipientes Lactose monohidratada, estearato de magnésio, amido de milho pré-gelatinizado, celulose microcristalina e ácido esteárico. 6.2 Incompatibilidades Não aplicável. 6.3 Prazo de validade 2 anos. 6.4 Precauções especiais de conservação Não conservar acima de 30ºC. Conservar na embalagem original. 6.5 Natureza e conteúdo do recipiente AL/PVC, AL/PVC/PVDC blister e contentor em PP (“securitainer”) com uma tampa “snap-on” (LDPE) 20, 28, 30, 60 ou 500 comprimidos. É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações. 6.7 Instruções de utilização e manipulação Não existem requisitos especiais.

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7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO Multipharma B.V. Gemeenschapspolderweg 28 AE 1380 Weesp Holanda 8. NÚMERO(S) DE AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO 9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE

INTRODUÇÃO NO MERCADO 10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO

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1. DENOMINAÇÃO DO MEDICAMENTO Captopril / Hidroclorotiazida Comprimidos 50 mg/25 mg 2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA Cada comprimido contém 50 mg de Captopril e 25 mg de Hidroclorotiazida. 3. FORMA FARMACÊUTICA Comprimidos. 4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS 4.1 Indicações terapêuticas Hipertensão ligeira a moderada nos casos em que a monoterapia não é suficiente. A combinação de dose fixa no Captopril / Hidroclorotiazida Comprimidos 50 mg/25 mg não é adequada para terapêutica inicial. Destina-se a substituir a combinação de 50 mg de captopril e 25 mg de hidroclorotiazida em doentes que tenham sido estabilizados com os componentes individuais dados nas mesmas proporções como medicações separadas. 4.2 Posologia e modo de administração Adultos: Inicialmente, a preparação de combinação fixa de 25 mg de captopril/12,5 mg de hidroclorotiazida (equivalente a ½ comprimido de Captopril / Hidroclorotiazida Comprimidos 50 mg/25 mg) diariamente, de manhã. A dose de captopril deve ser titulada antes de se mudar para Captopril / Hidroclorotiazida Comprimidos 50 mg/25 mg . No caso de uma resposta insuficiente dentro de quatro semanas, a dose pode ser aumentada para 50 mg de captopril + 25 mg de hidroclorotiazida diariamente, de manhã.. Idosos e Doentes com Insuficiência Renal: A dose de captopril deve ser titulada em doentes com insuficiência renal cuja depuração de creatinina é ≥ 30 ml/min/1,73 m2 BSA e em doentes idosos (> 65 anos) antes de se mudar para Captopril / Hidroclorotiazida Comprimidos 50 mg/25 mg. Nesta população, os diuréticos da ansa são preferidos às tiazidas. A dose de Captopril / Hidroclorotiazida Comprimidos 50 mg/25 mg deve ser mantida tão baixa quanto possível. O Captopril / Hidroclorotiazida Comprimidos 50 mg/25 mg estão contra-indicados em doentes com insuficiência renal grave (depuração da creatinina < 30 ml/min/1,73 m2) Insuficiência hepática: Em doentes com insuficiência hepática ligeira a moderada, a dose de captopril deve ser titulada antes de se mudar para Captopril / Hidroclorotiazida Comprimidos 50 mg/25 mg. Captopril / Hidroclorotiazida Comprimidos 50 mg/25 mg não deve ser usado em doentes com insuficiência hepática grave e/ou colestase. Crianças: A segurança e eficácia da utilização de Captopril / Hidroclorotiazida Comprimidos em crianças não foram estabelecidas. Administração:

