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ANEXO I

RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO

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1. DENOMINAÇÃO DO MEDICAMENTO Viread 245 mg comprimidos revestidos por película 2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA Cada comprimido revestido por película contém 245 mg de tenofovir disoproxil (como fumarato), equivalente a 300 mg de tenofovir disoproxil fumarato ou 136 mg de tenofovir. Excipientes, ver 6.1. 3. FORMA FARMACÊUTICA Comprimido revestido por película. Comprimidos revestidos por película, de cor azul clara, em forma de amêndoa, gravados num lado com as marcas “GILEAD” e “4331” e no outro lado com a marcação “300”. 4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS 4.1 Indicações terapêuticas Viread é indicado em combinação com outros fármacos antiretrovirais em pacientes infectados com VIH maiores de 18 anos de idade que sofreram uma falha virológica. A demonstração do benefício de Viread baseia-se em estudos de intensificação, nos quais tenofovir disoproxil fumarato foi adicionado a uma terapia padrão, consistindo na maioria dos casos num regime de combinação triple em pacientes pré-tratados antiretroviralmente que sofreram uma falha virológica precoce (< 10.000 réplicas/ml, com a maioria dos doentes tendo < 5.000 réplicas/ml). Actualmente, o benefício de Viread em doentes com > 10.000 réplicas/ml é desconhecido. Na decisão de um novo regime para pacientes que falharam ao regime antiretroviral, devem-se tomar cuidadosamente em consideração os padrões de mutações associadas a diferentes medicamentos e à história de tratamento do doente individual. Onde for disponível, um teste de resistência pode ser adequado. Ver secção 5.1, “Propriedades farmacodinâmicas”. 4.2 Posologia e modo de administração A terapia deve ser iniciada por um médico com experiência no tratamento da infecção de VIH. Adultos: a dose recomendada é de 245 mg (um comprimido) tomado uma vez por dia, via oral, com alimentos. Crianças e adolescentes: a segurança e eficácia de Viread em doentes com idade inferior a 18 anos não foi estabelecida (ver 4.4). Viread não deve ser administrado em crianças ou adolescentes até que dados adicionais sejam disponíveis que descrevam a segurança e eficácia de tenofovir disoproxil fumarato em pacientes com idade inferior a 18 anos. Idosos: não há dados disponíveis sobre os quais se possa fazer uma recomendação de dose para doentes com mais de 65 anos de idade (ver 4.4).

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Insuficiência renal: não há dados disponíveis sobre os quais se possa fazer uma recomendação de dose para doentes com insuficiência renal (ver 4.4). Alterações da função hepática: não há dados disponíveis sobre os quais se possa fazer uma recomendação de dose para doentes com alterações da função hepática (ver 4.4). 4.3 Contra-indicações • Hipersensibilidade conhecida a tenofovir, tenofovir disoproxil fumarato, ou a qualquer dos

excipientes. • Distúrbios renais sérios. 4.4 Advertências e precauções especiais de utilização Tenofovir disoproxil fumarato não foi estudado em doentes com idade inferior a 18 anos. Tenofovir é principalmente eliminado por via renal. Em estudos preclínicos de exposição similar ou superior à alcançada em ensaios clínicos observou-se nefrotoxicidade. Apesar de não ter sido observada nefrotoxicidade significante em ensaios clínicos após o tratamento com tenofovir disoproxil 245 mg (como fumarato) por dia durante um período médio de 58 semanas (em aproximadamente 700 doentes), recomenda-se a monitorização da função renal, desde que a nefrotoxicidade de tenofovir não pode ser estritamente excluída. Recomenda-se a monitorização da função renal (creatinina sérica e fosfato sérico) na linha de base antes de tomar tenofovir disoproxil fumarato e nos intervalos de rotina durante a terapia de quatro em quatro semanas. Se o fosfato sérico for < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) ou a creatinina sérica for > 1,7 mg/dl (150 µmol/l), a função renal deve ser re-avaliada dentro de uma semana. Deve se ter em consideração a interrupção do tratamento com tenofovir disoproxil fumarato em doentes com um aumento da creatinina sérica de > 2,0 mg/dl (177 µmol/l) ou uma diminuição do fosfato sérico de < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l). Tenofovir disoproxil fumarato não foi avaliado em doentes com uma creatinina sérica ≥ 1,5 mg/dl (133 µmol/l) no pré-tratamento, um fosfato sérico < 2,0 mg/dl (0,65 mmol/l) ou naqueles com uma história de doença renal com importância clínica. Deve-se actuar com precaução ao administrar tenofovir disoproxil fumarato a pacientes com insuficiência renal leve a moderada. Hipofosfatemia foi observada em ensaios clínicos (ver 4.8). Uma absorção intestinal de fosfato reduzida pode ser a razão desta hipofosfatemia, desde que sinais significativos de uma tubulopatia renal proximal não foram frequentes. Todavia, o mecanismo da hipofosfatemia não tem sido esclarecido. Hipofosfatemia prolongada pode induzir osteomalacia. Tenofovir disoproxil fumarato não foi avaliado em doentes a receberem medicamentos nefrotóxicos (por exemplo aminoglicosídeos, anfotericina B, foscarnet, ganciclovir, pentamidina ou vancomicina). Se o uso concomitante de tenofovir disoproxil fumarato e fármacos nefrotóxicos for inevitável, a função renal deve ser monitorada uma vez por semana. Tenofovir disoproxil fumarato não foi avaliado em doentes a receberem medicamentos que são segregados pelo mesmo transportador renal, human organic anion transporter 1 (hOAT1) (por exemplo cidofovir, um medicamento conhecido nefrotóxico). Este transportador renal (hOAT1) pode ser responsável pela secreção tubular e em parte pela eliminação de tenofovir e cidofovir. Consequentemente, a fármacocinética destes medicamentos pode ser modificada se eles forem co-administrados. A não ser que distintamente necessário, o uso concomitante destes medicamentos não se recomenda, mas se tal uso for inevitável, a função renal deve ser monitorada uma vez por semana (ver 4.5).

