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ANEXO I RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO

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1. DENOMINAÇÃO DO MEDICAMENTO VIRAMUNE 200 mg Comprimidos 2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA Cada comprimido contém 200 mg de anidrato de nevirapina (princípio activo). 3. FORMA FARMACÊUTICA Comprimido 4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS 4.1 Indicações terapêuticas Nevirapina está indicada como parte de uma terapia de combinação no tratamento antiviral de doentes adultos infectados com VIH-1 com imunodeficiência progressiva ou avançada . A maioria das experiências com nevirapina é em combinação com inibidores nucleosídios da transcriptase reversa. Actualmente existem dados insuficientes sobre a eficácia do uso subsequente da combinação tripla incluindo inibidores da protease após a terapêutica com nevirapina. Ver Secção 5.1 Propriedades Farmacodinâmicas 4.2 Posologia e modo de administração A dose recomendada de nevirapina é de um comprimido de 200 mg por dia durante os primeiros 14 dias (este período de indução deve ser utilizado, dado ter-se observado que diminuía a frequência de exantema), seguido de um comprimido de 200 mg duas vezes por dia, associado com, pelo menos, dois agentes anti-retrovirais, aos quais o doente não tenha sido previamente exposto. O aparecimento rápido e uniforme de vírus resistentes dá-se quando o nevirapina é administrado como monoterapia: assim, nevirapina deve ser sempre administrada em terapêutica de combinação. Na terapêutica antiretroviral administrada concomitantemente, dever-se-á utilizar a dosagem e monitorização recomendadas. Os testes analíticos, que incluem os testes de função hepática, devem ser realizados antes de iniciar o tratamento com nevirapina e a intervalos regulares durante a terapêutica. O tratamento com nevirapina deve ser suspenso caso os doentes apresentem exantema grave ou exantema acompanhado de sintomatologia constitucional tais como febre, formação de vesículas, lesões orais, conjuntivite, edema, dores articulares ou musculares ou mal estar generalizado. Os doentes com exantema durante o período de 14 dias de indução com 200 mg/dia não devem ser submetidos a aumento da dose de nevirapina enquanto o exantema não tiver desaparecido. Ver Secção 4.4 Advertências e precauções especiais de utilização A administração de nevirapina deve ser interrompida em doentes com alterações moderadas ou graves da função hepática (excluindo γ-GT), até que os testes da função hepática retornem aos valores basais. Nevirapina poderá, então, ser re-iniciada a 200 mg por dia. O aumento da dose diária para 200 mg duas vezes por dia deverá ser feito com precaução, após observação cuidada.

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O tratamento com nevirapina deverá ser abolido definitivamente em caso de recidiva de alterações moderadas ou graves dos testes da função hepática. Os doentes que interrompem o tratamento com nevirapina por períodos superiores a 7 dias deverão reiniciar o tratamento com a dosagem de indução recomendada, utilizando um comprimido de 200 mg por dia durante os primeiros 14 dias (indução), seguido de um comprimido de 200 mg duas vezes por dia. Não existem dados que permitam recomendar uma dosagem de nevirapina em doentes com disfunção hepática, insuficiência renal ou submetidos a diálise. A segurança e eficácia de nevirapina nos doentes pediátricos de idade inferior a 16 anos não foi ainda devidamente estabelecida. 4.3 Contra-indicações Nevirapina está contra-indicada nos doentes com hipersensibilidade clinicamente significativa à substância activa ou a quaisquer dos excipientes utilizados no medicamento. 4.4 Advertências e precauções especiais de utilização Com base nos dados de farmacodinâmica (ver secção 5.1) nevirapina deve ser usada unicamente com, pelo menos, dois agentes anti-retrovirais. Têm-se registado reacções cutâneas graves e potencialmente fatais, em doentes tratados com nevirapina, incluindo a síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) e, raramente necrólise epidérmica tóxica (NET). Foram referidos casos fatais de NET. Nevirapina deverá ser suspensa em doentes que desenvolvam exantema grave ou exantema acompanhado por sintomas constitucionais tais como febre, formação de vesículas, lesões orais, conjuntivite, edema, dores articulares ou musculares, ou mal-estar generalizado. Embora a nevirapina seja extensamente metabolizada no fígado e os metabolitos da nevirapina sejam extensamente eliminados pelo rim, a farmacocinética da nevirapina não foi ainda avaliada em doentes com disfunção hepática ou renal. Consequentemente, nevirapina não deve ser utilizada em doentes com insuficiência renal ou hepática. Têm sido referidas alterações dos testes da função hepática durante a administração de nevirapina, algumas durante as primeiras semanas de tratamento, incluindo casos de hepatite os quais deram origem a pelo menos um caso fatal. A administração de nevirapina deverá ser interrompida em doentes com alterações moderadas ou graves dos testes da função hepática (excepto aumentos isolados e assintomáticos da γ-GT), até que os testes da função hepática retornem aos valores basais. Nevirapina poderá, então, ser re-iniciada a 200 mg por dia. O aumento da dose diária para 200 mg duas vezes por dia deverá ser feito com precaução, após observação cuidada. Nevirapina deverá ser definitivamente abolida caso as alterações moderadas ou graves da função hepática recidivem. Uma vez que a hepatite clínica tem sido referida ocasionalmente nos doentes tratados com nevirapina, alguns nas primeiras semanas após o início da terapêutica, a monitorização da ALT (SGOT) e AST (SGPT) é fortemente recomendada, especialmente os primeiros 6 meses de tratamento com nevirapina. Nevirapina não constitui uma cura para a infecção por VIH-1; os doentes poderão continuar a sofrer as doenças associadas com um estado avançado de infecção por VIH-1, incluindo infecções oportunistas. Desconhecem-se, actualmente, quais os efeitos de nevirapina a longo prazo. O tratamento com nevirapina não demonstrou reduzir o risco de transmissão do VIH-1 a terceiros, por contacto sexual ou contaminação do sangue.