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Captopril / Hidroclorotiazida Comprimidos deve ser tomado aproximadamente 1 hora antes das refeições. 4.3 Contra-indicações Hipersensibilidade ao captopril, tiazidas ou outros fármacos derivados das sulfonamidas (possibilidade de reacções cruzadas) ou a qualquer dos excipientes. Antecedentes de edema angioneurótico associado com terapêutica anterior com inibidores da ECA ou edema angioneurótico hereditário/idiopático. Insuficiência renal grave (creatinina sérica superior a 1,8 mg/dl ou depuração da creatinina < 30 ml/min/1,73 m2 BSA) ou anúria. Insuficiência hepática grave e/ou colestase. Segundo e terceiro trimestres de gravidez, lactação (ver 4.6 “Gravidez e lactação”). 4.4 Advertências e precauções especiais de utilização Hipotensão: O captopril pode causar uma descida profunda na pressão arterial, especialmente após a primeira dose. Enquanto rara na hipertensão não complicada, ela pode ocorrer particularmente em doentes que tenham tido deplecção de volume com uma terapêutica diurética, dieta com restrição de sal, diálise, diarreia ou vómitos. É mais provável em doentes com doses elevadas de diuréticos da ansa ou naqueles com hiponatriemia ou insuficiência funcional renal. Uma vez que o Captopril / Hidroclorotiazida Comprimidos contém hidroclorotiazida, outra terapêutica com diuréticos deve ser descontinuada, se possível, antes de se iniciar esta terapêutica. Em doentes cujo tónus vascular e função renal dependem predominantemente da actividade do SRA (e.g. doentes com insuficiência cardíaca congestiva crónica ou doença renal subjacente, incluindo estenose da artéria renal – ver em seguida), o tratamento com outros medicamentos que afectam este sistema esteve associado a hipotensão aguda, azotemia, oligúria ou, raramente, insuficiência renal aguda. Tal como com qualquer agente antihipertensor, uma diminuição excessiva da pressão arterial em doentes com doença cardíaca isquémica ou doença aterosclerótica vascular cerebral poderia resultar em enfarte do miocárdio ou AVC. Se se desenvolver hipotensão, deve ser aplicado o tratamento convencional. O doente deve ser colocado na posição horizontal e pode ser necessária a reposição do volume com soro fisiológico normal por via intravenosa. Hiperaldosteronismo primário A utilização de Captopril / Hidroclorotiazida Comprimidos não é recomendada, uma vez que os doentes com hiperaldosteronismo primário não irão responder aos medicamentos antihipertensores que actuem através da inibição do SRA. Estenose da artéria renal Os inibidores da ECA podem aumentar a ureia sanguínea e a creatinina sérica em doentes com estenose bilateral da artéria renal ou estenose da artéria renal com um rim solitário. Estenose da aorta/cardiomiopatia hipertrófica Captopril / Hidroclorotiazida Comprimidos 25 mg/12,5 mg deve ser usado com precaução em doentes com estenose aórtica, cardiomiopatia hipertrófica ou outras condições associadas com este problema. Insuficiência cardíaca grave Em doentes com insuficiência cardíaca grave (classe IV) o tratamento deve ser iniciado sob rigorosa supervisão médica e a dose inicial deve ser baixa.