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Tenofovir disoproxil fumarato não foi estudado em pacientes com idade superior a 65 anos. Pacientes idosos são mais susceptíveis a terem distúrbio da função renal, portanto, o tratamento de pacientes idosos com tenofovir disoproxil fumarato deve ser exercido com precaução. Tenofovir disoproxil fumarato não foi avaliado em pacientes com alterações da função hepática. Tenofovir e tenofovir disoproxil fumarato não são metabolizados por enzimas hepáticas, portanto o impacto da alteração da função hepática deve ser limitado. Os dados clínicos e pré-clínicos sugerem que o risco de ocorrência de acidose láctica, um efeito de classe de análogos nucleosídeos, é baixo para tenofovir disoproxil fumarato. Contudo deve-se ter precaução, ao administrar um regime contendo análogos nucleosídeos e tenofovir disoproxil fumarato. Estes pacientes devem ser monitorados cuidadosamente. A co-administração de tenofovir disoproxil fumarato com didanosina, na formulação de comprimido tampado, resulta em uma exposição sistémica aumentada à didanosina. Como um resultado desta exposição aumentada, pacientes recebendo tenofovir disoproxil fumarato e didanosina concomitantemente devem ser cuidadosamente monitorados para acontecimentos adversos relacionados à didanosina por exemplo pancreatite (ver 4.5). Os doentes devem ser informados que as terapias antiretrovirais, incluindo tenofovir disoproxil fumarato, não provaram que tenham evitado o risco de transmissão de VIH a outros, através de contacto sexual ou contaminação sanguínea. Precauções adequadas têm de continuar a ser tomadas. 4.5 Interacções medicamentosas e outras formas de interacção Com base nos resultados das experiências in vitro e a via de eliminação conhecida de tenofovir, o potencial para as interacções mediadas por CYP450, que envolvem tenofovir com outros medicamentos, é baixo. Tenofovir é excretado por via renal, não só por filtração mas também por secreção activa pela via do transportador aniónico (hOAT1). Co-administração de tenofovir disoproxil fumarato com outros medicamentos que também são activamente segregados pela via do transportador aniónico (por exemplo cidofovir) pode resultar em concentrações aumentadas de tenofovir ou do medicamento co-administrado (ver 4.4). Tenofovir disoproxil fumarato foi avaliado em combinação com didanosina, comprimido tampado, lamivudina, indinavir, efavirenz, e lopinavir/ritonavir. Não foi detectada interacção com lamivudina, indinavir ou efavirenz. Quando tenofovir disoproxil fumarato foi administrado com lopinavir/ritonavir, uma diminuição no Cmax e AUC de aproximadamente 15% foi observada para lopinavir, visto que os mesmos parâmetros aumentaram 30% para o tenofovir. Quando a didanosina, comprimido tampado, e tenofovir disoproxil fumarato foram administrados juntos, os parâmetros fármacocinéticos para tenofovir, manteram-se inalterados mas a AUC para didanosina aumentou 44% (ver 4.4). Um estudo de interacção com cápsulas gastro-resistentes de didanosina ainda não foi conduzido. Nenhuns estudos de interacção têm sido realizados com contraceptivos hormonais. Tenofovir disoproxil fumarato tem de ser tomado com a comida, visto que a comida aumenta a biodisponibilidade de tenofovir (ver 5.2). 4.6 Gravidez e aleitamento Gravidez Não existem dados clínicos disponíveis sobre a administração de tenofovir disoproxil fumarato durante a gravidez.

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Estudos em animais não indicam efeitos directos ou indirectos perniciosos de tenofovir disoproxil fumarato no que respeita a gravidez, desenvolvimento fetal, parturição, ou o desenvolvimento pós-natal (ver 5.3). Tenofovir disoproxil fumarato deve ser usado durante a gravidez somente se o benefício potencial justificar o risco potencial para o feto. Contudo, dado que os riscos potenciais para fetos humanos em desenvolvimento são desconhecidos, a utilização de tenofovir disoproxil fumarato em mulheres em potencial fértil deve ser acompanhado com a utilização de contracepção eficaz. Aleitamento Em estudos animais tem sido mostrado que tenofovir é excretado para o leite. Não se sabe se tenofovir é excretado no leite humano. Portanto, é recomendado que as mães tratadas com tenofovir disoproxil fumarato não amamentem o recém nascido. Como uma regra geral, recomenda-se que mulheres infectadas pelo VIH não amamentem os recém nascidos para evitar a transmissão de VIH ao recém nascido. 4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas Não foram estudados os efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas. 4.8 Efeitos indesejáveis A avaliação dos efeitos adversos foi baseada em dois estudos (ver 5.1) nos quais 653 pacientes previamente tratados receberam tratamento com tenofovir disoproxil fumarato (n = 443) ou placebo (n = 210) em combinação com outros medicamentos antiretrovirais por 24 semanas. Pode-se esperar que aproximadamente um terço dos pacientes sofram efeitos adversos após o tratamento com tenofovir disoproxil fumarato em combinação com outros agentes antiretrovirais. Este incidente é similar àquele relatado em pacientes que receberam placebo em combinação com outros agentes antiretrovirais. Estas reacções são em geral ocorrências gastrointestinais de leves a moderadas. Os efeitos adversos com relação suspeita (ou no mínimo possível) ao tratamento estão listados abaixo por classe de sistema de órgãos e frequência absoluta. As frequências são definidas como muito frequente (> 1/10) ou frequente (> 1/100, < 1/10). Sistema gastrointestinal Muito frequente: diarreia, náusea, vómito Frequente: flatulência Metabolismo e sistema nutricional Muito frequente: hipofosfatemia Aproximadamente 1% dos doentes tratados com tenofovir disoproxil fumarato suspenderam o tratamento devido a efeitos gastrointestinais. Diminuição leve a moderada (grau 1 e 2) do fosfato sérico (de 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) - 2,2 mg/dl (0,70 mmol/l)) foi observada em 12% dos pacientes tratados com tenofovir disoproxil fumarato versus 7% dos pacientes tratados com placebo numa média de 24 semanas (estudos controlados) e em 15% dos pacientes tratados com tenofovir disoproxil fumarato numa média de 58 semanas (dados de segurança a longo prazo). A maior parte destas diminuições resolveram-se sem a interrupção do tratamento, mas alguns dos pacientes receberam suplemento de fosfato.