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Os doentes deverão ser instruídos de que o exantema constitui o principal sintoma de toxicidade de nevirapina. Os doentes deverão ser aconselhados a informar imediatamente o médico assistente caso ocorra qualquer exantema. A maioria dos exantemas associados com nevirapina ocorrem nas primeiras 6 semanas após o início do tratamento. Consequentemente, deverá proceder-se a uma monitorização cuidadosa dos doentes aquando do aparecimento de exantema durante este período. Os doentes deverão ser avisados de que o aumento da dose não se verificará em caso de ocorrência de qualquer exantema durante o período de duas semanas de indução, até que o exantema desapareça. Qualquer doente que apresente exantema grave ou exantema acompanhado por sintomas constitucionais tais como febre, formação de vesículas, lesões orais, conjuntivite, edema, dores musculares ou articulares ou mal-estar generalizado deverão interromper o tratamento e consultar um médico. Nevirapina pode interagir com alguns medicamentos; consequentemente, os doentes devem ser aconselhados a comunicar ao seu médico assistente o uso de quaisquer outros medicamentos. Os contraceptivos orais e outros métodos hormonais de contracepção não devem ser utilizados como o único método anti-concepcional na mulher tratada com nevirapina, uma vez que a nevirapina pode diminuir a concentração plasmática destes medicamentos. Por esta razão, e para reduzir o risco de transmissão do VIH, é recomendada a contracepção de barreira (ex. preservativos). Por outro lado, quando os contraceptivos orais são usados para regulação hormonal durante a administração de nevirapina, os efeitos terapêuticos devem ser monitorizados. 4.5 Interacções medicamentosas e outras Análogos nucleosidos: Não são necessários quaisquer ajustamentos de dosagem quando se administra nevirapina em associação com zidovudina, didanosina ou zalcitabina. Quando se procedeu ao agrupamento dos dados de zidovudina obtidos em dois estudos (n=33), em que os doentes infectados com o VIH-1 foram tratados com nevirapina 400 mg/dia em monoterapia ou associado a 200-300 mg/dia de didanosina ou 0,375 a 0,75 mg/dia de zalcitabina numa terapêutica subjacente de zidovudina, a nevirapina produziu uma redução não-significativa de 13% na área sob a curva (AUC) de zidovudina, para além de um aumento não-significativo de 5,8% na Cmax de zidovudina. Num subgrupo de doentes (n=6) tratados com nevirapina 400 mg/dia e didanosina sobre uma terapêutica subjacente de zidovudina, a nevirapina produziu uma redução significativa de 32% na AUC de zidovudina e uma redução não significativa de 27% de Cmax de zidovudina. Os dados emparelhados são sugestivos de que a zidovudina não exerceu qualquer efeito sobre a farmacocinética da nevirapina. Num estudo cruzado, a nevirapina não exerceu qualquer efeito sobre a farmacocinética, em estado de equilíbrio, de didanosina (n=18) ou zalcitabina (n=6). Inibidores da Protease: Nevirapina é um indutor ligeiro a moderado da enzima hepática CYP3A; nestas condições é possível que a co-administração com inibidores da protease (também metabolizados pelo CYP3A) possa resultar numa alteração na concentração plasmática de qualquer um dos agentes. Os resultados obtidos num estudo clínico (n=31) com doentes infectados por VIH a quem foi administrado nevirapina e saquinavir (cápsulas de gelatina dura; 600 mg três vezes por dia) indicaram que a sua co-administração produz uma redução média de 27% (p=0,03) na AUC de saquinavir sem alterações significativas nos níveis plasmáticos de nevirapina. Esta redução nos níveis saquinavir devida a esta interacção podem para além disso reduzir os níveis plasmáticos marginais de saquinavir os quais são atingidos com a formulação em cápsulas de gelatina dura. Os resultados obtidos num estudo clínico (n=25) com doentes infectados por VIH a quem foi administrado nevirapina e indinavir (800 mg a intervalos de 8 horas) indicaram que a sua co-administração produz uma redução média de 28% (p<0,01) na AUC de indinavir e alteração não significativa nos níveis plasmáticos de nevirapina. Não foram obtidas conclusões clínicas