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Angioedema Pode ocorrer angioedema da face, extremidades, lábios, membranas mucosas, língua, glote e/ou laringe em doentes tratados com captopril e isto ocorre especialmente nas primeiras semanas de tratamento. Raramente ocorre após a administração prolongada. O tratamento deve ser descontinuado de imediato e substituído usando terapêuticas não incluindo inibidores da ECA. O angioedema envolvendo a língua, glote ou laringe pode ser fatal. Deve ser dado um tratamento de emergência, incluindo solução de epinefrina subcutânea (adrenalina) a 1:1000 (0,3-0,5 ml) ou perfusão intravenosa lenta (1 mg/ml observando as instruções para diluição) com monitorização do ECG e da pressão arterial. Tosse Durante o tratamento com captopril pode ocorrer uma tosse seca e não produtiva que desaparece após a descontinuação do tratamento. Diálise Durante o tratamento com Captopril / Hidroclorotiazida Comprimidos, devem ser evitadas a diálise ou a hemofiltração com membranas de poliacrilonitrilo metalilsulfonato de elevado fluxo (e.g., “AN 69”). Se se tornar necessário uma diálise ou hemofiltração de emergência, o doente deve ser mudado anteriormente para outro agente antihipertensor – não um inibidor da ECA – ou devem ser usados tipos alternativos de membranas de diálise. Se um inibidor da ECA for administrado durante a aferése de LDL (lipoproteínas de baixa densidade) com sulfato de dextrano, podem ocorrer reacções anafilactóides com risco de vida. Terapêutica de dessensibilização Se um inibidor da ECA for administrado concomitantemente com uma terapêutica de dessensibilização a toxinas de insectos (e.g. picadas de abelhas ou vespas), podem ocorrer reacções anafilactóides potencialmente com risco de vida (e.g. descida na pressão arterial, dispneia, emése, reacções alérgicas cutâneas). Se se tornar necessário aferése de LDL ou terapêutica a toxinas de insectos, o inibidor da ECA deve ser interrompido temporariamente a favor de outros agentes antihipertensores. Insuficiência hepática As tiazidas devem ser usadas com precaução em doentes com insuficiência hepática ou doença hepática progressiva, uma vez que as alterações ao equilíbrio de fluidos e electrólitos podem precipitar coma hepático. Insuficiência renal/Transplante renal A avaliação do doente hipertenso deve sempre incluir a avaliação da função renal antes de se iniciar a terapêutica com Captopril / Hidroclorotiazida Comprimidos. Em doentes com insuficiência renal, os diuréticos da ansa são preferidos às tiazidas. Quando Captopril / Hidroclorotiazida Comprimidos é usado em doentes com insuficiência renal, é recomendada uma monitorização periódica dos níveis de potássio, creatinina e ácido úrico. Não existe experiência em doentes com um transplante renal recente. Hipertensão renovascular O tratamento da hipertensão renovascular é a revascularização. Não obstante, o captopril pode ser usado em doentes com hipertensão renovascular antes da intervenção ou se esta intervenção não for possível. O tratamento deve ser iniciado cuidadosamente e a função renal e a caliemia devem ser monitorizadas uma vez que alguns doentes desenvolveram uma insuficiência funcional renal reversível quando o tratamento foi interrompido. Desequilíbrio de electrólitos Tal como para qualquer doente recebendo terapêutica com diuréticos, deve ser realizada a determinação periódica dos electrólitos séricos a intervalos apropriados.

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As tiazidas incluindo a hidroclorotiazida podem causar desequilíbrio dos fluidos ou electrólitos (hipercalcemia, hipocaliemia, hiponatriemia, hipomagnesemia e alcalose hipoclorémica). Os diuréticos do grupo das tiazidas podem diminuir a excreção urinária de cálcio e podem causar concentrações séricas de cálcio intermitentes e ligeiramente aumentadas. Uma hipercalcemia acentuada pode ser um sinal de hiperparatiroidismo ocultado. As tiazidas devem ser interrompidas antes de se realizarem testes da função paratiroidea. A hipocaliemia é o risco mais importante dos diuréticos do grupo das tiazidas; este risco deve ser prevenido em populações particulares de doentes (doentes idosos com/sem sub-nutrição, doentes cirróticos com edema e ascite, doentes coronários, doentes com insuficiência cardíaca) e em doentes recebendo terapêutica concomitante com corticosteróides ou hormona adrenocorticotrópica (ACTH). Deve ser feita uma determinação do potássio sérico antes do início do tratamento, no final da primeira semana de tratamento e deve ser monitorizado regularmente daí em diante. O uso concomitante de diuréticos poupadores de potássio, suplementos de potássio ou substitutos do sal ou outros medicamentos que possam aumentar os níveis séricos de potássio (por exemplo, heparina sódica) podem levar a aumentos no potássio sérico. Em doentes com um intervalo QT longo idiopático ou adquirido com fármacos, a hipocaliemia bem como a bradicardia são factores de risco para o desenvolvimento de picos de distorção. Nestes casos, o potássio sérico deve ser monitorizado frequentemente. Os inibidores da ECA podem causar hipercaliemia, especialmente na presença de insuficiência cardíaca e/ou insuficiência renal. As tiazidas mostraram aumentar a excreção urinária de magnésio, o que pode resultar em hipomagnesemia. Efeitos metabólicos e endócrinos O tratamento com diuréticos do grupo das tiazidas pode diminuir a tolerância à glucose. Podem ser necessários ajustes da dose dos medicamentos antidiabéticos, incluindo insulina. A diabetes mellitus latente pode manifestar-se durante a terapêutica com tiazidas. Aumentos nos níveis de colesterol e trigliceridos foram associados à terapêutica com tiazidas. No entanto, no nível de dose de 12,5 mg foram relatados efeitos mínimos ou não foram relatados quaisquer efeitos. Os diuréticos do grupo das tiazidas aumentam a concentração sérica de ácido úrico e podem precipitar gota em doentes susceptíveis. Podem ocorrer reacções de hipersensibilidade à hidroclorotiazida mais provavelmente em doentes com antecedentes de alergia ou asma brônquica. Foi relatada exacerbação ou activação do lupus sistémico eritematoso com a utilização de diuréticos do grupo das tiazidas. Idosos A resposta aos inibidores da ECA pode estar aumentada nos idosos. A dose inicial deve ser mais baixa (tal como em 4.2. anterior) e é recomendada a avaliação da função renal no início do tratamento. Crianças O Captopril / Hidroclorotiazida não é recomendado em crianças. Gravidez Se o tratamento for descontinuado devido a gravidez, o médico deve decidir se o tratamento da hipertensão deve ser continuado. Cirurgia / Anestesia