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Não houve mudança significante nos tipos de reacções observadas após o tratamento de rótulo aberto de termo longo com tenofovir disoproxil fumarato em combinação com outros fármacos antiretrovirais por até 116 semanas. 4.9 Sobredosagem Se ocorrer uma sobredosagem o doente tem que ser monitorizado para a evidência de toxicidade (ver 4.8 e 5.3), e administrar tratamento de apoio conforme a necessidade. Não se sabe se a diálise peritoneal ou hemodiálise aumenta a taxa de eliminação de tenofovir. 5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS 5.1 Propriedades farmacodinâmicas Grupo farmacoterapêutico: Antiviral para utilização sistémica, código ATC: J05A Mecanismo de acção: Tenofovir disoproxil fumarato é o sal fumarato do pró-medicamento tenofovir disoproxil. Tenofovir disoproxil é absorvido e convertido para a substância activa tenofovir, que é um análogo de monofosfato nucleosídeo (nucleotídeo). Tenofovir é então convertido no metabolito activo, tenofovir difosfato, por enzimas celulares expressas constitutivamente através de duas reacções de fosforilação em células T tanto em repouso como activadas. Tenofovir difosfato tem uma semi-vida intracelular de 10 horas em células activadas e de 50 horas em células mononucleares do sangue periférico, em repouso (PBMCs). O tenofovir difosfato inibe a polimerase viral pela competição de ligação viral com o substrato natural de desoxirribonucleotídeo e, após incorporação em ADN, por terminação da cadeia de ADN. Tenofovir difosfato é um inibidor fraco das polimerases celulares α, β e γ com constantes de inibição cinética (Ki) que são > 200 vezes mais elevadas comparadas com a polimerase α do ADN humano (5,2 µmol) e > 3.000 vezes mais elevadas comparadas com a polimerase β e γ do ADN humano (81,7 e 59,5 µmol, respectivamente) do que a sua Ki comparada com a transcriptase reversa do VIH-1 (0,02 µmol). Em concentrações até 300 µmol, tenofovir também não tem mostrado efeito sobre a síntese do ADN mitocondrial nem sobre a produção de ácido láctico em ensaios in vitro. Efeitos farmacodinâmicos: tenofovir tem uma actividade antiviral in vitro contra retrovírus e hepadnavírus. A concentração de tenofovir necessária para uma inibição de 50% (IC50) da estirpe de laboratório tipo selvagem, VIH-1IIIB é 1-6 µmol em linhas de células linfóides e 1,1 µmol contra o VIH-1 principal, subtipo B isolado em PBMCs. Tenofovir é também activo contra VIH-1, subtipos A, C, D, E, F, G, e O e contra VIHBaL em células primárias que sejam monócitos/macrófagos. Tenofovir é activo in vitro contra VIH-2, com uma IC50 de 4,9 µmol em células MT-4 e contra o vírus da hepatite B, com uma IC50 de 1,1 µmol em células HepG2 2.2.15. A actividade de tenofovir mantém-se cerca de duas vezes o tipo selvagem IC50 contra VIH-1 recombinante expressando resistência à didanosina (L74V), resistência à zalcitabine (T69D), e resistência a mutações do fármaco multinucleosídeo (complexo Q151M). A actividade de tenofovir contra estirpes de VIH-1 com mutações associadas à zidovudina parece depender do tipo e número destas mutações resistentes. Na presença da mutação T215Y, observou-se um aumento de duas vezes da IC50. Em 10 amostras com múltiplas mutações associadas à zidovudina (média 3,4), observou-se uma média de aumento de 3,7 vezes do valor de IC50 (intervalo de 0,8 a 8,4). O VIH-1 multiresistente a nucleosídeos com inserções duplas de T69S apresenta susceptibilidade reduzida a tenofovir (IC50 > 10 vezes). O tenofovir mostra actividade plena contra o VIH-1 resistente a não-nucleosídeos inibidores da transriptase reversa de VIH-1 com mutações K103N ou Y181C. Não

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se espera resistência cruzada às mutações resistentes ao inibidor da protease devido a visarem-se diferentes enzimas virais. As estirpes de VIH-1 com susceptibilidade reduzida 3-4 vezes ao tenofovir e uma mutação K65R na transcriptase reversa foram seleccionadas in vitro. A mutação K65R na transcriptase reversa também pode ser seleccionada pela zalcitabina, didanosina, e abacavir, e causa uma susceptibilidade reduzida a zalcitabina, didanosina, abacavir, e lamivudina (14, 4, 3, e 25 vezes, respectivamente). Desconhece-se o significado clínico destas mutações para doentes tratados com tenofovir disoproxil fumarato ou outros medicamentos antiretrovirais. A actividade clínica de tenofovir disoproxil fumarato não foi determinada contra o vírus da hepatite B (HBV) em seres humanos. Desconhece-se se o tratamento de doentes co-infectados com VIH-1 e VHB resultará no desenvolvimento de resistência de VHB a tenofovir disoproxil fumarato ou a outros medicamentos. Eficácia clínica: os efeitos do tenofovir disoproxil fumarato em combinação com o regime de apoio estável de fármacos antiretrovirais tem sido demonstrado em dois estudos controlados a placebo, randomizados de 24-48 semanas de duração em tratamento de adultos infectados com VIH-1 previamente tratados. No estudo GS 98-902, 186 doentes previamente tratados foram tratados com placebo ou três doses de tenofovir disoproxil fumarato (75 mg, 150 mg e 300 mg) em combinação com outros agentes anti-retrovirais por 24-48 semanas. Modificações da terapia antiretroviral básica foram permitidas a partir da 4 semana. A contagem média inicial de células CD4 foi de 374 células/mm3, o nível médio plasmático inicial de ARN de VIH-1 foi de 3,7 log10 réplicas/ml e a duração média do tratamento anterior de VIH foi de 4,6 anos. A análise genotípica inicial de isolados de VIH de 184 pacientes revelou que 94% dos pacientes tinham mutações resistentes de VIH-1 associadas a inibidores nucleosídeos da transcriptase reversa, 57% tinham mutações associadas a inibidores da protease e 32% tinham mutações associadas a inibidores não-nucleosídeos da transcriptase reversa. Na 24ª semana a média de alterações, medidas em tempo desde o início, dos níveis plasmáticos de ARN de VIH-1 log10 (DAVG24) foram 0,02 e -0,58 log10 réplicas/ml para os recipientes de placebo e o grupo de tenofovir disoproxil 245 mg (como fumarato), respectivamente (p < 0,001). A resposta antiviral para o tenofovir disoproxil fumarato foi durável durante 48 semanas (DAVG48 foi -0,62 log10 réplicas/ml). As alterações em contagens de CD4 não diferiram significativamente entre o grupo de tenofovir disoproxil 245 mg (como fumarato) e o grupo de placebo. No estudo GS-99-907, 550 pacientes previamente tratados foram tratados com placebo ou tenofovir disoproxil 245 mg (como fumarato) por 24 semanas. A contagem média inicial de células CD4 foi de 427 células/mm3, o nível médio plasmático inicial de ARN de VIH-1 foi de 3,4 log10 réplicas/ml (78% dos pacientes tinham uma carga viral de < 5.000 réplicas/ml) e a duração média do tratamento anterior de VIH foi de 5,4 anos. A análise genotípica inicial de isolados de VIH de 253 pacientes revelou que 94% dos pacientes tinham mutações resistentes de VIH-1 associadas a inibidores nucleosídeos da transcriptase reversa, 58% tinham mutações associadas a inibidores da protease e 48% tinham mutações associadas a inibidores não-nucleosídeos da transcriptase reversa. Na 24ª semana a média de alterações, medidas em tempo desde o início, dos níveis plasmáticos de ARN de VIH-1 log10 (DAVG24) foi -0,03 log10 réplicas/ml e -0,61 log10 réplicas/ml para recipientes de placebo e tenofovir disoproxil 245 mg (como fumarato) (p < 0,0001). A resposta virológica foi substancialmente diminuída em doentes com estirpes virais de > 10 vezes a resistência fenótipica à zidovudina. Cinco pacientes tratados com tenofovir disoproxil 245 mg (como fumarato) desenvolveram a mutação K65R dentro das primeiras 24 semanas. Desconhece-se o significado clínico do desenvolvimento desta mutação. A diferença estatística significante em favor do tenofovir disoproxil 245 mg (como fumarato) foi vista na alteração média ponderada por tempo no início da 24ª semana (DAVG24) para contagem de CD4 (+13 células/mm3 para tenofovir disoproxil 245 mg (como fumarato) versus -11 células/mm3 para placebo, valor p = 0,0008). Na 24a semana, 45% dos pacientes tratados com tenofovir disoproxil fumarato tinham uma carga viral indetectável