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definitivas sobre o impacto potencial da co-administração de nevirapina e indinavir. Deverá ser considerado o aumento da dose de indinavir para 1000 mg a intervalos de 8 horas quando o indinavir é administrado com a nevirapina 200 mg duas vezes por dia; contudo, não existem actualmente à disposição dados confirmativos de que a actividade anti-viral de curto prazo ou de longo prazo do indinavir 1000 mg a intervalos de 8 horas com nevirapina 200 mg duas vezes por dia seja diferente da de indinavir 800 mg a intervalos de 8 horas com nevirapina 200 mg duas vezes por dia. Os resultados obtidos num estudo clínico (n=25) com doentes infectados por VIH a quem foi administrado nevirapina e ritonavir (600 mg duas vezes por dia [utilizando um regime de aumento gradual da dose]) indicaram que a sua co-administração não produz uma alteração significativa no níveis plasmáticos de nevirapina ou ritonavir. Não houve um aumento das preocupações de segurança com a co-administração de nevirapina com qualquer um dos três inibidores da protease quando utilizados em combinação. Ketoconazol: Num estudo, a administração de nevirapina 200 mg duas vezes por dia com ketoconazol 400 mg todos os dias conduziram a uma redução significativa (uma redução média de 63% da AUC de ketoconazol e uma redução média de 40% da Cmax de ketoconazol). No mesmo estudo, a administração de ketoconazol conduziu a um aumento de 15-28% dos níveis plasmáticos de nevirapina comparado com os controlos históricos. Ketoconazol e nevirapina não devem ser administrados concomitantemente. Não se conhecem os efeitos da nevirapina no itraconazol. Apesar de não terem sido realizados estudos de interacção, medicamentos antifúngicos que têm eliminação renal (p.e. fluconazol) poderão substituir o ketoconazol. Contraceptivos orais: Não existem dados clínicos sobre os efeitos de nevirapina sobre a farmacocinética dos contraceptivos orais. A nevirapina poderá reduzir as concentrações plasmáticas dos contraceptivos orais (bem como de outros contraceptivos hormonais); consequentemente, os contraceptivos orais não devem ser utilizados como o único método de controlo da natalidade em doentes a serem tratados com nevirapina. Para outros usos terapêuticos requerendo regulação hormonal, o efeito terapêutico em doentes a serem tratados com nevirapina deve ser monitorizado. Outros medicamentos metabolizados pelo CYP3A: Nevirapina é um indutor do CYP3A e potencialmente CYP2B6, ocorrendo a indução máxima dentro de 2-4 semanas após inicio da terapêutica de dose múltipla. Outros compostos, que são substractos destes isoformas podem sofrer decréscimos das concentrações plasmáticas quando co-administrados com nevirapina. Consequentemente, é recomendada uma monitorização cuidadosa da terapêutica efectiva de medicamentos metabolizados a nível do P450, quando administrados em combinação com nevirapina. Outras informações: Monitorização do estado de equilíbrio de nevirapina através das concentrações de plasma em doentes que receberam tratamentos de longa duração de nevirapina revelou que as concentrações de nevirapina estavam elevadas em doentes que receberam cimetidina (+21%, n=11) e macrólidos (+12, n=24), conhecidos inibidores do CYP3A. O estado de equilíbrio da nevirapina através das concentrações foi reduzido em doentes que receberam rifabutina (-16%, n=19) e rifampicina (-37%, n=3), conhecidos indutores do CYP3A. Não existem dados suficientes que permitam determinar se é necessário ajustar a dose quando a nevirapina e rifampicina ou rifabutina são coadministradas. Consequentemente, estes medicamentos só deverão ser utilizados concomitantemente, se for claramente indicado e com monitorização cuidadosa. Estudos utilizando microsomas hepáticos humanos indicaram que a formação dos metabolitos hidroxilados de nevirapina não era afectada pela presença de dapsona, rifabutina, rifampicina e trimetoprim/sulfametoxazol. O ketoconazol e eritromicina inibiram significativamente a formação de metabolitos hidroxilados de nevirapina.

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4.6 Utilização durante a gravidez e o aleitamento Não foi detectada qualquer teratogenicidade nos estudos sobre reprodução realizados na rata e coelha grávidas. Não existem estudos adequados e bem controlados na mulher grávida. Os resultados preliminares de um estudo farmacocinético (ACTG 250) de 10 mulheres grávidas infectadas com o VIH-1, tratadas com uma dose oral única de 100 ou 200 mg de nevirapina com uma mediana de 5,8 horas antes da administração, indicam que a nevirapina atravessa facilmente a placenta, sendo detectada no leite materno. Recomenda-se que as mães infectadas com o VIH não amamentem os filhos, a fim de evitar o risco de transmissão pós-natal por VIH; recomenda-se ainda que as mães devem interromper o aleitamento caso sejam submetidas a tratamento com nevirapina. Actualmente nevirapina não pode ser recomendada a mulheres grávidas ou que amamentam. 4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas Foi reportada sonolência em associação com o tratamento com nevirapina. 4.8 Efeitos indesejáveis Os efeitos indesejáveis referidos com maior frequência relacionados com o tratamento de nevirapina, em todos os ensaios clínicos, incluíram exantema, náuseas, fadiga, febre, cefaleias, sonolência e alterações dos testes da função hepática. O exantema constitui a principal toxicidade clínica de nevirapina, tendo o exantema atribuível a nevirapina sido observado em 16% dos doentes tratados com regimes associados em estudos controlados de Fase II/III. Nestes estudos clínicos, 35% dos doentes tratados com nevirapina apresentaram exantema, versus 19% dos doentes tratados nos grupos de controlo com zidovudina+didanosina ou zidovudina em monoterapia. Registaram-se reacções cutâneas graves ou potencialmente fatais em 6,6% dos doentes tratados com nevirapina, contra 1,3% dos doentes tratados nos grupos de controlo. No total, 7% dos doentes interrompeu a nevirapina devido ao exantema. Os exantemas observados são geralmente de carácter ligeiro a moderado, erupções cutâneas maculopapulares eritematosas, com ou sem prurido, localizadas no tronco, face e extremidades. Em doentes tratados com nevirapina ocorreram reacções cutâneas graves e potencialmente fatais incluindo síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) e raramente, necrólise epidérmica tóxica (NET). Foram referidos casos fatais de NET. A maioria dos exantemas graves ocorreu durante os primeiros 28 dias do tratamento e alguns requereram hospitalização, com um dos doentes necessitando de intervenção cirúrgica. Registaram-se alterações nos testes da função hepática em doentes tratados com nevirapina, algumas das quais durante as primeiras semanas de tratamento; incluindo casos de hepatite que resultaram em pelo menos um caso fatal. 4.9 Sobredosagem Não existe qualquer antídoto conhecido para a sobredosagem de nevirapina. Não foram referidas quaisquer toxicidades agudas ou sequelas num doente que ingeriu 800 mg de nevirapina num só dia. 5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