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O captopril pode causar hipotensão ou choque hipotensor em doentes submetidos a grandes cirurgias ou durante a anestesia devido à potenciação dos agentes anestésicos que produzem, eles próprios, hipotensão. O tratamento apropriado para esta condição é a reposição de volume. As tiazidas podem diminuir a resposta arterial da noradrenalina. Na cirurgia de emergência, as doses de fármacos pré-anestésicos e anestésicos devem ser reduzidas. As tiazidas podem aumentar a resposta à tubocurarina. O Captopril / Hidroclorotiazida deve ser interrompido antes da cirurgia, se possível, ou é necessário um cuidado especial para tratar a obstrução circulatória ventricular esquerda. Neutropenia / Agranulocitose Foram relatadas neutropenia, anemia e trombocitopenia com captopril. O risco de neutropenia parece estar relacionado com a dose e associado à insuficiência renal, especialmente quando esta está associada a doenças vasculares do colagénio tais como lúpus eritematoso sistémico, com escleroderme e terapêutica com agentes imunossupressores. É reversível com a descontinuação do captopril. As tiazidas foram associadas com leucopenia, agranulocitose, trombocitopenia e anemia aplástica. Pode ocorrer proteinúria com o captopril, especialmente em doentes com insuficiência existente da função renal e doses mais elevadas de captopril. 4.5 Interacções medicamentosas e outras Foram relatadas as seguintes interacções entre o Captopril / Hidroclorotiazida Comprimidos, outros inibidores da ECA ou produtos contendo hidroclorotiazida, quando existe a administração concomitante de: Cloreto de sódio Redução da eficácia antihipertensora de Captopril / Hidroclorotiazida Comprimidos. Agentes antihipertensores (e.g., outros diuréticos, bloqueadores beta), nitratos, vasodilatadores, barbituratos, fenotiazinas, antidepressivos tricíclicos, álcool Potenciação do efeito antihipertensor do Captopril / Hidroclorotiazida Comprimidos Analgésicos, antiflogísticos (e.g., derivados do ácido salicílico, indometacina) Possível enfraquecimento (neutralização) do efeito antihipertensor de Captopril / Hidroclorotiazida Comprimidos. Pode ser despoletada insuficiência renal aguda, particularmente na presença de hipovolémia. Administração de doses elevadas de salicilatos (>3 g/dia) A hidroclorotiazida pode potenciar o efeito tóxico dos salicilatos no SNC Potássio, diuréticos poupadores de potássio (e.g., espironolactona, amiloride, triamterene) e outros medicamentos que possam causar um grande aumento nas concentrações séricas de potássio (e.g., heparina sódica) O captopril pode causar aumentos significativos nas concentrações séricas de potássio. Lítio Aumento na concentração sérica de lítio (necessário monitorização regular!) e potenciação dos efeitos cardiotóxico e neurotóxico do lítio. Álcool O captopril pode potenciar o efeito do álcool; a ingestão simultânea de ácool pode agravar a hipotensão (ortostática). Glicosidos digitálicos e antiarrítmicos Os efeitos e efeitos indesejáveis (potenciais efeitos cardiotóxicos) dos glicosidos digitálicos e dos antiarrítmicos podem ser aumentados se houver deficiência e/ou deficiência em magnésio preexistentes.