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(< 400 log10 réplicas/ml) versus 13% em pacientes tratados com placebo (valor p < 0,0001). Desde que os critérios de entrada neste estudo requeriam uma carga viral minuciosamente examinada de ≤ 10.000 réplicas/ml, o benefício de tenofovir disoproxil fumarato em doentes com > 10.000 réplicas/ml é actualmente desconhecido. 5.2 Propriedades farmacocinéticas O tenofovir disoproxil fumarato é um pró-fármaco ester solúvel em água que é rapidamente convertido in vivo no tenofovir e formaldeído. O tenofovir é convertido intracelularmente no tenofovir monofosfato e no componente activo, tenofovir difosfato. Absorção Após a administração via oral do tenofovir disoproxil fumarato para doentes infectados pelo VIH, o tenofovir disoproxil fumarato é rapidamente absorvido e convertido em tenofovir. A concentração máxima de tenofovir é observada no soro dentro de uma hora após a dose em jejum e dentro de duas horas quando tomado com comida. A biodisponibilidade oral de tenofovir de tenofovir disoproxil fumarato em doentes em jejum foi de aproximadamente 25%. A administração de tenofovir disoproxil fumarato com alimentos aumentou a biodisponibilidade oral, com um aumento da AUC de tenofovir de aproximadamente 40% e da Cmax de aproximadamente 14%. Após a primeira dose de tenofovir disoproxil fumarato em doentes alimentados, a média Cmax no soro oscilou entre 213 e 375 ng/ml. Distribuição Após a administração intravenosa o volume de distribuição steady-state de tenofovir foi estimado ser de aproximadamente 800 ml/kg. Após administração oral de tenofovir disoproxil fumarato, tenofovir é distribuído para a maioria dos tecidos com as concentrações mais elevadas a ocorrerem nos rins, fígado e conteúdo intestinal (estudos pré-clínicos). A ligação, in vitro, do tenofovir às proteínas plasmáticas ou séricas foi inferior a 0,7 e 7,2%, respectivamente, além do intervalo de concentração de 0,01 a 25 µg/ml. Biotransformação Os estudos in vitro determinaram que nem tenofovir disoproxil fumarato nem tenofovir são substratos para as enzimas CYP450. Além do mais, em concentrações substancialmente elevadas (aproximadamente 300 vezes) do que as observadas in vivo, tenofovir não inibiu in vitro o metabolismo de fármacos mediado por qualquer uma das principais isoformas humanas de CYP450 envolvidos na biotransformação de fármacos (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2E1, ou CYP1A1/2). O tenofovir disoproxil fumarato, em concentrações de 100 µmol não teve qualquer efeito nas isoformas de CYP450, excepto a CYP1A1/2, onde se observou um redução pequena (6%) mas estatisticamente significativa no metabolismo do substrato de CYP1A1/2. Com base nestes dados, é pouco provável que ocorram interacções clinicamente significativas que envolvam tenofovir disoproxil fumarato e medicamentos metabolizados por CYP450. Eliminação Tenofovir é principalmente excretado pelos rins tanto por filtração como pelo sistema de transporte tubular activo com aproximadamente 70-80% da dose excretada sem mudança na urina após a administração intravenosa. O total da depuração tem sido estimado ser de aproximadamente 230 ml/h/kg (aproximadamente 300 ml/min). A depuração renal tem sido estimada ser de aproximadamente 160 ml/h/kg (aproximadamente 210 ml/min), o qual excede a taxa de filtração glomerular. Isto indica que a secreção tubular activa é uma parte importante da eliminação do tenofovir. Após a administração oral a meia-vida terminal do tenofovir é aproximadamente de 12 a 18 horas. Linearidade/não-linearidade A fármacocinética de tenofovir foi independente da dose de tenofovir disoproxil fumarato sobre o intervalo de dose de 75 a 600 mg e não foi afectado pela dosagem repetida a qualquer nível de dose.

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Idade e género (sexo) Dados limitados sobre a farmacocinética do tenofovir em mulheres não indicam nenhum efeito essencial do género. Não foram efectuados estudos fármacocinéticos em crianças e em adolescentes (abaixo de 18 anos) ou em idosos (acima de 65 anos). Farmacocinética não tem sido especialmente estudada em diferentes grupos étnicos. Farmacocinética intracélular Em células mononucleares do sangue periférico humano não-proliferante (PBMCs), a meia-vida do tenofovir difosfato foi de aproximadamente 50 horas, enquanto a meia-vida em PBMCs estimuladas com fitohemaglutinina foi de aproximadamente 10 horas. 5.3 Dados de segurança pré-clínica Os estudos pré-clínicos efectuados em ratos, cães e macacos revelaram efeitos em órgãos alvo no tracto gastro-intestinal, rins, ossos e concentração de fosfato plasmático. Espécies diferentes de animais tiveram níveis diferenciados de sensibilidade para cada tipo de efeito. As alterações no tracto gastro-intestinal e renais foram associadas directamente com exposição a fármacos. Os achados em ratos e macacos indicaram que houve uma diminuição relacionada com o fármaco na absorção intestinal de fosfato com potencial redução secundária na densidade mineral óssea. Foram efectuados estudos de reprodução em ratos e coelhos. Não houve efeitos nos parâmetros de acasalamento ou fertilidade nem nos parâmetros de gravidez ou do feto. Não houve alterações macroscópicas fetais dos tecidos moles ou esqueléticos. Tenofovir reduziu o índex de viabilidade e o peso de animais novos em estudos de toxidade pré e pós nativos. Os estudos de genotoxicidade demonstraram que o tenofovir disoproxil fumarato foi negativo para o ensaio de micronúcleo de medula óssea in vivo mas foi positivo ao induzir posteriores mutações do ensaio de célula de linfoma de rato in vitro L5178Y tanto na presença como na ausência de activação metabólica S9. Tenofovir disoproxil fumarato foi positivo no teste de Ames (estirpe TA 1535) em dois de três estudos, uma vez em presença da mistura S9 (aumento de 6,2 a 6,8 vezes) e uma vez sem a mistura S9. Como estudos sobre a carcinogenicidade a longo prazo estão correndo, a potência de tenofovir disoproxil fumarato de causar carcinogenicidade não pode ser excluída. 6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS 6.1 Lista dos excipientes Núcleo: Celulose microcristalina Amido pré-gelatinizado (sem glúten) Sódio de croscarmelose Monohidrato de lactose Estearato de magnésio Revestimento: Monohidrato de lactose Hipromelose Dióxido de titânio (E171) Triacetato de glicerol Laca de alumínio indigo-carmim (E132)

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6.2 Incompatibilidades Não aplicável. 6.3 Prazo de validade 2 anos 6.4 Precauções especiais de conservação Não são necessárias precauções especiais de conservação. 6.5 Natureza e conteúdo do recipiente Viread é fornecido em frascos de polietileno de densidade elevada (HDPE) com uma tampa de protecção para crianças contendo 30 comprimidos revestidos por película com um dessecante de silica em gel. 6.6 Instruções de utilização e manipulação Não existem requisitos especiais. 7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO Gilead Sciences International Limited Cambridge CB1 6GT Reino Unido 8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO 9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE