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5.1 Propriedades farmacodinâmicas Grupo farmacoterapêutico: agente anti-viral, ATC código J05AX04. Mecanismo de Acção A nevirapina é um inibidor não-nucleosídio da transcriptase reversa (INNTR) do VIH-1. A nevirapina liga-se directamente à transcriptase reversa e bloqueia as actividades RNA-dependentes e DNA-dependentes da DNA polimerase, provocando uma ruptura do local catalítico da enzima. A actividade da nevirapina não é competitiva relativamente aos trifosfatos padrão ou nucleosídicos. A transcriptase reversa do VIH-2 e as DNA polimerases eucarióticas (nomeadamente as DNA polimerases humanas α, β, γ ou δ) não são inibidas pela nevirapina. Resistência VIH isolados com reduzida susceptibilidade (100 a 250 vezes) à nevirapina emergem in vitro . Em VIH isolados de doentes tratados com nevirapina ou nevirapina+ zidovudina durante uma a 12 semanas ocorrem alterações fenotípicas e genotípicas. Na semana 8 da monoterapia com nevirapina, 100% dos doentes testados tinham VIH isolados com um decréscimo > 100 vezes em susceptibilidade à nevirapina, independentemente da dose. A terapêutica combinada de nevirapina+ zidovudina não alterou a taxa emergente de resistência a nevirapina do vírus. Num ensaio com nevirapina+ zidovudina +didanosina em doentes que não tinham sido previamente tratados, após 6 meses de tratamento, a diminuída susceptibilidade fenotípica a nevirapina emergiu em 21% (5/24) dos doentes cujo plasma foi submetido a teste. O vírus foi suprimido nas outras 19 amostras de plasma. Não foi estabelecida a relevância clínica das alterações fenotípicas e genotípicas associadas com nevirapina. Resistência cruzada Foi observado in vitro o rápido aparecimento de estirpes de VIH que apresentam resistência cruzada a INNTRs. Os dados sobre resistência cruzada entre INNTR nevirapina e análogos de inibidores nucleosídios da transcriptase reversa são muito limitados. Em quatro doentes vírus isolados resistentes à zidovudina testados in vitro mantinham susceptibilidade à nevirapina e em seis doentes vírus isolados resistentes à nevirapina eram susceptíveis à zidovudina e didanosina. A resistência cruzada entre nevirapina e inibidores da protease do VIH é pouco provável porque os alvos enzimáticos envolvidos são diferentes. Efeitos Farmacodinâmicos Nevirapina foi avaliada tanto em tratamento "de novo "como em doentes pré-tratados. Os resultados de um estudo (ACTG 241) avaliaram a terapêutica tripla com nevirapina, zidovudina e didanosina comparada com zidovudina+ didanosina, em 398 doentes infectados com VIH-1 (média basal 153 CD4+células mm3;plasma VIH-1 RNA 4,59 log10 cópias/ml), que tinham recebido pelo menos 6 meses de tratamento com análogos nucleosódios antes do início (mediana 115 semanas). Estes doentes largamente tratados demonstraram uma melhoria significativa do grupo com terapêutica tripla relativamente ao grupo com terapêutica dupla durante um ano tanto no RNA viral e CD4+contagem de células. Uma resposta duradoura durante pelo menos um ano foi documentada num estudo (INCAS) para tripla terapêutica com nevirapina, zidovudina e didanosina comparada com zidovudina+ didanosina ou nevirapina+ zidovudina, em 151 infectados com VIH-1, tratamento em doentes com "de novo" CD4+contagem de células de 200-600 células/mm3 (média 376 células/mm3) e média basal de concentração plasmática de VIH-1 RNA de 4,41 log10 cópias/ml (25.704 cópias/ml). As doses de tratamento foram nevirapina 200 mg diários durante duas semanas, seguido de 200 mg duas vezes por dia, ou placebo; zidovudina, 200 mg três vezes por dia; didanosina, 125 mg ou 200 mg duas vezes por dia (dependendo do peso). Os dois estudos controlados mais alargados de nevirapina descritos acima avaliaram ambas as combinações de nevirapina com zidovudina e didanosina; actualmente existem informações limitadas sobre a actividade e segurança a longo termo de combinações de outros medicamentos