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Medicamentos antidiabéticos orais (e.g., sulfonilureias / biguanidas como a metformina), insulina Possível redução dos seus efeitos pela hidroclorotiazida ou potenciação dos seus efeitos hipoglicémicos pelo captopril. Diuréticos caliuréticos (e.g., furosemida), glucocorticóides, ACTH, carbenoxolona, anfotericina B, penicilina G, salicilatos ou em abuso de laxantes Potenciação do efeito deplector de potássio da hidroclorotiazida. Agentes citostáticos, imunossupressores, corticóides sistémicos, procainamida Diminuição na contagem de leucócitos sanguíneos, leucopenia. Medicamentos antigotosos (e.g., alopurinol, benzbromarona) Pode ser necessário aumentar a medicação para a gota uma vez que a hidroclorotiazida tende a aumentar o nível de ácido úrico (ver também secção 4.4). Agentes citostáticos (e.g., ciclofosfamida, fluorouracil, metotrexato) Toxicidade aumentada na medula óssea (particularmente granulocitopenia) devido à excreção renal reduzida destes fármacos citotóxicos causada pela hidroclorotiazida. Hipnóticos, narcóticos, anestésicos Agravamento da hipotensão (ortostática) (o anestesista deve ser informado sobre a terapêutica com o Captopril / Hidroclorotiazida Comprimidos, ver também secção 4.4). Colestiramina e colestipol Absorção reduzida de hidroclorotiazida. Suplementos de cálcio, Vitamina D Risco de hipercalcemia em doentes tomando tiazidas e sais de Cálcio/preparações de Vitamina D devido a uma excreção diminuída (os níveis de cálcio devem ser monitorizados quando administrados concomitantemente). Meios de contraste iodados Risco aumentado de insuficiência renal aguda especialmente com doses elevadas de meios de contraste iodados. Probenecid Depuração renal diminuída do captopril. Alimentos A biodisponibilidade do captopril é reduzida pela ingestão simultânea de alimentos. Outros medicamentos que devem ser combinados com Captopril / Hidroclorotiazida Comprimidos apenas com precaução são: Baclofeno Ciclosporina Amifostina Imipraminatetracosactido (via sistémica) Estramustina Medicamentos não anti-arrítmicos associados a “torsades de pointes”

4.6 Gravidez e aleitamento Gravidez O Captopril / Hidroclorotiazida Comprimidos não é recomendado durante o primeiro trimestre de gravidez. Quando se planeia ou confirma uma gravidez, deve ser iniciada a mudança para um tratamento alternativo tão depressa quanto possível.