INTRODUÇÃO NO MERCADO 10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO

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ANEXO II A. TITULARES DA AUTORIZAÇÃO DE FABRICO

RESPONSÁVEIS PELA LIBERTAÇÃO DO LOTE B. CONDIÇÕES DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO

MERCADO C. OBRIGAÇÕES ESPECÍFICAS A SEREM CUMPRIDAS

PELO TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

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A. TITULARES DA AUTORIZAÇÃO DE FABRICO RESPONSÁVEIS PELA LIBERTAÇÃO DO LOTE

Nome e endereço dos fabricantes responsáveis pela libertação do lote • Oranienburger Pharmawerk GmbH, Lehnitzstrasse 70-98, 16515 Oranienburg, Alemanha

Autorização de fabrico emitida em 14 de Agosto de 2000 pelo Landesamt für Soziales und Versorgung, Land Brandenburg, Abt. Landesgesundheitsamt, Dezernat Apotheken, Arzneimittel, Medizinprodukte, Wünsdorfer Platz 3, D-15838 Wünsdorf, Alemanha

• Gilead Sciences Limited, Unit 13, Stillorgan Industrial Park, Blackrock, Co. Dublin, Irlanda

Autorização de fabrico emitida em 30 de Agosto de 2000, pelo Irish Medicines Board, The Earlsfort Centre, Earlsfort Terrace, Dublin 2, Irlanda

O folheto informativo que acompanha o medicamento deve mencionar o nome e endereço do fabricante responsável pela libertação do lote em causa. B. CONDIÇÕES DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO • CONDIÇÕES OU RESTRIÇÕES RELATIVAS AO FORNECIMENTO E UTILIZAÇÃO

IMPOSTOS AO TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO Medicamento sujeito a receita médica restrita (ver Anexo I: Resumo das Características do Medicamento, 4.2) • OUTRAS CONDIÇÕES O titular da autorização de introdução no mercado tem de informar a Comissão Europeia sobre os seus planos de comercialização do medicamento autorizada pela presente decisão. C. OBRIGAÇÕES ESPECÍFICAS A CUMPRIR PELO TITULAR DA AUTORIZAÇÃO

DE INTRODUÇÃO NO MERCADO O titular da autorização de introdução no mercado deverá executar o programa de estudos abaixo referido dentro dos prazos indicados; os resultados desses estudos estarão na base da reavaliação anual da relação risco/benefício. TOXICOLOGIA 1. Em ratazanas, como se observou cariomegalia renal associada ao medicamento em ensaio, com

todos os níveis de dose (0, 30, 100, 300 ou 1.000 mg/kg/dia) avaliados neste estudo, o NOEL crónico foi registado como inferior a 30 mg/kg/dia. Embora o parecer de perito seja que o NOAEL é de 30 mg/kg/dia, não foi possível conhecer o NOAEL. O requerente terá de esclarecer este ponto, bem como o risco desse resultado se verificar também em seres humanos.

Resposta a apresentar em 16 de Novembro de 2001.

2. Em cães, em virtude da cariomegalia renal surgir em todos os grupos de doses (0, 3, 10 ou

30 mg/kg/dia), o NOEL para o TDF administrado diariamente por sonda gástrica durante 42 semanas foi registado como inferior a 3 mg/kg/dia. Embora o parecer de perito seja que, com base nos resultados, o NOAEL neste estudo é de 3 mg/kg/dia, não foi possível determinar o NOAEL. O requerente terá de esclarecer este ponto, bem como o risco desse resultado se verificar também em seres humanos. Resposta a apresentar em 16 de Novembro de 2001.

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3. Observaram-se efeitos renais em ratazanas com doses elevadas, indicando o rim como órgão-alvo da toxicidade do TDF. De acordo com a informação contida na tabela fornecida pelo requerente (Vol. 1,Parte I, página 85) em relação à avaliação farmacológica do efeito sobre o sistema renal, no grupo de dose elevada, o volume da urina eliminada foi significativamente reduzido, tendo também diminuído as quantidades de cálcio, sódio, potássio, cloreto e bicarbonato eliminadas. No entanto, no relatório de perito afirma-se que houve uma maior eliminação de electrólitos urinários e de volume de urina nas ratazanas submetidas a doses de 500 mg/kg, mas não com doses de 50 mg/kg. O requerente terá de esclarecer estes resultados. Resposta ao pedido de explicação dos resultados a apresentar em 16 de Novembro de 2001.

4. Em contraste com o mecanismo de redução da absorção de fosfatos intestinais, que o requerente

propõe, com base em estudos mecanísticos de curta duração (3 dias), não se observa qualquer hipofosfatemia em estudos de 13 e 42 semanas realizados com ratazanas e com cães. O requerente terá de explicar esta discrepância, tendo em conta a redução da densidade óssea e do conteúdo mineral. Resposta ao pedido de explicação dos resultados a apresentar em 16 de Novembro de 2001.

5. Está actualmente em curso um estudo toxicológico de 56 dias, para avaliar os efeitos do TDF (0,

30, 250 ou 600 mg/kg/dia) sobre a homeostasia fosfática em macacos resus. O relatório final deste estudo deverá ser apresentado quando estiver disponível. Relatório final a apresentar em 31 de Dezembro de 2001.

6. A empresa terá de apresentar os resultados finais das avaliações bioquímicas e morfológicas que

está a efectuar em ratazanas, macacos e marmotas, para identificar os potenciais efeitos in vivo do TDF sobre a função mitocôndrica e a incorporação mitocôndrica no ADN. Resultados a apresentar em 31 de Dezembro de 2001.

7. O potencial mutagénico do TDF foi avaliado usando uma bateria convencional de testes: o TDF

foi positivo no teste de Ames (estirpe TA 1535) em dois de três estudos (um na presença de uma mistura de S9 e outro sem mistura de S9) e também claramente positivo no conteúdo do linfoma L5178Y TK +/- em ratos, num estudo com ou sem mistura de S9, mas duvidoso num segundo estudo com mistura de S9. Estes resultados terão de ser esclarecidos por novos testes UDS in vitro e in vivo das células hepáticas e intestinais de ratazanas, para se poder completar a informação relacionada com a toxicidade genética deste medicamento; o tenofovir pertence a uma nova classe de moléculas que requer uma avaliação completa do potencial mutagénico do medicamento.

O relatório do estudo UDS in vitro e in vivo sobre hepatócitos primários de ratazanas será apresentado em 28 de Fevereiro de 2002. Uma proposta escrita para estudos UDS in vitro e in vivo em tecido intestinal de ratazanas será apresentada em 16 de Novembro de 2001.

8. Além disso, foi observada hiperplasia gastro-intestinal em animais, o que parece ser um efeito

específico nos roedores (que ocorre apenas com a dose mais elevada). Todavia, não foi proposto qualquer mecanismo para explicar este mecanismo específico da espécie. O requerente terá de proceder a novos estudos sobre este efeito pretensamente específico da espécie. Resposta a apresentar em 16 de Novembro de 2001.