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antiretrovirais. Nevirapina foi também estudado em combinação com outros agentes antiretrovirais, p.e. zalcitabina, indinavir, ritonavir e saquinavir. Ensaios em curso estão a examinar nevirapina em combinações com nelfinavir, lamivudina e stavudina. Não foram reportados novos problemas de segurança para estas combinações, embora a experiência clínica seja ainda de alguma forma limitada. Estão em curso estudos para avaliar a eficácia e segurança das terapêuticas de combinação com nevirapina em pacientes que não responderam ao tratamento com inibidores da protease. Serão recolhidos dados sobre a eficácia e segurança do tratamento com inibidor da protease após o fracasso das combinações de nevirapina. 5.2 Propriedades farmacocinéticas A nevirapina é rapidamente absorvida (>90%) após a administração oral em voluntários saudáveis e em adultos infectados com VIH-1. A biodisponibilidade absoluta em 12 voluntários saudáveis após administração de dose única, foi de 93 ± 9% (DP médio) para o comprimido de 50 mg e de 91 ± 8% para uma solução oral. Obtiveram-se concentrações plasmáticas de pico de 2 ± 0.4 µg/ml (7,5 mcM) 4 horas após uma dose única de 200 mg. Após a administração de doses múltiplas, as concentrações pico de nevirapina parecem aumentar linearmente nos limites de dosagem de 200 a 400 mg/dia. As concentrações mínimas em estado estacionário de vale de 4,5 ± 1,9 µg/ml (17 ± 7 mcM), (n = 242) foram obtidas com a dose de 400 mg/dia. A absorção de nevirapina não é afectada por alimentos, anti-ácidos ou medicamentos formulados com um agente tamponante alcalino (p.e. didanosina). Nevirapina é lipofílica, apresentando-se essencialmente não-ionizada a pH fisiológico. Após a administração endovenosa em adultos saudáveis, o volume de distribuição (Vdss) de nevirapina foi igual a 1,21 ± 0,09 l/kg, o que sugere que a nevirapina é amplamente distribuída no homem. A nevirapina atravessa facilmente a placenta e é detectada no leite materno. Nevirapina apresenta uma taxa de cerca de 60% de ligação às proteínas plasmáticas, na gama de concentrações plasmáticas de 1-10 µg/ml. As concentrações de nevirapina no líquido cefalo-raquidiano no homem (n = 6) corresponderam a 45% (± 5%) das concentrações no plasma; esta taxa é aproximadamente igual à fracção não ligada às proteínas plasmáticas. Nos estudos in vivo realizados no homem e nos estudos in vitro realizados com microssomas hepáticos humanos, foi demonstrado que a nevirapina sofre uma extensa biotransformação através do metabolismo do citocromo P450 (oxidativo), formando vários metabolitos hidroxilados. Os estudos in vitro realizados com microssomas hepáticos humanos sugerem que o metabolismo oxidativo da nevirapina é primariamente mediado pelos isoenzimas do citocromo P450 da família CYP3A, embora outros isoenzimas possam desempenhar um papel secundário. Num estudo de equilíbrio de massas/excreção realizado em oito voluntários saudáveis do sexo masculino tratados até atingir o estado de equilíbrio com nevirapina 200 mg administrado duas vezes por dia após uma dose única de 50 mg de 14C-nevirapina, recuperaram-se cerca de 91,4 ± 10,5% da dose radiomarcada, tendo a urina (81,3 ± 11,1%) constituído a via primária de excreção, quando comparada com as fezes (10,1 ± 1,5%). Mais de 80% da radioactividade da urina era constituída por conjugados do glucuronido de metabolitos hidroxilados. Consequentemente, o metabolismo da citocromo P450, a conjugação do glucuronido e a excreção urinária dos metabolitos glucuronidados representam a via primária da biotransformação e eliminação de nevirapina no homem. Só uma pequena fracção (<5%) da radioactividade na urina (perfazendo <3% da dose total) era constituída por substância original; consequentemente, a excreção renal desempenha um papel menor na eliminação do substância original. Nevirapina demonstrou ser um indutor das enzimas metabólicas do citocromo P450 hepático. A farmacocinética da auto-indução é caracterizada por um aumento de cerca de 1,5 a 2 vezes na depuração oral aparente de nevirapina, à medida que o tratamento evolui de uma dose única para duas a quatro semanas de administração de 200-400 mg/dia. A auto-indução produz ainda uma

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redução correspondente na fase terminal da semi-vida de nevirapina presente no plasma, de aproximadamente 45 horas (dose única) para aproximadamente 25-30 horas após administração múltipla com 200 - 400 mg/dia. A farmacocinética da nevirapina não foi avaliada nos doentes com disfunção renal ou hepática. Apesar de se ter verificado um ligeiro aumento do volume de distribuição ajustado para o peso de nevirapina nas mulheres, quando comparado com os homens não foram observadas diferenças significativas nas concentrações plasmáticas de nevirapina após administração de doses únicas ou múltiplas. A farmacocinética da nevirapina nos adultos infectados a VIH-1 não parece sofrer qualquer alteração com a idade (limites 19 - 68 anos) ou raça (Negra, Hispânica, Caucasiana). Nevirapina não foi especificamente avaliada em doentes com idade superior a 65 anos. 5.3 Dados de segurança pré-clínica Os dados pré-clínicos não revelaram quaisquer outras ocorrências especiais para além das observadas nos estudos clínicos baseados em estudos convencionais de segurança, farmacologia, toxicidade de dose repetida e genotoxicidade. Estão actualmente em curso estudos sobre a carcinogenicidade a longo prazo da nevirapina no modelo animal. Nos estudos de toxicologia sobre a reprodução, observaram-se sinais de diminuição da fertilidade em ratos. 6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS 6.1 Lista dos excipientes Celulose microcristalina, lactose monohidratada, povidona K26/28 ou K/25, amido glicolato de sódio, dióxido de silício coloidal e estearato de magnésio. 6.2 Incompatibilidades Não relevantes. 6.3 Prazo de validade 2 anos. 6.4 Precauções especiais de conservação Não existem precauções especiais de conservação. 6.5 Natureza e conteúdo do recipiente Cloreto de polivinilo (PVC)/ folha de alumínio em unidades (6 “blisters” de 10 comprimidos cada, 6 “blisters” por embalagem). 7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173 55216 Ingelheim am Rhein Alemanha

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8. NÚMERO(S) NO REGISTO COMUNITÁRIO DE MEDICAMENTOS 9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE

INTRODUÇÃO NO MERCADO 10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO

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ANEXO II TITULARES DAS AUTORIZAÇÕES DE FABRICO RESPONSÁVEIS PELA

LIBERTAÇÃO DO LOTE, CONDIÇÕES OU RESTRIÇÕES RELATIVAS AO FORNECIMENTO E UTILIZAÇÃO E OBRIGAÇÕES ESPECÍFICAS A CUMPRIR

PELO TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

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A. TITULARES DAS AUTORIZAÇÕES DE FABRICO Fabricantes responsáveis pela libertação do lote no Espaço Económico Europeu Boehringer Ingelheim KG, Binger Strasse 173, Ingelheim am Rhein, Alemanha Autorização de fabrico emitida em 13 de Janeiro de 1981 e confirmada em 25 de Abril de 1997 pelo Ministerium für Arbeit, Soziales und Gesundheit des Landes Rheinland-Pfalz, Postfach 3180, D-55021 MAINZ, Alemanha. Unilfarma, Lda, Avenida de Pádua No 11, 1800 Lisboa, Portugal Autorização de fabrico emitida em 7 de Junho de 1952 e confirmada em 24 de Abril de 1997 pelo Instituto Nacional da Farmácia e do Medicamento (Infarmed), Parque de Saúde de Lisboa, Av. do Brasil 53, 1700 Lisboa, Portugal. B. CONDIÇÕES OU RESTRIÇÕES RELATIVAS AO FORNECIMENTO E