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Não foram realizados estudos controlados com IECAs em humanos, mas um número limitado de casos de exposições no primeiro trimestre não mostrou malformações (ver também 5.3). O Captopril / Hidroclorotiazida Comprimidos está contra-indicado durante o 2º e 3º trimestres de gravidez. Sabe-se que a exposição prolongada ao captopril durante o segundo e terceiro trimestres de gravidez induz toxicidade humana fetal (insuficiência renal, oligohidrâmnios, retardamento da ossificação craniana) e em recém-nascidos (insuficiência renal neonatal, hipotensão, hipercaliemia). A hidroclorotiazida, em caso de exposição prolongada durante o terceiro trimestre de gravidez, pode causar isquémia feto-placentária e risco de atraso no crescimento. Além disso, foram relatados casos raros de hipoglicemia e trombocitopenia em recém-nascidos em caso de exposição perto do parto. Se ocorrer exposição ao Captopril / Hidroclorotiazida Comprimidos a partir do segundo trimestre de gravidez, é recomendada a verificação da função renal e do crânio por ultrassons. A hidroclorotiazida pode reduzir o volume plasmático bem como o fluxo sanguíneo uteroplacentário. Também pode causar trombocitopenia neonatal. Geralmente, os diuréticos do grupo das tiazidas devem ser evitados durante a gravidez e nunca devem ser administrados para tratar edemas fisiológicos da gravidez. Aleitamento O Captopril / Hidroclorotiazida Comprimidos está contra-indicado no aleitamento. Tanto o captopril como a hidroclorotiazida são excretados no leite materno. As tiazidas, durante a amamentação pelas lactantes, foram associadas a uma diminuição ou mesmo supressão da secreção de leite e hipocaliemia em adição ao risco de hipersensibilidade a medicamentos derivados das sulfonamidas e icterícia nuclear. O efeito no lactente é desconhecido. Devido ao potencial para reacções adversas sérias em lactentes por ambos os fármacos, deve ser tomada uma decisão sobre se se deve descontinuar a amamentação ou descontinuar a terapêutica tendo em conta a importância desta terapêutica para a mãe. 4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas O efeito de Captopril / Hidroclorotiazida Comprimidos sobre a capacidade de conduzir e usar maquinaria não foi estudado mas, de acordo com as suas propriedades farmacológicas, é pouco provável que este medicamento afecte esta capacidade. Quando se conduzem veículos ou se opera maquinaria, deve ser tido em conta que, ocasionalmente, podem ocorrer tonturas ou fraqueza durante o tratamento da hipertensão. 4.8 Efeitos indesejáveis Sistema cardiovascular Hipotensão ortostática (em caso de terapêutica anterior com diuréticos ou hipertensão renovascular), tonturas, taquicardia, angina de peito. Em casos individuais, enfarte do miocárdio, acidente vascular cerebral (em doentes com predisposição), agravamento da sintomatologia de Raynaud. Após doses elevadas de hidroclorotiazida e doenças venosas concomitantes, perturbações tromboembólicas, raramente vasculite, miopia transitória. Função renal Raramente, particularmente em doentes com doença renal preexistente, proteinúria reversível (em casos isolados, síndrome nefrótico), aumento do BUN e da creatinina sérica, insuficiência renal, desidratação. Em casos raros, insuficiência renal aguda (em doentes com estenose da artéria renal), em casos isolados nefrite intersticial alérgica aguda e oligúria. Sistema respiratório Raramente, tosse, broncospasmo, rinite.