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9. Estão em curso estudos de carcinogenicidade em ratos e ratazanas. Os relatórios finais desses estudos, incluindo os relatórios provisórios, deverão ser apresentados rapidamente. O requerente terá de integrar o resultado relativo ao cidofovir no debate sobre o potencial carcinogénico do tenofovir. A informação preliminar do estudo de carcinogenicidade em ratazanas será apresentada logo que possível. O relatório final do estudo de carcinogenicidade em ratazanas será apresentado em 31 de Dezembro de 2002. O relatório do estudo de carcinogenicidade em ratos será apresentado em 31 de Agosto de 2003. Os resultados sobre o cidofovir serão integrados no debate sobre os resultados do estudo da carcinogenicidade do tenofovir constantes do relatório de perito, o qual será apresentado com a variação acompanhante do Tipo II, para alterar o RCM, de modo a que este reflicta os resultados do estudo de carcinogenicidade.

DADOS CLÍNICOS: 1. Globalmente, a população inscrita nos estudos clínicos apresentados consistia, principalmente, em

doentes com uma carga viral inicial limitada (no estudo pivot 907, os doentes eram, sobretudo, assintomáticos, com uma carga viral básica <3 log de cópias/ml, incluindo 78 % dos doentes em ambos os grupos com uma carga viral <5000 cópias/ml).

O requerente terá de efectuar um estudo clínico em doentes experientes com uma elevada carga viral inicial.

O protocolo será apresentado ao CPMP antes do início do estudo. O protocolo do estudo em doentes com elevada carga viral será apresentado em 1 de Fevereiro de 2002. Os resultados do estudo em doentes com elevada carga viral serão apresentados em 30 de Junho de 2004.

2. O requerente deverá apresentar os resultados dos estudos em curso para completar a avaliação

da eficácia (durabilidade, impacto em termos de CD4) e perfis de segurança do medicamento (em particular, os resultados do estudo 903 em doentes sem experiência com antiretrovirais). Os seguintes dados dos estudos em curso serão apresentados para completar a avaliação da eficácia e segurança do Viread:

• Relatório final relativo aos dados de segurança alargada do estudo 902

31 de Janeiro de 2002

• Dados de 48 semanas do estudo pivot 907 31 de Março de 2002

• Dados da segurança a longo prazo do estudo 910 (incluindo os doentes excluídos dos estudos 902 e 907 até ao momento da aprovação)

31 de Agosto de 2003

• Dados de 48 semanas do estudo 903 31 de Agosto de 2002

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Estudo 902 3. Afirma-se neste relatório que os doentes foram encorajados a prosseguir os seus tratamentos

antiretrovirais iniciais, em simultâneo com o medicamento em estudo, durante, pelo menos, 4 semanas depois da distribuição aleatória pelos grupos. Depois disso, foram autorizadas alterações na terapêutica antiretroviral inicial, para permitir a mudança de, pelo menos, 2 medicamentos iniciais.

A empresa explicará qual o caminho escolhido para “encorajar” os doentes. Resposta a apresentar em 16 de Novembro de 2001.

4. Foram planeadas várias análises provisórias para monitorizar a segurança e a eficácia mas não

foram fornecidos dados sobre o número de análises realizadas, as alterações e as decisões que se seguiram. A empresa terá de fornecer esses dados.

Resposta a apresentar em 16 de Novembro de 2001.

Estudo 907 5. No estudo 907, 31 doentes do grupo do TDF revelaram ter menos de 400 cópias/ml no início.

Terá especial interesse saber se os doentes com uma carga viral inicial não detectável no grupo do TDF têm uma supressão virológica sustentada durante o período do estudo. A empresa incluirá esses dados específicos no relatório final do estudo. Resposta a apresentar em 16 de Novembro de 2001.

6. Os doentes do estudo 907 foram incluídos num tratamento antiretroviral estável, consistindo em

não mais de quatro agentes activos, durante, pelo menos, 8 semanas antes do momento da distribuição aleatória. Neste contexto, não podem ser excluídas outras razões para o insucesso precoce da terapêutica, tais como a fraca adesão, a baixa biodisponibilidade, as interacções medicamentosas/ou “pontos de luz” passageiros de replicação do vírus. Esta questão será explicada pelo requerente. Resposta a apresentar em 16 de Novembro de 2001.

7. A determinação do valor inicial da carga viral e a contagem das células CD4 foram programadas

três vezes no estudo 907: rastreio, pré-inicial e inicial. O requerente terá de apresentar a percentagem de doentes com uma, duas e três medições em cada grupo de tratamento, assim como os intervalos entre as medições. As medições únicas podem ser ilusórias, por não conseguirem detectar os aumentos passageiros da carga viral/diminuições no número de células CD4+, que podem ocorrer durante ou depois de infecções (mesmo menores), bem como depois de intervenções de diagnóstico ou terapêuticas. Resposta a apresentar em 16 de Novembro de 2001.

Estudos 902 – 907 8. Os critérios de toxicidade para os estudos 902 e 907 foram modificados pela Gilead, através da

alteração (gestão da toxicidade da densitometria óssea, orientações para a gestão da toxicidade, elevação da creatinina do soro de grau 1). O requerente terá de apresentar e justificar essas modificações. Resposta a apresentar em 16 de Novembro de 2001.

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SEGURANÇA 9. Nos 17 doentes que receberam suplementos de fosfato, a fosfatemia foi corrigida.

Este é um elemento essencial que favorece os distúrbios de absorção intestinal. De facto, nos doentes com tubulopatia proximal, os suplementos de fosfato normalmente não corrigem a hipofosfatemia. Embora essa análise seja suficiente para afirmar que não existe tubulopatia, o MAH terá de realizar uma medição de acompanhamento num estudo alargado sobre os suplementos de fosfato, para poder propor recomendações claras no RCM, se necessário (que dose, que frequência, quando descontinuar o fosfato...). A Gilead Sciences concorda em avaliar o papel dos suplementos de fosfato nos doentes que desenvolvem, confirmadamente, fosfato de soro < 2,0 mg/dl no estudo pediátrico GS-01-928. Uma cópia deste protocolo será apresentada em 31 de Março de 2002.

10. A análise dos dados brutos respeitantes a uma possível toxicidade óssea continua a ser

tranquilizadora. No entanto, as taxas de vitamina D e as da hidroxiprolinúria devem ser apresentadas, visto que podem apontar numa ou noutra direcção relativamente a possível osteomalacia induzida, por um lado, ou ao potencial interesse de possíveis suplementos orais sistemáticos de Ca e de vitamina D, por outro (ES, FR). Os dados obtidos durante 48 semanas no estudo 903 incluirão as seguintes biomarcas ósseas: soro PTH, 1,25 (OH) Vitamina D, osteocalcina, fosfatase alcalina específica dos ossos, C-telopeptídeos e N-telopeptídeos urinários nas semanas 4, 12, 24, 26 e 48. Estes dados serão apresentados em 31 de Agosto de 2002. Os dados de noventa e seis semanas do estudo 903 serão apresentados em 31 de Agosto de 2003.