UTILIZAÇÃO Medicamento de receita médica restrita. C. OBRIGAÇÕES ESPECÍFICAS O Titular da Autorização de Introdução no Mercado deverá executar, conforme solicitado pelo CPMP, o programa de ensaios abaixo referido dentro dos prazos indicados; os resultados desses ensaios estarão na base da reavaliação anual do perfil risco/benefício. • No que respeita à utilização de VIRAMUNE e outros agentes anti-retrovíricos, BI

compromete-se a realizar, antes de 30 de Setembro de 1998, um ensaio farmacocinético populacional de VIRAMUNE em conjunto com lamivudina, bem como um ensaio farmacocinético de Fase I/II sobre a interacção de VIRAMUNE utilizado concomitantemente com estavudina e nelfinavir. BI enviará à EMEA os relatórios dos ensaios.

BI compromete-se a fornecer, antes de 30 de Junho de 1998, um protocolo do ensaio sobre a

actividade vírica ao fim de um ano e dados sobre segurança provenientes de um estudo de VIRAMUNE e indinavir (Ensaio 1204).

BI compromete-se a apoiar ensaios complementares de VIRAMUNE e de inibidores de

protease [incluindo nelfinavir (actualmente em curso), I41W94 (com início em 28 de Fevereiro de 1998) e ritonavir/saquinavir (actualmente em curso)].

• No que respeita à utilização de VIRAMUNE e de outros medicamentos habitualmente

administrados a pacientes infectados com o HIV, BI compromete-se a fornecer, antes de 30 de Novembro de 1997, o relatório final do ensaio de interacção farmacocinética de VIRAMUNE em conjunto com cetoconazol.

BI compromete-se a fornecer, antes de 30 de Setembro de 1998, o relatório final do de

VIRAMUNE e suas interacções com macrólidos (claritromicina e eritromicina, Ensaio 1215). Para além de analisar as interacções farmacocinéticas destes medicamentos, este ensaio irá analisar a importância relativa dos efeitos de VIRAMUNE nos sistemas enzimáticos CYP3A4 e CYP2B6.

• BI compromete-se a fornecer, antes de 30 de Junho de 1998, o relatório final de ensaio do

ensaio clínico da interacção de VIRAMUNE e rifampicina.

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• Tal como exigido pelas autoridades regulamentadoras, a empresa compromete-se a proceder à

recolha de dados estruturados de pós-comercialização sobre efeitos indesejáveis, a partir da data da primeira autorização de introdução no mercado de VIRAMUNE na União Europeia. Serão periodicamente apresentados relatórios actualizados sobre segurança: semestralmente, durante os dois primeiros anos e, em seguida, anualmente, até se completarem cinco anos.

• BI compromete-se a fornecer, antes de 21 de Janeiro de 1998, um relatório sobre a resposta

dos pacientes em que falhou o tratamento com VIRAMUNE em terapia tripla e que foram posteriormente submetidos a uma terapia combinada com inibidores de protease. BI compromete-se a apoiar um ensaio com pacientes em que o VIRAMUNE falhou em terapia combinada e que foram posteriormente tratados com terapia de inibidores de protease. Serão ainda analisados isolados clínicos de pacientes em que o VIRAMUNE falhou, a fim de determinar a resistência aos inibidores de protease in vitro.

• BI compromete-se a prosseguir a investigação do problema do desenvolvimento da resistência

à nevirapina e, quando adequado, a outros agentes anti-retrovíricos em pacientes nos quais falhou o VIRAMUNE, em estudos em curso e em estudos futuros.

• BI compromete-se a apresentar à EMEA, antes de 30 de Abril de 1998, um dossier pediátrico. • BI compromete-se a apresentar, no mínimo, publicações dos estudos ISS 047 e ATLANTIC,

dois estudos que não se encontram sob o controlo directo de BI.

XVII

ANEXO III ROTULAGEM E FOLHETO INFORMATIVO

XVIII

A. ROTULAGEM

XIX

ROTULAGEM DA EMBALAGEM Viramune 200 mg Comprimidos nevirapina 60 comprimidos Cada comprimido contém 200 mg de anidrato de nevirapina Via oral Medicamento sujeito a receita médica Manter fora do alcance das crianças Lote Nº : Val: ../.. Registo No: Titular da Autorização de Introdução no Mercado: Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173 55216 Ingelheim am Rhein Alemanha

XX

ROTULAGEM DO “BLISTER” Viramune 200 mg Comprimidos nevirapina 200 mg Lote Val. Boehringer Ingelheim (Logo)

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B. FOLHETO INFORMATIVO

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VIRAMUNE 200mg comprimidos Folheto informativo Nome do produto VIRAMUNE 200 mg comprimidos. Nevirapina Composição Cada comprimido contém 200 mg do princípio activo nevirapina. Os comprimidos de VIRAMUNE contêm também celulose microcristalina, lactose monohidratada, polividona, amido glicolato de sódio, dióxido de silício coloidal e estearato de magnésio. Forma farmacêutica VIRAMUNE é comercializado sob a forma de comprimidos, em blisters, para uso oral, com 60 comprimidos por caixa. Grupo fármacoterapêutico O princípio activo nevirapina pertence a um grupo de medicamentos denominados antiretrovirais, utilizados no tratamento da infecção pelo Vírus da Imunodeficiência Humana (VIH). Titular da autorização de introdução no mercado e fabricante: O titular da autorização de introdução no mercado de VIRAMUNE é: Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173 55216 Ingelheim am Rhein Alemanha VIRAMUNE é fabricado por: Boehringer Ingelheim KG Binger Strasse 173 55216 Ingelheim am Rhein Alemanha ou Unilfarma Lda Av. de Pádua 11 1800 Lisboa Portugal Para mais informações sobre os representantes locais do titular da autorização de introdução no mercado/fabricante, por favor consulte o final deste folheto.