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Em casos individuais, angioedema, pneumonia intersticial alérgica aguda. Durante a terapêutica com captopril, foram observados casos isolados de alveolite alérgica (pneumonia eosinofílica). Pele e mucosas / vasos Raramente, reacções alérgicas e de hipersensibilidade incluindo prurido, exantema, urticária, eritema multiforme, eritodermia grave e vasculite necrotizante, purpura de Schönlein-Hennoch, lupus eritematoso, alopecia, reacções cutâneas penfigóides e exantema psoriasiforme podem ser acompanhados por febre, eosinofilia e títulos de ANA aumentados. Casos únicos de angioedema, conjuntivite/bleparite. Sangue Leucopenia, agranulocitose, pancitopenia em doentes predispostos (doentes com insuficiência da função renal, doenças auto-imunes, colagenose). Em casos únicos, linfadenopatia, anemia hemolítica. Tracto gastrointestinal Raramente, perturbações do paladar, perda de peso, aftas, xerostomia, náuseas vómitos, falta de apetite, diarreia, obstipação, sede, espasmo epigástrico. Em casos individuais, pancreatite, estomatite, sialadenite, insuficiência da função hepática e colestase (incluindo icterícia), aumento das transaminases séricas e bilirrubina. Em casos raros, os diuréticos do grupo das tiazidas podem levar a pancreatite hemorrágica e colecistite (no caso de colelitíase preexistente). Sistema nervoso central Raramente, fadiga, parestesias, cefaleias, inquietação, depressão, perturbações visuais temporárias. Metabolismo Aumento do ácido úrico, glucose e trigliceridos séricos. Electrólitos Raramente, perturbação do equilíbrio de líquidos e electrólitos (particularmente em doentes com doença renal preexistente). Foi observada hipercaliemia durante a terapêutica com inibidores da ECA. Os diuréticos do grupo das tiazidas podem levar a hipocaliemia, hiponatriemia, hipomagnesemia, hipercloremia e hipercalcemia. 4.9 Sobredosagem Aspiração do estômago, correcção da desidratação, equilíbrio electrolítico e pressão arterial. O captopril pode ser removido por hemodiálise. Sintomas de intoxicação Dependendo da extensão da sobredosagem, podem ocorrer os seguintes sintomas: diurése prolongada, desequilíbrio electrolítico, hipotensão grave, depressão do estado de consciência (incluindo coma), convulsões, parése, arritmias cardíacas, bradicardia, choque circulatório, insuficiência renal, íleo paralítico. Terapêutica da intoxicação Nos casos de sobredosagem ou intoxicação, a terapêutica depende da maneira e tempo da ingestão e do tipo e gravidade dos sintomas. Em adição às medidas gerais com o objectivo de eliminar as substâncias (e.g., lavagem gástrica, administração de agentes adsorventes e sulfato de sódio dentro de 30 minutos desde a ingestão de Captopril / Hidroclorotiazida Comprimidos), os parâmetros vitais devem ser monitorizados e, se necessário, ajustados sob condições de cuidados intensivos. O componente captopril pode ser eliminado por diálise. Na hipotensão, a primeira medida deve ser cloreto de sódio e a substituição do volume. Se a resposta for inadequada, devem ser administradas catecolaminas por via intravenosa. Pode ser considerada a terapêutica com angiotensina II.

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Na bradicardia refractária, deve ser instituída terapêutica com “pacemaker”. É essencial uma monitorização constante da água, electrólitos e equilíbrio ácido-base, glucose sanguínea e substâncias urinárias. Na hipocaliemia é necessária a substituição do potássio. No caso de edema angioneurótico com risco de vida com envolvimento da língua, glote e/ou laringe, são recomendadas as seguintes medidas de emergência: Administração subcutânea imediata de 0,3-0,5 mg de epinefrina (adrenalina) ou administração intravenosa lenta de epinefrina (por favor, notar as instruções de diluição), enquanto se monitoriza o ECG e a pressão arterial, seguida pela administração sistémica de glucocorticóides. Em adição à utilização de epinefrina, pode ser considerada a administração de um inactivador C1 se existir uma deficiência conhecida do inactivador C1. 5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS 5.1 Propriedades farmacodinâmicas Grupo farmacoterapêutico: combinação de um inibidor da enzima de conversão da angiotensina (ECA) e um diurético do grupo das tiazidas. Código ATC: C09B A01 O Captopril / Hidroclorotiazida Comprimidos tem um efeito antihipertensor e um efeito diurético. O captopril é um inibidor competitivo específico da ECA (Enzima Conversora da Angiotensina) a qual catalisa a conversão da angiotensina I na angiotensina II vasoconstritora. A hidroclorotiazida é um diurético tiazídico com propriedades anti-hipertensoras. O efeito diurético resulta da inibição da reabsorção dos electrólitos nos túbulos renais, aumentando a excreção de iões de sódio e cloreto e, consequentemente, de água. A descida resultante da pressão arterial e do volume sanguíneo leva a um aumento dos níveis de angiotensina II, que tendem a reduzir o efeito hipotensor. O captopril e a hidroclorotiazida são usados isoladamente e em combinação no tratamento da hipertensão. Os efeitos antihipertensores de ambos os componentes são aditivos. O captopril pode diminuir a perda de potássio associada à hidroclorotiazida. 5.2 Propriedades farmacocinéticas O captopril é absorvido rapidamente a partir do tracto gastrointestinal, com concentrações máximas no plasma após, aproximadamente, uma hora. Quando o captopril é administrado juntamente com alimentos, a absorção é reduzida em 30-40% pelos alimentos. A biodisponibilidade oral é de, aproximadamente, 65%. O volume de distribuição é 0,7 L/kg. Este pode subir para 2,05 L/kg como resultado de uma captação aumentada de captopril em vários tecidos. Cerca de 25-30% do fármaco circulante está ligado às proteínas plasmáticas. A depuração total é, aproximadamente, 0,8 L/kg/hora e a depuração renal é, aproximadamente, 0,4 L/kg/hora. A semi-vida aparente de eliminação no sangue é cerca de 2 horas. Cerca de 95% são eliminados na urina, 40-50% na forma inalterada e o resto como metabolitos (dímero dissulfureto de captopril e dissulfureto captopril-cisteína). Pode ocorrer acumulação de captopril em doentes com insuficiência da função renal. O captopril atravessa a barreira placentária. O captopril é encontrado no leite materno em cerca de 1% da concentração sanguínea materna. Após a administração oral de hidroclorotiazida, a concentração plasmática máxima é atingida após 1-2 ½ horas e a absorção da hidroclorotiazida (biodisponibilidade relativa) é 60-80%. A hidroclorotiazida não é sujeita a transformação em metabolitos e é rapidamente eliminada na urina. Após uma dose oral única, 50-70% da dose é excretada em 24 h e existem quantidades detectáveis na