Não foram medidos níveis de hidroxiprolina no programa clínico com tenofovir DF. Os C-telopeptídeos e os N-telopeptídeos urinários foram medidos em vez da hidroxiprolina, visto que constituem marcas aceites e validadas da reabsorção óssea.

11. Os dados de densitometria óssea são tranquilizadores mas são apenas parciais. Uma avaliação

mais rigorosa da toxicidade óssea, quer seja secundária à hipofosfatemia ou não, deve ser realizada durante os estudos em curso ou programados, através de medições densitométricas dos ossos e acompanhamento das biomarcas ósseas de viragem (reabsorção e formação) e deve ser apresentada logo que estiver disponível. Os dados de 48 semanas do estudo 903, incluindo observações da densidade mineral óssea nas semanas 24 e 48 e as seguintes biomarcas ósseas: soro PTH, 1,25 (OH) Vitamina D, osteocalcina, fosfatase alcalina específica dos ossos, C-telopeptídeos e N-telopeptídeos urinários nas semanas 4, 12, 24, 26 e 48, serão apresentados em 31 de Agosto de 2002. Os dados de noventa e seis semanas do estudo 903 serão apresentados em 31 de Agosto de 2003.

12. Toxicidade laboratorial em 24 semanas:

- Apesar da actividade antiviral do TDF contra o HBV, os doentes com hepatite têm um

risco 2,7 vezes mais elevado de registarem elevações ALT > grau 2.

- Elevações da lipase de grau 3 a 4 ocorrem quase duas vezes mais frequentemente no grupo do tenofovir do que no grupo de controlo (26 % contra 16 %) nos estudos 902 e 907. O requerente comentará esta questão.

Resposta a apresentar em 16 de Novembro de 2001.

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Vigilância pós-comercialização: Ficou provado in vitro que o TDF é activo contra o HBV. Além disso, em estudos clínicos a co-infecção por HIV/HBV ou HCV não foi considerada critério de exclusão. Neste domínio, seria importante verificar se a introdução do tenofovir em doentes co-infectados tem qualquer influência na evolução das infecções por HBV/HCV. Em especial, o requerente deve apresentar os resultados dos doentes co-infectados incluídos nos estudos clínicos 902 e 907. Por outro lado, o requerente deve continuar a tratar desta questão nos próximos relatórios periódicos de segurança (PSUR). A Gilead Sciences concorda em tratar esta questão em futuros PSUR.

13. O perfil de segurança na semana 24 versus semana 48, nos doentes disponíveis, deve ser

especificamente discutido no que diz respeito à dose pretendida de 300 mg uma vez por dia. Os efeitos adversos (EA) relacionados com o medicamento do grau 1 e 2 devem igualmente ser tabelados e discutidos. Do mesmo modo, as interrupções devidas aos EA devem ser tabelados por tipo de EA responsável. Resposta a apresentar em 16 de Novembro de 2001.

Vigilância pós-comercialização: Tanto o número de doentes como o tempo de exposição indicados no dossier são demasiado limitados para se retirarem conclusões definitivas acerca da segurança. O requerente terá de actualizar essa informação. Em especial, o requerente deve proceder a uma vigilância de pós-comercialização que vise as toxicidades óssea, renal e mitocôndrica, tendo em conta a terapêutica inicial dos doentes. Além disso, nos próximos PSUR deve ser apresentada, em separado, uma análise específica dessas ocorrências. A Gilead Sciences concorda com a actualização da informação sobre a segurança, à medida que os dados dos estudos em curso e dos novos estudos ficarem disponíveis. Além disso, a Gilead Sciences aceitou abordar as questões acima especificadas em futuros PSUR.

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ANEXO III

ROTULAGEM E FOLHETO INFORMATIVO

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A. ROTULAGEM

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INDICAÇÕES A INCLUIR NA EMBALAGEM EXTERIOR OU, CASO ESTA NÃO EXISTA, NO ACONDICIONAMENTO PRIMÁRIO EMBALAGEM EXTERIOR E ETIQUETA DO FRASCO 1. DENOMINAÇÃO DO MEDICAMENTO Viread 245 mg comprimidos revestidos por película Tenofovir disoproxil 2. DESCRIÇÃO DO(S) PRINCÍPIO(S) ACTIVO(S) Cada comprimido revestido por película contém 245 mg tenofovir disoproxil equivalente a 300 mg de tenofovir disoproxil fumarato. 3. LISTA DOS EXCIPIENTES 4. FORMA FARMACÊUTICA E CONTEÚDO 30 comprimidos revestidos por película. 5. MODO E VIA(S) DE ADMINISTRAÇÃO Via oral. Consultar o folheto informativo. 6. ADVERTÊNCIA ESPECIAL DE QUE O MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO

FORA DO ALCANCE E DA VISTA DAS CRIANÇAS Manter fora do alcance e da vista das crianças. 7. OUTRAS ADVERTÊNCIAS ESPECIAIS, SE NECESSÁRIO 8. PRAZO DE VALIDADE VAL. {MM/AAAA} 9. CONDIÇÕES ESPECIAIS DE CONSERVAÇÃO 10. CUIDADOS ESPECIAIS QUANTO À ELIMINAÇÃO DO MEDICAMENTO NÃO

UTILIZADO OU DOS RESÍDUOS PROVENIENTES DESSE MEDICAMENTO, SE FOR CASO DISSO

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11. NOME E ENDEREÇO DO TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Gilead Sciences Intl Ltd Cambridge CB1 6GT Reino Unido 12. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO EU/0/00/000/000 13. NÚMERO DO LOTE DE FABRICO Lote {número} 14. CLASSIFICAÇÃO GERAL RELATIVA AO FORNECIMENTO Medicamento sujeito à receita médica. 15. INSTRUÇÕES DE UTILIZAÇÃO

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B. FOLHETO INFORMATIVO

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FOLHETO INFORMATIVO

Leia atentamente este folheto antes de tomar o medicamento. - Conserve este folheto. Pode ter necessidade de o reler. - Caso tenha dúvidas, consulte o seu médico ou farmacêutico. - Este medicamento foi receitado para si. Não deve dá-lo a outros; o medicamento pode ser-

lhes prejudicial mesmo que apresentem os mesmos sintomas. Neste folheto: 1. O que é Viread e para que é utilizado 2. Antes de tomar Viread 3. Como tomar Viread 4. Efeitos secundários possíveis 5. Conservação de Viread Viread 245 mg comprimidos revestidos por película Tenofovir disoproxil • A substância activa é tenofovir. Cada comprimido de Viread contém 245 mg de tenofovir

disoproxil (na forma de 300 mg de tenofovir disoproxil fumarato), equivalente a 136 mg de tenofovir.

• Os outros ingredientes são:

Núcleo do comprimido: Celulose microcristalina Amido pré-gelatinizado (sem glúten) Sódio de croscarmelose Monohidrato de lactose Estearato de magnésio Revestimento do comprimido: Monohidrato de lactose Hipromelose Dióxido de titânio (E171) Triacetato de glicerol Laca de alumínio indigo-carmim (E132)

Fabricante: Titular da Autorização de

Introdução no Mercado: Gilead Sciences Limited Unit 13, Stillorgan Industrial Park Blackrock County Dublin Irlanda

ou Oranienburger Pharmawerk GmbH Lehnitzstrasse 70-98 D-16515 Oranienburg Alemanha

Gilead Sciences International Limited Cambridge CB1 6GT Reino Unido

1. O QUE É VIREAD E PARA QUE É UTILIZADO • Os comprimidos revestidos por película, Viread 245 mg, têm a forma de amêndoa e são de cor

azul clara. São gravados num lado com “GILEAD” e “4331” e no outro lado com “300”. Os comprimidos revestidos por película, Viread 245 mg, são fornecidos em frascos contendo 30 comprimidos.

• Viread pertence a um grupo de medicamentos antivirais, chamados inibidores nucleosídeos da

transcriptase reversa.

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• Viread é usado para tratar a infecção pelo Vírus da Imunodeficiência Humana (VIH) em adultos, se os medicamentos anti-VIH que está a tomar no momento, não controlarem adequadamente a quantidade de VIH no seu sangue. Este medicamento tem que ser tomado em combinação com outros medicamentos anti-VIH.

• Este medicamento não é uma cura para a infecção por VIH. Enquanto tomar Viread poderá

desenvolver infecções ou outras doenças associadas com a infecção por VIH. 2. ANTES DE TOMAR VIREAD Não tome Viread: • Se tem hipersensibilidade (alergia) a tenofovir, tenofovir disoproxil fumarato ou a qualquer

outro ingrediente dos comprimidos Viread. • Se tem sérios problemas com os seus rins. Tome especial cuidado com Viread: Viread não reduz o risco de transmitir VIH a outros através de contacto sexual ou contaminação sanguínea. Portanto, é importante continuar a tomar precauções adequadas para evitar transmitir o VIH a outros. Informe o seu médico se tiver tido anteriormente doenças do fígado ou dos rins ou se os seus exames de sangue e urina apresentaram problemas com o seu fígado ou os seus rins. Viread pode fazer algum efeito aos seus rins ou diminuir a quantidade de fosfato no seu sangue. Baixa quantidade de fosfato no seu sangue por longos períodos pode causar anormalidades ósseas, incluindo dor dos ossos. O seu médico vai ordenar algumas análises ao sangue para estabelecer a função adequada dos seus rins. Dependendo nos resultados destes testes, o seu médico pode lhe aconselhar a interromper o tratamento com Viread. Viread é intimamente relacionado com a classe de medicamentos que podem causar acidose láctica (excesso de ácido láctico no seu sangue), juntamente com um fígado aumentado. Os dados em animais e em humanos sugerem que o risco da ocorrência de acidose láctica seguindo ao tratamento com Viread é baixo. Sintomas não específicos tais como enjoo, vómito e dor do estômago, podem indicar o desenvolvimento de acidose láctica. Este raro mas sério efeito secundário tem ocasionalmente sido fatal. A acidose láctica surge mais vezes em mulheres, especialmente se elas tiverem grande excesso de peso. O seu médico vai-o monitorar regularmente enquanto estiver a tomar Viread. Gravidez: Consulte o seu médico ou farmacêutico antes de tomar qualquer medicamento. Não foi demonstrada a utilização segura de Viread na gravidez humana. Por esta razão, é importante que mulheres em idade fértil a receberem tratamento com Viread, utilizem um método eficaz de contracepção para evitarem engravidar. Aleitamento: Não se sabe se o princípio activo deste medicamento é excretado no leite humano. Por consequência, as mães em aleitamento devem parar de amamentar durante o tratamento com Viread. Em geral, mulheres infectadas por VIH não devem amamentar os filhos para evitar a transmissão de VIH a recém nascidos através do leite.

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Condução de veículos e utilização de máquinas: O efeito de Viread sobre a capacidade de conduzir ou utilizar máquinas não tem sido avaliado. Tomar Viread com outros medicamentos: Informe o seu médico ou farmacêutico se estiver a tomar ou tiver tomado recentemente outros medicamentos, incluindo medicamentos sem receita médica. Você deve dizer ao seu médico se está a tomar outros medicamentos que podem prejudicar os seus rins, tais como aminoglicosídeos, anfotericina B, foscarnet, ganciclovir, pentamidina, vancomicina ou cidofovir. Uma pequena interacção foi vista com comprimidos tampados de didanosina. Se o seu regime antiretroviral inclui não só Viread mas também didanosina, o seu médico vai cuidadosamente monitorar devido a efeitos relacionados com didanosina. Além disso, foi vista uma pequena interacção entre Viread e lopinavir/ritonavir, que todavia não foi considerada como clinicalmente importante. 3. COMO TOMAR VIREAD Tome um comprimido de Viread 245 mg, uma vez por dia com a refeição. O seu médico vai receitar Viread em combinação com outros medicamentos antiretrovirais. Por favor refira-se aos folhetos informativos para o paciente dos outros medicamentos antiretrovirais para orientação sobre como estes medicamentos devem ser tomados. Tome sempre a dose recomendada pelo seu médico para ter a certeza que o seu medicamento é totalmente eficaz e reduz o desenvolvimento de resistência ao tratamento. Não altere a quantidade de Viread que toma a menos que o seu médico lhe diga para o fazer. Viread é rapidamente absorvido. Não tome outro comprimido de Viread 245 mg se tiver ocorrido vómito a menos que este ocorra durante 1 hora após tomar Viread. Se tomar mais Viread do que deveria: Não existe um antídoto específico para uma sobredosagem com Viread. Se acidentalmente tomar demasiados comprimidos de Viread 245 mg, consulte o seu médico. Caso se tenha esquecido de tomar Viread: É importante que não falte a nenhuma dose. Se faltar a uma dose de Viread, tome-a o mais rapidamente possível, e depois tome a sua próxima dose marcada hà hora regular. Se ja for quase tempo para a sua próxima dose, não tome a dose que faltou. Espere e tome a próxima dose na hora regular. Não dobre a próxima dose. Efeitos da interrupção do tratamento com Viread: Parar o tratamento com Viread pode resultar numa redução da eficácia do regime anti-VIH recomendado pelo seu médico. 4. EFEITOS SECUNDÁRIOS POSSÍVEIS Como os demais medicamentos, Viread pode ter efeitos secundários. Os doentes tratados com Viread em combinação com outros medicamentos anti-VIH sofreram muito frequentemente de diarreia, vómito, náusea e diminuição do fosfato no sangue e frequentemente sofreram de flatulência. Caso detecte efeitos secundários não mencionados neste folheto, informe por favor o seu médico ou farmacêutico.

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5. CONSERVAÇÃO DE VIREAD Manter fora do alcance e da vista das crianças. Não existem instruções especiais de conservação. Não utilize Viread após expirar o prazo de validade indicado no frasco e na embalagem. Este folheto foi aprovado pela última vez em