XXIII

Indicações terapêuticas Porquê tomar ou usar VIRAMUNE? VIRAMUNE é utilizado em associação com antiretrovirais do VIH para tratamento da infecção por VIH. A infecção por VIH é uma doença transmitida através do sangue infectado ou por contacto sexual com um indivíduo infectado. É fundamental compreender que VIRAMUNE não constitui uma cura para a infecção por VIH e que você poderá continuar a apresentar infecções ou outras doenças associadas à infecção por VIH. É ainda fundamental compreender que VIRAMUNE não demonstrou reduzir o risco de transmissão do VIH a terceiros por contacto sexual ou contaminação sanguínea. Contra-indicações Quando deverei abster-me de tomar ou utilizar VIRAMUNE? Não deverá tomar VIRAMUNE se for alérgico a nevirapina ou a qualquer dos restantes ingredientes deste medicamento (ver informação incluída em "Composição"). Que preocupações deverá ter durante a gravidez ou amamentação? Se tomar VIRAMUNE não deverá amamentar. Alguns especialistas recomendam que não amamente caso esteja infectada com o VIH, a fim de reduzir a probabilidade de infectar o seu filho. Que preocupações deverá ter relativamente a crianças? Não existem, actualmente, dados suficientes para recomendar o uso de VIRAMUNE em crianças com idade inferior a 16 anos. Precauções especiais de utilização Que precauções deverei tomar? Deverá advertir o seu médico assistente caso sofra, ou tenha sofrido, de doença renal ou hepática. Além disso, uma vez que VIRAMUNE demonstrou provocar alterações na função hepática, o seu médico assistente poderá desejar proceder à monitorização da sua função hepática, através de testes sanguíneos realizados antes e durante o tratamento com VIRAMUNE. O seu médico assistente poderá considerar que os efeitos de VIRAMUNE sobre o seu fígado são negativos, podendo decidir suspender o tratamento. Uma vez que VIRAMUNE pode interagir com outros medicamentos, deverá advertir o seu médico assistente sobre quaisquer outros medicamentos que se encontre a tomar. Se toma geralmente contraceptivos orais, deverá recorrer a outra forma de contracepção antes de iniciar o tratamento com VIRAMUNE. Deve ler cuidadosamente o folheto informativo contido nas embalagens dos restantes medicamentos para o VIH que se encontre a tomar em associação com VIRAMUNE. É importante compreender que o uso de VIRAMUNE pode provocar reacções cutâneas, as quais, nos casos mais graves, podem ser potencialmente fatais (ver informaçães pormenorizadas em "Efeitos Indesejáveis").

XXIV

Advertências Especiais Poderá tomar VIRAMUNE e conduzir ou manusear máquinas? Está comprovado que o VIRAMUNE pode causar sonolência. Assim, deverá ter cuidado se conduzir ou manusear máquinas. Interacções Deverá advertir o seu médico assistente sobre todos os medicamentos que se encontra a tomar antes de iniciar o tratamento com VIRAMUNE, uma vez que poderá ser necessário monitorizar se os restantes medicamentos administrados continuam a exercer os efeitos desejados e proceder a ajustamentos de dosagem necessários. Que outros medicamentos poderão influenciar o efeito de VIRAMUNE? Os antibióticos rifabutina e rifampicina demonstraram reduzir a concentração de VIRAMUNE no sangue, enquanto que a cimetidina e os macrólidos demonstraram aumentar estas concentrações. Quais são os medicamentos cujo efeito pode ser afectado por VIRAMUNE? É possível que VIRAMUNE possa alterar o efeito dos contraceptivos orais, pelo que deverá utilizar um método contraceptivo alternativo, como um método de barreira (p.e. preservativos), caso seja tratada com VIRAMUNE. VIRAMUNE pode reduzir as concentrações sanguíneas dos inibidores da protease do VIH, saquinavir, indinavir ou ritonavir. O seu médico assistente poderá considerar necessário proceder a ajustamentos posológicos apropriados de saquinavir ou indinavir, embora não sejam necessários quaisquer ajustamentos posológicos com a associação de VIRAMUNE e ritonavir. VIRAMUNE não exerce qualquer interacção com os análogos dos nucleosidos do VIH, zidovudina, didanosina ou zalcitabina, pelo que não se torna necessário proceder a qualquer ajustamento da dose destes medicamentos. Ketoconazol e VIRAMUNE não devem ser tomados ao mesmo tempo. Instruções para o uso adequado Como e quando deverei tomar VIRAMUNE? VIRAMUNE existe sob a forma de comprimidos e só deve ser administrado por via oral. A dose normal é de um comprimido de 200 mg por dia durante os primeiros 14 dias de tratamento (este período de indução tem demonstrado reduzir a incidência de exantema) seguido de um comprimido de 200 mg duas vezes por dia. VIRAMUNE deve ser sempre administrado concomitantemente com outros antiretrovirais para o VIH, para os quais deverá cumprir as instruções constantes dos folhetos incluídos nas embalagens. Sobredosagem Não tome uma dose superior à prescrita pelo seu médico assistente e especificada neste folheto. Actualmente existe pouca informação sobre os efeitos de uma sobredosagem com VIRAMUNE. Consulte o seu médico se tomou uma dose excessiva.

XXV

Durante quanto tempo deverei continuar o tratamento com VIRAMUNE? O tratamento deve ser mantido de acordo com as instruções do seu médico assistente. Procure não omitir qualquer dose. Se tal acontecer, tome a dose seguinte logo que possível; tente não duplicar a dose seguinte. Foi demonstrado que a toma de todas as doses nas alturas apropriadas pode aumentar grandemente a eficácia do seu regime de combinação do medicamento e reduzir o desenvolvimento de resistência viral. Conforme explicado nas "Precauções de utilização", acima indicadas, o seu médico deverá proceder à sua monitorização através de testes da sua função hepática e da pesquisa de efeitos indesejáveis tais como exantema. Dependendo do resultado obtido nestes testes, o médico poderá decidir interromper ou suspender o seu tratamento com VIRAMUNE; eventualmente, o seu médico poderá decidir re-iniciar o tratamento com uma dose inferior. Se interromper o tratamento com VIRAMUNE durante um período superior a 7 dias, o seu médico pedir-lhe-á para re-iniciar o período de 14 dias de indução (acima descrito), antes de retornar à dose de duas vezes por dia. Efeitos Indesejáveis Conforme mencionado em "Que precauções deverei tomar?", acima, o exantema é o principal efeito indesejável de VIRAMUNE. Quando ocorre, este exantema é geralmente de carácter ligeiro a moderado. Contudo, em cerca de 7% dos doentes, este exantema pode ser grave ou potencialmente fatal, tendo-se registado pelo menos uma morte. A maioria dos casos de exantema grave ocorrem nas primeiras quatro semanas de tratamento, enquanto que a maioria dos casos de exantema ligeiro/moderado ocorrem nas primeiras seis semanas de tratamento. Caso sinta alguns sintomas de exantema, por favor contacte imediatamente o seu médico. Se os sintomas forem graves, deverá parar o tratamento e contactar imediatamente o seu médico assistente. Foram referidos casos de alterações da função hepática durante o uso de VIRAMUNE, incluindo alguns casos de hepatite que provocaram, pelo menos, uma morte. Outros efeitos indesejáveis que possam ocorrer incluem febre, náuseas e cefaleias. Tal como com os sintomas de exantema, deverá informar o seu médico assistente de quaisquer efeitos indesejáveis ocorridos. Instruções de conservação Este medicamento deve ser armazenado cuidadosamente, longe do alcance das crianças. Os comprimidos não podem ser expostos a humidade ou calor excessivos, pelo que deverá evitar guardá-los na proximidade de radiadores, janelas ou na casa-de-banho. Por favor, cumpra rigorosamente o prazo de validade indicado nos "blisters" e na caixa, não utilizando VIRAMUNE após expirar esta data. Data de revisão deste folheto Este Folheto Informativo para o Doente foi preparado em

XXVI

Para quaisquer informações sobre este medicamento, queira contactar o representante local do Titular da Autorização de Introdução no Mercado. Belgique/België/Belgien Luxembourg n.v. Boehringer Ingelheim s.a. n.v. Boehringer Ingelheim s.a. Avenue Ariane, Arianelaan 16 Avenue Ariane, Arianelaan 16 B - 1200 Bruxelles/Brussel B - 1200 Bruxelles/Brussel tel. no. (2) 773 33 11 tel. no. (2) 773 33 11 fax. no. (2) 773 33 00 fax. no. (2) 773 33 00 Danmark Nederland Boehringer Ingelheim Danmark A/S Boehringer Ingelheim b.v. Strødamvej 52 Berenkoog 28 DK - 2100 København Ø NL - 1822 BJ Alkmaar tel. no. (39) 15 88 88 tel. no. (72) 5 66 24 24 fax. no. (38) 71 72 99 fax. no. (72) 5 64 19 34 Deutschland Österreich Boehringer Ingelheim Bender & Co Ges mbH Binger Straße 173 Dr. Boehringergasse 5-11 D - 55216 Ingelheim A - 1121 Wien tel. no. (6132) 77-0 tel. no. (1) 80 105-0 fax no. (6132) 72-0 fax. no. (1) 804 08 23 Eλλάς Portugal Boehringer Ingelheim Ellas A.E. Boehringer Ingelheim Lda. Eλληνικού 2 Av. António A. de Aguiar 104 - 1.° GR - 167 77 Eλληνικό -Aθήνα P - 1063 Lisboa Codex Tηλ. (1) 89 83 300 tel. no (1) 357 40 01 Tελεφαξ (1) 89 83 207 fax. no. (1) 352 05 18 España Suomi Boehringer Ingelheim S.A. Panfarma Oy Pablo Alcover, 33 Harmaaparrankuja 1 E - 08017 - Barcelona FI - 02200 Espoo / Esboo tel. no. (3) 404-51-00 tel. no. (09) 429 98 fax. no. (3) 204-28-50 fax.no. (09) 452 20 61 France Sverige Boehringer Ingelheim France S.A.R.L. Boehringer Ingelheim AB 37-39, Rue Boissière Box 44 F - 75116 Paris S - 127 21 Skärholmen tel. no. (1) 44 34 65 65 tel. no. (8) 721 21 00 fax. no. (1) 44 34 65 00 fax. no. (8) 710 98 84 Ireland United Kingdom Boehringer Ingelheim Ltd. Boehringer Ingelheim Ltd., 31 Sandyford Office Park Ellesfield Avenue, Blackthorn Road Bracknell, Berkshire, Sandyford UK - RG12 8YS IRL - Dublin 18 tel. no. (1344) 424 600 tel. no. (1) 295 9620 fax no. (1344) 741 444 fax. no. (1) 295 9624 Italia Boehringer Ingelheim Italia S.p.A. Via Lorenzini, 8 I - 20 139 Milano tel. no. (2) 535 51 fax. no. (2) 535 52 22

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