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urina após apenas 60 min. A hidroclorotiazida está 65% ligada às proteínas plasmáticas, o volume de distribuição relativo é 0,5-1,1 L/kg.. A hidroclorotiazida acumula-se nos glóbulos vermelhos sanguíneos. A semi-vida plasmática aparente é 5-15 horas. A hidroclorotiazida atravessa a barreira placentária e é excretada no leite materno. Em doentes com insuficiência renal, a excreção está reduzida e a semi-vida plasmática é prolongada. A depuração renal da hidroclorotiazida correlaciona-se estreitamente com a depuração da creatinina. 5.3 Dados de segurança pré-clínica Estudos em animais realizados durante a organogénese com captopril e/ou hidroclorotiazida não mostraram qualquer efeito teratogénico mas o captopril provou ter toxicidade fetal em várias espécies. Durante a última fase da gravidez foi observada mortalidade fetal. No rato foram observados atrasos no crescimento e aumento da mortalidade pós-natal. Estudos em animais (toxicidade de dose repetida e estudos de genotoxicidade) revelam efeitos tóxicos que são uma continuação dos efeitos farmacológicos do captopril. Estes efeitos foram observados apenas em exposições consideradas suficientemente em excesso da exposição humana máxima indicando pouca relevância para o uso clínico. Não foi estabelecida a evidência de mutagenicidade ou carcinogenicidade.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS 6.1 Lista dos excipientes Lactose monohidratada, estearato de magnésio, amido de milho pré-gelatinizado, celulose microcristalina e ácido esteárico. 6.2 Incompatibilidades Não aplicável. 6.3 Prazo de validade 2 anos. 6.4 Precauções especiais de conservação Não conservar acima de 30ºC. Conservar na embalagem original. 6.5 Natureza e conteúdo do recipiente AL/PVC, AL/PVC/PVDC blister e contentor em PP (“securitainer”) com uma tampa “snap-on” (LDPE) 20, 28, 30, 60 ou 500 comprimidos. É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações. 6.7 Instruções de utilização e manipulação Não existem requisitos especiais.

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7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO Multipharma B.V. Gemeenschapspolderweg 28 AE 1380 Weesp Holanda 8. NÚMERO(S) DE AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO 9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE

INTRODUÇÃO NO MERCADO 10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO